JP2010502758A - ピリジン−、及びキノリン−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Aは、−O−又は−NH−であり;
R1は、水素、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され;
R2は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及びベンジルよりなる群から選択され;
R3は、水素、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、−O−ベンジル、−O−C3−7−シクロアルキル、非置換フェニル又は置換フェニル(C1−7−アルキル、ハロゲン及びC1−7−アルコキシから独立に選択される1〜3個の基により置換されている)、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、ピロリル及び−C(O)OR6(ここで、R6は、C1−7−アルキルである)よりなる群から選択され;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ及び−O−ベンジルよりなる群から選択されるか、あるいは
R3及びR4は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつR3及びR4は、一緒に−O−C(CH3)2−CH=CH−であり;
R5は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルコキシよりなる群から選択され;
Gは、下記式(G1)〜(G5):
(式中、
R7、R9及びR10は、相互に独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R8は、水素、アミノ、ヘテロシクリル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される)、及び−NH−C(O)−R15(ここで、R15は、C1−7−アルキルである)よりなる群から選択され;
R11は、水素、C1−7−アルキル、フェニル、及びヘテロシクリル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される)よりなる群から選択され;
R12、R13、R14及びR15は、相互に独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択され;
R16は、水素又はハロゲンである)で示される基から選択される]で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
[式中、
Aは、−O−又は−NH−であり;
R1は、水素、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され;
R2は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及びベンジルよりなる群から選択され;
R3は、水素、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、−O−ベンジル、−O−C3−7−シクロアルキル、非置換フェニル又は置換フェニル(C1−7−アルキル、ハロゲン及びC1−7−アルコキシから独立に選択される1〜3個の基により置換されている)、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、ピロリル、及び−C(O)OR6(ここで、R6は、C1−7−アルキルである)よりなる群から選択され;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ及び−O−ベンジルよりなる群から選択されるか、あるいは
R3及びR4は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつR3及びR4は、一緒に−O−C(CH3)2−CH=CH−であり;
R5は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルコキシよりなる群から選択され;
Gは、下記式(G1)〜(G5):
(式中、
R7、R9及びR10は、相互に独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R8は、水素、アミノ、ヘテロシクリル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される)、及び−NH−C(O)−R15(ここで、R15は、C1−7−アルキルである)よりなる群から選択され;
R11は、水素、C1−7−アルキル、フェニル、及びヘテロシクリル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される)よりなる群から選択され;
R12、R13、R14及びR15は、相互に独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択され;
R16は、水素又はハロゲンである)で示される基から選択される]で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
で示され、そしてここで、
R7、R9及びR10が、相互に独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;そして
R8が、水素、アミノ、ヘテロシクリル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される)、及び−NH−C(O)−R15(ここで、R15は、C1−7−アルキルである)よりなる群から選択される、本発明の式(I)の化合物である。
で示され、そしてここで、
R7、R9及びR10が、相互に独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;そして
R8が、水素、アミノ、ヘテロシクリル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される)、及び−NH−C(O)−R15(ここで、R15は、C1−7−アルキルである)よりなる群から選択される、このような化合物が好ましい。
で示され、そしてここで、R11が、水素、C1−7−アルキル、フェニル、及びヘテロシクリル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される)よりなる群から選択されるものである。この群の中で、R11がフェニルである、このような化合物が特に好ましい。
で示され、そしてここで、
R12、R13、R14及びR15が、相互に独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択され;そして
R16が、水素又はハロゲンである、本発明の式(I)の化合物である。
で示され、そしてここで、R12、R13、R14及びR15が、相互に独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される、式(I)の化合物が好ましい。更に好ましくは、R12、R13、R14及びR15のうちの3個は水素であり、そしてR12、R13、R14及びR15のうちの1個は、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される。
で示され、そしてここで、R12及びR13が、相互に独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択され、そしてR16が、水素又はハロゲンである、本発明の式(I)の化合物が好ましい。更に好ましくは、R12及びR13は水素である。
[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
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[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
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[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
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[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
N−{5−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
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N−{5−[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
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N−{5−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N5−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
4−[4−(6−アミノ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2,6−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
N5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N−{5−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
2−エトキシ−4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3,4−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
2−{2−エトキシ−5−フルオロ−4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノキシ}−エタノール、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
2−エトキシ−4−[4−(キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3,4−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
4−[4−(7−クロロ−キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−フェノール、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
2−{4−[4−(7−クロロ−キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−5−フルオロ−フェノキシ}−エタノール、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
4−[4−(7−クロロ−キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2,6−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
3−イソプロポキシ−5−[4−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(2−フェニル−ピリミジン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
N−{5−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N5−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(2−フェニル−ピリミジン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
a) 一般式(II):
