CN101253171B - 苯并噁唑、噁唑并吡啶、苯并噻唑和噻唑并吡啶衍生物 - Google Patents

苯并噁唑、噁唑并吡啶、苯并噻唑和噻唑并吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐，其中X，A，B，R1，R2和G如说明书和权利要求书中所定义。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，它们的制备方法和用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的应用。

Description

苯并噁唑、噁唑并吡啶、苯并噻唑和噻唑并吡啶衍生物
本发明涉及新型的苯并噁唑、噁唑并吡啶、苯并噻唑和噻唑并吡啶衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为药物的应用。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗糖尿病和其它疾病。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物
Figure S2006800321275D00011
其中
X是S或O；
A是CR3，并且B是CR4，或
A是N或N+-O-，并且B是CR4，或
B是N或N+-O-和A是CR3；
R1和R2独立地选自
氢，卤素，氰基，硝基，
C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，
羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，
1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，吡啶基-C1-7-烷氧基，
-NR5R6，-NHCOR7，-NHSO2R8，-SO2NR9R10，
1H-四唑-5-基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述
的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和C1-7-
烷氧基；以及
R2还可以另外地选自
羧基，C1-7-烷氧羰基和-CONR11R12；
R5和R6彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R7选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
卤素-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，
1H-四唑-5-基-C1-7-烷基，未取代的苯基，
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基和卤素，
未取代的杂芳基，被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；未取代的杂芳基-C1-7-烷基和杂芳基-C1-7-烷基，其中所述的杂芳基被1个或2个基团取代，所述的基团选自C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基和卤素；
R8选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，未取代的杂芳基和被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；
R9和R10彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，未取代的杂芳基和被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，
C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；或
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环；
R11选自氢，C1-7-烷基和
C3-7-环烷基；
R12选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
卤素-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，未取代的苯基，
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基和卤素，
未取代的杂芳基，被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团
选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；
R3和R4中的一个选自氢，C1-7-烷基，硝基和C1-7-烷氧基，或在A或B中的一个是N或N+-O-的情况下，不存在，并且
R3和R4中的另一个选自氢，
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基氧基，其中所述的环烷基被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代，
羧基，C1-7-烷氧基-羰基，羧基-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，
三唑基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基磺酰基氧基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷氧基，
羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，-(CH2)n-NR13R14，-(CH2)n-NHCOR15，
氨基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷氧基和1H-四唑-5-基；
R13和R14彼此独立地选自氢，C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R15选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
卤素-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基；
n是选自1、2和3的整数；
条件是不包括R1，R2，R3和R4是氢的苯并噁唑类和苯并噻唑类；
G选自下列基团：
Figure S2006800321275D00031
Figure S2006800321275D00041
其中
R16是氢或卤素；
R17选自C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
C3-7-环烷基氧基，-NR29R30，卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R29和R30彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R18选自氢，C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基氧基，卤素，吡咯基，
咪唑基，三唑基，-CO2R31，-NR32R33，-SOR34；
未取代的苯基和被1个或2个基团取代的苯基，所述的基团选自C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基和卤素；
R31是氢或C1-7-烷基；
R32和R33彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R34是C1-7-烷基；
R19选自氢，C1-7-烷基，卤素，
C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，-O-四氢吡喃基，C3-7-环烷基氧基，
卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R20是氢或卤素；
R21是氢或C1-7-烷基；
R22和R23彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和硝基；
R24是未取代的苯基或被1个或2个基团取代的苯基，所述的基团选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素；
R25是C1-7-烷氧基；
R26和R27彼此独立地是C1-7-烷基；
R28是C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，这些化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
糖尿病是全身性疾病，其特征在于包括胰岛素、碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，和血管结构和功能的紊乱。急性糖尿病的主要症状是高血糖，经常伴随有糖尿，尿中存在大量葡萄糖，和多尿，大量尿的分泌。另外的症状源自慢性糖尿病，包括血管壁的退化。尽管许多不同的人体器官受到这些脉管变化的影响，但是眼睛和肾看来似乎是最敏感的。如此，长期经受糖尿病，甚至在用胰岛素治疗时，也是失明的主导起因。
公认有三种糖尿病类型。I型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)是典型的青少年发病类型；症状严重许多的酮病发生于生命的早期，并且具有几乎确定的后期脉管受累的前景。I型糖尿病的控制是困难的，并且需要外源性的胰岛素给药。II型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)是抗酮病的，通常发生于生命的后一阶段，是温和的并且具有更加逐渐的发病。妊娠性糖尿病与II型糖尿病有关，并且与该疾病的后期发展的风险增加有关。III型糖尿病是与营养不良有关的糖尿病。
NIDDM是对西方世界公民的健康造成主要威胁的病症。全世界的NIDDM占糖尿病发病率的85％以上，约1亿6千万人遭受NIDDM痛苦。预期其发病率在下一个十年中将显著增加，特别是在发展中国家。NIDDM与严重并发症例如心血管疾病所导致的患病率和提前死亡有关(G.C.Weir，J.L.Leahy，1994，Pathogenesis of non-insulin dependent(Type II)diabetesmellitus.Joslin′s diabetes mellitus 13th Ed.(C.R.Kahn，G.C.Weir编辑)，Lea& Febiger，Malvern，PA，240-264页)。NIDDM的特征在于由胰岛素分泌和胰岛素作用异常导致的空腹和餐后高血糖(G.C.Weir等，见上)。
患有NIDDM的患者的高血糖在初期通常可以通过饮食治疗，但是最终大多数NIDDM患者不得不口服抗糖尿病药和/或注射胰岛素以使他们的血糖水平正常。口服有效的降血糖药的引入是通过降低血糖治疗高血糖的一个重要的发展。目前，最广泛使用的口服抗糖尿病药是通过提高胰腺的胰岛素分泌而发挥作用的磺酰脲类(H.E.Lebovitz，1994，Oralantidiabetic agents.Joslin′s diabetes mellitus 13th Ed.(C.R.Kahn，G.C.Weir编辑)，Lea & Febiger，Malvern，PA，508-529页)、通过未知的机理作用于肝和外周的双胍类(例如，二甲双胍)(C.J.Bailey，M.R.C.Path，R.C.Turner N.Engl.J.Med.1996，334，574-579)以及加强胰岛素在外围靶位点的作用的噻唑烷二酮类(例如罗西格列酮/Avandia_)(G.L.Plosker，D.Faulds Drugs1999，57，409-438)。这些包括广泛的双胍、磺酰脲和噻唑烷二酮衍生物的已有疗法已经在临床上用作降血糖药。然而，所有这三类化合物都有副作用。双胍类，例如二甲双胍，是非特异性的，并且在某些情况下与乳酸酸中毒有关，而且需要长期给药，即，它们不适合急性给药(Bailey等，见上)。磺酰脲类，尽管具有良好的降血糖活性，但是在使用过程中却要求非常小心，因为它们经常造成严重的低血糖并且在约10年内是最有效的。噻唑烷二酮类在长期给药后可能造成体重增加(Plosker和Faulds，见上)，并且已经发现曲格列酮与严重肝功能紊乱的发生有关。
因此，对于具有新的作用机理，从而避免由已知疗法产生的副作用的抗糖尿病药有着显著的和不断增长的需求。激素促生长素抑制素(SST)主要产生于肠道和胰腺中。另外，其起到神经递质作用。该激素通过其受体参予数种其它激素的调节和免疫调节。特别是SST抑制胰β细胞的胰岛素分泌和L细胞的胰高血糖素-样肽1(GLP-1)的分泌。而GLP-1是胰岛素产生和分泌的最有效刺激物之一，并且是β细胞的营养因子。β和L细胞表达SST受体亚型5(SSTR5)，并且拮抗(agonizing)该受体在人和动物模型中抑制了胰岛素和GLP-1分泌(例如，Y.Zambre，Z.Ling，M.-C.Chen，X.Hou，C.-W.Woon，M.Culler，J.E.Taylor，D.H.Coy，C.van Schravendijk，F.Schuit，D.G.Pipeleers和D.L.Eizirik，Inhibition of human pancreatic isletinsulin release by receptor-selective somatostatin analogs directed tosomatostatin receptor subtype 5，Biochem.Pharmacol.1999，57，1159-1164；S.P.Fagan，A.Azizzadeh，S.Moldovan，M.K.Ray，T.E.Adrian，X.Ding，D.H.Coy和F.C.Brunicardi，Insulin secretion is inhibited by subtype fivesomatostatin receptor in the mouse，Surgery 1998，124，254-258；M.Norman，S.Moldovan，V.Seghers，X.-P.Wang，F.J.DeMayo和F.C.Brunicardi，Sulfonylurea receptor knockout causes glucose intolerance in mice that is notalleviated by concomitant somatostatin subtype receptor 5 knockout，Ann.Surg.2002，235，767-774；T.A.Tirone，M.A.Norman，S.Moldovan，F.J.DeMayo，X.-P.Wang，F.C.Brunicardi，Pancreatic somatostatin inhibits insulin secretionvia SSTR-5 in the isolated perfused mouse pancreas model，Pancreas 2003，26，e67-73；M.Z.Strowski，M.K_hler，H.Y.Chen，M.E.Trumbauer，Z.Li，D.Szalkowski，S.Gopal-Truter，J.K.Fisher，J.M.Schaeffer，A.D.Blake，B.B.Zhang，H.A.Wilkinson，Somatostatin receptor subtype 5 regulates insulinsecretion and glucose homeostasis，Mol.Endocrinol.2003，17，93-106)。
因此，拮抗SST的作用将导致更高的血浆胰岛素浓度。在遭受糖耐量减低和NIDDM痛苦的患者中，更高的血浆胰岛素浓度将缓和危险的高血糖，因此降低组织损伤的风险。如果这样的SSTR5拮抗剂对其它四种SST受体具有足够的选择性，则预期对其它激素的分泌几乎没有影响。特别是，对SST受体亚型2的选择性避免了对胰高血糖素分泌的影响(K.Cejvan，D.H.Coy，S.Efendic，Intra-islet somatostatin regulates glucagon release via type2 somatostatin receptors in rats，Diabetes 2003，52，1176-1181；M.Z.Strowski，R.M.Parmar，A.D.Blake，J.M.Schaeffer，Somatostatin inhibits insulin andglucagon secretion via two receptor subtypes：an in vitro study of pancreaticislets from somatostatin receptor 2 knockout mice，Endocrinology 2000，141，111-117)。相对于已有疗法的优势在于其增加胰岛素分泌的双重作用机理：直接作用于胰腺的β细胞和通过由L细胞释放的GLP-1的间接作用。另外，SSTR5敲除小鼠显示了比同窝出生仔畜更高的胰岛素灵敏性(Strowski，Kohler等，见上)。因此，SSTR5拮抗剂可能具有有益影响NIDDM患者的胰岛素抗性的潜力。总之，预期SSTR5拮抗剂有益地影响NIDDM，潜在的空腹血糖受损(impaired fasting glucose)和糖耐量减低，以及长期存在的并发症，未充分控制的糖尿病。
已知GLP-1是摄食减少食欲的内源性调节剂，这点如实验室动物试验、健康自愿者和NIDDM患者所示(E.N_slund，B.Barkeling，N.King，M.Gutniak，J.E.Blundell，J.J.Holst，S.R_ssner，P.M.Hellstr_m Int.J.Obes.1999，23，304-311；J.-P.Gutzwiller，B.G_ke，J.Drewe，P.Hildebrand，S.Ketterer，D.Handschin，R.Winterhalder，D.Conen，C.Beglinger Gut 1999，44，81-88；J.-P.Gutzwiller，J.Drewe，B.G_ke，H.Schmidt，B.Rohrer，J.Lareida，C.Beglinger Am.J.Physiol.1999，276，R1541-1544；M.D.Turton，D.O′Shea，I.Gunn，S.A.Beak，C.M.Edwards，K.Meeran，S.J.Choi，G.M.Taylor，M.M.Heath，P.D.Lambert，J.P.Wilding，D.M.Smith，M.A.Ghatei，J.Herbert，S.R.Bloom Nature 1996，379，69-72；A.Flint，A.Raben，A.Astrup，J.J.HolstJ.Clin.Invest.1998，101，515-520；M.B.Toft-Nielsen，S.Madsbad，J.J.HolstDiabetes Care 1999，22，1137-1143)；因此，升高的GLP-1也将对抗肥胖这种与NIDDM有关并且导致NIDDM的典型病症。
GLP-1是与GLP-2共分泌的，因此也被SST通过SSTR5调节(L.Hansen，B.Hartmann，T.Bisgaard，H.Mineo，P.N.J_rgensen，J.J.Holst Am.J.Phys.2000，278，E1010-1018)。GLP-2是向肠的的并且有益于患有某些起源(如短肠综合征)的吸收障碍的患者(D.G.Burrin，B.Stoll，X.Guan Domest.Anim.Endocrinol.2003，24，103-122；K.V.Haderslev，P.B.Jeppesen，B.Hartmann，J.Thulesen，H.A.Sorensen，J.Graff，B.S.Hansen，F.Tofteng，S.S.Poulsen，J.L.Madsen，J.J.Holst，M.Staun，P.B.Mortensen Scand.J.Gastroenterol.2002，37，392-398；P.B.Jeppesen J.Nutr.2003，133，3721-3724)。
而且，有正在增加的证据显示SST对免疫细胞和SSTR5在激活的T淋巴细胞上的表达的作用(T.Talme，J.Ivanoff，M.H_gglund，R.J.J.vanNeerven，A.Ivanoff，K.G.Sundqvist Clin.Exp.Immunol.2001，125，71-79；D.Ferone，P.M.van Hagen，C.Semino，V.A.Dalm，A.Barreca，A.Colao，S.W.J.Lamberts，F.Minuto，L.J.Hofland Dig.Liver Dis.2004，36，S68-77，C.E.Ghamrawy，C.Rabourdin-Combe，S.Krantic Peptides 1999，20，305-311)。因此，还在证明SSTR5拮抗剂在治疗特征为紊乱的免疫系统的疾病如炎性肠病中有价值。
因此，本发明的一个目的是提供选择性的、直接作用的SSTR5拮抗剂。这样的拮抗剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
在本说明书中，单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或组合的术语“低级烷基”或“C1-C7-烷基”是指1到7个碳原子的直链或支链烷基，优选1到4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的庚基，优选甲基和乙基，最优选本文具体示例的基团。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-C7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有如上给出的含义。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选本文具体示例的基团。
术语“环烷基氧基”或“C3-7-环烷基氧基”是指基团R”-O-，其中R”是如上定义的环烷基。该环烷基可以进一步被羧基或C1-C7-烷氧羰基取代。优选的环烷氧基是环丁氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语“低级卤代烷基”或“卤素-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基和氯甲基，特别优选三氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤素-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟取代。其中优选的卤代低级烷基是三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟基烷氧基”或羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被羟基代替。低级羟基烷氧基的实例是羟基乙氧基或羟基丙氧基。
