CN101511817A - 吡啶-和喹啉-嘧啶衍生物 - Google Patents

吡啶-和喹啉-嘧啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101511817A
CN101511817A CNA2007800329055A CN200780032905A CN101511817A CN 101511817 A CN101511817 A CN 101511817A CN A2007800329055 A CNA2007800329055 A CN A2007800329055A CN 200780032905 A CN200780032905 A CN 200780032905A CN 101511817 A CN101511817 A CN 101511817A
Authority
CN
China
Prior art keywords
piperidin
benzyl
amine
diethoxy
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800329055A
Other languages
English (en)
Inventor
安德烈亚斯·D·克里斯特
赖纳·E·马丁
皮特·莫尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101511817A publication Critical patent/CN101511817A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其药用盐，其中A、R1至R5如说明书中所定义，并且G是如说明书中定义的吡啶、喹啉或嘧啶基团。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法以及它们用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的用途。

Description

吡啶-和喹啉-嘧啶衍生物
本发明涉及新的吡啶，喹啉和嘧啶衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗糖尿病和其它疾病。
特别是，本发明涉及通式I化合物，
其中
A是-O-或-NH-；
R1  选自：氢，C1-7-烷氧基和卤素；
R2  选自：C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基，
    C3-7-环烷基，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和苄基；
R3  选自：氢，C1-7-烷基，
    羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
    羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
    -O-苄基，-O-C3-7-环烷基，
    未取代的苯基或被1至3个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：
    C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基，
    卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，
    氨基，吡咯基，和
    -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基；
R4  选自：氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-
    烷氧基-C1-7-烷氧基和-O-苄基；
     或R3和R4相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和
     R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5   选自：氢，卤素和C1-7-烷氧基；
G　  选自下列基团：
其中
R7，R9和R10相互独立地是氢或C1-7-烷基；
R8  选自：氢，氨基，
    杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基，
    和
    -NH-C(O)-R15，其中R15是C1-7-烷基；
R11 选自：氢，C1-7-烷基，
    苯基，和杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和
    吗啉基；
R12，R13，R14和R15相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，卤素和卤代-C1-7-烷
    基；
R16 是氢或卤素；
及其药用盐。
式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，这些化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰岛素、碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，以及血管结构和功能的紊乱。急性糖尿病的主要症状是高血糖，经常伴随有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的症状源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。尽管许多不同的人体器官受到这些血管变化的影响，但是眼睛和肾看来似乎是最敏感的。如此，长期经受糖尿病，甚至在用胰岛素治疗时，也是失明的主导起因。
公认有三种糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是典型的青少年发病类型；症状严重许多的酮病发生于生命的早期，并且具有几乎确定的后期脉管受累的前景。I型糖尿病的控制是困难的，并且需要外源性的胰岛素给药。II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常发生于生命的后一阶段，是温和的并且具有更加逐渐的发病。妊娠性糖尿病与II型糖尿病有关，并且与该疾病的后期发展的风险增加有关。III型糖尿病是与营养不良有关的糖尿病。
NIDDM是对西方世界公民的健康造成主要威胁的病症。全世界的NIDDM占糖尿病发病率的85％以上，约1亿6千万人遭受NIDDM的痛苦。预期其发病率在下一个十年中将显著增加，特别是在发展中国家。NIDDM与由严重并发症例如心血管疾病所导致的患病率和提前死亡有关(G.C.Weir和J.L. Leahy，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetes mellitus，in Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，13th Edition，1994，Lea & Febiger，Malvem，PA，240-264页)。NIDDM的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用异常导致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，见上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通过饮食治疗，但是最终大多数NIDDM患者不得不口服抗糖尿病药和/或注射胰岛素以使他们的血糖水平正常。口服有效的降血糖药的引入是通过降低血糖水平治疗高血糖的一个重要的发展。目前，最广泛使用的口服抗糖尿病药是通过提高胰腺的胰岛素分泌而发挥作用的磺酰脲类(H.E.Lebovitz，Oral antidiabeticagents，Joslin′s diabetes mellitus(C.R.Kahn和G.C.Weir编辑)，13th Edition，1994，Lea & Febiger，Malvem，PA，508-529页)、通过未知的机理作用于肝和外周的双胍类(例如，二甲双胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path和R.C.TurnerN.Engl.J. Med.1996，334，574-579)以及加强胰岛素在外围靶位点的作用的噻唑烷二酮类(例如罗西格列酮/)(G.L.Plosker和D.FauldsDrugs 1999，57，409-438)。这些包括广泛的双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有疗法已经在临床上用作降血糖药。然而，所有这三类化合物都有副作用。双胍类，例如二甲双胍，是非特异性的，并且在某些情况下与乳酸酸中毒有关，而且需要长期给药，即，它们不适合急性给药(C.J.Bailey等，见上)。磺酰脲类，尽管具有良好的降血糖活性，但是在使用过程中却要求非常小心，因为它们经常造成严重的低血糖并且在约10年内是最有效的。噻唑烷二酮类在长期给药后可能造成体重增加(G.L.Plosker和D.Faulds，见上)，并且已经发现曲格列酮与严重肝功能紊乱的发生有关。
因此，对于具有新的作用机理，从而避免由已知疗法产生的副作用的抗糖尿病药有着显著的和不断增长的需求。激素促生长素抑制素(SST)主要产生于肠道和胰腺中。另外，其起到神经递质作用。该激素通过其受体参与数种其它激素的调节和免疫调节。特别是SST抑制胰β细胞的胰岛素分泌和L细胞的胰高血糖素-样肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰岛素产生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β细胞的营养因子。β和L细胞表达SST受体亚型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)该受体在人和动物模型中抑制了胰岛素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W. Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F.Schuit，D.G. Pipeleers和D.L. EizirikBiochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P. Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.BrunicardiSurgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V. Seghers，X.-P.Wang，F.J.DeMayo和F.C.BrunicardiAnn.Surg.2002，235，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F.J.DeMayo，X.-P.Wang和F.C.BrunicardiPancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.
Figure A200780032905D0024140334QIETU
，H.Y. Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang和H.A.WilkinsonMol.Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用将导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受糖耐量减低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因此降低组织损伤的风险。如果这样的SSTR5拮抗剂对其它四种SST受体具有足够的选择性，则预期对其它激素的分泌几乎没有影响。特别是，对SST受体亚型2的选择性避免了对胰高血糖素分泌的影响(K.Cejvan，D.H.Coy和S.EfendicDiabetes 2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake和J.M.SchaefferEndocrinology 2000，141，111-117)。相对于已有疗法的优势在于其增加胰岛素分泌的双重作用机理：直接作用于胰腺的β细胞和通过由L细胞释放GLP-1的间接作用。另外，SSTR5敲除小鼠显示了比同窝出生仔畜更高的胰岛素灵敏性((M.Z.Strowski，M.
Figure A200780032905D0025103056QIETU
等，见上)。因此，SSTR5拮抗剂可能具有有益影响NIDDM患者的胰岛素抗性的潜力。总之，预期SSTR5拮抗剂有益地影响NIDDM，潜在的空腹血糖受损(impaired fasting glucose)和糖耐量减低，以及长期存在的并发症，未充分控制的糖尿病。
已知GLP-1是胃肠蠕动和摄食减少食欲的内源性调节剂，这点如实验室动物试验、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.
Figure A200780032905D0025140414QIETU
，B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.
Figure A200780032905D0025140422QIETU
，P.M.
Figure A200780032905D0025140431QIETU
 Int.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.
Figure A200780032905D0025140447QIETU
J.Drewe，P. Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen，C.Beglinger Gut 1999，44，81-88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.
Figure A200780032905D0025140447QIETU
，H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida，C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert，S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup，J.J.HolstJ.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad，J.J.HolstDiabetes Care1999，22，1137-1143；P.K.Cheikani，A.C.Haver和R.D.ReidelbergerAm.J. Physiol.2005，288，R1695-R1706；T. Miki，K.Minami，H.Shinozaki，K.Matsumura，A.Saraya，H.Ikeda，Y. Yamada，J.J.Holst和S.SeinoDiabetes 2005，54，1056-1063)；因此，升高的GLP-1也将对抗肥胖这种与NIDDM有关并且导致NIDDM的典型病症。
GLP-1是与GLP-2共分泌的，因此也通过SSTR5被SST调节(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.
Figure A200780032905D0026140542QIETU
和J.J.Holst Am.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向肠的并且有益于患有某些起源(如短肠综合征)的吸收不良的患者(D.G.Burrin，B.Stoll和X.Guan Domest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F.Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun和P.B.Mortensen Scand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398；P.B.JeppesenJ.Nutr.2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的证据显示SST对免疫细胞和SSTR5在激活的T淋巴细胞上的表达的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.
Figure A200780032905D0026100644QIETU
，R.J.J.vanNeerven，A.Ivanoff和K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F.Minuto和L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77，C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe和S.Krantic Peptides 1999，20，305-311)。因此，SSTR5拮抗剂可能还对表征为紊乱的免疫系统的疾病如炎性肠病的治疗有价值。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的、直接作用的SSTR5拮抗剂。这样的拮抗剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
在本说明书中，单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子的直链或支链烷基，优选1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，优选甲基，乙基和异丙基，并且最优选本文具体示例的基团。
单独或组合的术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”是指包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基。链烯基的实例为乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。优选实例为2-丙烯基(烯丙基)。
术语“低级炔基”或“C2-7-炔基”是指包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基。炔基的实例为2-丙炔基，2-丁炔基和3-丁炔基。优选实例为是2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示3到7个，优选3至5个碳原子的一价碳环基。该术语进一步由诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的基团示例，其中特别优选环丁基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有如上给出的含义。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选本文具体示例的基团。
术语“低级烷氧烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。其中优选的低级烷氧烷基是甲氧甲基、甲氧乙基和乙氧甲基。
术语“低级烷氧烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基取代。其中优选的低级烷氧烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基、二氟甲基、二氟乙基、氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基和二氟乙基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟基烷基的实例是羟基甲基或羟基乙基，但也有具有两个羟基的基团，如2-羟基-1-羟基甲基-乙基。
术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被羟基取代。低级羟基烷氧基的实例是羟基甲氧基或羟基乙氧基。
术语“杂环基”通常是指可以包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子的饱和或部分未饱和的环。杂环的实例包括吖丙啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，四氢吡啶基，氮杂
Figure A200780032905D0028100706QIETU
基，哌嗪基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，噻二唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，二氢吡喃基，四氢吡喃基和硫代吗啉基。优选的杂环基是吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。
术语″药用盐″是指保持了游离碱或游离酸的生物效力和性质并且不是生物学上或其它方面不适宜的盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入到游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。式I化合物还可以以两性离子形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
还可以将式I化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式I化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语“药用盐”也包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或它们的原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作旋光异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
具体而言，本发明涉及通式I化合物，
Figure A200780032905D00291
其中
A是-O-或-NH-；
R1  选自：氢，C1-7-烷氧基和卤素；
R2  选自：C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基，
　　C3-7-环烷基，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和苄基；
R3  选自：氢，C1-7-烷基，
    羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
    羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
    -O-苄基，-O-C3-7-环烷基，
    未取代的苯基或被1至3个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：
    C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基，
    卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，
    氨基，吡咯基，和
    -C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基；
R4  选自：氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-
    烷氧基-C1-7-烷氧基和-O-苄基；
    或R3和R4相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和
    R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5  选自：氢，卤素和C1-7-烷氧基；
G  选自下列基团：
Figure A200780032905D00301
其中
R7，R9和R10相互独立地是氢或C1-7-烷基；
R8  选自：氢，氨基，
    杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基，
    和
    -NH-C(O)-R15，其中R15是C1-7-烷基；
R11 选自：氢，C1-7-烷基，
    苯基，和杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和
    吗啉基；
R12，R13，R14和R15相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，卤素和卤代-C1-7-烷
    基；
R16 是氢或卤素；
及其药用盐。
本发明优选的式I化合物是其中A是O的那些化合物。
再一组式I化合物是其中A是NH的那些化合物。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1是氢。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R2选自：C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基，C3-7-环烷基和卤代-C1-7-烷基。特别优选的是那些式I化合物，其中R2选自：乙基，丙基，异丙基，烯丙基，2-氟乙基，丁基，异丁基，环戊基和2-丙炔基，最优选其中R2是乙基或异丙基的那些化合物。
根据本发明进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中R3选自：氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
羟基-C1-7-烷氧基，-O-苄基，-O-C3-7-环烷基，
被卤素取代的苯基，
卤素，卤代-C1-7-烷氧基，
氨基，吡咯基，和
-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基。
更优选的是那些式I化合物，其中R3选自：氢，C1-7-烷氧基，卤素，卤代-C1-7-烷氧基和吡咯基，特别优选其中R3是卤素的那些化合物。最优选R3是氯。
此外，优选本发明的式I化合物，其中R4选自：氢，羟基和C1-7-烷氧基。
根据本发明的另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R3和R4相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-。这些是式Ix的化合物：
Figure A200780032905D00311
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R5是氢。
特别优选的是根据本发明的式I化合物，其中G是
Figure A200780032905D00321
或
Figure A200780032905D00322
并且其中
R7，R9和R10相互独立地是氢或C1-7-烷基；并且
R8  选自：氢，氨基，
    杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基，
    和
    -NH-C(O)-R15，其中R15是C1-7-烷基。
    在此组内，优选那些化合物，其中G是
Figure A200780032905D00323
并且其中
R7，R9和R10相互独立地是氢或C1-7-烷基；并且
R8   选自：氢，氨基，
     杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基，
     和
     -NH-C(O)-R15，其中R15是C1-7-烷基。
     特别优选的是，其中R7，R8，R9和R10是氢的那些式I化合物。
     根据本发明另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中G是
Figure A200780032905D00324
并且其中R7和R10相互独立地是氢或C1-7-烷基，其中更优选其中R7和R10是氢的那些化合物。
再一组优选的式I化合物是那些化合物，其中G是
Figure A200780032905D00331
并且其中R11选自：氢，C1-7-烷基，苯基，和杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。在此组内，特别优选其中R11是苯基的那些化合物。
还优选的是本发明的式I化合物，其中G是
Figure A200780032905D00332
或
并且其中
R12，R13，R14和R15相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，卤素和卤代-C1-7-烷
     基；并且
R16  是氢或卤素。
     在此组内，优选那些式I化合物，其中G是
Figure A200780032905D00334
并且其中R12，R13，R14和R15相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，卤素和卤代-C1-7-烷基。更优选地，R12，R13，R14和R15中的三个是氢，并且R12，R13，R14和R15中的一个选自：氢，C1-7-烷基，卤素和卤代-C1-7-烷基。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中G是
Figure A200780032905D00341
并且其中R12和R13相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，卤素和卤代-C1-7-烷基，和R16是氢或卤素。更优选R12和R13是氢。
优选的式I化合物的实例是下列化合物：
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
N-{5-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
{5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N5-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
4-[4-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯，