標的構造(I)は、一般式(1a)の3−ハロ−ピリジン、3−ハロ−キノリン若しくは5−ハロ−ピリミジン、又は一般式(1b)の4−ハロ−ピリジンと、4−アミノ−ピペリジン(2)とのPd(0)触媒アミノ化反応を用いて合成することができる(例えば、ブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)カップリング;(a)J.P. Wolfe, S. Wagaw and S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216;(b)J.P. Wolfe and S.L. Buchwald, Tetrahedron Lett. 1997, 38, 6359-6362;(c)J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux and S.L. Buchwald, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 805-818;(d)B.H. Yang and S.L. Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146;(e)J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067を参照のこと)。こうしてハロ置換複素環(1)は、第1級アミン(2)と、アルゴン又は窒素のような不活性雰囲気下で、パラジウム触媒[トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)又は酢酸パラジウム(II)(Pd(COOCH3)2)など]、ホスフィン配位子[トリフェニルホスフィン、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(rac−BINAP)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)−ホスファン(X−Phos)又は(R)−(−)−1−[(S)−2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−フェロセニル]エチルジ−tert−ブチルホスフィン(Josiphos;Q. Shen, S. Shekhar, J.P. Stambuli and J.F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1371-1375を参照のこと)など]、及びCs2CO3又はKOtert−Buのような塩基の存在下で、トルエン、エタノール若しくは水又はこれらの混合物のような溶媒中で反応させる[ここで、Xは、塩素、臭素、ヨウ素、メシラート(メタンスルホナート)又はトリフラート(トリフルオロ−メタンスルホナート)のような適切な脱離基である](スキーム1、工程a)。該C−N形成反応は、室温又は高温で実施することができるが、ここで加熱は従来どおりに、又はマイクロ波照射により達成できよう[Palladium(O) Complexes in Organic Chemistry, in Organometallics in Synthesis (Ed. M. Schlosser), Chapter 4, 2nd Edition, 2002, John Wiley & Sons, Ltd, Chichester, UKも参照のこと]。化合物(3)に存在するアルキルオキシカルボニル保護基は、例えば、48%臭化水素水溶液若しくは37%塩酸水溶液を試薬として用いて好ましくは高温でカルバミン酸エチルを脱離するか、又はトリフルオロ酢酸若しくは塩酸をジクロロメタン、ジオキサン若しくはTHFのような溶媒中で用いて好ましくは室温でtert−ブチルオキシカルボニル(BOC)保護基を脱離することにより、脱離することができ(Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照のこと)、式(4)の4−アミノピペリジンが得られる(スキーム1、工程b)。ピリジン−BH3複合体、NaBH(OAc)3又はNaCNBH3のような還元剤の存在下での、酸性条件(例えば、酢酸、ギ酸)下、ルイス酸(例えば、Ti(iPrO)4、ZnCl2)を用いることによる、又は緩衝条件下での、例えば、酢酸及びN−エチルジイソプロピルアミン若しくはトリエチルアミンのような第3級アミンの存在下での、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール(又はこれらの混合物)のような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温(従来の加熱法又はマイクロ波照射による加熱法を用いて)での、アルデヒド(5)によるピペリジン(4)の還元的N−アルキル化によって、標的構造(I)が得られる(スキーム1、工程c)。よってこのカップリング工程において、式(4)のピペリジンは、塩、例えば、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩として、又は対応する遊離アミンとしてのいずれかで使用することができる。
式(I)の標的化合物はまた、一般構造(6)の適切なハロゲン化物、メシラート、トシラート若しくは他の任意の適切な脱離基を含有するアルコールでの、N,N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタン若しくはアセトンのような溶媒中で、周囲温度若しくは高温(従来の加熱法又はマイクロ波照射による加熱法を用いて)での、適切な第3級アミン塩基(例えば、トリエチルアミン、N−エチルジイソプロピルアミン)若しくは無機塩基(例えば、Cs2CO3、K2CO3)を添加しての、ピペリジン(4)の直接アルキル化(スキーム2、工程a)によって、又は類似のアルキル化反応によって製造することができよう。あるいは式(I)の標的構造は、光延反応(D.L. Hughes, The Mitsunobu Reaction, in Organic Reactions, Volume 42, 1992, John Wiley & Sons, New York; pp. 335-656)によって、このような変換に一般に使用される溶媒[テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、ジクロロメタンなど]中でホスフィン[トリブチルホスフィン((n−Bu)3P)のようなトリアルキルホスフィン、トリフェニルホスフィン(Ph3P)など]とジアゾ化合物[アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(DIAD)又はアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチルなど]との混合物により活性化されたアルコール(7)を適用して入手することができよう(スキーム2、工程b)。関係する反応又は試薬に有害な影響を及ぼさず、そして試薬を少なくともある程度は溶解することができるならば、利用できる溶媒の性質に特定の制限はない。本反応は、周囲温度から利用される溶媒の還流温度までの広い温度範囲にわたり起こりうる。
一般式(I)の標的構造はまた、ピリジン−BH3複合体、NaBH(OAc)3又はNaCNBH3のような還元剤の存在下での、酸性条件(例えば、酢酸、ギ酸)下、ルイス酸(例えば、Ti(iPrO)4、ZnCl2)を用いることによる、又は緩衝条件下での、例えば、酢酸及びN−エチルジイソプロピルアミン若しくはトリエチルアミンのような第3級アミンの存在下での、ジクロロメタン、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール(又はこれらの混合物)のような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温(従来の加熱法又はマイクロ波照射による加熱法を用いて)での、適切に保護された式(9)のピペリジノン(保護基についてはProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照のこと)によるアニリン(8)の還元的N−アルキル化によって合成することができ、一般式(3)のピペリジンが得られる(スキーム3、工程a)。化合物(3)中に存在するアルキルオキシカルボニル保護基は、例えば、48%臭化水素水溶液若しくは37%塩酸水溶液を試薬として用いて好ましくは高温でカルバミン酸エチルを脱離するか、又はトリフルオロ酢酸若しくは塩酸をジクロロメタン、ジオキサン若しくはTHFのような溶媒中で用いて好ましくは室温でtert−ブチルオキシカルボニル(BOC)保護基を脱離することにより、脱離することができ(Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照のこと)、式(4)のフェニル−ピペリジン−4−イル−アミンが得られる(スキーム3、工程b)。次にアルデヒド(5)でのピペリジン(4)の還元的N−アルキル化によって、標的構造(I)が得られる(スキーム3、工程c)。
式(I)の標的構造はまた、逆転した反応順序を利用して、即ち、最初に式(10)の適切に保護されたピペリジン(保護基についてはProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照のこと)をアルデヒド(5)と、ピリジン−BH3複合体、NaBH(OAc)3又はNaCNBH3のような還元剤の存在下で、酸性条件(例えば、酢酸、ギ酸)下、ルイス酸(例えば、Ti(iPrO)4、ZnCl2)を用いることにより、又は緩衝条件下で、例えば、酢酸及びN−エチル−ジイソプロピルアミン若しくはトリエチルアミンのような第3級アミンの存在下で、ジクロロメタン(DCM)、ジクロロエタン、エタノール又はイソプロパノール(又はこれらの混合物)のような適切な溶媒中で、周囲温度又は高温(従来の加熱法又はマイクロ波照射による加熱法を用いて)で還元的にカップリングさせることにより達成することができ、一般式(11)のピペリジンが得られる(スキーム4、工程a)。次にピペリジン(11)の保護基を脱離して第2級アミン(12)を得て(スキーム4、工程b)、そしてこれがヘテロアリール(1)とのPd(0)触媒アミノ化反応を受けて、標的構造(I)が得られる(スキーム4、工程c)。多様化の点がベンジル部分である、スキーム1に略述された手法とは対照的に、この合成経路は、ヘテロアリール部分の迅速かつ平行する変化のために特に興味深い。よって式(12)の4−アミノピペリジンは、塩、例えば、塩酸塩若しくは臭化水素酸塩として、又は対応する遊離アミンとしてのいずれかで使用することができる。
あるいは、式(I)の標的構造は、スキーム5に略述される反応順序を利用して達成することができる。アルデヒド(5)との1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(13)のような適切にケトン保護されたピペリジン(保護基についてはProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, 1999, Wiley-Interscienceを参照のこと)の還元的カップリングにより、ピペリジン(14)が得られ(スキーム5、工程a)、そしてこれは次に脱保護されてケトン(15)となる(スキーム5、工程b)。アセタールの場合には、この脱保護工程は、好ましくは酸触媒(例えば、塩酸)作用下で、水のような溶媒中で高温下で行われる。最後に、還元反応条件下でアニリン(8)でのベンジル−ピペリジノン(15)のN−アルキル化により、標的構造(I)が得られる(スキーム5、工程c)。多様化の点がベンジル部分である、スキーム3に略述された手法とは対照的に、そしてスキーム4と同様に、この合成経路は、ヘテロアリール基の変化を迅速にかつ平行してつけているならば特に興味深い。
必要なアルデヒドパートナーは、市販されているか、あるいはDMF(N,N−ジメチルホルムアミド)若しくはアセトンのような極性溶媒中の、ハロゲン化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトシラート若しくは他の任意の適切な脱離基を含有するアルコール、及び適切な塩基(例えば、Cs2CO3、K2CO3)での室温若しくは高温でのアルキル化により、トリフェニルホスフィンとアザジカルボン酸ジエチルとの混合物によって活性化されたアルコールとの光延反応により、又は式(16)のフェノールカルボン酸エステル又は酸の類似のアルキル化により誘導することができる(スキーム6、工程a)。適切な還元剤(例えば、低温での水素化ジイソブチルアルミニウム、高温又は周囲温度でのLiAlH4)によるTHF(テトラヒドロフラン)のような溶媒中での式(17)のエステルの還元によって、対応する式(18)のベンジルアルコールが得られる(スキーム6、工程b)。次にこれらは、好ましくはジクロロメタン中で酸化剤として活性化MnO2によって、式(19)のアルデヒドに酸化することができる(スキーム6、工程c)。