术语“低级烷氧基烷基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被烷氧基代替。其中，优选的低级烷氧基烷基是甲氧基甲基，甲氧基乙基和乙氧基甲基。
术语“低级烷氧基烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧基代替。其中，优选的低级烷氧基烷氧基是2-甲氧基-乙氧基和3-甲氧基-丙氧基。
术语“氰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被氰基代替。优选的氰基烷氧基为氰基甲氧基。
术语“四唑基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被四唑基代替。
术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环，如呋喃基、吡啶基、噻吩基、1H-咪唑基、2H-咪唑基、4H-咪唑基、1H-吡唑基、3H-吡唑基、4H-吡唑基、1，2-噁唑基(异噁唑基)、1，3-噁唑基、1H-[1，2，4]-三唑基、4H-[1，2，4]-三唑基、1H-[1，2，3]-三唑基、2H-[1，2，3]-三唑基、4H-[1，2，3]-三唑基、[1，2，4]-噁二唑基、[1，3，4]-噁二唑基、[1，2，3]-噁二唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、[1，2，3，4]氧杂-三唑基、[1，2，3，5]氧杂-三唑基、1，3-噻唑基、1，2-噻唑基(异噻唑基)、1H-五唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基和它们的二氢衍生物。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳族基团，例如二氢吲哚基。优选的杂芳基是吡啶基、嘧啶基、四唑基和咪唑基，其可以任选被如上所述地取代，优选被C1-7-烷基取代。
术语“三唑基”是指选自1H-[1，2，4]-三唑基、4H-[1，2，4]-三唑基、1H-[1，2，3]-三唑基、2H-[1，2，3]三唑基和4H-[1，2，3]三唑基的基团。优选1H-[1，2，4]三唑基。
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的羧基代替。其中，优选的低级羧基烷基s是羧基甲基，羧基乙基和羧基丙基。
术语“低级羧基烷氧基”或“羧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的羧基代替。对于低级羧基烷氧基的实例是羧基乙氧基。
术语“烷氧羰基”或“C1-7-烷氧羰基”是指基团-CO-OR’，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。优选的烷氧羰基是甲氧基羰基。
术语“低级烷氧羰基烷基”或“C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中该低级烷基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧羰基代替。优选的低级烷氧羰基烷基是甲氧基羰基甲基或叔丁氧羰基甲基。
术语“低级烷氧羰基烷氧基”或“C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的烷氧羰基代替。对于低级烷氧羰基烷氧基的实例是甲氧基羰基甲氧基。
术语“烷基磺酰基”是指基团R’-SO2-，其中R’是烷基。术语“低级烷基磺酰基”或“C1-7-烷基磺酰基”是指基团R’-SO2-，其中R’是低级烷基。低级烷基磺酰基的实例是例如甲基磺酰基或乙基磺酰基。
术语“低级烷基磺酰基氧基”或“C1-7-烷基磺酰基氧基”是指基团R’-SO2-O-，其中R’是低级烷基。含有低级烷基磺酰基氧基的化合物是例如甲磺酸的酯。
术语“低级烷基磺酰基-烷氧基”或“C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的低级烷基磺酰基代替。优选的低级烷基磺酰基-烷氧基是甲基磺酰基丁氧基。
术语氨基是指基团-NH2。
术语“烷基氨基”或“C1-7-烷基氨基”是指基团-NHR’，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的烷基氨基是甲基氨基。
术语“氨基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被氨基代替。对于氨基烷氧基的实例是氨基甲氧基或2-氨基乙氧基。
术语“氨基羰基”是指基团-CO-NH2。
术语“烷基氨基羰基”或“C1-7-烷基氨基羰基”是指基团-CO-NHR’，其中R’是低级烷基，并且术语″低级烷基″具有上面给出的含义。优选的烷基氨基羰基是叔丁基氨基羰基。
术语“氨基羰基烷氧基”或“氨基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的氨基羰基代替。优选的低级烷氧羰基烷基是氨基羰基甲氧基。
术语“烷基氨基羰基烷氧基”或“C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中该低级烷氧基的至少一个氢原子被如上定义的烷基氨基羰基代替。优选的烷基氨基羰基烷氧基是叔丁基氨基羰基甲氧基。
术语″药用盐″是指保持了游离碱或游离酸的生物效力和性质并且不是生物学上或其它方面不适宜的盐。这些盐是与无机酸或有机酸形成的，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，伯、仲和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂的盐，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等的盐。式I化合物还可以以两性离子形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
还可以将式I化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式I化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语药用盐也包括生理上可接受的溶剂化物。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或它们的原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而不重叠的镜像的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作旋光异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物：
Figure S2006800321275D00131
其中
X是S或O；
A是CR3，并且B是CR4，或
A是N或N+-O-，并且B是CR4，或
B是N或N+-O-和A是CR3；
R1和R2独立地选自
氢，卤素，氰基，硝基，
C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，
羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，
1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，吡啶基-C1-7-烷氧基，
-NR5R6，-NHCOR7，-NHSO2R8，-SO2NR9R10，
1H-四唑-5-基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述
的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和C1-7-
烷氧基；以及
R2还可以另外地选自
羧基，C1-7-烷氧羰基和-CONR11R12；
R5和R6彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R7选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
卤素-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，
1H-四唑-5-基-C1-7-烷基，未取代的苯基，
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-
环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基和卤素，
未取代的杂芳基，被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；未取代的杂芳基-C1-7-烷基和杂芳基-C1-7-烷基，其中所述的杂芳基被1个或2个基团取代，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基和卤素；
R8选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，未取代的杂芳基和被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；
R9和R10彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，未取代的杂芳基和被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；or
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环；
R11选自氢，C1-7-烷基和
C3-7-环烷基；
R12选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
卤素-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基和卤素，
未取代的杂芳基，被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；
R3和R4中的一个选自氢，C1-7-烷基，硝基和C1-7-烷氧基，或在A或B中的一个是N或N+-O-的情况下，不存在，并且
R3和R4中的另一个选自氢，
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基氧基，其中所述的环烷基被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代，
羧基，C1-7-烷氧基-羰基，羧基-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，
三唑基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基磺酰基氧基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷氧基，
羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，-(CH2)n-NR13R14，-(CH2)n-NHCOR15，
氨基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷氧基和1H-四唑-5-基；
R13和R14彼此独立地选自氢，C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R15选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
卤素-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基；
n是选自1、2和3的整数；
条件是不包括其中R1，R2，R3和R4是氢的苯并噁唑类和苯并噻唑类；
G选自下列基团：
Figure S2006800321275D00161
其中
R16是氢或卤素；
R17选自C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
C3-7-环烷基氧基，-NR29R30，卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R29和R30彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R18选自氢，C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基氧基，卤素，吡咯基，咪唑基，三唑基，-CO2R31，-NR32R33，-SOR34；未取代的苯基和
被1个或2个基团取代的苯基，所述的基团选自
C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基和卤素；
R31是氢或C1-7-烷基；
R32和R33彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R34是C1-7-烷基；
R19选自氢，C1-7-烷基，卤素，
C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，-O-四氢吡喃基，C3-7-环烷基氧基，
卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R20是氢或卤素；
R21是氢或C1-7-烷基；
R22和R23彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和硝基；
R24是未取代的苯基或被1个或2个基团取代的苯基，所述的基团选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素；
R25是C1-7-烷氧基；
R26和R27彼此独立地是C1-7-烷基；
R28是C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
根据本发明的优选式I化合物是其中X是O的那些化合物。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中A是CR3，并且B是CR4，并且其中R3和R4中的一个选自氢，C1-7-烷基，硝基和C1-7-烷氧基，并且R3和R4中的另一个选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基氧基，其中所述的环烷基被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代，羧基，
C1-7-烷氧基-羰基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，三唑基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基磺酰基氧基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，-(CH2)n-NR13R14，-(CH2)n-NHCOR15，氨基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷氧基和1H-四唑-5-基，和其中R13，R14，R15和n如上所定义。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中A是CR3，并且B是CR4，并且其中
R3和R4中的一个选自氢，C1-7-烷基，硝基和C1-7-烷氧基，并且
R3和R4中的另一个选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷基，羧基，C1-7-烷氧基-羰基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，-(CH2)n-NR13R14，-(CH2)n-NHCOR15，和1H-四唑-5-基，和其中R13，R14，R15和n如上所定义。
本发明式I化合物的一个优选组是那些化合物，其中A是CR3，B是CR4，R3是氢，并且R4选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基氧基，其中所述的环烷基被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代，羧基，C1-7-烷氧基-羰基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，三唑基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基磺酰基氧基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，-(CH2)n-NR13R14，-(CH2)n-NHCOR15，氨基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷氧基和1H-四唑-5-基，和其中R13，R14，R15和n如上所定义。
在此组内，特别优选的是其中R4是羧基-C1-7-烷氧基或C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基的那些化合物。还优选的其中R4是-(CH2)n-NR13R14的那些化合物，其中特别优选其中R13和R14的化合物。优选的n是1。还优选的其中R4选自二羟基-C3-7-烷氧基，羧基，氰基C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基和C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷氧基的化合物。
根据本发明的另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R4是氢，并且R3选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷基，羧基，C1-7-烷氧基-羰基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，-(CH2)n-NR13R14，-(CH2)n-NHCOR15，和1H-四唑-5-基，和其中R13，R14，R15和n如上所定义。
在此组内，特别优选其中R3是羧基或C1-7-烷氧基-羰基的那些化合物。
此外，优选式I化合物，其中R3和R4是氢，条件是不包括其中R1，R2，R3和R4是氢的苯并噁唑类和苯并噻唑类。
根据本发明的再一组优选的式I化合物是那些化合物，其中A是N，B是CR4和R4选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基氧基，其中该环烷基是被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代，羧基，C1-7-烷氧基-羰基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，三唑基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基磺酰基氧基，C1-7-烷基磺酰基-C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，-(CH2)n-NR13R14，-(CH2)n-NHCOR15，氨基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基氨基羰基-C1-7-烷氧基和1H-四唑-5-基，和其中R13，R14，R15和n如上所定义。
特别优选的是本发明的化合物，其中A是N，并且B是CH。
此外，优选式I化合物，其中A是N，B是CR4，并且其中R1和R2是氢。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中
R1选自卤素，氰基，硝基，C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，吡啶基-C1-7-烷氧基，-NR5R6，-NHCOR7，-NHSO2R8，-SO2NR9R10，1H-四唑-5-基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；和其中R5至R10如上所定义，并且
R2是氢。
在此组内，优选式I化合物，其中R1选自卤素，硝基，C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基，-NR5R6，-NHCOR7，-NHSO2R8，-SO2NR9R10，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；和其中R5至R10如上所定义，其中更优选那些化合物，其中R1是-NR5R6或-NHCOR7，并且其中R5至R7如上所定义。
特别优选的其中R1是-NR5R6并且R5和R6是氢的化合物，或其中R1是-NHCOR7并且R7选自C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基和未取代的杂芳基，优选嘧啶基和吡啶基的化合物。
还优选的是化合物，其中R1是NHSO2R8，并且R8是C1-7-烷基或被1个或2个基团取代的咪唑基，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素。
进一步优选的化合物是那些化合物，其中R1是-SO2NR9R10，并且R9和R10彼此独立地选自氢或C1-7-烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环。
此外，根据本发明一组优选的式I化合物是那些化合物，其中
R1是氢和
R2选自卤素，氰基，硝基，C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，吡啶基-C1-7-烷氧基，-NR5R6，-NHCOR7，-NHSO2R8，-SO2NR9R10，羧基，C1-7-烷氧羰基，-CONR11R12，1H-四唑-5-基，
未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；并且其中R5至R12如上所定义。
在此组内，优选那些式I化合物，其中R2选自卤素，硝基，C1-7-烷氧基，吡啶基-C1-7-烷氧基，-NR5R6，-NHCOR7，羧基，C1-7-烷氧羰基，-CONR11R12；并且其中R5至R7，R11和R12如上所定义，更优选那些化合物，其中R2是-NHCOR7和R7如上所定义。