N5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N-{5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
2-乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
2-{2-乙氧基-5-氟-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
2-乙氧基-4-[4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
2-{4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-苯氧基}-乙醇，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
3-异丙氧基-5-[4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(2-苯基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-吗啉-4-基-密啶-5-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺，
及其药用盐。
特别优选的是本发明的下列式I化合物：
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
N-{5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(2-苯基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
及其药用盐。
此外，式I化合物的药用盐也各自构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制备如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将通式II的化合物
G-X    　　　II
其中G如上所定义并且X是离去基团，
与式III化合物反应
Figure A200780032905D00441
其中A和R1至R5如上所定义，
得到式I化合物，
Figure A200780032905D00451
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或者，备选地，
b)通过采用还原剂，使通式IV化合物
Figure A200780032905D00452
其中G如上所定义，
与式V的醛反应，
Figure A200780032905D00453
其中A和R1至R5如上所定义，
得到式I化合物，
Figure A200780032905D00454
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或备选地，
c)在碱性条件下，将通式IV的化合物，
Figure A200780032905D00461
其中G如上定义，
用式VI化合物烷基化，
Figure A200780032905D00462
其中A和R1至R5如上所定义，并且X是离去基团，
得到式I化合物，
Figure A200780032905D00463
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或备选地，
d)在三烷基膦和重氮化合物存在下，将通式IV的化合物，
Figure A200780032905D00464
其中G如上定义，
与式VII化合物反应，
Figure A200780032905D00465
其中A和R1至R5如上定义，得到式I化合物，
Figure A200780032905D00471
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐。
本发明进一步涉及根据如上定义的方法制造的如上定义的式I化合物。
合适的还原剂优选选自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3。可以如下进行反应：在环境温度或者使用常规的加热或通过微波辐照加热在升高的温度下，在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或乙醇(或它们的混合物)中，通过使用酸如乙酸或甲酸或路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)在酸性条件下，或者在碱性条件下(无添加剂)。
适宜的离去基团X是卤化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或含有另一种离去基团的醇。优选的离去基团选自碘化物、溴化物、甲磺酸酯和氯化物。
如上所述，本发明的式I化合物可用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的药物。
“与SST受体亚型5调节有关的疾病”是如糖尿病那样的疾病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大脉管糖尿病并发症、I型糖尿病患者移植后糖尿病、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、吸收不良、自体免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣等皮肤病、以及免疫缺陷。微脉管糖尿病并发症包括糖尿病性肾病和糖尿病性视网膜病，而大脉管糖尿病有关的并发症导致心肌梗死、中风和截肢的风险增加。
优选用作药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的治疗活性物质的如上定义的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用式I化合物。最优选用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低的方法。
本发明进一步涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的用途。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病。这样的疾病的优选实例是糖尿病，特别是II型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式I化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是标准反应并且是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备的。
通式I的化合物的合成描述于方案1至6中。
可以根据方案1完成通式I化合物的合成。
方案1
Figure A200780032905D00491
目标结构I可以通过使用通式1a的3-卤代吡啶，3-卤代-喹啉或5-卤代-嘧啶或通式1b的4-卤代-吡啶与4-氨基-哌啶2的Pd(0)-催化的[胺化反应(例如，Buchwald-Hartwig偶合；参见(a)J.P.Wolfe，S.Wagaw和S.L.Buchwald J.Am.Chem.Soc.1996，118，7215-7216；(b)J.P.Wolfe和S.L.Buchwald Tetrahedron Lett.1997，38，6359-6362；(c)J.P.Wolfe，S.Wagaw，J.-F.Marcoux和S.L. BuchwaldAcc.Chem.Res.1998，31，805-818；(d)B.H.Yang和S.L.Buchwald J.Organomet.Chem.1999，576，125-146；(e)J.F.Hartwig Angew.Chem.Iht.Ed.1998，37，2046-2067)来合成。由此，在惰性气氛如氩或氮下，在钯催化剂如三(二-亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)或乙酸钯(II)(Pd(COOCH3)2)，膦配体如三苯膦，rac-2，2’-双(二苯基-膦基)-1，1’-联二萘(rac-BINAP)，二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(phosphane)(X-Phos)或(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)-二茂铁基]乙基二叔丁基膦(Josiphos；参见Q.Shen，S.Shekhar，J.P.Stambuli和J.F.HartwigAngew.Chem.Iht.Ed.2005，44，1371-1375)和碱如Cs2CO3或叔丁醇钾存在下，在溶剂如甲苯，乙醇或水或它们的混合物中，卤素取代的杂环1与伯胺2反应，其中X是合适的离去基团，如氯、溴、碘、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯(方案1，步骤a)。所述C-N生成反应可以在室温或高温进行，由此加热可以常规地或由微波辐照实现(还参见，Palladium(0)Complexes inOrganic Chemistry，Organometallics in Synthesis(Ed.M.Schlosser)，第4章，第2版，2002，JohnWiley & Sons，Ltd，Chichester，UK)。在化合物3中的烷氧羰基保护基团可以通过如下方法除去：使用例如48％溴化氢水溶液或37％盐酸水溶液作为试剂，优选在高温，以除去氨基甲酸乙酯；或使用三氟乙酸或盐酸，在溶剂如二氯甲烷，二噁烷或THF中，优选在室温，以除去叔丁氧羰基(BOC)-保护基团(参见，Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)，得到式4的4-氨基哌啶(方案1，步骤b)。哌啶4与醛5在下列条件下还原性N-烷基化：在还原剂如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在酸性条件(例如，乙酸，甲酸)下，通过使用路易斯酸(例如，Ti(iPrO)4，ZnCl2)，或在缓冲条件下，例如，在乙酸和叔胺如N-乙基-二异丙胺或三乙胺存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷，乙醇或异丙醇(或它们的混合物)中，在环境温度或使用常规加热或由微波辐照加热的高温，提供目标结构I(方案1，步骤c)。在偶合步骤中，式4的哌啶可以由此作为盐如盐酸盐或氢溴酸盐或作为相应的游离胺使用。
方案2
Figure A200780032905D00511
式I的目标化合物还可以通过如下方法制备：在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，二氯乙烷或丙酮中，在环境温度或使用常规加热或由微波辐照加热的高温，在加入适宜的叔胺碱(例如，三乙胺，N-乙基二异丙胺)或有机碱(例如，Cs2CO3，K2CO3；方案2，步骤a)的情况下，用通用结构6的适宜卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或含有任何其它适宜的离去基团的醇直接烷基化哌啶4；或类似的烷基化反应。备选地，式I的目标结构可以由Mitsunobu反应(D.L. Hughes，The Mitsunobu Reaction，OrganicReactions，Volume 42，1992，John Wiley & Sons，New York；第335-656页)通过下面的方法得到：在通常用于这种转变的溶剂如四氢呋喃(THF)，甲苯，二氯甲烷等中，采用由膦如三烷基膦例如三丁膦((n-Bu)3P)，三苯膦(Ph3P)等和重氮化合物如二乙基-偶氮二羧酸酯(DEAD)，二异丙基-偶氮羧酸酯(DIAD)或二叔丁基-偶氮二羧酸酯等的混合物活化的醇7(方案2，步骤b)。对所采用的溶剂的性质没有特别限制，条件是它对反应或参加反应的试剂没有不利的影响，并且它可以溶解试剂至少到一定程度。反应可以在范围为从环境温度至所采用的溶剂的回流温度的宽温度范围内进行。
方案3
通式I的目标结构可以通过在下面的条件下用式9的适宜保护的哌啶酮还原性N-烷基化苯胺8(对于保护基团，参见，Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)：在还原剂如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在酸性条件(例如，乙酸，甲酸)下，通过使用路易斯酸(例如，Ti(iPrO)4，ZnCl2)，或在缓冲条件下，例如，在乙酸和叔胺如N-乙基二异丙胺或三乙胺存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，乙醇或异丙醇(或它们的混合物)中，在环境温度或使用常规加热或由微波辐照加热的高温，提供通式3的哌啶(方案3，步骤a)。在化合物3中的烷氧羰基保护基团可以通过如下方法除去：使用例如48％溴化氢水溶液或37％盐酸水溶液作为试剂，优选在高温，以除去氨基甲酸乙酯；或使用三氟乙酸或盐酸，在溶剂如二氯甲烷，二噁烷或THF中，优选在室温，以除去叔丁氧羰基(BOC)-保护基团(参见，Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)，得到式4的苯基-哌啶-4-基-胺(方案3，步骤b)。然后，用醛5还原性N-烷基化哌啶4提供到目标结构I的途径(方案3，步骤c)。
方案4
Figure A200780032905D00531
式I的目标结构还可以采用颠倒的反应次序实现，即，通过在下面的条件下将式10的适宜保护的哌啶(对于保护基团，参见Protective GroupsinOrganic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)与醛5首先还原性偶合：在还原剂如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在酸性条件(例如，乙酸，甲酸)下，通过使用路易斯酸(例如，Ti(iPrO)4，ZnCl2)，或在缓冲条件下，例如，在乙酸和叔胺如N-乙基二异丙胺或三乙胺存在下，在适宜的溶剂如二氯甲烷(DCM)，二氯乙烷，乙醇或异丙醇(或它们的混合物)中，在环境温度或使用常规加热或由微波辐照加热的高温，提供通式1l的哌啶(方案4，步骤a)。然后除去哌啶11的保护基团，得到仲胺12(方案4，步骤b)，所述的仲胺12与杂芳基化合物l进行Pd(0)-催化胺化反应，得到目标结构I(方案4，步骤c)。与变化点是苄基部分的方案1中列出的策略相反，此合成路线是特别感兴趣，原因在于杂芳基部分的快速和平行变化。式12的4-氨基-哌啶可以由此作为盐如盐酸盐或氢溴酸盐或作为相应的游离胺使用。
方案5
Figure A200780032905D00551
备选地，式I的目标结构可以采用方案5中列出的反应次序实现。适宜酮保护的哌啶(对于保护基团，参见，Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，1999，Wiley-Interscience)如1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(13)与醛5的还原性偶合提供哌啶14(方案5，步骤a)，随后将所述的哌啶14脱保护为酮15(方案5，步骤b)。在缩醛的情况下，此脱保护步骤优先在酸催化(例如，盐酸)下，在溶剂如水中，在高温下进行。最后，在还原性反应条件下，用苯胺8将苄基-哌啶酮15进行N-烷基化，提供目标结构I(方案5，步骤c)。与变化点是苄基部分的方案3中列出的策略相反并且类似于方案4，此合成路线是特别感兴趣的，原因在于杂芳基部分的变化以快速和平行的方式进行。
原料杂芳基化合物1(例如，4-(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉，4-溴-喹啉或5-溴-嘧啶)和苯胺8(例如，3-氨基-吡啶，N-(5-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺或喹啉-3-基胺)是已知化合物，并且是可商购的，或可以通过使用本领域中通常已知的常规反应程序制备。有过多的本领域中已知的参考文献教导可用于制备上述杂环体系的方法。读者可参考(a)A.R.Katritzky，Handbook ofHeterocyclic Chemistry，1985，Pergamon Press Ltd，Oxford，United Kingdom和其中引用的参考文献，(b)T.Eicher和S.Hauptmann(translated by H.Suschitzky和J.Suschitzky)，The Chem istry of Heterocycles，1995，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，Deutschland和其中引用的参考文献，和(c)H.Krauch和W. Kunz，Reaktionen der organischen Chemie，6.，neubearbeiteteAuflage，1997，Hüthig GmbH，Heidelberg，Deutschland和其中引用的参考文献。
醛中间体的合成
必不可少的醛伙伴是可商购的，或可以通过用烷基卤化物，甲磺酸烷基酯，甲苯磺酸烷基酯或含有任何其它适宜离去基团的醇在下面的条件下烷基化而衍生：在极性溶剂如DMF(M，N-二甲基甲酰胺)或丙酮和适宜的碱(例如，Cs2CO3，K2CO3)中，在室温或高温，通过与三苯膦和氮杂二羧酸二乙酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反应，或通过式16的酚式羧酸酯或酸的类似烷基化(方案6，步骤a)。在溶剂如THF(四氢呋喃)中，由适宜的还原剂(例如，氢化二异丁基铝，在低温，用LiAlH4，在高温或环境温度)还原式17的酯提供式18的相应苄基醇(方案6，步骤b)。然后，可以将这些氧化为式19的醛，优选用活化的MnO2作为氧化剂，在二氯甲烷中进行氧化(方案6，步骤c)。
备选地，侧链的引入可以通过直接烷基化式20的酚式苯甲醛(对于不对称化合物是连续的)实现，直接提供所需要的式19化合物(方案6，步骤d)。
对于合成式22的苄基醛进一步沿用已久的路线在于：由适宜的还原剂如氢化二异丁基铝在下面的条件下还原式21的相应苯甲腈，在低温，在非质子极性溶剂中(例如，THF；方案6，步骤e)。
式II的醛的另外的合成描述于实施例中。
方案6
如上所述，已经发现式I化合物具有药物活性，特别是，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体而言，已经发现本发明的化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
进行如下测试是为了确定式I化合物的活性。
由Euroscreen获得稳定转染了编码人亚型5促生长素抑制素受体的质粒的CHO细胞株(GenBank保藏登记号D16827)。培养细胞并且用于结合和功能试验。
通过在蛋白酶抑制剂的存在下超声处理，随后分级离心，制备这些细胞的膜。膜制剂中的蛋白浓度是使用商业试剂盒(BCA试剂盒，Pierce，USA)测定的。将膜在-80℃储存直至使用。在解冻后，将膜稀释在试验缓冲液(pH7.4的50mM Tris-HCl，5mM MgCl2和0.20％BSA)中，并且进行杜恩斯匀浆。
为了进行结合研究，将0.1mL膜悬浮液，对应于约6 x 10-15mol受体，与0.05nM125I-标记的示踪剂(11-Tyr促生长素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同浓度的测试化合物在室温温育1h，或者为了测定非特异性结合，与0.001mM非标记的促生长素抑制素-14温育1h。通过GF/B玻璃纤维过滤器过滤并且用冰-冷却的洗涤缓冲液(pH7.4的50mM Tris-HCl)洗涤停止温育。结合放射性是在施用闪烁液(Microscint 40)后测量的，并且用每分钟的分解(dpm)表示。
在预先饱和实验中测定受体浓度，其中将固定的任意量的膜与浓度范围的放射标记的示踪剂温育。这可以估计特异性结合位点的总量/蛋白质的量(即，Bmax)，其典型地在1和5 pmol/mg之间。
导致放射标记的示踪剂的结合的最大抑制的一半所需的测试化合物的浓度(IC50)是由浓度-dpm曲线图估计的。结合亲合力(Ki)是通过对单个结合位点使用Cheng-Prussoff等式由IC50计算的。
为了进行功能实验，将50’000个细胞温育在补充有1mM IBMX和0.1％BSA的Krebs Ringer Hepes缓冲液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mMHEPES，调节到pH7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同时，施加不同浓度的测试化合物。然后将细胞在37℃和5％CO2下温育20分钟。然后，溶解细胞，并且根据制造商使用基于荧光的商业试剂盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)测量cAMP浓度。
导致半最大效果的测试化合物的浓度(即，EC50)以及与0.15nM促生长素抑制素-14相比的效力是由浓度-荧光(任意单位)曲线图测定的。为了测定潜在的拮抗性，0.15nM促生长素抑制素-14与测试化合物一起施加，并且由浓度-荧光曲线图推导出促生长素抑制素-14的作用的半最大逆转的测试化合物的浓度(即，IC50)。
本发明化合物对于人亚型5促生长素抑制素受体在放射性配体代替测试中表现出的Ki值为0.1nM到10μM，优选Ki值为0.1nM到500nM，更优选0.1 nM到100 nM。下表显示了选出的本发明化合物的测量值。
 
SSTR5Ki(nmol/l)      
实施例79     25            
实施例99     62            
实施例122   492           
可以将式I化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和它们的药用盐和酯和合适的、非毒性的、惰性的、治疗学上相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。
下面参考如下说明性的实施例进一步解释本发明。但是，这些实施例不意在以任何方式限制其范围。
实施例
缩略语
Ar＝氩气，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EI＝电子碰撞(电离)，ESI＝电喷雾电离，HPLC＝高效液相色谱，Hyflo Super 
Figure A200780032905D0060142624QIETU
＝助滤剂(Fluka)，ISN＝离子喷雾负(模式)，ISP＝离子喷雾正(模式)，NMR＝核磁共振，MPLC＝中压液相色谱，MS＝质谱，P＝保护基，R＝任意基团，rt＝室温，THF＝四氢呋喃，X＝卤素，X-Phos配体＝二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(phosphane)；Y＝包括杂原子和卤化物的任意基团。
实施例1
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺
步骤1：4-(吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-氨基吡啶(2.60g，27.60mmol，1.0equiv；可商购)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.50g，27.60mmol，1.0equiv；可商购)在浓乙酸(1.57mL，1.66g，27.60mmol，1.0equiv)和二氯乙烷(50mL)中的混合物于rt搅拌4h。将三乙酰氧基硼氢化钠(7.02g，33.12mmol，1.2equiv)以一份加入，并且将反应混合物搅拌另外16h的时间。向反应混合物中，加入NaCl饱和溶液(2 x 50mL)，并且将粗制物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机相用Na2CO3饱和溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(10:0→4:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，得到3.60g(47％)的标题化合物，根据1HNMR的纯度为90％。1H NMR(360MHz，CDCl3)：δ 1.28-1.41(m，2H)，1.47(s，9H)，2.04(dd，J＝12.8Hz，J＝2.6Hz，2H)，2.93(t，J＝12.3Hz，2H)，3.44(br s，1H)，3.58(br s，1H)，4.07(d，J＝10.7Hz，2H)，6.83-6.91(m，1H)，7.08(dd，J＝8.2Hz，J＝4.5Hz，1H)，7.96(d，J＝3.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.5Hz，1H)。MS(ESI)：278.5[M+H]+。
步骤2：哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)
Figure A200780032905D00611
将4-(吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.37g，5.00mmol)在二噁烷(20mL)和4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：178.3[M+H]+。
步骤3：[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺
向哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(37.5mg，0.15mmol，1.0equiv；中间体A1)在乙醇(1mL)，乙酸(72.1mg，1.2mmol，8.0equiv)和N-乙基二异丙胺(77.6mg，0.6mmol，4.0equiv)中的溶液中，加入3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(29.6mg，0.18mmol，1.2equiv；中间体B21，见下)，并且将混合物于55℃搅拌。1h后，加入溶解于乙醇(0.5mL)中的氰基硼氢化钠(47.1mg，0.75mmol，5.0equiv)，并且将混合物于55℃过夜。在减压下除去溶剂并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备型HPLC纯化，提供11.3mg(23％)的标题化合物。MS(ISP)：326.3[M+H]+。
吡啶，喹啉和嘧啶中间体A2至A13如下所述制备。
将在表1中使用的吡啶，喹啉和嘧啶中间体A2和A13的合成
中间体A2
(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00621
步骤1：4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(5-溴-吡啶-2-基)-吗啉(4.47g，18.39mmol，1.0equiv；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.42g，22.07mmol，1.2equiv；可商购)在甲苯(40mL)中的脱气溶液中，加入叔丁醇钾(5.16g，46.00mmol，2.5equiv)，二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(0.18g，0.37mmol，0.02equiv；X-Phos配体[CAS RN 564483-18-7]；可商购自StremChemicals，USA)和三(亚苄基丙酮)二钯(0)(1.52g，1.47mmol，0.08equiv)。将反应混合物在氮气下，于100℃搅拌16h，冷却至rt，过滤并且滤液通过在减压下蒸发而浓缩。粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(20:1+0.5％三乙胺)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供1.60g(24％)的标题化合物，根据1HNMR的纯度为90％。1H NMR(400MHz，CH3OD)：δ 1.20-1.37(m，2H)，1.46(s，9H)，1.95(dd，J＝13.0Hz，J＝2.7Hz，2H)，2.94(br s，2H)，3.21-3.28(m，4H)，3.32-3.41(m，1H)，3.73-3.84(m，4H)，4.01(d，J＝13.4Hz，2H)，6.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0Hz，J＝2.9Hz，1H)，7.68(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(ISP)：363.3[M+H]+。
步骤2：(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
将4-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.31g，3.61mmol)在二噁烷(20mL)和4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：263.4[M+H]+。
中间体A3
N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00631
步骤1：4-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将N-(5-氨基-吡啶-2-基)-乙酰胺(2.05g，13.55mmol，1.0equiv；可商购)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.70g，13.55mmol，1.0equiv；可商购)在浓乙酸(0.78mL，0.81g，13.55mmol，1.0equiv)和二氯乙烷(50mL)中的混合物于rt搅拌4h。将三乙酰氧基硼氢化钠(3.45g，16.26mmol，1.2equiv)以一份加入，并且将反应混合物搅拌另外16h的时间。向反应混合物中，加入NaCl饱和溶液(2 x 50mL)，并且将粗制物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机相用Na2CO3饱和溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(50:1→12:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化。从二乙醚中重结晶，提供0.91g(20％)的标题化合物，根据1H NMR的纯度为90％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 1.12-1.28(m，2H)，1.40(s，9H)，1.86(d，J＝12.3Hz，2H)，2.00(s，3H)，2.90(br s，2H)，3.39(d，J＝9.1Hz，1H)，3.86(d，J＝12.8Hz，2H)，5.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，10.01(s，1H)。MS(ESI)：335.3[M+H]+。