本明細書に前述のとおり、式(I)の化合物は、薬剤活性を有すること、特にソマトスタチン受容体活性のモジュレーターであることが見い出された。更に詳細には、本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ5(SSTR5)のアンタゴニストであることが見い出された。
式(I)の化合物並びにその薬剤学的に許容しうる塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の製剤の形で使用することができる。これらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の剤形で、例えば、経口的に、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、例えば、注射液若しくは輸液の剤形で非経口的に、又は例えば、軟膏剤、クリーム剤若しくは油剤の剤形で局所的に投与することができる。
Ar=アルゴン、DMF=N,N−ジメチルホルムアミド、DMSO=ジメチルスルホキシド、EI=電子衝撃(イオン化)、ESI=電子スプレーイオン化、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、Hyflo Super Cel(登録商標)=濾過助剤(Fluka)、ISN=ネガティブ(モード)イオンスプレー、ISP=ポジティブ(モード)イオンスプレー、NMR=核磁気共鳴、MPLC=中圧液体クロマトグラフィー、MS=質量スペクトル、P=保護基、R=任意の基、rt=室温、THF=テトラヒドロフラン、X=ハロゲン、X-Phos 配位子=ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン;Y=ヘテロ原子及びハロゲン化物を含む任意の基。
[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン
工程1: 4−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
濃酢酸(1.57mL、1.66g、27.60mmol、1.0当量)及びジクロロエタン(50mL)中の3−アミノピリジン(2.60g、27.60mmol、1.0当量;市販)と4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.50g、27.60mmol、1.0当量;市販)の混合物を、室温で4時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(7.02g、33.12mmol、1.2当量)を一度に加え、反応混合物を更に16時間かけて撹拌した。反応混合物にNaCl(2×50mL)の飽和溶液を加え、粗生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2CO3(50mL)の飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をジクロロメタン/メタノール(10:0→4:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、1H NMRにより標記化合物3.60g(47%)を純度90%で得た。1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 1.28-1.41 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.04 (dd, J = 12.8 Hz, J = 2.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.44 (br s, 1H), 3.58 (br s, 1H), 4.07 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.83-6.91 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H)。MS (ESI): 278.5 [M+H]+。
エタノール(1mL)、酢酸(72.1mg、1.2mmol、8.0当量)及びN−エチルジイソプロピルアミン(77.6mg、0.6mmol、4.0当量)中のピペリジン−4−イル−ピリジン−3−イル−アミン二塩酸塩(37.5mg、0.15mmol、1.0当量;中間体A1)の溶液に、3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド(29.6mg、0.18mmol、1.2当量;中間体B21、下記参照)を加え、混合物を55℃で撹拌した。1時間後、エタノール(0.5mL)に溶解したナトリウムシアノボロヒドリド(47.1mg、0.75mmol、5.0当量)を加え、混合物を55℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル/水の勾配で溶離する逆相分取HPLCにより精製して、標記化合物11.3mg(23%)を得た。MS (ISP): 326.3 [M+H]+。
中間体A2
(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩
トルエン(40mL)中の4−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−モルホリン(4.47g、18.39mmol、1.0当量;市販)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.42g、22.07mmol、1.2当量;市販)の脱ガスした溶液に、KOtert−Bu(5.16g、46.00mmol、2.5当量)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(0.18g、0.37mmol、0.02当量;X-Phos 配位子[CAS RN 564483-18-7];Strem Chemicals, USAから市販)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.52g、1.47mmol、0.08当量)を加えた。反応混合物を、窒素下、100℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をジクロロメタン/メタノール(20:1+0.5%トリエチルアミン)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、1H NMRにより標記化合物1.60g(24%)を純度90%で得た。1H NMR (400 MHz, CH3OD): δ 1.20-1.37 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.95 (dd, J = 13.0 Hz, J = 2.7 Hz, 2H), 2.94 (br s, 2H), 3.21-3.28 (m, 4H), 3.32-3.41 (m, 1H), 3.73-3.84 (m, 4H), 4.01 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。MS (ISP): 363.3 [M+H]+。
ジオキサン(20mL)中の4−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.31g、3.61mmol)及びジオキサン(20mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 263.4 [M+H]+。
N−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド二塩酸塩
濃酢酸(0.78mL、0.81g、13.55mmol、1.0当量)及びジクロロエタン(50mL)中のN−(5−アミノ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(2.05g、13.55mmol、1.0当量;市販)と4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.70g、13.55mmol、1.0当量;市販)の混合物を、室温で4時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.45g、16.26mmol、1.2当量)を一度に加え、反応混合物を更に16時間かけて撹拌した。反応混合物に、NaCl(2×50mL)の飽和溶液を加え、粗生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2CO3(50mL)の飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ジクロロメタン/メタノール(50:1→12:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルから再結晶化して、1H NMRにより標記化合物0.91g(20%)を純度90%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.12-1.28 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.86 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 3.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H)。MS (ESI): 335.3 [M+H]+。
ジオキサン(20mL)中の4−(6−アセチルアミノ−ピリジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.20g、3.59mmol)及びジオキサン(20mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 235.3 [M+H]+。
3−メチル−N 5 −ピペリジン−4−イル−ピリジン−2,5−ジアミン二塩酸塩
トルエン(40mL)中のN−(5−ブロモ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(4.92g、21.48mmol、1.0当量;市販)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.16g、25.77mmol、1.2当量;市販)の脱ガスした溶液に、KOtert−Bu(6.03g、53.69mmol、2.5当量)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(0.21g、0.43mmol、0.02当量;X-Phos 配位子[CAS RN 564483-18-7];Strem Chemicals, USAから市販)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.78g、1.72mmol、0.08当量)を加えた。反応混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質を酢酸エチル/トリエチルアミン(10:0→4:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、次に酢酸エチル/ヘプタンから再結晶化して、1H NMRにより標記化合物2.96g(45%)を純度70%で得た。1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1.03-1.28 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.82 (dd, J = 12.3 Hz, J = 3.9 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.72-2.98 (m, 2H), 3.11-3.29 (m, 1H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.60 (br s, 2H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。MS (ESI): 307.2 [M+H]+。
ジオキサン(30mL)中の4−(6−アミノ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.84g、9.27mmol)及びジオキサン(20mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 207.1 [M+H]+。
N−[6−メチル−5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド二塩酸塩