特别优选的是那些式I化合物，其中R2是-NHCOR7和R7选自C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，未取代的杂芳基，优选嘧啶基，和未取代的杂芳基-C1-7-烷基，优选四唑基-C1-7-烷基。
还优选的是其中R2是羧基，C1-7-烷氧羰基和-CONR11R12，并且R11和R12如上所定义的化合物。特别优选的是那些式I化合物，其中R2是-CONR11R12，R11是氢，并且R12选自羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基和未取代的杂芳基，优选吡啶基。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中G是
Figure S2006800321275D00211
并且其中
R16是氢或卤素；
R17选自C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，C3-7-环烷基氧基，-NR29R30，卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R29和R30彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R18选自氢，C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基氧基，卤素，吡咯基，咪唑基，三唑基，-CO2R31，-NR32R33，-SOR34；未取代的苯基和
被1个或2个基团取代的苯基，所述的基团选自
C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基和卤素；
R31是氢或C1-7-烷基；
R32和R33彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R34是C1-7-烷基；
R19选自氢，C1-7-烷基，卤素，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，-O-四氢吡喃基，C3-7-环烷基氧基，卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；以及
R20是氢或卤素。
在此组内，优选中R17是C1-7-烷氧基或卤素-C1-7-烷氧基的那些化合物。
更优选，R17是乙氧基，异丙基氧基或异丁基氧基。
此外，优选的是化合物，其中R18选自氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素，吡咯基，咪唑基，三唑基，-NR32R33和-SOR34，和R32和R33彼此独立地是氢或C1-7-烷基，和R34是C1-7-烷基。
更优选R18选自氢，卤素，吡咯基，三唑基和-NR32R33，其中R32和R33是氢。
R16优选是氢。
R19选自氢，C1-7-烷基，卤素，C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，-O-四氢吡喃基，C3-7-环烷基氧基，卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。更优选R19是氢或C1-7-烷氧基，并且最优选R19是乙氧基或异丙基氧基。
优选R20是氢。
还优选的是本发明的化合物，其中G选自
Figure S2006800321275D00221
并且其中
R21是氢或C1-7-烷基；
R22和R23彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和硝基；
R24是未取代的苯基或被1个或2个基团取代的苯基，所述的基团选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素；
R25是C1-7-烷氧基；
R26和R27彼此独立地是C1-7-烷基；以及
R28是C1-7-烷氧基。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中
X是S或O；
A是CR3，并且B是CR4，或
A是N或N+-O-，并且B是CR4，或
B是N或N+-O-和A是CR3；
R1和R2独立地选自
氢，卤素，氰基，硝基，
C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，
羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，
1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，吡啶基-C1-7-烷氧基，
-NR5R6，-NHCOR7，-NHSO2R8，-SO2NR9R10，
1H-四唑-5-基，未取代的苯基和被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，卤素-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基；以及
R2还可以另外地选自
羧基，C1-7-烷氧羰基和-CONR11R12；
R5和R6彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R7选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
卤素-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基和卤素，
未取代的杂芳基，被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；未取代的杂芳基-C1-7-烷基和杂芳基-C1-7-烷基，其中所述的杂芳基被1个或2个基团取代，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基和卤素；
R8选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，未取代的杂芳基和被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；
R9和R10彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，未取代的杂芳基和被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；or
R9和R10与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷或哌啶环；
R11选自氢，C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R12选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
卤素-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基，
未取代的苯基，
被1至3个取代基取代的苯基，所述的取代基选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基和卤素，
未取代的杂芳基，被1个或2个基团取代的杂芳基，所述的基团选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷基或卤素；
R3和R4中的一个选自氢，C1-7-烷基，硝基和C1-7-烷氧基，或在A或B中的一个是N或N+-O-的情况下，不存在，并且
R3和R4中的另一个选自氢，
C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷基，
羧基，C1-7-烷氧基-羰基，羧基-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，1H-四唑-5-基-C1-7-烷氧基，
羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，
-(CH2)n-NR13R14，-(CH2)n-NHCOR15，和1H-四唑-5-基；
R13和R14彼此独立地选自氢，C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
R15选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，
卤素-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷基；
n是选自1、2和3的整数；
条件是不包括其中R1，R2，R3和R4是氢的苯并噁唑类和苯并噻唑类；
G选自下列基团：
Figure S2006800321275D00251
其中
R16是氢或卤素；
R17选自C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
C3-7-环烷基氧基，-NR29R30，卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R29和R30彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R18选自氢，C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，C3-7-环烷基氧基，卤素，吡咯基，
-CO2R31，-NR32R33，-SOR34；未取代的苯基和
被1个或2个基团取代的苯基，所述的基团选自
C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基和卤素；
R31是氢或C1-7-烷基；
R32和R33彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R34是C1-7-烷基；
R19选自氢，C1-7-烷基，卤素，
C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，-O-四氢吡喃基，C3-7-环烷基氧基，
卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R20是氢或卤素；
R21是氢或C1-7-烷基；
R22和R23彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和硝基；
R24是未取代的苯基或被1个或2个基团取代的苯基，所述的基团选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和卤素；
R25是C1-7-烷氧基；
R26和R27彼此独立地是C1-7-烷基；
R28是C1-7-烷氧基；
及其药用盐。
本发明优选的式I化合物的实例是下列化合物：
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(7-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-甲氧基-乙酰胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-琥珀酰胺酸，
嘧啶-5-羧酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-酰胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺，
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-甲磺酰胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-2-甲氧基-乙酰胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸甲酯，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸，
嘧啶-5-羧酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-酰胺，
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-2-甲氧基-乙酰胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-2-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸甲酯，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，
({2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，
({2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯，
({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸，
({2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸，
({2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-碘-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-碘-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-碘-苯并噁唑-2-基)-胺，
(7-溴-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-溴-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-溴-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-磺酰胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-磺酰胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
4-乙氧基-6-[4-(噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮，
[rac]-[1-(3，5-二乙氧基-4-甲亚磺酰基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(3-乙基氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
2-乙氧基-4-[4-(噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚，
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-[1-(2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺，
[1-(2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸甲酯，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸甲酯，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸甲酯，
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(7-苯基-苯并噁唑-2-基)-胺，
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸甲酯，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸甲酯，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸甲酯，
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸，
(5-氨基甲基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸甲酯，
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸甲酯，
4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸甲酯，
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸，
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸，
4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸，
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
[rac]-3-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸甲酯，
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸甲酯，
4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸甲酯，
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸，
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸，
4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸，
1-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-环丁烷羧酸乙酯，
1-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-环丁烷羧酸乙酯，
1-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-环丁烷羧酸，
1-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-环丁烷羧酸，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基甲基}-乙酰胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基甲基}-丙酰胺酸乙酯，
(S)-N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基甲基}-2-羟基-丙酰胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基甲基}-丙酰胺酸，
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇，
{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯，
{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸，
{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙腈，
N-叔丁基-2-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺，
{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙腈，
N-叔丁基-2-{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺，
{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙腈，
N-叔丁基-2-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺，
{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙腈，
N-叔丁基-2-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺，
2-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺，
2-{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺，
2-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺，
2-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺，
[rac]-3-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
[rac]-3-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
2-{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙醇，
2-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙醇，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-甲醇，
[5-(2-氨基-乙氧基)-苯并噁唑-2-基]-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-醇，
3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙-1-醇，
3-{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙-1-醇，
3-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙-1-醇，
3-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙-1-醇，
2-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙醇，