步骤2：N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐
将4-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.20g，3.59mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：235.3[M+H]+。
中间体A4
3-甲基-N 5 -哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00641
步骤1：4-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向N-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(4.92g，21.48mmol，1.0equiv；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.16g，25.77mmol，1.2equiv；可商购)在甲苯(40mL)中的脱气溶液中，加入叔丁醇钾(6.03g，53.69mmol，2.5equiv)，二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(0.21g，0.43mmol，0.02equiv；X-Phos配体[CAS RN 564483-18-7]；可商购自StremChemicals，USA)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.78g，1.72mmol，0.08equiv)。反应混合物在氮气下，于100℃搅拌16h，冷却至rt，过滤并且滤液通过在减压下蒸发而浓缩。粗制材料由用乙酸乙酯/三乙胺(10:0→4:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，然后从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，提供2.96g(45％)的标题化合物，根据1H NMR的纯度为70％。1H NMR(250MHz，DMSO)：δ 1.03-1.28(m，2H)，1.39(s，9H)，1.82(dd，J＝12.3Hz，J＝3.9Hz，2H)，1.98(s，3H)，2.72-2.98(m，2H)，3.11-3.29(m，1H)，3.84(d，J＝13.4Hz，2H)，4.52(d，J＝8.7Hz，1H)，5.60(br s，2H)，6.73(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.7Hz，1H)。MS(ESI)：307.2[M+H]+。
步骤2：3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐
将4-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.84g，9.27mmol)在二噁烷(30mL)和4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：207.1[M+H]+。
中间体A5
N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00651
步骤1：4-(6-乙酰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将N-(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-乙酰胺(4.16g，18.18mmol，1.0equiv；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.37g，21.81mmol，1.2equiv；可商购)在甲苯(40mL)中的脱气溶液中，加入叔丁醇钾(5.10g，45.44mmol，2.5equiv)，二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(0.17g，0.36mmol，0.02equiv；X-Phos配体[CAS RN 564483-18-7]；可商购自StremChemicals，USA)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.51g，1.45mmol，0.08equiv)。反应混合物在氮气下，于100℃搅拌16h，冷却至rt，过滤并且滤液通过在减压下蒸发而浓缩。粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(10:0→9:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，然后从二乙醚中重结晶，提供0.38g(6％)的标题化合物，根据1H NMR的纯度为90％。1H NMR(250MHz，DMSO)：δ1.31(d，J＝9.2Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.86(d，J＝11.4Hz，2H)，1.99(s，3H)，2.24(s，3H)，2.86(br s，2H)，3.41(br s，1H)，3.92(d，J＝14.0Hz，2H)，4.51(d，J＝8.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，9.98(s，1H)。MS(ESI)：349.3[M+H]+。
步骤2：N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐
将4-(6-乙酰基氨基-2-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g，1.09mmol)在二噁烷(10mL)和4M HCl的二噁烷溶液(10mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：249.3[M+H]+。
中间体A6
哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00661
步骤1：4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将喹啉-3-基胺(3.62g，25.09mmol，1.0equiv；可商购)和4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.00g，25.09mmol，1.0equiv；可商购)在浓乙酸(1.44mL，1.51g，25.09mmol，1.0equiv)和二氯乙烷(50mL)中的混合物于rt搅拌4h。将三乙酰氧基硼氢化钠(6.38g，30.11mmol，1.2equiv)以一份加入，并且将反应混合物搅拌另外16h的时间。向反应混合物中，加入NaCl饱和溶液(2 x 50mL)，并且将粗制物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机相用Na2CO3饱和溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(10:1→9:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化。从庚烷/乙酸乙酯中研磨提供4.60g(56％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.36-1.46(m，2H)，1.49(s，9H)，2.12(d，J＝10.5Hz，2H)，3.00(t，J＝11.9Hz，2H)，3.47-3.64(m，1H)，3.89(d，J＝7.7Hz，1H)，4.10(br s，2H)，7.03(d，J＝2.7Hz，1H)，7.37-7.47(m，2H)，7.59-7.64(m，1H)，7.89-7.98(m，1H)，8.42(d，J＝2.7Hz，1H)。
步骤2：哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐
将4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.77g，5.41mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：228.6[M+H]+。
中间体A7
(2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00671
步骤1：4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-溴-2-甲基-吡啶(1.99g，11.55mmol，1.0equiv；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.78g，13.86mmol，1.2equiv；可商购)在甲苯(40mL)中的脱气溶液中，加入叔丁醇钾(3.24g，28.87mmol，2.5equiv)，二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(0.11g，0.23mmol，0.02equiv；X-Phos配体[CAS RN 564483-18-7]；可商购自Strem Chemicals，USA)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.96g，0.92mmol，0.08equiv)。将反应混合物在氮气下，于100℃搅拌16h，冷却至rt，过滤并且滤液通过在减压下蒸发而浓缩。粗制材料由用乙酸乙酯/三乙胺(10:0→9:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供1.75g(52％)的标题化合物，根据1H NMR的纯度为90％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 1.14-1.29(m，2H)，1.40(s，9H)，1.84(d，J＝12.8Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.90(br s，2H)，3.40-3.53(m，1H)，3.86(d，J＝13.0Hz，2H)，6.23-6.33(m，2H)，6.35(s，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)。MS(ESI)：292.2[M+H]+。
步骤2：(2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
将4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.31g，4.50mmol)在二噁烷(20mL)和4MHCI的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：192.1[M+H]+。
中间体A8
(3-氟-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00681
步骤1：4-(3-氟-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-溴-3-氟-吡啶(2.98g，16.93mmol，1.0equiv；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.07g，20.31mmol，1.2equiv；可商购)在甲苯(40mL)中的脱气溶液中，加入叔丁醇钾(4.75g，42.32mmol，2.5equiv)，二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(0.16g，0.34mmol，0.02equiv；X-Phos配体[CAS RN 564483-18-7]；可商购自Strem Chemicals，USA)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.40g，1.35mmol，0.08equiv)。将反应混合物在氮气下，于100℃搅拌16h，冷却至rt，过滤并且滤液通过在减压下蒸发而浓缩。粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(10:0→9:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，然后从二乙醚中重结晶，提供0.20g(4％)的标题化合物，根据1H NMR的纯度为90％。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ 1.27-1.38(m，2H)，1.40(s，9H)，1.82(d，J＝10.9Hz，2H)，2.84(br s，2H)，3.51-3.53(m，1H)，3.96-3.98(m，2H)，6.34(d，J＝7.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.9Hz，J＝5.6Hz，1H)，7.95(d，J＝5.5Hz，1H)，8.08(d，J＝4.0Hz，1H)。MS(ESI)：296.2[M+H]+。
步骤2：(3-氟-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
将4-(3-氟-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.16g，0.54mmol)在二噁烷(10mL)和4MHCl的二噁烷溶液(10mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：196.3[M+H]+。
中间体A9
哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00691
步骤1：4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-溴-喹啉(4.00g，19.23mmol，1.0equiv；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.62g，23.08mmol，1.2equiv；可商购)在甲苯(40mL)中的脱气溶液中，加入叔丁醇钾(5.40g，48.07mmol，2.5equiv)，二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(0.18g，0.39mmol，0.02equiv；X-Phos配体[CAS RN 564483-18-7]；可商购自Strem Chemicals，USA)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.59g，1.54mmol，0.08equiv)。将反应混合物在氮气下，于100℃搅拌16h，冷却至rt，过滤并且滤液通过在减压下蒸发而浓缩。粗制材料由用乙酸乙酯/三乙胺(10：0→20：1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供3.40g(54％)的标题化合物，根据1H NMR的纯度为90％。1H NMR(400 MHz，DMSO)：δ 1.39(s，9H)，1.55-1.70(m，2H)，1.93(d，J＝10.4Hz，2H)，2.93(br s，2H)，3.96-4.06(m，2H)，4.06-4.15(m，1H)，7.00(d，J＝7.0Hz，1H)，7.62-7.71(m，1H)，7.86-7.95(m，2H)，8.54(d，J＝6.9Hz，2H)，8.60(d，J＝8.6Hz，1H)。
步骤2：哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐
将4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.77g，5.41mmol)在二噁烷(20mL)和4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：228.6[M+H]+。
中间体A10
(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00701
步骤1：4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向7-氯-4-碘-喹啉(5.33g，18.42mmol，1.0equiv；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.43g，22.11mmol，1.2equiv；可商购)在甲苯(40mL)中的脱气溶液中，加入叔丁醇钾(5.17g，46.06mmol，2.5equiv)，二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(0.18g，0.37mmol，0.02equiv；X-Phos配体[CAS RN 564483-18-7]；可商购自Strem Chemicals，USA)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.53g，1.47mmol，0.08equiv)。将反应混合物在氮气下，于100℃搅拌16h，冷却至rt，过滤并且滤液通过在减压下蒸发而浓缩。粗制材料由用二氯甲烷/甲醇(20:1+0.5％三乙胺)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，然后从庚烷/乙酸乙酯中重结晶，提供2.20g(33％)的标题化合物，根据1H NMR的纯度为80％。1H NMR(250MHz，DMSO)：δ 1.42(s，9H)，1.46-1.61(m，2H)，1.94(d，J＝10.3Hz，2H)，2.75-3.03(m，2H)，3.88(brs，1H)，3.94-4.14(m，2H)，6.75(d，J＝6.1Hz，1H)，7.56(d，J＝6.9Hz，2H)，7.82(s，1H)，8.31-8.55(m，2H)。MS(ESI)：362.2[M+H]+。
步骤2：(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
将4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.09g，5.78mmol)在二噁烷(30mL)和4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：262.3[M+H]+。
中间体A11
哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00711
步骤1：4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-嘧啶(1.59g，10.00mmol，1.0equiv；可商购)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，10.00mmol，1.0equiv)，rac-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联二萘(0.25g，0.40mmol，0.04equiv)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.21g，0.20mmol，0.02equiv)和叔丁醇钾(1.35g，12.01mmol，1.2equiv)在甲苯(10 mL)中的混合物在Ar下，由微波辐照加热至100℃，时间2h。将粗制反应混合物通过Hyflo Super Cel过滤，加入氯化钠饱和溶液(100mL)，并且将混合物用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将合并的有机相通过在减压下蒸发而浓缩，并且剩余物由用庚烷(+1％三乙胺)/乙酸乙酯梯度洗脱的使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱纯化，提供1.30g(47％)的标题化合物。MS(ISP)：279.1[M+H]+。
步骤2：哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐
将4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.30g，4.67mmol)在4MHCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：179.1[M+H]+。
中间体A12
(2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00712
步骤1：5-溴-2-苯基-嘧啶
向苯基硼酸(8.93g，73.22mmol，1.0equiv；可商购)，5-溴-2-碘-嘧啶(20.86g，73.22mmol，1.0equiv；可商购)和四(三苯膦)钯(0)(0.85g，0.73mmol，0.01equiv)在甲苯(180mL)中的脱气溶液中，加入溶解于水(60mL)中的Na2CO3(15.52g，146.45mmol，2.0equiv)，并且将反应混合物加热至回流。在18h后，加入四(三苯膦)钯(0)(0.42g，0.37mmol，0.005equiv)，并且将反应混合物加热另外24h的时间。在减压下除去溶剂，并且将粗制反应产物用乙酸乙酯(3 x 150mL)从NaCl饱和溶液(200mL)中萃取出来。将合并的有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(9:1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供8.60g(50％)的标题化合物。
步骤2：4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将5-溴-2-苯基-嘧啶(3.50g，14.89mmol，1.0equiv)，4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.48g，22.33mmol，1.5equiv)，碘化亚铜(I)(0.28g，1.49mmol，0.1equiv)，N，N-二乙基水杨酰胺(0.58g，2.98mmol，0.2equiv)和K3PO4(3.16g，14.89mmol，1.0equiv)在脱气DMF(30mL)中的混合物在Ar下加热至90℃，时间24h。在减压下除去溶剂，并且将粗制反应产物用乙酸乙酯(3 x 300mL)从水(300mL)和25％NH4OH(30mL)中萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4:1→1:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供1.98g(38％)的标题化合物。MS(ESI)：377.1[M+Na]+。
步骤3：(2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
将4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.85g，2.40mmol)在二噁烷(20mL)和4M HCl的二噁烷溶液(20mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：255.6[M+H]+。
中间体A13
(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
Figure A200780032905D00731
步骤1：4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(5-溴-嘧啶-2-基)-吗啉(4.70g，19.26mmol，1.0equiv；可商购)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.63g，23.11mmol，1.2equiv；可商购)在甲苯(40mL)中的脱气溶液中，加入叔丁醇钾(5.40g，48.15mmol，2.5equiv)，二环己基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(0.18g，0.39mmol，0.02equiv；X-Phos配体[CAS RN 564483-18-7]；可商购自StremChemicals，USA)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.60g，1.54mmol，0.08equiv)。将反应混合物在氮气下，于100℃搅拌16h，冷却至rt，过滤并且滤液通过在减压下蒸发而浓缩。粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(3:2→2:3)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供0.14g(2％)的标题化合物，根据1HNMR的纯度为90％。1H NMR(360MHz，DMSO)：δ 1.11-1.25(m，2H)，1.39(s，9H)，1.84(d，J＝14.1Hz，2H)，2.88(br s，2H)，3.30(br s，1H)，3.46(t，J＝5.0Hz，4H)，3.64(t，J＝4.1Hz，4H)，3.84(d，J＝12.7Hz，2H)，5.03(d，J＝8.6Hz，1H)，7.96(s，2H)。MS(ESI)：364.3[M+H]+。
步骤2：(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐
将4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.12g，0.33mmol)在二噁烷(10mL)和4 M HCl的二噁烷溶液(10mL)中的溶液于rt搅拌2h。在减压下除去溶剂，并且将粗制产物在没有进一步纯化的情况下用于后续步骤，认为进行了定量脱保护并且形成了二盐酸盐。MS(ISP)：264.1[M+H]+。
按照文献先例或类似于文献先例或如下所述，制备醛中间体B1至B21。
将在表1中使用的醛中间体B1至B21的合成
中间体B1
3-乙氧基-4-氟-苯甲醛
Figure A200780032905D00741
根据用于合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2，见下)的程序，由4-氟-3-羟基-苯甲酸开始，在由用己烷/乙酸乙酯(10:1)洗脱的二氧化硅快速柱色谱纯化后，以73％的总收率制备标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 1.32(t，J＝7.0Hz，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.47-7.56(m，2H)，9.87(s，1H)。MS(ISP)：186.1[M+NH4]+。
中间体B2
4-氯-3-乙氧基-苯甲醛[CAS RN 85259-46-7]
Figure A200780032905D00742
向4-氯-3-羟基-苯甲酸(3.0g，17.4mmol，1.0equiv)在DMF(15mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.81g，34.8mmol，2.0equiv)和乙基碘(4.03mL，5.97g，38.2mmol，2.2equiv)。将反应混合物于rt搅拌6h，用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，并且浓缩，提供3.6g(91％)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后将粗制酯溶解于THF(20mL)中，并且在Ar下冷却至-78℃。在15min的时间内慢慢地加入氢化二异丁基铝的溶液(95mL，95.0mmol，6.0equiv；1.0M在THF中的溶液)，在加入完成后移走冷却浴，并且使反应物达到0℃。在搅拌1h后，将反应物冷却至-78℃，并且通过小心地加入1MHCl溶液(10mL)，将过量的氢化物猝灭。将混合物带到rt，分离有机相，并且将水层用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，提供2.94g(100％)的4-氯-3-乙氧基-苄醇。将粗制醇(2.94g，15.75mmol，1.0equiv)溶解于二氯甲烷(15mL)中，并且加入活性MnO2(5.48g，63.0mmol，4.0equiv)。将反应混合物搅拌16h，此时间之后，将反应物通过Hyflo Super Cel过滤，并且浓缩。将剩余物由用庚烷/乙酸乙酯(4:1)洗脱的二氧化硅快速柱色谱纯化，得到1.51g(52％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
中间体B3
3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛
Figure A200780032905D00751
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B21，见下)，通过使用K2CO3作为碱，将3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛与-溴-戊烷在DMF中反应，制备标题化合物。MS(ISP)：237.1[M+H]+。
中间体B4
4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[CAS RN 5922-56-5]
Figure A200780032905D00752
类似于制备3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B21，见下)，通过使用K2CO3作为碱，将异香兰素与丙基碘在DMF中反应，制备标题化合物。
中间体B5
3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 225939-36-6]