トルエン(40mL)中のN−(5−ブロモ−6−メチル−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(4.16g、18.18mmol、1.0当量;市販)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.37g、21.81mmol、1.2当量;市販)の脱ガスした溶液に、KOtert−Bu(5.10g、45.44mmol、2.5当量)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(0.17g、0.36mmol、0.02当量;X-Phos 配位子[CAS RN 564483-18-7];Strem Chemicals, USAから市販)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.51g、1.45mmol、0.08当量)を加えた。反応混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をジクロロメタン/メタノール(10:0→9:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、次にジエチルエーテルから再結晶化して、1H NMRにより標記化合物0.38g(6%)を純度90%で得た。1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H), 3.41 (br s, 1H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H)。MS (ESI): 349.3 [M+H]+。
ジオキサン(10mL)中の4−(6−アセチルアミノ−2−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.38g、1.09mmol)及びジオキサン(10mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 249.3 [M+H]+。
ピペリジン−4−イル−キノリン−3−イル−アミン二塩酸塩
濃酢酸(1.44mL、1.51g、25.09mmol、1.0当量)及びジクロロエタン(50mL)中のキノリン−3−イルアミン(3.62g、25.09mmol、1.0当量;市販)と4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.00g、25.09mmol、1.0当量;市販)の混合物を、室温で4時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素(6.38g、30.11mmol、1.2当量)を一度に加え、反応混合物を更に16時間撹拌した。反応混合物にNaCl(2×50mL)の飽和溶液を加え、粗生成物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2CO3(50mL)の飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、粗物質をジクロロメタン/メタノール(10:1→9:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。ヘプタン/酢酸エチルから粉砕して、標記化合物4.60g(56%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36-1.46 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 2.12 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.00(t, J = 11.9 Hz, 2H), 3.47-3.64 (m, 1H), 3.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.10 (br s, 2H), 7.03 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 2H), 7.59-7.64 (m, 1H), 7.89-7.98 (m, 1H), 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H)。
ジオキサン(20mL)中の4−(キノリン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.77g、5.41mmol)及びジオキサン(20mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 228.6 [M+H]+。
(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩
トルエン(40mL)中の4−ブロモ−2−メチル−ピリジン(1.99g、11.55mmol、1.0当量;市販)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.78g、13.86mmol、1.2当量;市販)の脱ガスした溶液に、KOtert−Bu(3.24g、28.87mmol、2.5当量)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(0.11g、0.23mmol、0.02当量;X-Phos 配位子[CAS RN 564483-18-7];Strem Chemicals, USAから市販)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.96g、0.92mmol、0.08当量)を加えた。反応混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質を酢酸エチル/トリエチルアミン(10:0→9:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、1H NMRにより標記化合物1.75g(52%)を純度90%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.14-1.29 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.84 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.90 (br s, 2H), 3.40-3.53 (m, 1H), 3.86 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 6.23-6.33 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H)。MS (ESI): 292.2 [M+H]+。
ジオキサン(20mL)中の4−(2−メチル−ピリジン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.31g、4.50mmol)及びジオキサン(20mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 192.1 [M+H]+。
(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩
トルエン(40mL)中の4−ブロモ−3−フルオロ−ピリジン(2.98g、16.93mmol、1.0当量;市販)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.07g、20.31mmol、1.2当量;市販)の脱ガスした溶液に、KOtert−Bu(4.75g、42.32mmol、2.5当量)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(0.16g、0.34mmol、0.02当量;X-Phos 配位子[CAS RN 564483-18-7]; Strem Chemicals, USAから市販)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.40g、1.35mmol、0.08当量)を加えた。反応混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をジクロロメタン/メタノール(10:0→9:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、次にジエチルエーテルから再結晶化して、1H NMRにより標記化合物0.20g(4%)を純度90%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.27-1.38 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.82 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.84 (br s, 2H), 3.51-3.53 (m, 1H), 3.96-3.98 (m, 2H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9 Hz, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H)。MS (ESI): 296.2 [M+H]+。
ジオキサン(10mL)中の4−(3−フルオロ−ピリジン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.16g、0.54mmol)及びジオキサン(10mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 196.3 [M+H]+。
ピペリジン−4−イル−キノリン−4−イル−アミン二塩酸塩
トルエン(40mL)中の4−ブロモ−キノリン(4.00g、19.23mmol、1.0当量;市販)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.62g、23.08mmol、1.2当量;市販)の脱ガスした溶液に、KOtert−Bu(5.40g、48.07mmol、2.5当量)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(0.18g、0.39mmol、0.02当量;X-Phos 配位子[CAS RN 564483-18-7];Strem Chemicals, USAから市販)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.59g、1.54mmol、0.08当量)を加えた。反応混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質を酢酸エチル/トリエチルアミン(10:0→20:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、1H NMRにより標記化合物3.40g(54%)を純度90%で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.39 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.93 (br s, 2H), 3.96-4.06 (m, 2H), 4.06-4.15 (m, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 7.86-7.95 (m, 2H), 8.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。
ジオキサン(20mL)中の4−(キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.77g、5.41mmol)及びジオキサン(20mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 228.6 [M+H]+。
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩
トルエン(40mL)中の7−クロロ−4−ヨード−キノリン(5.33g、18.42mmol、1.0当量;市販)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.43g、22.11mmol、1.2当量;市販)の脱ガスした溶液に、KOtert−Bu(5.17g、46.06mmol、2.5当量)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(0.18g、0.37mmol、0.02当量;X-Phos 配位子[CAS RN 564483-18-7];Strem Chemicals, USAから市販)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.53g、1.47mmol、0.08当量)を加えた。反応混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をジクロロメタン/メタノール(20:1+0.5%トリエチルアミン)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製し、次にヘプタン/酢酸エチルから再結晶化して、1H NMRにより標記化合物2.20g(33%)を純度80%で得た。1H NMR (250 MHz, DMSO): δ 1.42 (s, 9H), 1.46-1.61 (m, 2H), 1.94 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.75-3.03 (m, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.94-4.14 (m, 2H), 6.75 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.31-8.55 (m, 2H)。MS (ESI): 362.2 [M+H]+。
ジオキサン(30mL)中の4−(7−クロロ−キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.09g、5.78mmol)及びジオキサン(20mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 262.3 [M+H]+。
ピペリジン−4−イル−ピリミジン−5−イル−アミン二塩酸塩
トルエン(10mL)中の5−ブロモ−ピリミジン(1.59g、10.00mmol、1.0当量;市販)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.00g、10.00mmol、1.0当量)、rac−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.25g、0.40mmol、0.04当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.21g、0.20mmol、0.02当量)及びKOtert−Bu(1.35g、12.01mmol、1.2当量)の混合物を、Ar下でマイクロ波により100℃に2時間加熱した。粗反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、塩化ナトリウム(100mL)の飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機相を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物を、MPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いヘプタン(+1%トリエチルアミン)/酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.30g(47%)を得た。MS (ISP): 279.1 [M+H]+。
ジオキサン(20mL)中の4M HCl中の4−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.30g、4.67mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 179.1 [M+H]+。
(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩
トルエン(180mL)中のフェニルボロン酸(8.93g、73.22mmol、1.0当量;市販)、5−ブロモ−2−ヨード−ピリミジン(20.86g、73.22mmol、1.0当量;市販)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.85g、0.73mmol、0.01当量)の脱ガスした溶液に、Na2CO3(15.52g、146.45mmol、2.0当量)を加え、水(60mL)に溶解し、反応混合物を加熱還流した。18時間後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.42g、0.37mmol、0.005当量)を加え、反応混合物を更に24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を、NaCl(200mL)の飽和溶液から酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチル(9:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物8.60g(50%)を得た。
脱ガスしたDMF(30mL)中の5−ブロモ−2−フェニル−ピリミジン(3.50g、14.89mmol、1.0当量)、4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.48g、22.33mmol、1.5当量)、ヨウ化銅(I)(0.28g、1.49mmol、0.1当量)、N,N−ジエチルサリチルアミド(0.58g、2.98mmol、0.2当量)及びK3PO4(3.16g、14.89mmol、1.0当量)の混合物を、Ar下、90℃に24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応生成物を、水(300mL)及び25% NH4OH(30mL)から酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質を、ヘプタン/酢酸エチル(4:1→1:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.98g(38%)を得た。MS (ESI): 377.1 [M+Na]+。
ジオキサン(20mL)中の4−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.85g、2.40mmol)及びジオキサン(20mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 255.6 [M+H]+。
(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩
トルエン(40mL)中の4−(5−ブロモ−ピリミジン−2−イル)−モルホリン(4.70g、19.26mmol、1.0当量;市販)及び4−アミノ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.63g、23.11mmol、1.2当量;市販)の脱ガスした溶液に、KOtert−Bu(5.40g、48.15mmol、2.5当量)、ジシクロヘキシル−(2’,4’,6’−トリイソプロピル−ビフェニル−2−イル)−ホスファン(0.18g、0.39mmol、0.02当量;X-Phos 配位子[CAS RN 564483-18-7];Strem Chemicals, USAから市販)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.60g、1.54mmol、0.08当量)を加えた。反応混合物を窒素下、100℃で16時間撹拌し、室温に冷まし、濾過し、濾液を減圧下で蒸発により濃縮した。粗物質をヘプタン/酢酸エチル(3:2→2:3)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、1H NMRにより標記化合物0.14g(2%)を純度90%で得た。1H NMR (360 MHz, DMSO): δ 1.11-1.25 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.84 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 2.88 (br s, 2H), 3.30 (br s, 1H), 3.46(t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.64(t, J = 4.1 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H)。MS (ESI): 364.3 [M+H]+。
ジオキサン(10mL)中の4−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.12g、0.33mmol)及びジオキサン(10mL)中の4M HClの溶液を、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、定量的脱保護及び二塩酸塩の形成を想定して、粗生成物を更に精製しないで続く工程で使用した。MS (ISP): 264.1 [M+H]+。
中間体B1
3−エトキシ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド
4−クロロ−3−エトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 85259-46-7]
3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンズアルデヒド
4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 5922-56-5]
3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 225939-36-6]
3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド
3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 57724-26-2]
8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−カルバルデヒド[CAS RN 210404-30-9]
3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 120355-79-5]
3,5−ジイソプロポキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 94169-64-9]
2,6−ジエトキシ−4−ホルミル−安息香酸エチルエステル[CAS RN 55687-55-3]
3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンズアルデヒド
無水DMF(50mL)中の(4−フルオロ−フェニル)−メタノール(12.16g、96.4mmol、1.0当量)の溶液に、イミダゾール(7.22g、106.1mmol、1.1当量)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(15.99g、106.1mmol、1.1当量)をAr下、0℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2CO3(2×100mL)の飽和溶液及びNaCl(2×100mL)の飽和溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、褐色の油状物を得、それを高真空蒸留(0.1mbarで沸点32〜35℃)により精製して、標記化合物23.0g(99%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.60 (s, 2H), 6.89-6.94 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H)。MS(EI): 183.1 [M-tert-Bu]+。