2-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙醇，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲磺酰基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
甲磺酸2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基酯，
甲磺酸2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基酯，
甲磺酸2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基酯，
甲磺酸2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基酯，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸，
{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇，
{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇，
及其药用盐。
特别优选的是本发明的下列式I化合物：
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-琥珀酰胺酸，
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸，
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(7-苯基-苯并噁唑-2-基)-胺，
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸，
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸，
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸，
{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙腈，
N-叔丁基-2-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺，
2-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺，
[rac]-3-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
3-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙-1-醇，
2-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙醇，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲磺酰基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
甲磺酸2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基酯，
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸，
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸，
及其药用盐。
式I化合物的药用盐单独构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制造如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
通过采用还原剂，使通式II的化合物：
其中A，B，X，R1和R2如上所定义，
与式III的醛反应，
Figure S2006800321275D00412
其中G如上所定义，
获得式I化合物
Figure S2006800321275D00421
并且，如果需要，
将式I化合物转化成药用盐。
本发明进一步涉及根据如上定义的方法制造的如上定义的式I化合物。
合适的还原剂优选选自吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3和NaCNBH3。进行反应的方式可以包括：在环境温度或者使用常规的加热或通过微波辐照加热在升高的温度下，在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇或异丙醇(或它们的混合物)中，在酸性条件(例如乙酸，甲酸)下，通过使用路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)进行，或者在缓冲条件下，例如在乙酸和叔胺如N-乙基-二异丙胺存在下进行。
其中R1或R2或R3或R4表示氨基，烷基氨基，氰基，硝基或羧基的式I化合物成为其中R1或R2或R3或R4表示诸如-NHCOR7或-NHSO2R8，-(CH2)nNHCOR15，-1H-四唑-5-基，-CH2NH2，-NH2，-CONR11R12的基团的式I化合物的转化也包含在本发明中。
如上所述，本发明的式I化合物可用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的药物。
与SST受体亚型5的调节有关的疾病”是如糖尿病那样的疾病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大血管糖尿病并发症(micro-and macrovascular diabetic complications)、1型糖尿病患者的移植后糖尿病(posttransplantational diabetes mellitus in patients having type 1diabetes mellitus)、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病如局限性回肠炎或溃疡性结肠炎、吸收障碍、自体免疫疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣以及其它皮肤病、以及免疫缺陷。微血管糖尿病并发症包括糖尿病性肾病、糖尿病神经病和糖尿病性视网膜病，而大血管糖尿病有关的并发症导致心肌梗死、中风和截肢的风险增加。
优选用作药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，特别是2型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
此外，本发明涉及用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防与SST受体亚型5调节有关的疾病的治疗活性物质的如上定义的化合物。
在另一实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的方法，该方法包括将式I化合物向人或动物给药。
本发明进一步涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病的用途。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式(I)化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
通式I的化合物，特别是根据式I-a至I-m的化合物的合成描述于方案1至6中。
方案1
Figure S2006800321275D00441
在连接到吡咯(azole)杂环的芳基或杂芳基部分处任选取代的氯-噻唑类或噁唑类2(方案1)(如上所定义的A，B是N，N+-O-，CR3或CR4)是已知的，可以由本领域中已知的方法，或可以如下制备：i)由前体硫醇类1，通过：在室温和溶剂的回流温度之间的温度，在催化剂的N，N-二甲基甲酰胺存在下，用亚硫酰二氯的处理(生成氯-噁唑类的优选方法)，或通过：优选在室温，用硫酰氯的处理[如US 2469697(1949，伊斯曼柯达公司)中所述](m生成氯-噻唑类的方法)(步骤a)；或ii)在溶剂如MeCN中，在约65℃的温度，用亚硝酸叔丁酯和氯化铜(II)处理2-氨基-噻唑类1’(步骤a’)。在碱如N-乙基-二异丙胺和任选另外的溶剂溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈存在下，在优选室温和溶剂的回流温度之间的温度，氯-噻唑类或噁唑类2(方案1)与适宜保护的氨基-哌啶衍生物3反应，得到氨基吡咯类4(步骤b)。然后，通过下面的方法除去化合物4中存在的保护基团：优选在升高的温度下，使用例如48％氢溴酸水溶液作为试剂以除去氨基甲酸乙酯；或者优选在室温，在溶剂如二氯甲烷中，使用三氟乙酸以除去BOC-保护基团(步骤c)。然后，仲胺II醛类III在下列条件下反应：在还原剂如吡啶-BH3配合物，NaBH(OAc)3或NaCNBH3存在下，在环境温度或者使用常规的加热或通过微波辐照加热在升高的温度下，在合适的溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇或异丙醇(或它们的混合物)中，在酸性条件(例如乙酸，甲酸)下，通过使用路易斯酸(例如Ti(iPrO)4，ZnCl2)，或者在缓冲条件下，例如在乙酸和叔胺如N-乙基-二异丙胺存在下，得到式I化合物(步骤d)。
方案2
Figure S2006800321275D00451
硝基吡咯类1或I-a(在连接到吡咯部分的芳族环的任何位置处被取代，方案2)，如果如I-a中存在N-苄基部分，则可以通过催化氢化，优选用铂催化剂还原为相应的氨基衍生物2或I-b(步骤a)。备选地，可以使用采用铁、锌(zink)或锡试剂的化学还原。由周知的偶合方法可以将伯氨基化合物2或I-b偶合到各种类型的酸或酰氯上，得到酰胺类3或I-c(步骤b)。可以如化合物4(方案1)成为化合物I的转变所述，进行酰胺类3成为化合物I-c的转变。在酰胺取代基R7CONH-中含有酯官能团的化合物I-c(方案2)可以原样地使用，或者任选地，可以例如在溶剂如四氢呋喃/水中，使用氢氧化锂皂化，得到游离酸I-c。
方案3
烷氧基取代的吡咯类1(在连接到吡咯部分的芳族环的任何位置处被取代，方案3)，其中R35优选为甲基或苄基，可以通过如下方法转变成在仲氮基团处带有保护官能团的酚类化合物2：直接地，例如通过催化氯化苄基醚官能团；或者间接地，通过同时裂开甲氧基或苄氧基官能团和氮保护基团，随后将后者重新引入(步骤a)。在仲氮部分重新引入保护基团可能需要的条件是：例如，在升高的温度使用48％氢溴酸水溶液以裂开芳族甲氧基官能团；或在溶剂如二氯甲烷中，优选在回流的情况下，使用三氟化硼合乙醚(boron trifluoride-ethyletherate)和二甲硫醚以裂开芳族苄基醚官能团。在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或丙酮和适宜的碱(例如Cs2CO3，K2CO3)中，在室温或升高的温度，在仲氮官能团处带有保护基团的中间体2，可以与转变成任何其它适宜离去基团的适宜卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或醇通过下面的方法反应：通过与由三苯膦和二乙基-或二-叔丁基-偶氮二羧酸酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反应，或者通过类似的烷基化反应，得到改性的吡咯化合物3(步骤b)。备选地，在溶剂如二氯甲烷中，在碱如N-乙基二异丙胺存在下，优选在0℃和室温之间的温度，中间体2可以与磺酰氯反应，得到磺酸酯R36O。任选地，可以在合成的任何阶段对取代R36O进行改性。除去化合物3中的保护官能团得到化合物4(步骤c)。完全类似于化合物II(方案1)成为化合物I的转变，可以进行化合物4(方案3)成为化合物I-d的转变。在醚取代基R36O中含有酯官能团的化合物I-d(方案3)可以原样使用，或者任选地，可以例如在溶剂如四氢呋喃/水中，使用氢氧化锂皂化，得到游离酸I-d。
方案4
Figure S2006800321275D00491
在连接到吡咯部分的芳族环的4，5或6位带有酯官能团的化合物1或化合物I-e(方案4)可以例如在溶剂如四氢呋喃/水中，使用氢氧化锂皂化，得到游离酸2或I-f(步骤a)。然后，可由周知的偶合方法，将在4位带有羧基官能团的酸2或I-f偶合到各种类型的胺上，得到酰胺3或I-g(步骤b)。可以如对于化合物4(方案1)成为化合物I的转变所述，进行酰胺3成为化合物I-g的转变。在酰胺取代基R11R12NCO-中含有酯官能团的化合物I-g(方案4)可以原样使用，或者任选地，可以例如在溶剂如四氢呋喃/水中，使用氢氧化锂皂化，得到游离酸I-g。
方案5
Figure S2006800321275D00501
例如在四氢呋喃中，优选在回流的条件下，通过使用硼烷-二甲硫醚，可以将腈类1(存在于连接到吡咯部分的芳族环的任何位置，方案5)还原为伯氨基化合物I-h(步骤a)；备选地，腈类1可以通过下面的方法转化为四唑类I-i，例如：在盐酸铵(ammonium hydrochloride)存在下，在溶剂如N，N-二甲基-甲酰胺中，在升高的温度，任选在微波辐照存在下，通过用叠氮化钠的处理(步骤b)。然后，由周知的偶合条件，可以将胺类I-h偶合到各种类型的酸或酰氯上，得到酰胺I-k(步骤c)。在酰胺取代基R15CONHCH2中含有酯官能团的化合物I-k(方案5)可以原样使用，或者任选地，可以例如在溶剂如四氢呋喃/水中，使用氢氧化锂皂化，得到游离酸I-k。
方案6
Figure S2006800321275D00511
在连接到吡咯部分的芳族环的5或7位取代的烷基吡啶吡咯类1，或在连接到吡咯部分的芳族环的4或6位取代的1’，(方案6)可以例如在溶剂如二氯甲烷或乙酸或三氟乙酸中，通过使用过氧化氢、间-氯过苯甲酸或过乙酸氧化为相应的N-氧化物2或2’(步骤a)。在这样的反应条件下除去在仲氮原子处的保护基团的情况下，可以将其重新引入。N-氧化物2或2’在溶剂如二氯甲烷中用三氟乙酸酐或乙酸酐处理，接着温和皂化，得到有或没有保护基团伴随失去的醇3或3’。备选地，在三乙胺存在下，在溶剂如乙醇或二氯甲烷存在下，可以用ClCOOEt处理N-氧化物2或2’，得到重排的碳酸酯，并且之后顺序地温和皂化醇3或3’，从而避免了酸性条件(步骤b)。可以如对于化合物4(方案1)成为化合物I的转变所述，进行醇3或3’成为化合物I-l或I-m的转变。
可以例如根据方案7中所述的程序进行式III的醛类的合成。
方案7
Figure S2006800321275D00531
通式III的醛类是可商购的，或者可以在极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或丙酮和适宜的碱(例如Cs2CO3，K2CO3)，在室温或升高的温度，用转变成任何其它适宜离去基团的适宜烷基卤、甲磺酸烷基酯、甲苯磺酸烷基酯或醇通过下面的方法烷基化式1的酚类羧酸酯或酯而得到：通过与由三苯膦和二乙基-或二-叔丁基-偶氮二羧酸酯的混合物活化的醇的Mitsunobu反应，或者通过类似的烷基化反应(方案7，步骤a)。在溶剂如THF中，通过由适宜的还原剂(例如氢化二异丁基铝或由LiAlH4)还原式2的酯类，提供相应的式3的苄型醇(步骤b)。然后，在二氯甲烷中，优选用MnO2作为氧化剂，可以将这些苄型醇氧化为式5的醛类(步骤c)。备选地，可以通过式4的酚式苯甲醛类的直接烷基化，完成侧链的引入，从而直接提供所需要的式5化合物(步骤d)。对于合成式7的苯甲醛类再一沿用已久的路线在于：在低温，在非质子性极性溶剂(例如THF)中，由适宜的还原剂如氢化二异丁基铝还原相应的式6的苄腈类(步骤e)。
在实施例中描述了式III的醛类的其它合成。
如上所述，已经发现式I化合物具有药物活性，具体而言，它们是促生长素抑制素受体活性的调节剂。更具体地，已经发现本发明的化合物是促生长素抑制素受体亚型5(SSTR5)的拮抗剂。
进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。
由Euroscreen获得稳定转染了编码人亚型5促生长素抑制素受体的质粒的CHO细胞株(GenBank登记号D16827)。培养细胞并且用于结合和功能试验。
通过在蛋白酶抑制剂的存在下超声处理，随后分级离心，制备这些细胞的膜。膜制剂中的蛋白浓度是使用商业试剂盒(BCA试剂盒，Pierce，USA)测定的。将膜在-80℃储存直至使用。在解冻后，将膜稀释在试验缓冲液(pH7.4的50mM TRIS-HCl，5mM MgCl2和0.20％ BSA(牛血清清蛋白))中，并且进行杜恩斯匀浆。
为了进行结合研究，将对应于约6×10-15mol受体的0.1mL膜悬浮液与0.05nM 125I-标记的示踪剂(11-Tyr促生长素抑制素-14，Perkin-Elmer)和不同浓度的测试化合物，或者为了测定非特异性结合，与0.001mM非标记的促生长素抑制素-14(Sigma-Aldrich，Buchs，Switzerland)在室温温育1小时。通过GF/B玻璃纤维过滤器(Unifilter，Perkin-Elmer)过滤并且用冰-冷的洗涤缓冲液(pH7.4的50mM Tris-HCl)洗涤停止温育。结合放射性是在施用闪烁液(Microscint 40，Perkin-Elmer)后测量的，并且用每分钟衰变(dpm)表示。
在预先饱和实验中测定受体浓度，其中将固定的、任意量的膜与一浓度范围的放射标记的示踪剂温育。这可以估计特异性结合位点的总量/蛋白质的量(即，Bmax)，其典型地在1和5pmol/mg之间。
导致放射标记的示踪剂的结合的最大抑制的一半所需的测试化合物的浓度(IC50)是由浓度-对-dpm坐标图估计的。结合亲合力(Ki)是通过对单个结合位点使用Cheng-Prussoff等式由IC50计算的。
为了进行功能实验，将50’000个细胞温育在补充有1mM IBMX(3-异丁基-1-甲基-黄质)和0.1％ BSA的Krebs Ringer HEPES缓冲液中(115mM NaCl，4.7mM KCl，2.56mM CaCl2，1.2mM KH2PO4，1.2mM MgSO4，20mM NaHCO3和16mM HEPES，调节到pH7.4)，然后用0.004mM毛喉素刺激。在使用毛喉素的同时，施加不同浓度的测试化合物。然后将细胞在37℃和5％ CO2下温育20分钟。然后，溶解细胞，并且根据制造商使用基于荧光的商业试剂盒(HitHunter cAMP，DiscoverX)测量cAMP(环腺苷酸)浓度。
导致半数最大效果的测试化合物的浓度(即，EC50)以及与0.15nM促生长素抑制素-14相比的效力是由浓度-对-荧光(任意单位)坐标图测定的。为了测定潜在的拮抗性，0.15nM促生长素抑制素-14与测试化合物一起施加，并且由浓度-荧光坐标图推导出半数最大逆转促生长素抑制素-14的作用的测试化合物的浓度(即，IC50)。
本发明化合物对于人亚型5促生长素抑制素受体表现出的Ki值为0.1nM到10μM，优选Ki值为1nM到500nM，更优选0.1nM到100nM。下表显示了选出的本发明化合物的测量值，如在功能实验中评价的，本发明的化合物是拮抗剂。
  SSTR5Ki(nM)
  实施例23   6
  实施例71   44
  实施例73   223
可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和合适的、非毒性的、惰性的、治疗学上相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
下面参考举例说明性的实施例进一步解释本发明。但是，这些实施例不意在以任何方式限制其范围。
                     实施例
简写：
AcOEt＝乙酸乙酯，Ar＝氩气，BuLi＝丁基锂，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，h＝小时，DMSO＝二甲亚砜，HPLC＝高效液相色谱，Hyflo＝硅藻土，i.V.＝真空中，LDA＝二异丙基氨基锂，min＝分钟，mL＝毫升，MeCl2＝二氯甲烷，POCl3＝磷酰氯，RT＝室温，TFA＝三氟乙酸，TFAA＝三氟乙酸酐，THF＝四氢呋喃。
                     实施例1
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺
A]在Ar下，将0.26g(1.0mMol)的(7-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺和0.19g(1.05eq.)的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛溶解于2mL的EtOH中；1加入0.25mL(0.19g＝1.5eq.)的N-乙基-二异丙胺和0.11mL(0.12g＝2.0eq.)的冰醋酸，然后将混合物于50℃加热。在冷却至RT后，0.16g(2.5eq.)的氰基氢硼化钠，并且将反应混合物再在50℃加热1.5h。然后将其倾倒入碎冰中，将pH用碳酸钠溶液调节至～11，并且将混合物用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生0.34g的标题化合物，为黄色泡沫。
MS：427.2(M+H)+。
如下合成在1A]中使用的(7-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺：
B]2-氯-7-硝基-苯并噁唑
在Ar下，在RT，将5.0g(25.5mMol)的7-硝基-苯并噁唑-2-硫醇[PCT国际申请(1994)，WO 9406782 A1]溶解在28.5mL(14eq.)的亚硫酰二氯中；加入0.1mL的DMF作为催化剂，然后将反应物加热回流30min。在冷却至50℃后，加入100mL的甲苯，并且将混合物i.v.蒸发，以除去过量的亚硫酰二氯。将残余物倾倒入冷水中，加入甲苯，并且将其萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，产生4.04g的标题化合物，为黄色固体。
MS：198.0(M)+，1Cl。
C]4-(7-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在Ar下，在RT，将3.8g(19.1mMol)的2-氯-7-硝基-苯并噁唑悬浮于0mL的MeCl2中；在搅拌的同时，4.98mL(3.79g＝1.5eq.)的N-乙基二异丙胺，这得到清澈溶液。将4.39g(1.1eq.)的1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶以小份加入，并且将溶液于RT搅拌1h。然后，反应混合物倾倒入碎冰中，并且用MeCl2萃取两次，将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生6.11g的标题化合物，为黄色固体。
MS：363.0(M+H)+。
D](7-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺
在Ar下，将5.80g(16mMol)的4-(7-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于100mL的MeCl2中；向搅拌溶液中，将12.25mL(18.25g＝10eq.)的TFA以小份加入，并且将搅拌于RT继续3h。然后，反应混合物i.v.蒸发，将残余物溶解于MeCl2和水中，将pH用氢氧化钠溶液调节至～12，并且将混合物用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生3.71g的标题化合物，为黄色固体。MS：262.8(M)+。
                       实施例2
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(7-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将(7-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例1D])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色固体。
MS：459.2(M+H)+。
如下合成2A]中使用的3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛：
B]叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷
于0℃，在Ar下，向(4-氟-苯基)-甲醇(12.16g，96.4mMol，1.0eq.)在无水DMF(50mL)中的溶液中，加入咪唑(7.22g，106.1mMol，1.1eq.)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(15.99g，106.1mMol，1.1eq.)。在完成加入后，移走冷却浴，并且将反应物于RT搅拌18h。将反应混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且合并的有机相饱和溶液碳酸钠(2×100mL)和氯化钠(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发浓缩，产生褐色油状物，其由高真空蒸馏(destillation)(bp 32-35℃，于0.1mbar)纯化，得到23.0g(99％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.60(s，2H)，6.89-6.94(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)。MS：183.1[M-tert-Bu]+。
C]5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚
于-78℃，在Ar下，向叔丁基-(4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(5.00g，20.8mMol，1.0eq.)在无水THF(20mL)中的溶液中，在30min内，加入sec-BuLi(17.6mL，22.8mMol，1.1eq.，1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min内，慢慢地加入硼酸三甲酯(2.37mL，2.20g，20.8mMol，1.0eq.)在无水THF(7.5mL)中的溶液，并且移走冷却浴。慢慢地加入浓乙酸(2.78mL，1.87g，31.2mMol，1.5eq.)的溶液，接着加入35％过氧化氢(2.22mL，0.78g，22.9mMol，1.1eq.)，并且将反应混合物于0℃保持30min于RT搅拌另外4h后，将反应物用二乙醚(2×100mL)萃取，并且将合并的有机相10％氢氧化钠溶液(2×100mL)和氯化钠饱和溶液(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，提供4.80g(90％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.84(s，9H)，4.56(s，2H)，4.97(br s，1H)，6.68-6.72(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)。MS：256.2[M]+。
D]2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-氟-苯
于0℃，在Ar下，向5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚(4.60g，17.9mMol，1.0eq.)在无水DMF(20mL)中的溶液中，加入咪唑(1.34g，19.7mMol，1.1eq.)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(2.97g，19.7mMol，1.1eq.)。在完成加入后，移走冷却浴，并且将反应物于RT搅拌18h。将反应混合物倾倒在冰上，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且将合并的有机相用饱和溶液碳酸钠(2×100mL)和氯化钠(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，并且通过在减压下蒸发而浓缩，产生4.50g(68％)的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.92(s，9H)，4.55(s，2H)，6.71-6.74(m，1H)，6.80-6.83(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)。MS：370.2[M]+。
E]3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯 酚
于-78℃，在Ar下，向2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-氟-苯(23.70g，63.9mMol，1.0eq.)在无水THF(130mL)中的溶液中，在30min内，加入sec-BuLi溶液(54.5mL，71.6mMol，1.1eq.，1.3M在己烷中的溶液)。然后，在30min内，慢慢地加入硼酸三甲酯(7.13mL，6.64g，63.9mMol，1.0eq.)在无水THF(30mL)中的溶液，并且移走冷却浴。慢慢地加入浓乙酸溶液(5.49mL，5.76g，95.9mMol，1.5eq.)，接着加入35％过氧化氢(6.28mL，2.39g，70.3mMol，1.1eq.)，并且将反应混合物于0℃保持30min。于RT搅拌另外4h后，将反应物用二乙醚(2×100mL)萃取，并且将合并的有机相用10％氢氧化钠溶液(2×100mL)和氯化钠饱和溶液(2×100mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱的二氧化硅可望而不可及色谱纯化，提供15.80g(64％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.10(s，6H)，0.85(s，9H)，0.91(s，9H)，4.50(s，2H)，4.93(br s，1H)，6.37(d，J＝5.6Hz，1H)，6.47(d，J＝5.6Hz，1H)。MS：329.2[M-tert-Bu]+。
F]叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷
向3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-2-氟-苯酚(5.80g，15.0mMol，1.0eq.)在DMF(60mL)中的溶液中，加入碳酸钾(4.56g，33.0mMol，2.2eq.)和乙基溴(2.46mL，3.60g，33.0mMol，2.2eq.)，并且将反应混合物在Ar下，于60℃搅拌5h。通过过滤除去碳酸钾，将粗制反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，残余物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机相用水(2×100mL)洗涤，并且用Na2SO4干燥。将溶剂通过在减压下蒸发而除去，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(99∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供3.10g(63％)的标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.00(s，6H)，0.85(s，9H)，1.33(t，J＝7.0Hz，6H)，4.00(q，J＝7.0Hz，4H)，4.55(s，2H)，6.47(d，J＝6.8Hz，2H)。MS：329.3[MH]+。
G](3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇
向叔丁基-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄氧基)-二甲基-硅烷(1.20g，3.65mMol，1.0eq.)在甲醇(8mL)中的溶液中，加入Dowex 50W-X8(0.33g)，并且将反应混合物在Ar下，于RT搅拌22h。将树脂通过过滤除去，并且反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩，以定量产量(0.78g)得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.34(t，J＝7.0Hz，6H)，1.57(t，J＝5.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，4H)，4.51(d，J＝5.4Hz，2H)，6.51(d，J＝6.8Hz，2H)。MS：214.2[M]+。
H]3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛
向(3，5-二乙氧基-4-氟-苯基)-甲醇(2.30g，10.7mMol，1.0eq.)在1，2-二氯乙烷(50mL)中的溶液中，加入MnO2(2.89g，33.3mMol，3.1eq.)。反应混合物于0℃搅拌21h，并且过滤通过Hyflo，提供1.90g(83％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.38(t，J＝7.0Hz，6H)，4.09(q，J＝7.0Hz，4H)，7.04(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(s，1H)。MS：212.1[M]+。
                       实施例3
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺
在Ar下，将3.40g(7.4mMol)的[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(7-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺(实施例2])溶解于100mL的THF中，接着是100mL的MeOH；加入0.34g的氧化铂(IV)(0.2eq.)，然后将混合物于RT和1巴H2的条件下氢化RT。在1h后，将反应混合物在dicalite帮助下过滤；然后，i.v.蒸发除去溶剂。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生3.02g的标题化合物，为灰白色固体。
MS：429.3(M+H)+。
                       实施例4
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-甲氧基-乙酰胺
于RT，将0.40g(0.94mMol)的N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺(实施例3])悬浮于10mL的MeCl2中；然后，将0.24mL(0.185g＝1.5eq.)的N-乙基二异丙胺加入，得到清澈溶液；一滴一滴地加入0.11mL(0.125g＝1.2eq.)的甲氧基乙酰氯。于RT搅拌16h后，将反应混合物于45℃搅拌5h，以完成转化。将反应混合物倾倒入碎冰中，并且用萃取MeCl2两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生0.11g的标题化合物，为无色固体。
MS：501.2(M+H)+。
                       实施例5
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-琥珀酰胺酸
0℃至RT，将0.54g(1.0mMol)的粗制N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-琥珀酰胺酸甲酯(由N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺(实施例3])和3-甲酯基丙酰氯，类似于实施例4]中所述的程序制备)与在15mL的THF/MeOH(2∶1)中的1.0mL的LiOH/水(1.0体积摩尔浓度(molar))反应。在5h后，反应混合物倾倒入碎冰中，将pH用HCl水溶液(1N)调节至～7.0，并且将反应混合物用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生0.135g的标题化合物，为黄色固体。
MS：527.1(M-H)-。
                       实施例6
嘧啶-5-羧酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-酰胺
于RT，在Ar下，将0.40g(0.94mMol)的N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺(实施例3])悬浮于10mL的MeCl2中；然后，加入0.116g(1.0eq.)的嘧啶-5-羧酸，0.219g(1.20eq.)的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐和0.151g(1.30eq.)的N，N-二甲基-4-氨基吡啶。反应混合物于RT搅拌1h后变为清澈溶液。16h后，i.v.蒸发溶液，并且将残余物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生0.115g的标题化合物，为无色泡沫。
MS：535.3(M+H)+。
                       实施例7
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-2-吡啶-3-基-乙酰胺
类似于实施例6]中所述的程序，将N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺(实施例3])与吡啶-3-基-乙酸，N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和N，N-二甲基-4-氨基吡啶在二氯甲烷中反应，产生标题化合物，为黄色泡沫。
MS：548.4(M+H)+。
                       实施例8
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-酰胺
于RT，在Ar下，将0.40g(0.94mMol)的N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺(实施例3])悬浮于10mL的MeCl2中；然后，将0.24mL(1.85g＝1.5eq.)的N-乙基-二异丙胺加入，得到清澈溶液；将0.20g(1.2eq.)的1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯以小份加入，并且将混合物于RT搅拌16h；随后将其于45℃搅拌5h，以完成转化。然后，反应混合物倾倒入碎冰，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生0.14g的标题化合物，为无色泡沫。
MS：573.3(M+H)+。
                       实施例9
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基}-甲磺酰胺
于0℃，在Ar下，将0.26g(0.61mMol)的N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺(实施例3])和0.05mL(0.053g＝1.1eq.)的吡啶溶解于5mL的MeCl2中；然后，慢慢地加入0.05mL(0.07g＝1.0eq.)的甲磺酰氯。于RT搅拌16h后，反应混合物倾倒入碎冰中，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生0.033g的标题化合物，为黄色固体。
MS：507.3(M+H)+。
                       实施例10
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将哌啶-4-基-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例10F])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：547.3(M+H)+。
如下合成10A]中使用的哌啶-4-基-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺：
B]2-羟基-3-硝基-苯磺酰氯
将2.30g(14.9mMol)的2-氨基-6-硝基-苯酚[PCT国际申请WO9611917 A1]悬浮于7.8mL HCl水溶液(37％)和3.2mL的乙酸中，并且将混合物冷却至-5℃；然后，一滴一滴地加入1.13g(1.1eq.)的亚硝酸钠在1.8mL水中的溶液。于0℃搅拌45min后，于0℃将此反应混合物滴加入二氧化硫在乙酸中的饱和溶液中，该饱和溶液含有0.46g(0.3eq.)的氯化亚铜(I)。之后，将反应混合物温热至RT。1小时后，将混合物倾倒入碎冰中，并且用AcOEt萃取三次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，产生2.81g的标题化合物，为褐色油状物。
MS：237.0(M)+，1Cl。
C]2-硝基-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯酚
将2.80g(11.8mMol)的2-羟基-3-硝基-苯磺酰氯和6.13mL(4.66g＝35mMol)的N-乙基-二异丙胺溶解于56mL的MeCl2中，并且将混合物冷却至0℃；在搅拌的同时，一滴一滴地加入2.34mL(2.01g＝2.4eq.)的吡咯烷，并且将其温热至RT。1h后，将反应混合物中倾倒入碎冰，用HCl水溶液(1N)酸化，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：正庚烷/MeCl2梯度)纯化，产生2.33g的标题化合物，为黄色固体。
MS：271.1(M-H)-。
D]2-氨基-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯酚
在Ar下，将2.30g(8.5mMol)的2-硝基-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯酚溶解于100mL的THF中；加入0.20g在活性碳上的Pd(10％)，然后将混合物在RT和1巴H2的条件下氢化。在2h后，将其在dicalite帮助下过滤；然后，i.V.除去溶剂。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：正庚烷/EtOAc梯度)纯化，产生1.60g的标题化合物，为黄色固体。
MS：243.0(M+H)+。
E]7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-硫醇
将1.55g(6.4mMol)的2-氨基-6-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯酚溶解于25mL的MeOH中，加入1.15g(1.1eq.)的乙基黄原酸钾，并且将混合物加热回流7h；在冷却至RT后，通过i.V.蒸发除去溶剂。将残余物溶解于水，用HCl水溶液(1N)酸化，随后产物沉淀。过滤、用水洗涤并且用P2O5干燥，得到1.68g的标题化合物，为灰白色固体。
MS：284.1(M)+。
F]哌啶-4-基-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1B-D]中所述的程序，将7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-硫醇与亚硫酰二氯反应，得到2-氯-7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑，其与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，得到4-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。随后Boc除去，导致所得到的标题化合物，为无色固体。
MS：351.2(M+H)+。
                       实施例11
[1-(3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将哌啶-4-基-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例10F])与3，5-二乙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与乙基碘在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇反应，产生标题化合物，为淡黄色泡沫。
MS：529.2(M+H)+。
                       实施例12