类似于3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B21，见下)，通过使用K2CO3作为碱，将3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛与烯丙基溴在DMF中反应，制备标题化合物(还参见，A.W. White，R.Almassy，A.H.Calvert，N.J.Curtin，R.J.Griffin，Z.Hostomsky，K.Maegley，D.R.Newell，S.Srinivasan和B.T.GoldingJ.Med.Chem.2000，43，4084-4097)。
中间体B6
3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛
Figure A200780032905D00762
类似于制备3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B2l，见下)，通过使用K2CO3作为碱，将3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛与4-溴-丁烷在DMF中反应，制备标题化合物。
中间体B7
3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[CAS RN 57724-26-2]
Figure A200780032905D00763
如WO 04/000806 A1(Elbion AG)所述，通过异香兰素与1-溴-2-甲基丙烷反应，制备标题化合物。
中间体B8
8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛[CAS RN 210404-30-9]
Figure A200780032905D00771
根据WO 01/083476 A1(Hoffmann-La Roche AG)，制备标题化合物。
中间体B9
3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 120355-79-5]
类似于制备3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B21，见下)，通过使用K2CO3作为碱，将3，5-二羟基苯甲醛与乙基碘在DMF中反应，制备标题化合物。
中间体B10
3，5-二异丙氧基-苯甲醛[CAS RN 94169-64-9]
Figure A200780032905D00773
向3，5-二羟基-苯甲醛(5.0g，36.20mmol，1.0equiv)在无水DMF(30mL)中的溶液中，加入K2CO3(15.0g，108.60mmol，3.0equiv)和2-溴-丙烷(13.36g，10.20mL，108.60mmol，3.0equiv)，并且将混合物于100℃搅拌18h。通过过滤除去K2CO3，并且将有机相在减压下浓缩。向剩余物中，加入NaCl饱和溶液(100mL)，并且将溶液用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且产物由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱纯化，提供6.64g(83％)的标题化合物和0.59g(9％)的3-羟基-5-异丙氧基-苯甲醛(中间体B20，见下)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.35(d，J＝6.1Hz，12H)，4.59(hept，J＝6.1Hz，2H)，6.66-6.68(m，1H)，6.96-6.97(m，2H)，9.88(s，1H)。MS(ISP)：223.1[M+H]+。
中间体B11
2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯[CAS RN 55687-55-3]
Figure A200780032905D00781
如在DE 243 59 34(Hoffmann-La Roche AG)中所述制备标题化合物。
中间体B12
3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
Figure A200780032905D00782
步骤1：叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷
于0℃，在Ar下，向(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mmol，1.0equiv)在无水DMF(50mL)中的溶液中，加入咪唑(7.22g，106.1mmol，1.1equiv)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mmol，1.1equiv)。在加入完成后，移走冷却浴，并且将反应物于rt搅拌18h。将反应混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，并且将合并的有机相用Na2CO3饱和溶液(2x 100mL)和NaCl(2 x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，得到褐色油，其通过高真空蒸馏(bp32-35℃，于0.1毫巴)而纯化，得到23.0g(99％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS(EI)：183.1[M-tert-Bu]+。
步骤2：5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚
向叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mmol，1.0equiv)在无水THF(20mL)中的溶液中，于-78℃，在Ar下，在30min内加入sec-BuLi(17.6mL，22.8mmol，1.1equiv；1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min内，慢慢地加入硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mmol，1.0equiv)在无水THF(7.5mL)中的溶液，并且移走冷却浴。慢慢地加入浓乙酸溶液(2.78mL，1.87g，31.2mmol，1.5equiv)，接着加入35％过氧化氢水溶液(2.0mL，2.23g，22.9mmol，1.1equiv)，并且将反应混合物于0℃保持30min。于rt搅拌另外4h后，将反应物用二乙醚(2 x 100mL)萃取，并且将合并的有机相用10％NaOH溶液(2 x 100mL)和NaCl饱和溶液(2 x100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供4.80g(90％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS(EI)：256.2[M]+。
步骤3：2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-1-氟-苯
于0℃，在Ar下，向5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mmol，1.0equiv)在无水DMF(20mL)中的溶液中，加入咪唑(1.34g，19.7mmol，1.1equiv)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mmol，1.1equiv)。在加入完成后，移走冷却浴，并且将反应物于rt搅拌18h。将反应混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，并且将合并的有机相用Na2CO3(2 x 100mL)和NaCl(2 x 100mL)饱和溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，得到4.50g(68％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，lH)，6.87-6.92(m，1H)。MS(EI)：370.2[M]+。
步骤4：3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚
向2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mmol，1.0equiv)在无水THF(130mL)中的溶液中，于-78℃，在Ar下，在30min内加入sec-BuLi溶液(54.5mL，71.6mmol，1.1equiv；1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min内慢慢地加入硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mmol，1.0equiv)在无水THF(30mL)中的溶液，并且移走冷却浴。慢慢地加入浓乙酸溶液(5.49mL，5.76g，95.9mmol，1.5equiv)，接着加入35％过氧化氢水溶液(6.2mL，6.83g，70.3mmol，1.1equiv)，并且将反应混合物于0℃保持30min。于rt搅拌另外4h后，将反应物用二乙醚(2 x 100mL)萃取，并且将合并的有机相用10％NaOH溶液(2 x 100mL)和NaCl饱和溶液(2 x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19:1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供15.80g(64％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(brs，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)。MS(EI)：329.2[M-tert-Bu]+。
步骤5：叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷
向3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g，15.0mmol，1.0equiv)在DMF(60mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.56g，33.0mmol，2.2equiv)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mmol，2.2equiv)，并且将反应混合物在Ar下，于60℃搅拌5h。通过过滤除去K2CO3，将粗制反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，将剩余物用乙酸乙酯(3 x100mL)萃取，将合并的有机相用水(2 x 100ml)洗涤，并且用Na2SO4干燥。通过在减压下蒸发除去溶剂，并且将粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(99:1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供3.10g(63％)的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ 0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(ISP)：329.3[M+H]+。
步骤6：(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇
向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mmol，1.0equiv)在甲醇(8mL)中的溶液中，加入Dowex50W-X8(0.33g，阳离子交换树脂)，并且将反应混合物在Ar下，于rt搅拌22h。通过过滤除去树脂，并且将反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，得到标题化合物，为定量产量(0.78g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.34(t，J＝7.0Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS(EI)：214.2[M]+。
步骤7：3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mmol，1.0equiv)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中，加入活性MnO2(2.89g，33.3mmol，3.1equiv)。将反应混合物于50℃搅拌21h，然后通过Hyflo Super Cel过滤，在减压下蒸发溶剂后，提供1.90g(83％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS(EI)：212.1[M]+。
中间体B13
4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
Figure A200780032905D00811
步骤1：4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯
Figure A200780032905D00812
于0℃，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mmol，1.0equiv；如I.Kompis和A.Wick Helv. Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在水(40mL)和37％HCl(40mL)中的溶液中，加入亚硝酸钠(1.67g，24.16mmol，1.2equiv)。10min后，加入氯化亚铜(I)(12.0g，120.81mmol，6.0equiv)，将反应混合物于0℃搅拌另外5h，然后移走冰浴。在搅拌18h后，通过加入1M NaOH溶液，将粗制反应混合物调节至pH＝8，并且将水层用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱纯化，提供5.0g(91％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.32(t，J＝7.0Hz，4H)，1.40(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，7.18(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ 13.33，13.66，60.29，64.16，105.75，115.88，128.25，154.49，165.01.MS(ISP)：273.3[M+H]+。
步骤2：(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇
向4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.0g，18.33mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中，在15min的时间内，在稍微冷却至-30℃下，慢慢地加入氢化二异丁基铝的溶液(55.0mL，55.00mmol，3.0equiv；1.0M在THF中的溶液)。30min后，通过小心地加入甲醇(10mL)和水(2mL)，猝灭过量的氢化物。将混合物搅拌30min，加入1MHCl溶液，并且将水层用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，提供4.0g(95％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.45(t，J＝7.0Hz，6H)，1.93(br s，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，4.62(s，2H)，6.57(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ 14.74，64.96，65.18，104.30，110.65，140.29，155.66.MS(ISP)：231.4[M+H]+。
步骤3：4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛
向(4-氯-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(4.0g，17.34mmol，1.0equiv)在THF(40mL)中的溶液中，加入活性MnO2(15.08g，173.4mmol，10.0equiv)，并且将反应混合物于rt搅拌18h。通过Hyflo Super Cel过滤并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的使用MPLC系统(CombiFlash Companion，IscoInc.)的二氧化硅柱色谱纯化，提供3.7g(92％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，4.19(q，J＝7.0Hz，4H)，7.07(s，2H)，9.89(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ 14.61，65.22，106.26，118.64，135.08，156.22，191.01.MS(EI)：229.4[M]+。
中间体B14
4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛[CAS RN 363166-11-4]
Figure A200780032905D00831
由4-溴-3，5-二羟基-苯甲酸，如在S.P.Dudek，H.D.Sikes和C.E.D.Chidsey J.Am.Chem.Soc.2001，123，8033-8038中所述制备标题化合物。
中间体B15
3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
步骤1：3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯
向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mmol，1.0equiv；如在I.Kompis和A.WickHelv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在庚烷(10mL)和浓乙酸(0.2mL)中的溶液中，加入2，5-二甲氧基-四氢-呋喃(1.88g，14.21mmol，1.2equiv)。在加热至回流5h后，装上迪安-斯达克装置，并且将反应混合物加热另外5h的时间。将粗制反应混合物过滤并且于0℃从庚烷中结晶，提供2.94g(82％)的标题化合物。1HNMR(300MHz，DMSO)：δ 1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ 14.11，14.35，61.06，64.57，106.87，107.64，122.61，123.33，129.29，153.75，165.06.MS(ISP)：303.4[M+H]+。
步骤2：3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mmol，1.0equiv)在甲苯(5mL)中的溶液中，在15min的时间内，在稍微冷却至20℃下，慢慢地加入氢化二异丁基铝的溶液(8.9mL，12.45mmol，2.5equiv；20％在甲苯中的溶液)。1h后，通过小心地加入水(10mL)和28％NaOH溶液(2mL)，猝灭过量的氢化物。将混合物搅拌30min，并且将有机相通过HyfloSuper Cel过滤。将水层用甲苯(2 x 50mL)萃取，将合并的有机相用NaCl饱和溶液(2 x 50mL)洗涤，并且通过在减压下蒸发而浓缩，提供1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。将粗制醇(1.30g，4.98mmol，1.0equiv)溶解于甲苯(20mL)中，并且加入活性MnO2(7.79g，89.5mmol，18.0equiv)。将反应混合物加热至回流7h，此时间之后，将反应混合物通过Hyflo Super Cel过滤，并且浓缩，得到1.15g(89％收率)的标题化合物。1H NMR(300 MHz，DMSO)：δ 1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0 Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。MS(ISP)：260.1[M+H]+。
中间体B16
3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
Figure A200780032905D00841
向3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66.0mmol，1.0equiv；可商购)在无水DMF(40mL)中的溶液中，加入K2CO3(13.6g，99.0mmol，1.5equiv)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2mg，72.0mmol，1.1equiv)，并且将混合物于rt搅拌48h。通过过滤除去K2CO3，并且将有机相在减压下浓缩。向剩余物中，加入NaCl饱和溶液(100mL)，并且将溶液用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，并且产物从异丙醇/二乙醚的混合物中结晶，得到12.69g(97％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 3.89(s，3H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.84(s，1H)。MS(ISP)：198.6[M+H]+。
中间体B17
4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
Figure A200780032905D00851
步骤1：(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇
于0℃，在Ar下，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mmol，1.0 equiv；如I.Kompis，A.Wick Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，在15min的时间内，慢慢地加入氢化二异丁基铝(27.6mL，27.64mmol，2.5equiv；1.0M在二氯甲烷中的溶液)，并且在加入完成后，移走冷却浴。在搅拌18h后，通过小心地加入酒石酸钾钠饱和溶液(10 mL)，猝灭过量的氢化物。将固化混合物用二氯甲烷(5 x 200mL)和THF(2 x 150mL)萃取，合并的有机相用水(3x 100mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(4:1→1:1)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供1.10g(47％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.82(br s，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ 15.03，64.21，66.00，104.51，125.44，129.89，146.71.MS(ISP)：211.9[M+H]+。
步骤2：4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mmol，1.0equiv)在DMF(20mL)中的溶液，加入活性MnO2(1.63g，18.70mmol，5.0equiv)。将反应混合物于rt搅拌24h，通过Hyflo Super Cel过滤，将滤液用乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，提供0.69g(88％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。MS(ISP)：210.0[M+H]+。
中间体B18
2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛
Figure A200780032905D00861
在Ar下，将3，5-二乙氧基-4-碘-苯甲醛(14.05g，43.89mmol，1.0equiv；如WO 01/326 33 A1(F.Hoffmann-La Roche AG)中所述制备；[CAS RN338454-05-0])溶解于甲苯(180mL)和水(20mL)中，并且相继用4-氟苯基硼酸(12.28g，87.78mmol，2.0equiv)，K3PO4(50.12g，236.12mmol，5.38equiv)，三环己基膦(2.80g，9.66mmol，0.22equiv)和乙酸钯(II)(1.08g，4.83mmol，0.11equiv)处理。在GC指示没有原料碘化合物时，在小心地排除氧下，将反应混合物加热至100℃，时间18h。将反应混合物倾倒在碎冰/NH4Cl上，用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取，并且将合并的有机相用NaCl饱和溶液(2 x 100mL)和水(2 x 100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(9:1)混合物洗脱的二氧化硅柱色谱纯化。从己烷/乙酸乙酯中重结晶提供10.44g(83％)的标题化合物，为白色晶体。MS(EI)：288.2[M]+。
中间体B19
5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛[CAS RN 376600-66-7]
根据WO 01/090 051(Hoffmann-La Roche AG)制备标题化合物。
中间体B20
3-羟基-5-异丙氧基-苯甲醛
Figure A200780032905D00871
作为在合成3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)中的副产物，分离出标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.34(d，J＝6.1Hz，6H)，4.58(hept，J＝6.1Hz，1H)，6.28(br s，1H)，6.68-6.69(m，1H)，6.95-6.98(m，2H)，9.85(s，1H)。MS(ISN)：179.1[M-H]-。
中间体B21
3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛[CAS RN 157143-20-9]
类似于M.J.Ashton，D.C.Cook，G.Fenton，J.-A.Karlsson，M.N.Palfreyman，D.Raebum，A.J.Ratcliffe，J.E.Souness，S.Thurairatnam和N.Vicker J.Med.Chem.1994，37，1696-1703中所述的方法，通过使用K2CO3作为碱，在DMF中，使商购的3-羟基-4-甲基-苯甲醛与乙基碘反应，制备标题化合物。
实施例2至237
根据用于合成实施例1/步骤3所述的程序，由如表1中所示的哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)，(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)，N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)，3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)，N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A5)，哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)，(2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)，(3-氟-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A8)，哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)，(7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)，哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)，(2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A13)和相应的醛中间体，合成出另外的吡啶、喹啉和嘧啶衍生物。结果编辑于表1中并且包括实施例2至实施例237。
表1
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
2 329.42 [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺 哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B1)                   [M+H]+330.3
3 345.87 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺 哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)                   [M+H]+346.1
4 341.45 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                       哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                   [M+H]+342.1
5 367.49 [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                    哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和4-烯丙氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+368.1