無水THF(20mL)中のtert−ブチル−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ジメチル−シラン(5.00g、20.8mmol、1.0当量)の溶液に、sec−BuLi(17.6mL、22.8mmol、1.1当量;ヘキサン中1.3M溶液)の溶液をAr下、−78℃で30分以内に加えた。次に無水THF(7.5mL)中のホウ酸トリメチル(2.37mL、2.20g、20.8mmol、1.0当量)の溶液を、30分以内でゆっくり加え、冷却浴を取り外した。濃酢酸(2.78mL、1.87g、31.2mmol、1.5当量)の溶液をゆっくり加え、続いて35%過酸化水素の水溶液(2.0mL、2.23g、22.9mmol、1.1当量)を加えて、反応混合物を0℃で30分間保持した。室温で更に4時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相を10% NaOHの溶液(2×100mL)及びNaClの飽和溶液(2×100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン/酢酸エチル(19:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物4.80g(90%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.00 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 4.56 (s, 2H), 4.97 (br s, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.87-6.94 (m, 2H)。MS(EI): 256.2 [M]+。
無水DMF(20mL)中の5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−フルオロ−フェノール(4.60g、17.9mmol、1.0当量)の溶液に、イミダゾール(1.34g、19.7mmol、1.1当量)及びtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン(2.97g、19.7mmol、1.1当量)をAr下、0℃で加えた。添加が完了した後、冷却浴を取り外し、反応物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相をNa2CO3の飽和溶液(2×100mL)及びNaClの飽和溶液(2×100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物4.50g(68%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 4.55 (s, 2H), 6.71-6.74 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H)。MS(EI): 370.2 [M]+。
無水THF(130mL)中の2−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1−フルオロ−ベンゼン(23.70g、63.9mmol、1.0当量)の溶液に、sec−BuLi(54.5mL、71.6mmol、1.1当量;ヘキサン中1.3M溶液)の溶液をAr下、−78℃で30分以内に加えた。次に無水THF(30mL)中のホウ酸トリメチル(7.13mL、6.64g、63.9mmol、1.0当量)の溶液を30分以内にゆっくり加えて、冷却浴を取り外した。濃酢酸(5.49mL、5.76g、95.9mmol、1.5当量)の溶液をゆっくり加え、続いて35%過酸化水素の水溶液(6.2mL、6.83g、70.3mmol、1.1当量)を加え、反応混合物を0℃で30分間保持した。室温で更に4時間撹拌した後、反応物をジエチルエーテル(2×100mL)で抽出し、合わせた有機相を10% NaOHの溶液(2×100mL)及びNaClの飽和溶液(2×100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘキサン/酢酸エチル(19:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物15.80g(64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.10 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 4.50 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。MS(EI): 329.2 [M-tert-Bu]+。
DMF(60mL)中の3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−2−フルオロ−フェノール(5.80g、15.0mmol、1.0当量)の溶液に、K2CO3(4.56g、33.0mmol、2.2当量)及び臭化エチル(2.46mL、3.60g、33.0mmol、2.2当量)を加え、反応混合物をAr下、60℃で5時間撹拌した。K2CO3を濾過により除去し、粗反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残留物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた有機相を水(2×100ml)で洗浄して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下での蒸発により除去して、粗物質を、ヘキサン/酢酸エチル(99:1)で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物3.10g(63%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.00 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 6.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (ISP): 329.3 [M+H]+。
メタノール(8mL)中のtert−ブチル−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ジメチル−シラン(1.20g、3.65mmol、1.0当量)の溶液に、Dowex 50W-X8(0.33g、陽イオン交換樹脂)を加え、反応混合物をAr下、室温で22時間撹拌した。樹脂を濾過により除去し、反応混合物を減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物を定量的収量(0.78g)で得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.34 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。MS (EI): 214.2 [M]+。
1,2−ジクロロエタン(50mL)中の(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−フェニル)−メタノール(2.30g、10.7mmol、1.0当量)の溶液に、活性MnO2(2.89g、33.3mmol、3.1当量)を加えた。反応混合物を50℃で21時間撹拌し、次にHyflo Super Celで濾過して、溶媒を減圧下で蒸発させた後、標記化合物1.90g(83%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 9.75 (s, 1H)。MS(EI): 212.1 [M]+。
4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン(25mL)中の4−クロロ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(5.0g、18.33mmol、1.0当量)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(55.0mL、55.00mmol、3.0当量;THF中1.0M溶液)の溶液を、−30℃に僅かに冷却しながら15分かけてゆっくり加えた。30分後、メタノール(10mL)及び水(2mL)を注意深く加えることにより、過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を30分間撹拌し、1M HClの溶液を加え、水層を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮して、標記化合物4.0g(95%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.93 (br s, 1H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.57 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.74, 64.96, 65.18, 104.30, 110.65, 140.29, 155.66。MS (ISP): 231.4 [M+H]+。
THF(40mL)中の(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−フェニル)−メタノール(4.0g、17.34mmol、1.0当量)の溶液に、活性MnO2(15.08g、173.4mmol、10.0当量)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。Hyflo Super Celで濾過し、粗物質を、MPLCシステム(CombiFlash Companion, Isco Inc.)を用いヘプタン/酢酸エチルの勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物3.7g(92%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 14.61, 65.22, 106.26, 118.64, 135.08, 156.22, 191.01。MS(EI): 229.4 [M]+。
4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド[CAS RN 363166-11-4]
3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンズアルデヒド
ヘプタン(10mL)及び濃酢酸(0.2mL)中の4−アミノ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(3.0g、11.84mmol、1.0当量;I. Kompis and A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した)の溶液に、2,5−ジメトキシ−テトラヒドロフラン(1.88g、14.21mmol、1.2当量)を加えた。5時間加熱還流した後、Dean-Stark装置を取り付け、反応混合物を更に5時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、ヘプタンから0℃で結晶化して、標記化合物2.94g(82%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.15 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.07-6.08 (m, 2H), 6.73-6.74 (m, 2H), 7.22 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, DMSO): δ 14.11, 14.35, 61.06, 64.57, 106.87, 107.64, 122.61, 123.33, 129.29, 153.75, 165.06。MS (ISP): 303.4 [M+H]+。
トルエン(5mL)中の3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−安息香酸エチルエステル(1.51g、4.98mmol、1.0当量)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(8.9mL、12.45mmol、2.5当量;トルエン中20%溶液)の溶液を、20℃に僅かに冷却しながら15分かけてゆっくり加えた。1時間後、水(10mL)及びNaOH(2mL)の28%溶液を注意深く加えることにより、過剰量の水素化物をクエンチした。混合物を30分間撹拌し、有機相をHyflo Super Celで濾過した。水層をトルエン(2×50mL)で抽出し、合わせた有機相をNaClの飽和溶液(2×50mL)で洗浄し、減圧下で蒸発により濃縮して、(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−フェニル)−メタノール1.30g(100%)を得た。粗アルコール(1.30g、4.98mmol、1.0当量)をトルエン(20mL)に溶解し、活性MnO2(7.79g、89.5mmol、18.0当量)を加えた。反応混合物を7時間加熱還流し、その後、反応混合物をHyflo Super Celで濾過し、濃縮して、標記化合物1.15g(収率89%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 6.08-6.09 (m, 2H), 6.75-6.76 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 9.89 (s, 1H)。MS (ISP): 260.1 [M+H]+。