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将哌啶-4-基-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例10F])与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色泡沫。
MS：515.2(M+H)+。
                       实施例13
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将哌啶-4-基-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例10F])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：594.3(M+H)+。
如成合成13A]中使用的3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛：
B]3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯
向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(3.0g，11.84mMol，1.0eq.；如Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在庚烷(10mL)和浓乙酸(0.2mL)中的溶液中，加入2，5-二甲氧基-四氢-呋喃(1.88g，14.21mMol，1.2eq.)。在加热至回流5h后，连接迪安-斯达克装置，并且将反应混合物加热另外5h的时间。粗制反应混合物过滤并且在0℃从庚烷中结晶提供2.94g(82％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，4H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，6.07-6.08(m，2H)，6.73-6.74(m，2H)，7.22(s，2H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.11，14.35，61.06，64.57，106.87，107.64，122.61，123.33，129.29，153.75，165.06。MS：303.4[M+H]+。
C]3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛
在15min的时间内，在稍微冷却至20℃的条件下，向3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲酸乙酯(1.51g，4.98mMol，1.0eq.)在甲苯(5mL)中的溶液中，慢慢地加入氢化二异丁基铝溶液(8.9mL，12.45mMol，2.5eq.；20％在甲苯中的溶液)。1h后，将过量的氢化物通过小心地加入水(10mL)和28％氢氧化钠溶液(2mL)而猝灭。将混合物搅拌30min，并且将有机相用Hyflo过滤。将水层用甲苯(2×50mL)萃取，合并的有机相用氯化钠饱和溶液(2×50mL)洗涤，并且通过在减压下蒸发而浓缩，以提供1.30g(100％)的(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯基)-甲醇。将粗制醇(1.30g，4.98mMol，1.0eq.)溶解于甲苯(20mL)中，并且加入MnO2(7.79g，89.5mMol，18.0eq.)。将反应混合物加热回流7h，此时间之后，将反应物过滤通过Hyflo并且浓缩，产生1.15g(89％收率)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.17(t，J＝7.0Hz，6H)，4.02(q，J＝7.0Hz，4H)，6.08-6.09(m，2H)，6.75-6.76(m，2H)，7.25(s，2H)，9.89(s，1H)。MS：260.1[M+H]+。
                       实施例14
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将哌啶-4-基-[7-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例10F])与4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(实施例14B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：519.2(M+H)+，1Cl。
如下合成14A]中使用的4-氯-3-乙氧基-苯甲醛：
B]4-氯-3-乙氧基-苯甲醛
向4-氯-3-羟基-苯甲酸(3.0g，17.4mMol，1.0eq.)在DMF(15mL)中的溶液中，加入K2CO3(4.81g，34.8mMol，2.0eq.)和乙基碘(4.03mL，5.97g，38.2mMol，2.2eq.)。将反应混合物于RT搅拌6h，用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，并且浓缩，以提供3.6g(91％)的4-氯-3-乙氧基-苯甲酸乙酯。然后，将粗制酯溶解于THF(20mL)中，并且在Ar下冷却至-78℃。在15min的时间内，慢慢地加入氢化二异丁基铝(95mL，95.0mMol，6.0eq.；1M在THF中的溶液)，加入完成后移走冷却浴，并且使反应物达到0℃。1h后，将反应物冷却至-78℃，并且将过量的氢化物通过小心地加入1M HCl溶液(10mL)而猝灭。将混合物带至RT，将有机相分离，并且水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，并且在减压下蒸发而浓缩，以提供2.94g(100％)的4-氯-3-乙氧基-苄醇。将粗制醇(2.94g，15.75mMol，1.0eq.)溶解于二氯甲烷(15mL)，并且加入MnO2(5.48g，63.0mMol，4.0eq.)。将反应混合物搅拌16h，此时间之后，将反应物过滤通过Hyflo并且浓缩。将残余物由用庚烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱的二氧化硅快速柱色谱纯化，产生1.51g(52％收率)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.51(t，J＝7.1Hz，3H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，7.37-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝9.0Hz，1H)，9.94(s，1H)。
                       实施例15
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例15E])与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色泡沫。
MS：427.2(M+H)+。
如下合成15A]中使用的(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺：
B]4-硝基-苯并噁唑-2-硫醇
在Ar下，将12.1g(78.5mMol)的2-氨基-3-硝基-苯酚悬浮于150mL的MeCl2中；于RT加入30.2mL(22.78g＝2.2eq.)的N-乙基-二异丙胺，接着加入6.78ml(10.24g＝1.1eq.)的硫光气。2h后，一滴一滴地加入15mL的EtOH，并且将反应混合物于RT搅拌16h。通过i.v.蒸发除去大部分溶剂，将形成的残余物溶解于水中，并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，得到44.6g(粗制产物)的标题化合物，为深色油状物。
MS：196.1(M)+。
C]2-甲硫基-4-硝基-苯并噁唑
在Ar下，将15.4g(78.5mMol)的4-硝基-苯并噁唑-2-硫醇溶解于200mL的DMF中；在搅拌的同时，加入54.8g(5.0eq.)的碳酸钾，接着加入17.28mL(39.39g＝3.5eq.)的甲基碘。于RTA搅拌3h后，将反应混合物倾倒入碎冰中，并且用乙醚萃取三次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，产生11.63g的标题化合物，为淡褐色固体。
MS：210.1(M)+。
D]4-(4-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在Ar下，将7.84g(37.3mMol)的2-甲硫基-4-硝基-苯并噁唑和7.78g的4-氨基-哌啶羧酸叔丁酯溶解于97.7mL(73.78g(15eq.)的N-乙基-二异丙胺中，并且将混合物于100℃搅拌4.5h。在冷却至RT后，将其倾倒入碎冰中，并且用乙醚萃取三次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，产生9.67g的标题化合物，为黄色固体。
MS：363.0(M+H)+。
E](4-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺
类似于实施例1D]中所述的程序，将4-(4-硝基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，产生标题化合物，为黄色固体。
MS：262.8(M)+。
                       实施例16
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例15E])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色固体。
MS：506.2(M+H)+。
                       实施例17
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例15E])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色泡沫。
MS：459.2(M+H)+。
                       实施例18
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺
类似于实施例3]中所述的程序，将[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺(实施例17)用在活性炭上的铂氢化，产生标题化合物，为黄色泡沫。
MS：429.3(M+H)+。
                       实施例19
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-2-甲氧基-乙酰胺
在Ar下，将0.215g(0.5mMol)的N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺(实施例18])溶解于5mL的DMF中，并且将反应混合物冷却至3℃；加入0.006g(0.1eq.)的N，N-二甲基-4-氨基吡啶，接着加入0.05mL(0.062g＝1.1eq.)的甲氧基乙酰氯。将反应混合物温热至RT。3h后，将其倾倒入碎冰中，并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生0.162g的标题化合物，为淡黄色固体。
MS：501.1(M+H)+。
                       实施例20
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸甲酯
类似于实施例19]中所述的程序，将N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺(实施例18])与3-甲酯基丙酰氯，N，N-二甲基-4-氨基吡啶在N，N-二甲基甲酰胺中反应，产生标题化合物，为黄色固体。
MS：543.3(M+H)+。
                       实施例21
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸
类似于实施例5中所述的程序，将N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸甲酯(实施例20])皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：527.2(M-H)-。
                       实施例22
嘧啶-5-羧酸{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-酰胺
在Ar下，于0℃，将0.055g(0.45mMol)的嘧啶-5-羧酸和0.078g(0.45mMol)的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪溶解于5mL的MeCN中；然后，加入0.10mL(0.092g＝2.0eq.)的N-甲基吗啉，并且将混合物于0℃搅拌2h，一滴一滴地加入0.191g(0.45mMol)N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺(实施例18])在10mL的MeCN中的溶液，然后将反应物温热至RT。在搅拌16h后，将其倾倒入碎冰中，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由HPLC(硅胶，洗脱剂：正庚烷/EtOH/2-丙醇/MeCN梯度)纯化，产生0.11g的标题化合物，为淡黄色固体。
MS：535.4(M+H)+。
                       实施例23
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺
在Ar下，将2.54g(5.0mMol)的[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺[实施例16])溶解于50mL的MeOH中；然后，加入1.18g的在活性炭上的铂，并且将混合物在50℃和3巴H2的条件下氢化2h。然后将其在dicalite帮助下过滤；i.v.蒸发除去溶剂，并且和将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH/浓NH4OH梯度)纯化，产生1.48g的标题化合物，为黄色泡沫。
MS：476.0(M+H)+。
                       实施例24
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-2-甲氧基-乙酰胺
类似于实施例19]中所述的程序，将N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺(实施例23])与甲氧基乙酰氯，N，N-二甲基-4-氨基吡啶在N，N-二甲基甲酰胺中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：548.3(M+H)+。
                       实施例25
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-2-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺
在Ar下，将0.215g(0.50mMol)的N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺(实施例18])和0.067g(1.05eq.)的1H-四唑-5-乙酸悬浮于10mL的MeCl2中，在搅拌的同时，一滴一滴地加入0.22mL(0.165g＝2.5eq.)的N-乙基-二异丙胺，并且将混合物冷却至5℃；加入0.145g(1.1eq.)的BOP-Cl[双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯]，并且将反应物温热至RT。16h后，将其倾倒入碎冰中，并且用MeCl2/2-丙醇(4∶1)萃取两次；将有机相i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH/浓NH4OH梯度)纯化，产生0.137g的标题化合物，为淡黄色固体。
MS：539.3(M+H)+。
                       实施例26
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸甲酯
类似于实施例19]中所述的程序，将N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺(实施例23])与3-甲酯基丙酰氯，N，N-二甲基-4-氨基吡啶在N，N-二甲基甲酰胺中反应，产生标题化合物，为黄色固体。
MS：590.4(M+H)+。
                       实施例27
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸
类似于实施例5中所述的程序，将N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-基}-琥珀酰胺酸甲酯(实施例26])皂化，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：576.2(M-H)+。
                       实施例28
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将哌啶-4-基-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例28H])与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：489.2(M+H)+。
如下合成如在实施例28A]中使用的哌啶-4-基-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺：
B]苯甲酸3-羟基-2-硝基-苯酯
在Ar下，将24.0g(0.155Mol)的2，6-二羟基硝基苯溶解于500mL的DMF中；然后，加入58.27mL(44.0g＝2.2eq.)的N-乙基-二异丙胺，并且反应混合物冷却至-55℃；在1h的期间内，加入19.8mL(23.9g＝1.1eq.)的苯甲酰氯在100mL DMF中的溶液，然后将混合物温热至RT；16h后，将其倾倒入碎冰中，将pH用氢氧化钠溶液(2N，在水中)调节至＞10，并且将其用乙醚萃取三次；将有机相用水洗涤一次；将合并的水相用HCl水溶液(25％)酸化至pH～3，并且还用乙醚萃取三次；将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并且i.v.蒸发；将粗制产物从MeCl2/正庚烷中重结晶，得到23.22g的标题化合物，为淡黄色固体。
MS：258(M-H)-。
C]苯甲酸3-苄氧基-2-硝基-苯酯
将23.3g(89.9mMol)的苯甲酸3-羟基-2-硝基-苯酯，9.72mL(10.21g＝1.05eq.)的苄醇和28.29g(1.20eq.)的三苯膦溶解于400mL的THF中。将搅拌的反应混合物冷却至0℃，并且一滴一滴地加入21.73g(1.05eq.)的偶氮二羧酸二叔丁酯在100mL的THF中的溶液。然后，将反应混合物温热至环境温度。20h后，蒸发除去溶剂，并且将剩余物(43.3g)由色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝95∶5至4∶1)纯化，产生34.61g的标题化合物，为橙色固体。
MS：367.3(M+NH4)+。
D]3-苄氧基-2-硝基-苯酚
将24.8g(71mMol)的苯甲酸3-苄氧基-2-硝基-苯酯溶解于300mL的THF/MeOH(2∶1)中，并且将混合物冷却至0℃；在搅拌的同时，一滴地滴地加入75mL的氢氧化钠在水中的溶液(2N)，并且将反应物温热至RT。16h后，将其倾倒入碎冰中，将pH用HCl水溶液(2N)调节至～4，并且将其用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发；将粗制产物(23.57g)由色谱(SiO2，正庚烷/AcOEt＝95∶5至4∶1)纯化，产生18.63g的标题化合物，为黄色油状物。
MS：244.3(M-H)-。
E]2-氨基-3-苄氧基-苯酚
在Ar下，将18.63g(76mMol)的3-苄氧基-2-硝基-苯酚溶解于200mL的MeOH中；加入1.48g的Pt(0)粉，并且将很好搅拌的反应混合物在RT和1巴H2的条件下氢化。将反应混合物在dicalite的帮助下过滤；i.v.蒸发溶剂，产生13.32g的标题化合物，为淡褐色固体。
MS：215.2(M)+。
F]4-(4-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2.67g(6.3mMol)的4-(4-苄氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(如下制备的：类似于实施例10E]和实施例1B-C]的程序，由2-氨基-3-苄氧基-苯酚和乙基黄原酸钾，在甲醇中，在回流下，得到4-苄氧基-苯并噁唑-2-硫醇，接着用亚硫酰二氯/DMF在回流下处理，并且将粗制的4-苄氧基-2-氯-苯并噁唑与4-氨基-哌啶羧酸叔丁酯在90℃的N-乙基-二异丙胺中进行缩合)溶解于100mL的MeCl2中，将11.64mL(9.89g＝25eq.)的二甲硫醚加入到搅拌溶液中，接着加入8.25mL(9.32g＝5eq.)三氟化硼合乙醚。将此反应混合物于RT搅拌过夜，然后在回流下搅拌5h。向冷却的反应混合物，加入50mL的水；然后将其强烈搅拌30min，然后碳酸氢钠溶液中和。通过i.v.蒸发除去MeCl2。将50mL的二噁烷加入到余下的水溶液中，接着加入7g的固体碳酸氢钠。将7.02g(5eq.)的二碳酸二叔丁基酯以小份加入此很好搅拌的溶液中，然后将其于RT搅拌72h。随后将反应混合物倾倒入碎冰中，并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发；将粗制产物由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生1.35g的标题化合物，为淡褐色泡沫。
MS：334.1(M+H)+。