6 383.54 [1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                    哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3-乙氧基-4-异丁氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+384.4
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
7 397.56 {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-吡啶-3-基-胺           哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体B3)         [M+H]+398.3
8 395.55 [1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                   哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)               [M+H]+396.3
9 417.55 [1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                         哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和4-苄氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                   [M+H]+418.1
10 377.43 [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                   哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)               [M+H]+378.5
11 355.48 [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                         哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B4)                 [M+H]+356.1
12 353.47 [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                      哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5)               [M+H]+354.3
13 369.51 [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                         哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B6)                 [M+H]+370.1
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
14 369.51 [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                    哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)                 [M+H]+370.1
15 381.52 [1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                 哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+382.3
16 393.53 [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                 哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B8)                          [M+H]+394.1
17 355.48 [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺 哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B9)                        [M+H]+356.2
18 383.54 [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺 哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)                    [M+H]+384.3
19 427.54 2，6-二乙氧基-4-[4-(吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯                       哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯(中间体B11)                           [M+H]+428.4
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
20 373.47 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                           哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)                  [M+H]+374.3
21 389.93 [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                           哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)                  [M+H]+390.1
22 434.38 [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                           哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B14)                  [M+H]+436.0
23 420.56 [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺                   哌啶-4-基-吡啶-3-基-胺二盐酸盐(中间体A1)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)           [M+H]+421.1
24 414.52 [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺 (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B1)                            [M+H]+415.2
25 430.98 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺                (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)          [M+H]+431.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
26 426.56 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺 (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                                [M+H]+427.3
27 480.65 [1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺                       (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                           [M+H]+481.5
28 502.66 [1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺 (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和4-苄氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                                [M+H]+503.3
29 462.54 [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺                        (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                           [M+H]+463.1
30 440.59 [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺 (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B4)                              [M+H]+441.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
31 440.59 [1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺                           (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                          [M+H]+441.3
32 444.55 {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺              (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B16)                   [M+H]+445.2
33 438.57 [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺                           (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5)                       [M+H]+439.2
34 454.61 [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺                           (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)                       [M+H]+455.4
35 466.63 [1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺                       (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                       [M+H]+467.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+     
36 478.64 [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺                     (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B8)              [M+H]+479.3
37 440.59 [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺              (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B9)              [M+H]+441.3
38 468.64 [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺 (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)                             [M+H]+469.2
39 458.58 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺 (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)                             [M+H]+459.3
40 475.03 [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺 (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)                           [M+H]+475.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
41 519.49 [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺 (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B14)                         [M+H]+521.3
42 455.60 [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺                         (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B17)                   [M+H]+456.3
43 505.66 [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺              (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)                    [M+H]+506.4
44 534.68 [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺              (6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A2)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)                    [M+H]+535.5
45 386.47 N-{5-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B1)                            [M+H]+387.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
46 402.93 N-{5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)                        [M+H]+403.2
47 398.51 N-{5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                   N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                     [M+H]+399.2
48 453.3 N-{5-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺               N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                   [M+H]+453.3
49 474.60 N-{5-[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                   N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和4-苄氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                     [M+H]+475.2
50 434.49 N-{5-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺               N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                   [M+H]+435.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
51 412.53 N-{5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                     N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B4)                      [M+H]+413.2
52 412.53 N-{5-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                     N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                     [M+H]+413.2
53 426.56 N-{5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                     N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)                   [M+H]+427.3
54 438.57 N-{5-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                 N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                     [M+H]+439.3
55 450.58 N-{5-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                 N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B8) [M+H]+451.1
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
56 412.53 N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B9)                            [M+H]+413.2
57 440.59 N-{5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)                         [M+H]+441.3
58 430.52 N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                           N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)                      [M+H]+431.2
59 446.98 N-{5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                           N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)                    [M+H]+447.1
60 491.43 N-{5-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                           N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B14)                   [M+H]+493.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+     
61 427.55 N-{5-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺                   N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B17)                    [M+H]+428.4
62 477.61 N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺               N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)                  [M+H]+478.2
63 506.62 N-{5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺            N-[5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A3)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)                  [M+H]+507.4
64 358.46 N5-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺             3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B1)            [M+H]+359.3
65 374.92 N5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺             3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)            [M+H]+375.3
66 370.50 N5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺        3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)          [M+H]+371.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+    
67 398.55 N5-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺                         3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购)                           [M+H]+399.3
68 406.48 N5-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺                         3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                            [M+H]+4073
69 384.52 N5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺 3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B4)                            [M+H]+385.3
70 384.52 N5-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺                         3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                            [M+H]+385.3
71 382.51 N5-[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺                         3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5)                          [M+H]+383.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+     
72 398.55 N5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺                         3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)                        [M+H]+399.3
73 410.56 N5-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺                         3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                          [M+H]+411.4
74 384.52 N5-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺                 3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B9)             [M+H]+385.3
75 412.58 N5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺               3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)         [M+H]+413.4
76 456.59 4-[4-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯                 3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯(中间体B11)                  [M+H]+457.4
77 402.51 N5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺 3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)                         [M+H]+403.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
78 449.60 N5-[1-(3，5-二乙氧基-4-[吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺                3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)                    [M+H]+450.4
79 478.61 N5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺                 3-甲基-N5-哌啶-4-基-吡啶-2，5-二胺二盐酸盐(中间体A4)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)                     [M+H]+479.4
80 416.95 N-{5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺                     N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A5)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)                   [M+H]+417.4