3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンズアルデヒド
4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンズアルデヒド
ジクロロメタン(50mL)中の4−アミノ−3,5−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル(2.8g、11.05mmol、1.0当量;I. Kompis, A. Wick Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034に記載のように調製した)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(27.6mL、27.64mmol、2.5当量;ジクロロメタン中1.0M溶液)をAr下、0℃で15分かけてゆっくり加え、添加が完了したら、冷却浴を取り外した。18時間撹拌した後、酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液(10mL)を注意深く加えることにより、過剰量の水素化物をクエンチした。凝固した混合物をジクロロメタン(5×200mL)及びTHF(2×150mL)で抽出し、合わせた有機相を水(3×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発により濃縮し、粗物質をヘプタン/酢酸エチル(4:1→1:1)の勾配で溶離するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物1.10g(47%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.42(t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.05 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.50 (s, 2H)。13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ 15.03, 64.21, 66.00, 104.51, 125.44, 129.89, 146.71。MS (ISP): 211.9 [M+H]+。
DMF(20mL)中の(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−フェニル)−メタノール(0.79g、3.74mmol、1.0当量)の溶液に、活性MnO2(1.63g、18.70mmol、5.0当量)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌し、Hyflo Super Celで濾過し、濾液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥させて、標記化合物0.69g(88%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.50 (br s, 2H), 7.04 (s, 2H), 9.70 (s, 1H)。MS (ISP): 210.0 [M+H]+。
2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−カルバルデヒド
5−エトキシ−2−フルオロ−4−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ベンズアルデヒド[CAS RN 376600-66-7]
3−ヒドロキシ−5−イソプロポキシ−ベンズアルデヒド
3−エトキシ−4−メチル−ベンズアルデヒド[CAS RN 157143-20-9]
実施例1/工程3の合成に関する記載の手順に従って、更なるピリジン、キノリン及びピリミジン誘導体を、ピペリジン−4−イル−ピリジン−3−イル−アミン二塩酸塩(中間体A1)、(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩(中間体A2)、N−[5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド二塩酸塩(中間体A3)、3−メチル−N5−ピペリジン−4−イル−ピリジン−2,5−ジアミン二塩酸塩(中間体A4)、N−[6−メチル−5−(ピペリジン−4−イルアミノ)−ピリジン−2−イル]−アセトアミド二塩酸塩(中間体A5)、ピペリジン−4−イル−キノリン−3−イル−アミン二塩酸塩(中間体A6)、(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩(中間体A7)、(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩(中間体A8)、ピペリジン−4−イル−キノリン−4−イル−アミン二塩酸塩(中間体A9)、(7−クロロ−キノリン−4−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩(中間体A10)、ピペリジン−4−イル−ピリミジン−5−イル−アミン二塩酸塩(中間体A11)、(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩(中間体A12)及び(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル)−ピペリジン−4−イル−アミン二塩酸塩(中間体A13)、ならびに表1に示したそれぞれのアルデヒド中間体から合成した。結果を表1にまとめ、実施例2〜実施例237を含む。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルムコート:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ゼラチン 150.0mg
フェノール 4.7mg
炭酸ナトリウム 最終pH 7を得るため
注射用水 全量を1.0mlにする量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (33)
- 式(I):
[式中、
Aは、−O−又は−NH−であり;
R1は、水素、C1−7−アルコキシ及びハロゲンよりなる群から選択され;
R2は、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、C3−7−シクロアルキル、ハロゲン−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル及びベンジルよりなる群から選択され;
R3は、水素、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、−O−ベンジル、−O−C3−7−シクロアルキル、非置換フェニル又は置換フェニル(C1−7−アルキル、ハロゲン及びC1−7−アルコキシから独立に選択される1〜3個の基により置換されている)、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルキル、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、ピロリル及び−C(O)OR6(ここで、R6は、C1−7−アルキルである)よりなる群から選択され;
R4は、水素、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、C1−7−アルコキシ−C1−7−アルコキシ、及び−O−ベンジルよりなる群から選択されるか、あるいは
R3及びR4は、相互に結合して、これらが結合している炭素原子と一緒に環を形成し、かつR3及びR4は、一緒に−O−C(CH3)2−CH=CH−であり;
R5は、水素、ハロゲン及びC1−7−アルコキシよりなる群から選択され;
Gは、下記式(G1)〜(G5):
(式中、
R7、R9及びR10は、相互に独立に、水素又はC1−7−アルキルであり;
R8は、水素、アミノ、ヘテロシクリル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される)、及び−NH−C(O)−R15(ここで、R15は、C1−7−アルキルである)よりなる群から選択され;
R11は、水素、C1−7−アルキル、フェニル、及びヘテロシクリル(ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルよりなる群から選択される)よりなる群から選択され;
R12、R13、R14及びR15は、相互に独立に、水素、C1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択され;
R16は、水素又はハロゲンである)で示される基から選択される]で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - Aが、Oである、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、水素である、請求項1又は請求項2記載の式(I)の化合物。
- R2が、C2−7−アルキル、C2−7−アルケニル、C3−7−アルキニル、C3−7−シクロアルキル及びハロゲン−C1−7−アルキルよりなる群から選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R2が、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、2−フルオロエチル、ブチル、イソブチル、シクロペンチル及び2−プロピニルよりなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R3が、水素、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、C2−7−アルケニルオキシ、ヒドロキシ−C1−7−アルコキシ、−O−ベンジル、−O−C3−7−シクロアルキル、ハロゲンにより置換されているフェニル、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルコキシ、アミノ、ピロリル、及び−C(O)OR6(ここで、R6は、C1−7−アルキルである)よりなる群から選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R3が、水素、C1−7−アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン−C1−7−アルコキシ及びピロリルよりなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R3が、ハロゲンである、請求項1〜7のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R4が、水素、ヒドロキシ及びC1−7−アルコキシよりなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R5が、水素である、請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- R7、R8、R9及びR10が、水素である、請求項12記載の式(I)の化合物。
- R7及びR10が水素である、請求項14記載の式(I)の化合物。
- R11がフェニルである、請求項16記載の式(I)の化合物。
- 以下:
[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(ピリジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−アミン、
N−{5−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N5−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