G]4-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1.01g(3.0mMol)的4-(4-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，0.37g(1.10eq.)的4-吡啶基甲醇和1.04g(1.30eq.)的三苯膦溶解于20mL的THF中，并且将反应混合物冷却至0℃；一滴一滴地加入0.89g(1.25eq.)的偶氮二羧酸二叔丁酯在10mL的THF中的溶液。然后，将反应混合物温热至环境温度。20h后，i.v.蒸发除去溶剂，并且将剩余物(3.65g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生1.05g的标题化合物，为灰白色固体。
MS：424.2(M)+。
H]哌啶-4-基-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
将1.10g(2.6mMol)的4-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于20mL的MeOH，并且加入7.77mL(12eq.)的HClMeOH中的溶液(4体积摩尔浓度)；反应混合物于55℃搅拌2h，冷却至RT，并且倾倒入碎冰中，将pH用NH4OH水溶液(25％)调节至～9，并且将混合物用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，产生0.855g的标题化合物，为灰白色固体。
MS：325.1(M+H)+。
                       实施例29
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将哌啶-4-基-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例28H])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色油状物。
MS：568.4(M+H)+。
                       实施例30
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将哌啶-4-基-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例28H])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无定形淡黄色固体。
MS：521.4(M+H)+。
                       实施例31
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(通过如下方法制备：i)类似于实施例1B]中所述的程序，用亚硫酰二硫/DMF在回流下处理2-巯基-苯并噁唑-4-羧酸甲酯[EP 1 020 451A1，公开日：2000年7月19日；申请日：1998年3月25日]；ii)随后，类似于实施例1C]中所述的程序，将粗制2-氯-苯并噁唑-4-羧酸甲酯与4-氨基-哌啶羧酸叔丁酯在RT的N-乙基-二异丙胺中缩合，产生2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸甲酯；和iii)随后，类似于实施例1D]中所述的程序，用三氟乙酸裂开Boc)与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色油状物。
MS：440.4(M+H)+。
                       实施例32
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(实施例31])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色油状物。
MS：519.5(M+H)+。
                       实施例33
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(实施例31])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色油状物。
MS：472.3(M+H)+。
                       实施例34
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(实施例31])皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：426.1(M+H)+。
                       实施例35
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(实施例32])皂化，产生标题化合物，为无色油状物。
MS：505.2(M+H)+。
                       实施例36
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(实施例33])皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：458.2(M+H)+。
                       实施例37
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺(实施例37B])与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：502.2(M+H)+。
如下合成如在实施例37A]中使用的2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺：
B]2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺
通过下面的反应次序制备出标题化合物：i)类似于实施例5中所述的程序，皂化2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(实施例31)；ii)类似于实施例22中所述的程序，于RT，使用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，N-甲基吗啉，在MeCN中，将由此形成的2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸与3-氨基-吡啶偶合，产生4-[4-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；iii)类似于实施例1D]中所述的程序，裂开Boc。
                       实施例38
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺(实施例37B])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：534.4(M+H)+。
                       实施例39
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸吡啶-3-基酰胺(实施例37B])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：581.3(M+H)+。
                       实施例40
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例40B])与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：469.2(M+H)+。
如下合成在实施例40A]中使用的2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺：
B]2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
通过下面的反应次序制备出标题化合物：i)类似于实施例5中所述的程序，皂化2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(实施例31)；ii)类似于实施例22中所述的程序，于RT，使用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，N-甲基吗啉，在MeCN中，将由此形成的2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸与2-氨基-乙醇偶合，产生4-[4-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；iii)类似于实施例1D]中所述的程序，裂开Boc。
                       实施例41
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例40B])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色泡沫。MS：501.2(M+H)+。
                       实施例42
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例40B])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：548.4(M+H)+。
                       实施例43
({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将{[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(实施例43B])与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：497.1(M+H)+。
如下合成在实施例43A]中使用的{[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羰基]-氨基}-乙酸甲酯：
B]{[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羰基]-氨基}-乙酸甲酯
通过下面的反应次序制备出标题化合物：i)类似于实施例5中所述的程序，皂化2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(实施例31)；ii)类似于实施例22中所述的程序，于RT，使用2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪，N-甲基吗啉，在MeCN中，将由此形成的2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸与甘氨酸甲酯盐酸盐偶合，产生4-[4-(甲氧基羰基甲基-氨基甲酰基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；iii)类似于实施例1D]中所述的程序，裂开Boc。
                       实施例44
({2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将{[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(实施例43B])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：529.3(M+H)+。
                       实施例45
({2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将{[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-4-羰基]-氨基}-乙酸甲酯(实施例43B])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：576.2(M+H)+。
                       实施例46
({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯(实施例43])皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：483.3(M+H)+。
                       实施例47
({2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将({2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯(实施例44])皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：513.3(M-H)-。
                       实施例48
({2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将({2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-4-羰基}-氨基)-乙酸甲酯(实施例45])皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：562.5(M+H)+。
                       实施例49
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-碘-苯并噁唑-2-基)-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-碘-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例49B])与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色泡沫。
MS：508.1(M+H)+。
如下合成在实施例49A]中使用的(4-碘-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺：
B](4-碘-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺
通过下面的反应次序制备出标题化合物：i)类似于实施例10E]中所述的程序，在MeOH中，在回流下，用乙基黄原酸钾处理2-氨基-3-碘-苯酚；ii)类似于实施例1B]中所述的程序，在回流下，将由此形成的4-碘-苯并噁唑-2-硫醇与亚硫酰二氯和DMF反应，产生2-氯-4-碘-苯并噁唑；iii)类似于实施例1C]中所述的程序，在N-乙基-二异丙胺中，在回流下，用4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，产生4-(4-碘-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；iv)类似于实施例1D]中所述的程序，裂开Boc。
                       实施例50
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-碘-苯并噁唑-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-碘-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例49B])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：540.2(M+H)+。
                       实施例51
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-碘-苯并噁唑-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-碘-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例49B])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色泡沫。
MS：587.3(M+H)+。
                       实施例52
(7-溴-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将(7-溴-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例52B])与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色固体。
MS：460.2(M+H)+，1Br。
如下合成在实施例52A]中使用的(7-溴-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺：
B](7-溴-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺
通过下面的反应次序制备出标题化合物：i)类似于实施例10E]中所述的程序，在MeOH中，在回流下，用乙基黄原酸钾处理2-氨基-6-溴-苯酚[Acta Ciencia Indica(1978)，4(1)，24-6]；ii)类似于实施例1B]中所述的程序，在回流下，将由此形成的7-溴-苯并噁唑-2-硫醇与亚硫酰二氯和DMF反应，产生7-溴-2-氯-苯并噁唑；iii)类似于实施例1C]中所述的程序，在N-乙基-二异丙胺中，在RT下，然后回流，用4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，产生4-(7-溴-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；iv)类似于实施例1D]中所述的程序，裂开Boc。
                       实施例53
(7-溴-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(7-溴-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例52B])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为褐色泡沫。
MS：492.1(M+H)+，1Br。
                       实施例54
(7-溴-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(7-溴-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例52B])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色泡沫。
MS：539.3(M+H)+，1Br。
                       实施例55
2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(通过如下方法制备：
i)类似于实施例1B]中所述的程序，用亚硫酰二硫/DMF在回流下处理2-巯基-苯并噁唑-6-羧酸甲酯[PCT国际申请WO 94/06783 A1]；ii)随后，类似于实施例1C]中所述的程序，将粗制2-氯-苯并噁唑-6-羧酸甲酯与4-氨基-哌啶羧酸叔丁酯在80℃的N，N-二甲基甲酰胺中缩合；和iii)随后，类似于实施例1D]中所述的程序，用三氟乙酸裂开Boc)与3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色无定形固体。
MS：426.3(M+H)+。
                       实施例56
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：440.4(M+H)+。
                       实施例57
2-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛[WO 01/083476 A1(Hoffmann-La Roche AG)]，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：492.5(M+H)+。
                       实施例58
2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[如WO 04/000 806 A1(Elbion AG)中所述，通过异香草醛与1-溴-2-甲基丙烷反应制备]，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：468.2(M+H)+。
                       实施例59
2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-6-羧酸甲酯
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(实施例59B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色固体。MS：458.3(M+H)+。
如下合成59A]中使用的3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛：
B]3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛
向3-羟基-4-甲氧基-苯甲醛(10.0g，66.0mMol，1.0eq.)在无水DMF(40mL)中的溶液中，加入碳酸钾(13.6g，99.0mMol，1.5eq.)和1-溴-2-氟-乙烷(9.2g，72.0mMol，1.1eq.)，并且将混合物于RT搅拌48h。通过过滤除去碳酸钾，并且将有机相在减压下浓缩。向粗制反应混合物中，加入氯化钠浓溶液(100mL)，并且将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，并且产物从异丙醇/二乙醚的混合物中结晶，产生12.69g(97％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ3.89(1H)，4.24-4.27(m，1H)，4.34-4.37(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，4.83-4.86(m，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4Hz，J＝1.9Hz，1H)，9.84(s，1H)。MS：198.6[M+H]+。