81 440.59 N-{5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺              N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A5)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)             [M+H]+441.4
82 454.61 N-{5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺                     N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A5)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)                [M+H]+441.4
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
83 444.55 N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺            N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A5)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)                [M+H]+445.3
84 461.01 N-{5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺             N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A5)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)                [M+H]+461.3
85 441.58 N-{5-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺              N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A5)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B17)              [M+H]+442.4
86 491.64 N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺 N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A5)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)                           [M+H]+492.5
87 520.65 N-{5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺                       N-[6-甲基-5-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺二盐酸盐(中间体A5)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)           [M+H]+521.5
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
88 379.48 [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺 哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B1)                     [M+H]+380.3
89 395.93 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺 哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)                     [M+H]+396.1
90 377.49 2-乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚                           哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购)                       [M+H]+378.3
91 391.51 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                           哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                     [M+H]+392.1
92 405.54 [1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺 哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3，4-二乙氧基-苯甲醛(可商购)                          [M+H]+406.3
93 417.55 [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                        哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和4-烯丙氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                   [M+H]+418.1
94 419.57 [1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                        哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购)                   [M+H]+420.1
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+     
95 433.60 [1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                      哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-乙氧基-4-异丁氧基-苯甲醛(可商购)                   [M+H]+434.3
96 447.62 {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-3-基-胺           哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体B3)           [M+H]+448.2
97 445.61 [1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                   哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+446.3
98 467.61 [1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                         哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和4-苄氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                     [M+H]+468.2
99 427.49 [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                   哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+428.3
100 405.54 [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                         哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B4)                   [M+H]+406.3
101 405.54 [1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                      哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                       [M+H]+406.5
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+     
102 409.50 {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-3-基-胺               哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B16)           [M+H]+410.3
103 403.53 [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                      哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5)                 [M+H]+404.2
104 401.51 [1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                   哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+402.3
105 419.57 [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                         哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B6)                   [M+H]+420.1
106 419.57 [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                      哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)                 [M+H]+420.2
107 431.58 [1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                   哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+432.4
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+     
108 439.53 2-{2-乙氧基-5-氟-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇                         哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛(中间体B19)                           [M+H]+440.4
109 443.59 [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                   哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B8)                          [M+H]+444.3     
110 405.54 [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺 哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B9)                        [M+H]+406.3
111 433.60 [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺 哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)                    [M+H]+434.3
112 477.60 2，6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯                         哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯(中间体B11)                                 [M+H]+478.2
113 423.53 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                         哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)                  [M+H]+424.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
114 439.99 [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                           哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)                  [M+H]+440.3
115 484.44 [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                           哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B14)                  [M+H]+486.2
116 420.56 [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                        哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B17)                [M+H]+421.1
117 470.62 [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                   哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)           [M+H]+471.1
118 499.63 [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺                 哌啶-4-基-喹啉-3-基-胺二盐酸盐(中间体A6)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)             [M+H]+500.2
119 343.45 [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺                    (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B1)               [M+H]+344.3
120 359.90 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺                    (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)               [M+H]+360.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
121 355.48 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺              (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)          [M+H]+356.2
122 397.56 [1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺            (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和3-乙氧基-4-异丁氧基-苯甲醛(可商购)        [M+H]+398.4
123 409.57 [1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺 (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                          [M+H]+410.3
124 431.58 [1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺              (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和4-苄氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)          [M+H]+432.3
125 391.46 [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺 (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                          [M+H]+392.1
126 369.51 [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺              (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B4)        [M+H]+370.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+     
127 383.54 [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺 (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)                            [M+H]+384.3
128 395.55 [1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺 (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                            [M+H]+396.3
129 407.56 [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺         (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B8)                   [M+H]+408.5
130 369.51 [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺                (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B9)               [M+H]+370.3
131 397.56 [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺                (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)              [M+H]+398.4
132 441.57 2，6-二乙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯                 (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯(中间体B11)                      [M+H]+442.5
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
133 387.50 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺                (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)           [M+H]+388.2
134 403.95 [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺                (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)           [M+H]+404.4
135 448.41 [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺                (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B14)           [M+H]+450.3
136 384.52 [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺 (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B17)                           [M+H]+385.3
137 434.58 [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺                (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)                       [M+H]+435.5
138 463.60 [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺                (2-甲基-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A7)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)                      [M+H]+464.4
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
139 363.86 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺                     (3-氟-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A8)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)                   [M+H]+364.2
140 407.92 [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺                  (3-氟-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A8)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)                [M+H]+408.4
141 388.49 [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺                (3-氟-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A8)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B17)             [M+H]+389.1
142 467.56 [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺                    (3-氟-吡啶-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A8)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)                            [M+H]+468.3
143 379.48 [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺 哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B1)                       [M+H]+380.3
144 395.93 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺 哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)                       [M+H]+396.1
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
145 377.49 2-乙氧基-4-[4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚                       哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购)                     [M+H]+378.2
146 391.51 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                       哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                   [M+H]+392.0
147 405.54 [1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺 哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3，4-二乙氧基-苯甲醛(可商购)                        [M+H]+406.3
148 417.55 [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                    哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和4-烯丙氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+418.1
149 419.57 [1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                    哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+420.1
150 433.60 [1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                    哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-乙氧基-4-异丁氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+434.3
151 447.62 {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-4-基-胺         哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体B3)         [M+H]+448.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+     
152 445.61 [1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                   哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)               [M+H]+446.1
153 467.61 [1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                         哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和4-苄氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                   [M+H]+468.2