4−[4−(6−アミノ−5−メチル−ピリジン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2,6−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
N5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N5−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
N−{5−[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N−{5−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−6−メチル−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
2−エトキシ−4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3,4−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
2−{2−エトキシ−5−フルオロ−4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノキシ}−エタノール、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
2−エトキシ−4−[4−(キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3,4−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
4−[4−(7−クロロ−キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−フェノール、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−エトキシ−4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−{1−[3−(2−フルオロ−エトキシ)−4−メトキシ−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(4−メトキシ−3−プロパ−2−イニルオキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
2−{4−[4−(7−クロロ−キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2−エトキシ−5−フルオロ−フェノキシ}−エタノール、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
4−[4−(7−クロロ−キノリン−4−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−2,6−ジエトキシ−安息香酸エチルエステル、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
(7−クロロ−キノリン−4−イル)−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
3−イソプロポキシ−5−[4−(ピリミジン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−フェノール、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−アミノ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メチル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−エトキシ−4−イソブトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
{1−[3−エトキシ−4−(1−エチル−プロポキシ)−ベンジル]−ピペリジン−4−イル}−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−アリルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−ブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(8−エトキシ−2,2−ジメチル−2H−クロメン−6−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(2−フェニル−ピリミジン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−5−イル)−アミン
よりなる群から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物ならびに薬剤学的に許容しうるその塩。 - 以下:
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジイソプロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリジン−3−イル−アミン、
N−{5−[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イルアミノ]−ピリジン−2−イル}−アセトアミド、
N5−[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−3−メチル−ピリジン−2,5−ジアミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(キノリン−3−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−3−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−アミン、
[1−(4−シクロペンチルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−キノリン−4−イル−アミン、
[1−(4−ベンジルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(7−クロロ−キノリン−4−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−ピリミジン−5−イル−アミン、
[1−(4−クロロ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−アリルオキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−メトキシ−3−プロポキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−イソブトキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3−シクロペンチルオキシ−4−メトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
2,6−ジエトキシ−4−[4−(2−フェニル−ピリミジン−5−イルアミノ)−ピペリジン−1−イルメチル]−安息香酸エチルエステル、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−フルオロ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−クロロ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(4−ブロモ−3,5−ジエトキシ−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(3,5−ジエトキシ−4−ピロール−1−イル−ベンジル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
[1−(2,6−ジエトキシ−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−ピペリジン−4−イル]−(2−フェニル−ピリミジン−5−イル)−アミン、
よりなる群から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物ならびに薬剤学的に許容しうるその塩。 - 請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
a) 一般式(II):
[式中、Gは、請求項1と同義であり、そしてXは、脱離基である]で示される化合物を、式(III):
[式中、A及びR1〜R5は、請求項1と同義である]で示される化合物と反応させることにより、式(I):
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式(I)の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換すること;あるいは
b)一般式(IV):
[式中、Gは、請求項1と同義である]で示される化合物を、式(V):
[式中、A及びR1〜R5は、請求項1と同義である]で示されるアルデヒドと、還元剤を用いることによって反応させることにより、式(I):
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式(I)の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換すること;あるいは
c)一般式(IV):
[式中、Gは、請求項1と同義である]で示される化合物を、式(VI):
[式中、A及びR1〜R5は、請求項1と同義であり、そしてXは、脱離基である]で示される化合物で塩基性条件下アルキル化することにより、式(I):
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式(I)の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換すること;あるいは
d)一般式(IV):
[式中、Gは、請求項1と同義である]で示される化合物を、式(VII):
[式中、A及びR1〜R5は、請求項1と同義である]で示される化合物と、トリアルキルホスフィン及びジアゾ化合物の存在下で反応させることにより、式(I):
で示される化合物を得ること、そして必要に応じて、この式(I)の化合物を薬剤学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。 - 請求項23記載の方法により製造される、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物、及び薬剤学的に許容しうる担体及び/又は補助剤を含む、薬剤組成物。
- SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防用の、請求項25記載の薬剤組成物。
- 治療活性物質として使用するための、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防用の治療活性物質として使用するための、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防のための方法であって、治療有効量の請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- SST受容体サブタイプ5の調節に関連する疾患の治療及び/又は予防用の医薬の調製のための、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害、耐糖能障害、糖尿病細小血管及び大血管合併症、I型糖尿病における移植後糖尿病、妊娠糖尿病、肥満症、クローン病又は潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、吸収不良、慢性関節リウマチのような自己免疫疾患、変形性関節症、乾癬及び他の皮膚疾患、並びに免疫不全の治療及び/又は予防のための、請求項30記載の使用。
- 糖尿病、特にII型糖尿病、空腹時血糖障害及び耐糖能障害の治療及び/又は予防のための、請求項30記載の使用。
- 実質的に本明細書に前記の、新規な化合物、製造法及び方法、更にはこのような化合物の使用。
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