154 427.49 [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                   哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)               [M+H]+428.3
155 405.54 [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                         哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B4)                 [M+H]+406.3
156 405.54 [1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                      哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+406.3
157 409.50 {1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-4-基-胺               哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B16)         [M+H]+410.3
158 403.53 [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                      哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5)               [M+H]+404.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+     
159 401.51 [1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                 哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+402.3
160 419.57 [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                       哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B6)                   [M+H]+420.1
161 419.57 [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                    哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)                 [M+H]+420.1
162 431.58 [1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                 哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+432.2
163 443.59 [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                 哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B8)                          [M+H]+444.2
164 405.54 [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺 哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B9)                        [M+H]+406.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
165 433.60 [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺 哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)                  [M+H]+434.3
166 477.60 2，6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯                          哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯(中间体B11)                         [M+H]+478.2
167 423.53 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                         哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)                [M+H]+424.2
168 439.99 [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                         哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)                [M+H]+440.3
169 484.44 [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                         哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B14)                [M+H]+486.2
170 420.56 [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺                      哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B17)              [M+H]+421.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
171 470.62 [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺               哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)           [M+H]+471.1
172 499.63 [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺             哌啶-4-基-喹啉-4-基-胺二盐酸盐(中间体A9)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)             [M+H]+500.2
173 413.92 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺                (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B1)                 [M+H]+414.3
174 430.38 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺                   (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)                 [M+H]+430.3
175 411.93 4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚                (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(可商购)                 [M+H]+412.0
176 425.96 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺            (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)              [M+H]+426.1
177 452.00 [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺              (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和4-烯丙氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)            [M+H]+452.1
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
178 454.01 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺        (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛(可商购)            [M+H]+454.3
179 468.04 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺        (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-乙氧基-4-异丁氧基-苯甲醛(可商购)            [M+H]+468.2
180 482.07 (7-氯-喹啉-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺                  (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体B3)                        [M+H]+482.3
181 480.05 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺        (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)          [M+H]+480.2
182 502.06 [1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺                (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和4-苄氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)              [M+H]+502.1
183 461.94 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺        (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)          [M+H]+462.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
184 439.99 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺            (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B4)            [M+H]+440.3
185 439.99 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺        (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)            [M+H]+440.3
186 443.95 (7-氯-喹啉-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺                  (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B16)                      [M+H]+444.1
187 437.97 [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺              (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5)          [M+H]+438.1
188 435.95 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺                       (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苯甲醛(可商购)          [M+H]+436.1
189 454.01 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺        (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)          [M+H]+454.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+    
190 466.02 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺        (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)          [M+H]+466.2
191 473.98 2-{4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-苯氧基}-乙醇                (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和5-乙氧基-2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲醛(中间体B19)                 [M+H]+474.0
192 478.04 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺        (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B8)                   [M+H]+478.1
193 439.99 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺                (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B9)                 [M+H]+440.3
194 468.04 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺              (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)              [M+H]+468.4
195 512.05 4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯                       (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯(中间体B11)                      [M+H]+512.3
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
196 457.98 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺              (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)           [M+H]+458.4
197 474.43 [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺                  (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)           [M+H]+474.0
198 518.89 [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺                  (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B14)           [M+H]+520.2
199 505.06 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺                     (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)                         [M+H]+505.4
200 534.07 (7-氯-喹啉-4-基)-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺                  (7-氯-喹啉-4-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A10)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)                           [M+H]+534.5
201 346.86 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)                     [M+H]+347.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
202 370.50 [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)                 [M+H]+371.2
203 394.52 [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B8)                          [M+H]+395.3
204 356.47 [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B9)                        [M+H]+357.3
205 342.44 3-异丙氧基-5-[4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和3-羟基-5-异丙氧基-苯甲醛(中间体B20)                  [M+H]+343.3
206 384.52 [1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和3，5-二异丙氧基-苯甲醛(中间体B10)                    [M+H]+385.4
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
207 374.46 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)                  [M+H]+375.3
208 390.91 [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)                  [M+H]+391.2
209 435.37 [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B14)                  [M+H]+437.2
210 371.48 [1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B17)                [M+H]+372.2
211 421.54 [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺 哌啶-4-基-嘧啶-5-基-胺二盐酸盐(中间体A11)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)           [M+H]+422.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
212 402.54 [1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺                (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(中间体B21)           [M+H]+403.3
213 406.50 [1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺                (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B1)               [M+H]+407.2
214 422.96 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺                (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)               [M+H]+423.0
215 418.54 [1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺              (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)            [M+H]+419.1
216 444.58 [1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺            (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和4-烯丙氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)          [M+H]+445.1
217 460.62 [1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺            (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3-乙氧基-4-异丁氧基-苯甲醛(可商购)          [M+H]+461.1
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
218 474.65 {1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺                 (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苯甲醛(中间体B3)                       [M+H]+475.3
219 472.63 [1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺 (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和4-环戊基氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                              [M+H]+473.1
220 454.52 [1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺 (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯甲醛(可商购)                              [M+H]+455.3
221 432.57 [1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺                (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛(中间体B4)            [M+H]+433.2
222 432.57 [1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺              (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3-异丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)            [M+H]+433.4
223 430.55 [1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺 (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3-烯丙氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B5)                              [M+H]+431.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+       
224 446.59 [1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺              (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3-丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B6)          [M+H]+447.1
225 446.59 [1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺 (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛(中间体B7)                            [M+H]+447.1
226 458.61 [1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺 (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯甲醛(可商购)                            [M+H]+459.3
227 470.62 [1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺         (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-甲醛(中间体B8)                 [M+H]+471.1
228 432.57 [1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺                (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B9)               [M+H]+433.4
229 504.63 2，6-二乙氧基-4-[4-(2-苯基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯                  (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和2，6-二乙氧基-4-甲酰基-苯甲酸乙酯(中间体B11)                    [M+H]+505.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+      
230 450.56 [1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺 (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(中间体B12)                           [M+H]+451.1
231 467.01 [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺 (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)                           [M+H]+467.2
232 511.47 [1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺 (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B14)                           [M+H]+513.2
233 497.64 [1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺                (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(中间体B15)                      [M+H]+498.1
234 526.66 [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺                (2-苯基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A12)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)                      [M+H]+527.2
 
No MW 化合物名称 原料 ISP[M+H]+     
235 431.97 [1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺              (2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A13)和4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(中间体B2)            [M+H]+432.3
236 476.02 [1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺 (2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A13)和4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(中间体B13)                           [M+H]+476.2
237 535.66 [1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺              (2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-哌啶-4-基-胺二盐酸盐(中间体A13)和2，6-二乙氧基-4’-氟-联苯-4-甲醛(中间体B18)                      [M+H]+536.3
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                      每片
核：
式I化合物                 10.0mg           200.0mg
微晶纤维素                23.5mg           43.5mg
含水乳糖                  60.0mg           70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30         12.5mg           15.0mg
淀粉羟乙酸钠              12.5mg           17.0mg
硬脂酸镁                  1.5mg            4.5mg
(核重)                    120.0mg          350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素          3.5mg            7.0mg
聚乙二醇6000              0.8mg            1.6mg
滑石                      1.3mg            2.6mg
氧化铁(黄色)              0.8mg            1.6mg
二氧化钛                  0.8mg            1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，并且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别获得120mg或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分　　　　　　　　　　　　　　　　每胶囊
式I化合物 　　　　　　　　　　　　   25.0mg
乳糖                                 150.0mg
玉米淀粉                             20.0mg
滑石                                 5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
实施例C
注射液可以具有下列组成：
式I化合物 　　　　　　　　　　　　　   3.0mg
明胶                                   150.0mg
苯酚                                   4.7mg
碳酸钠                                 获得最终的pH7
注射液用水                             加至1.0ml
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式I化合物                             5.0mg
黄蜡                                  8.0mg
氢化大豆油                            8.0mg
部分氢化植物油                        34.0mg
大豆油                                110.0mg
胶囊内容物重量                        165.0mg
明胶胶囊
明胶                                  75.0mg
甘油85％                              32.0mg
Karion 83                             8.0mg(干物质)
二氧化钛                              0.4mg
氧化铁黄                              1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用程序处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式I化合物                             50.0mg
乳糖，细粉                            1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)             1400.0mg
羧甲基纤维素钠                        14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                     10.0mg
硬脂酸镁                              10.0mg
调味添加剂                            1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，与聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊。

Claims (33)

1.式I化合物
Figure A200780032905C00021
其中
A 是-O-或-NH-；
R1 选自：氢，C1-7-烷氧基和卤素；
R2 选自：C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基，
C3-7-环烷基，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基和苄基；
R3 选自：氢，C1-7-烷基，
羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
-O-苄基，-O-C3-7-环烷基，
未取代的苯基或被1至3个基团取代的苯基，所述的基团独立地选自：
C1-7-烷基，卤素和C1-7-烷氧基，
卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，
氨基，吡咯基，和
-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基；
R4 选自：氢，羟基，C1-7-烷氧基，氨基，硝基，羟基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和-O-苄基；
或R3和R4相互结合以与它们连接的碳原子一起形成环，并且R3和R4一起是-O-C(CH3)2-CH＝CH-；
R5 选自：氢，卤素和C1-7-烷氧基；
G选自下列基团：
Figure A200780032905C00032
或
其中
R7，R9和R10相互独立地是氢或C1-7-烷基；
R8 选自：氢，氨基，
杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基，和
-NH-C(O)-R15，其中R15是C1-7-烷基；
R11 选自：氢，C1-7-烷基，
苯基，和杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基；
R12，R13，R14和R15相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，卤素和卤代-C1-7-烷基；
R16 是氢或卤素；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A是O。
3.根据权利要求1或权利要求2的式I化合物，其中R1是氢。
4.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中R2选自：C2-7-烷基，C2-7-链烯基，C3-7-炔基，C3-7-环烷基和卤代-C1-7-烷基。
5.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R2选自：乙基，丙基，异丙基，烯丙基，2-氟乙基，丁基，异丁基，环戊基和2-丙炔基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的式I化合物，其中R3选自：
氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
羟基-C1-7-烷氧基，-O-苄基，-O-C3-7-环烷基，
被卤素取代的苯基，
卤素，卤代-C1-7-烷氧基，
氨基，吡咯基，和
-C(O)OR6，其中R6是C1-7-烷基。
7.根据权利要求1至6中任何一项的式I化合物，其中R3选自：氢，C1-7-烷氧基，卤素，卤代-C1-7-烷氧基和吡咯基。
8.根据权利要求1至7中任何一项的式I化合物，其中R3是卤素。
9.根据权利要求1至8中任何一项的式I化合物，其中R4选自：氢，羟基和C1-7-烷氧基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式I化合物，其中R5是氢。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A200780032905C00041
或
Figure A200780032905C00042
并且其中
R7，R9和R10相互独立地是氢或C1-7-烷基；并且
R8 选自：氢，氨基，
杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基，和
-NH-C(O)-R15，其中R15是C1-7-烷基。
12.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中G是
并且其中
R7，R9和R10相互独立地是氢或C1-7-烷基；并且
R8 选自：氢，氨基，
杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基，和
-NH-C(O)-R15，其中R15是C1-7-烷基。
13.根据权利要求12的式I化合物，其中R7，R8，R9和R10是氢。
14.根据权利要求1至11中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A200780032905C00052
并且其中R7和R10相互独立地是氢或C1-7-烷基。
15.根据权利要求14的式I化合物，其中R7和R10是氢。
16.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A200780032905C00053
并且其中R11选自：氢，C1-7-烷基，苯基，和杂环基，所述的杂环基选自：吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。
17.根据权利要求16的式I化合物，其中R11是苯基。
18.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中G是
Figure A200780032905C00061
或
Figure A200780032905C00062
并且其中
R12，R13，R14和R15相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，卤素和卤代-C1-7-烷基；并且
R16 是氢或卤素。
19.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中G是
并且其中R12，R13，R14和R15相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，卤素和卤代-C1-7-烷基。
20.根据权利要求1至10中任何一项的式I化合物，其中G是
并且其中R12和R13相互独立地选自：氢，C1-7-烷基，卤素和卤代-C1-7-烷基，和R16是氢或卤素。
21.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-胺，
N-{5-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N5-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
4-[4-(6-氨基-5-甲基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯，
N5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
N-{5-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N-{5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-6-甲基-吡啶-2-基}-乙酰胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
2-乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
2-{2-乙氧基-5-氟-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-乙醇，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(2-甲基-吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(3-氟-吡啶-4-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
2-乙氧基-4-[4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3，4-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯酚，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(4-甲氧基-3-丙-2-炔氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
2-{4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2-乙氧基-5-氟-苯氧基}-乙醇，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-[4-(7-氯-喹啉-4-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-2，6-二乙氧基-苯甲酸乙酯，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-氯-喹啉-4-基)-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
3-异丙氧基-5-[4-(嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丁氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
{1-[3-乙氧基-4-(1-乙基-丙氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-烯丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(2-苯基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-胺，
及其药用盐。
22.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-吡啶-3-基-胺，
N-{5-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-吡啶-2-基}-乙酰胺，
N5-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-3-甲基-吡啶-2，5-二胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(喹啉-3-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-3-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-甲基-吡啶-4-基)-胺，
[1-(4-环戊基氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-喹啉-4-基-胺，
[1-(4-苄氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-氯-喹啉-4-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-嘧啶-5-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-烯丙氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
2，6-二乙氧基-4-[4-(2-苯基-嘧啶-5-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸乙酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(4-溴-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-嘧啶-5-基)-胺，
及其药用盐。
23.一种用于制备根据权利要求1至22中任何一项的化合物的方法，该方法包括：
a)将通式II的化合物
G-X           II
其中G如权利要求1中所定义并且X是离去基团，
与式III化合物反应
Figure A200780032905C00171
其中A和R1至R5如权利要求1中所定义，
得到式I化合物，
Figure A200780032905C00172
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或者，备选地，
b)通过采用还原剂，使通式IV化合物
Figure A200780032905C00173
其中G如权利要求1中所定义，
与式V的醛反应，
Figure A200780032905C00174
其中A和R1至R5如权利要求1中所定义，
得到式I化合物，
Figure A200780032905C00181
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或备选地，
c)在碱性条件下，将通式IV的化合物，
Figure A200780032905C00182
其中G如权利要求1中定义，
用式VI化合物烷基化，
Figure A200780032905C00183
其中A和R1至R5如权利要求1中所定义，并且X是离去基团，得到式I化合物，
Figure A200780032905C00184
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐；或备选地，
d)在三烷基膦和重氮化合物存在下，将通式IV的化合物，
其中G如权利要求1中定义，
与式VII化合物反应，
Figure A200780032905C00191
其中A和R1至R5如权利要求1中定义，得到式I化合物，
并且，如果需要，将式I化合物转化成药用盐。
24.通过权利要求23的方法制备的根据权利要求1至22中任何一项的化合物。
25.药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
26.根据权利要求25的药物组合物，其用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病。
27.用作治疗活性物质的根据权利要求1至22中任何一项的化合物。
28.根据权利要求1至22中任何一项的化合物，其用作治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的治疗活性物质。
29.一种治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的方法，该方法包括对人或动物施用治疗有效量的根据权利要求1至22中任何一项的化合物。
30.根据权利要求1至22中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病。
31.根据权利要求30的应用，用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损，糖耐量减低，微-和大脉管糖尿病并发症，I型糖尿病患者移植后糖尿病，妊娠性糖尿病，肥胖，炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎，吸收不良，自身免疫性疾病如类风湿性关节炎，骨关节炎，牛皮癣和其它皮肤疾病，以及免疫缺陷。
32.根据权利要求30的应用，用于治疗和/或预防糖尿病，特别是II型糖尿病，空腹血糖受损和糖耐量减低。
33.基本上如上所述的新化合物，工艺和方法以及这些化合物的应用。
CNA2007800329055A 2006-09-11 2007-09-03 吡啶-和喹啉-嘧啶衍生物 Pending CN101511817A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06120457 2006-09-11
EP06120457.4 2006-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101511817A true CN101511817A (zh) 2009-08-19

Family

ID=38921776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800329055A Pending CN101511817A (zh) 2006-09-11 2007-09-03 吡啶-和喹啉-嘧啶衍生物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7939661B2 (zh)
EP (1) EP2066658A1 (zh)
JP (1) JP4948604B2 (zh)
KR (1) KR20090052390A (zh)
CN (1) CN101511817A (zh)
AU (1) AU2007296692A1 (zh)
BR (1) BRPI0716428A2 (zh)
CA (1) CA2662099A1 (zh)
IL (1) IL197017A0 (zh)
MX (1) MX2009002342A (zh)
WO (1) WO2008031735A1 (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8759539B2 (en) * 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
EP2605658B1 (en) 2010-08-18 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroxazolidinone compounds
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
GB201311953D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Redx Pharma Ltd Compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6063796A (en) * 1997-04-04 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
CA2488635C (en) 2002-06-12 2012-10-23 Abbott Laboratories Antagonists of melanin concentrating hormone receptor
US7612078B2 (en) 2003-03-31 2009-11-03 Epix Delaware, Inc. Piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US20050222175A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Dhanoa Dale S New piperidinylamino-thieno[2,3-D] pyrimidine compounds
US8017575B2 (en) 2004-12-15 2011-09-13 Wilfred Wayne Lautt Treatment of insulin resistance by modulating somatostatin using somatostatin receptor antagonists
US7674804B2 (en) * 2006-06-29 2010-03-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine and quinazoline derivatives as SST5 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US7939661B2 (en) 2011-05-10
KR20090052390A (ko) 2009-05-25
JP4948604B2 (ja) 2012-06-06
AU2007296692A1 (en) 2008-03-20
MX2009002342A (es) 2009-03-16
BRPI0716428A2 (pt) 2014-03-11
IL197017A0 (en) 2009-11-18
US20080064697A1 (en) 2008-03-13
WO2008031735A1 (en) 2008-03-20
JP2010502758A (ja) 2010-01-28
CA2662099A1 (en) 2008-03-20
EP2066658A1 (en) 2009-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101506165B (zh) 苯基、吡啶和喹啉衍生物
CN101253171B (zh) 苯并噁唑、噁唑并吡啶、苯并噻唑和噻唑并吡啶衍生物
CN101646665A (zh) 用于治疗糖尿病的1-(1-苄基哌啶-4-基)苯并咪唑-5-羧酸衍生物
CN101137660B (zh) 作为抗糖尿病化合物的苯并噻唑、噻唑并吡啶、苯并噁唑和噁唑并吡啶衍生物
CN103814021B (zh) 二氢喹啉‑2‑酮衍生物
CN101189226A (zh) 哌啶-4-基-酰胺衍生物及它们作为sst受体亚型5拮抗剂的应用
CN102388032A (zh) 作为ccr3拮抗剂的取代的哌啶
CN101801383A (zh) 用于治疗骨髓增生性疾病和其他增生性疾病的激酶抑制剂
CN101405284A (zh) 嘧啶、喹唑啉、蝶啶和三嗪衍生物
CA2652852A1 (fr) Derives d'urees de piperidine ou pyrrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN101679260A (zh) 4,4-二取代的哌啶衍生物
CN108003155A (zh) 抗菌的高哌啶基取代的3,4二氢-1h[1,8]萘啶酮类
CN101511817A (zh) 吡啶-和喹啉-嘧啶衍生物
CN101479257A (zh) 嘧啶和喹唑啉衍生物
CN108602807A (zh) 杂环磺酰胺衍生物及含有其的药物
CN107849029A (zh) 环丙烷衍生物及含有其的药物
CN101679368A (zh) 芳基唑、芳基二唑和苯并咪唑衍生物
CN117580577A (zh) 肾损伤的预防和／或治疗用医药组合物以及自噬活化剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090819