                       实施例60
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(类似于实施例2F]中的程序，使用K2CO3作为碱，通过3-羟基-4-甲基-苯甲醛与乙基碘在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色固体。MS：424.3(M+H)+。
                       实施例61
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(实施例14B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色固体。MS：444.4(M+H)+，1Cl。
                       实施例62
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例62C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色固体。MS：469.4(M+H)+。
如下合成62A]中使用的4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛：
B](4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇
于0℃，在Ar下，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(2.8g，11.05mMol，1.0eq.；如Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，在15min的时间内慢慢地加入氢化二异丁基铝(27.6mL，27.64mMol，2.5eq.，1M在二氯甲烷中的溶液)，并且在加入完成时移走反应浴。18h后，将过量的氢化物通过小心地加入酒石酸钾钠的饱和溶液(10mL)而猝灭。将固化的混合物用二氯甲烷(5×200mL)和THF(2×150mL萃取，合并的有机相用水(3×100mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度(4∶1→1∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供1.10g(47％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，3.82(br s，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，4.54(s，2H)，6.50(s，2H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ15.03，64.21，66.00，104.51，125.44，129.89，146.71。MS：211.9[M+H]+。
C]4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛
向(4-氨基-3，5-二乙氧基-苯基)-甲醇(0.79g，3.74mMol，1.0eq.)在DMF(20mL)中的溶液中，加入MnO2(1.63g，18.70mMol，5.0eq.)。将反应混合物于RT搅拌24h，过滤通过Hyflo，将滤液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，提供0.69g(88％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.46(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.50(br s，2H)，7.04(s，2H)，9.70(s，1H)。MS：210.0[M+H]+。
                       实施例63
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：472.3(M+H)+。
                       实施例64
2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)皂化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：412.4(M+H)+。
                       实施例65
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例56)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：426.3(M+H)+。
                       实施例66
2-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例57)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：478.2(M+H)+。
                       实施例67
2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例58)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：454.3(M+H)+。
                       实施例68
2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例59)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：444.3(M+H)+。
                       实施例69
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例60)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：410.4(M+H)+。
                       实施例70
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例61)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：430.3(M+H)+，1Cl。
                       实施例71
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例62)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：455.3(M+H)+。
                       实施例72
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例63)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：458.3(M+H)+。
                       实施例73
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例15E])与3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(类似于在实施例14B]中用于合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛所述的程序，由制备3-羟基-4-氟-苯甲酸)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色泡沫。
MS：415.4(M+H)+。
                       实施例74
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例15E])与4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(实施例14B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色泡沫。
MS：431.4(M+H)+，1Cl。
                       实施例75
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例15E])与3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3-羟基-4-甲基-苯甲醛与乙基碘在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色泡沫。
MS：411.5(M+H)+。
                       实施例76
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-磺酰胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-磺酰胺(实施例76H])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：493.2(M+H)+。
如下合成如在实施例76A]中使用的2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-磺酰胺：
B]5-溴-2-羟基-苯磺酰氯
于0℃，将15.00g(86.7mMol)的4-溴苯酚以小份加入到41mL(71.4g＝7.0eq.)的氯磺酸中；然后将此混合物于RT搅拌16h。随后将其一滴一滴地加入到200mL在15℃和20℃之间的水。然后，将反应混合物用EtOAc萃取三次；将有机相用水洗涤三次，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发；将粗制产物由色谱(SiO2，正庚烷/EtOAc)纯化，产生9.34g的标题化合物，为淡褐色油状物。
MS：269.9(M)，1Br，1Cl。
C]5-溴-2-羟基-3-硝基-苯磺酰氯
将9.34g(34.4mMol)的5-溴-2-羟基-苯磺酰氯溶解于65mL的MeCl2中，并且将混合物冷却至5℃；在搅拌的同时，一滴一滴地加入2.70mL(3.75g＝59.6mMol)的硝酸和2.70mL(4.94g＝50.4mMol)的硫酸的混合物。将反应混合物温热至RT，并且在2h后，倾倒入碎冰中，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发；将粗制产物由色谱(SiO2，正庚烷/EtOAc)纯化，产生5.00g的标题化合物，为黄色油状物。
MS：314.9(M)，1Br，1Cl。
D]5-溴-2-羟基-3-硝基-苯磺酰胺
将5.00g(15.8mMol)的5-溴-2-羟基-3-硝基-苯磺酰氯溶解于20mL的THF，并且在0℃，将此溶液一滴一滴地加入到3.65mL(3.32g＝1.5eq.)的氢氧化铵(25％，在水中)和3.30mL(2.40g＝1.5eq.)的三乙胺在80mL的THF中的溶液中。将反应混合物温热至RT.。16h后，将其倾倒入碎冰中，用HCl水溶液(1N)酸化，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物通过从EtOAc/正庚烷中重结晶而纯化，产生3.70g的标题化合物，为黄色固体。
MS：295.0(M-H)-，1Br。
E]3-氨基-2-羟基-苯磺酰胺
在Ar下，将3.70g(12.5mMol)的5-溴-2-羟基-3-硝基-苯磺酰胺溶解于230mL的MeOH中；加入0.74g在活性炭上的Pd(10％)，并且将反应混合物在RT和1巴H2的条件下氢化。4h后，将其在dicalite的帮助下过滤；然后i.v.蒸发溶剂，产生2.40g的标题化合物，为淡褐色固体。
MS：187.0(M-H)-。
F]2-氯-苯并噁唑-7-磺酰胺
在0.04mL的DMF存在下，将1.90g(8.3mMol)的2-巯基-苯并噁唑-7-磺酰胺(类似于实施例10]，由3-氨基-2-羟基-苯磺酰胺(实施例76E])和乙基黄原酸钾制备)与8.40mL(13.74g＝14eq.)的亚硫酰二氯于RT反应9h。将过量的亚硫酰二氯通过与甲苯i.v.共沸惰性气体蒸饱而除去.，产生2.21g的标题化合物，为淡褐色固体，其在没有进一步纯化的条件下用于随后的反应步骤中。
MS：231.1(M-H)-，1Cl。
G]4-(7-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在Ar下，于RT，将1.91g(8.2mMol)的2-氯-苯并噁唑-7-磺酰胺悬浮于40mL的MeCN中；将19.68mL(14.85g＝14eq.)的N-乙基-二异丙胺加入到反应混合物，然后其变为清澈溶液。加入1.87g(1.1eq.)的4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯，并且将混合物于RT搅拌16h。随后将其倾倒入碎冰中，用HCl水溶液(1N)酸化，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生0.90g的标题化合物，为褐色固体。
MS：396.2(M)。
H]2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-磺酰胺
类似于实施例1D]中所述的程序，在二氯甲烷中，将4-(7-氨磺酰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯用三氟乙酸处理，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：297.2(M+H)+。
                       实施例77
2-[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-磺酰胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-磺酰胺(实施例76H])与3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(类似于实施例14B]中用于合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛所述的程序，由3-羟基-4-氟-苯甲酸制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色泡沫。
MS：449.2(M+H)+。
                       实施例78
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-磺酰胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-磺酰胺(实施例76H])与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色泡沫。
MS：461.1(M+H)+。
                       实施例79
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例79B])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：444.2(M+H)+。
如下合成中实施例79A]使用的(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺：
B](7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺
通过下面的反应次序制备出标题化合物：i)类似于实施例10E]中所述的程序，在MeOH中，在回流下，用乙基黄原酸钾处理2-氨基-6-甲氧基-苯酚[Journal of Heterocyclic Chemistry(2002)，39(1)，163-171]；ii)类似于实施例1B]中所述的程序，在回流下，将由此形成的7-甲氧基-苯并噁唑-2-硫醇与亚硫酰二氯和DMF反应，产生2-氯-7-甲氧基-苯并噁唑；iii)类似于实施例1C]中所述的程序，在N-乙基-二异丙胺/MeCN中，在50℃，用4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，产生4-(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；iv)类似于实施例1D]中所述的程序，裂开Boc。
                       实施例80
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例79B])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色油状物。
MS：491.2(M+H)+。
                       实施例81
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：415.4(M+H)+。
如下合成实施例81A]中使用的噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐：
B]4-(噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在恒定流动的Ar下，将2-甲硫基-噁唑并[5，4-c]吡啶(4.0g，24.07mMol，1.0eq.；如J.Org.Chem 1995，60，5721-5725中所述制备)和4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.78g，28.88mMol，1.2eq.)在DMF(10mL)中的混合物加热至140℃ 18h。将反应混合物冷却，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，并且将混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发去除溶剂，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(1∶2+1％NEt3)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供5.82g(76％)的标题化合物。
MS：318.9(M+H)+。
C]噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐
将4-(噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.82g，18.28mMol)在乙醇(40mL)和在二噁烷中的4M HCl(100mL)的混合物中的溶液于RT搅拌18h。在减压下除去溶剂混合物，并且将粗制材料直接用于下面的还原性烷基化步骤。
MS：219.1(M+H)+
                       实施例82
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与4-氯-3-乙氧基-苯甲醛(实施例14B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：387.2(M+H)+，1Cl。
                       实施例83
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与3-乙氧基-4-甲基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3-羟基-4-甲基-苯甲醛与乙基碘在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：367.2(M+H)+。
                       实施例84
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：383.3(M+H)+。
                       实施例85
[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与3-异丁氧基-4-甲氧基-苯甲醛[通过如WO04/000 806 A1(Elbion AG)中所述，异香草醛与1-溴-2-甲基丙烷反应而制备]，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：411.5(M+H)+。
                       实施例86
4-乙氧基-6-[4-(噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-3H-苯并噁唑-2-酮
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲醛(实施例86C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：410.3(M+H)+。
如下合成实施例86A]中使用的4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲醛：
B]4-乙氧基-6-羟基甲基-3H-苯并噁唑-2-酮
于-78℃，在Ar下，向4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-羧酸乙酯(1.1g，4.38mMol，1.0eq.；如Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在二氯甲烷(20mL)和THF(10mL)的混合物中的溶液中，在15min的时间内，慢慢地加入氢化二异丁基铝(14.0mL，14.02mMol，3.2eq.，1M在二氯甲烷中的溶液)，在加入完成后移走冷却浴，并且使反应物达到0℃。1h后，将过量的氢化物通过小心地加入酒石酸钾钠的饱和溶液(10mL)而猝灭。将固化的混合物用热THF萃取，合并的有机相通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用己烷/乙酸乙酯(1∶2)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供0.69g(75％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，4.49(d，J＝5.6Hz，2H)，5.21(t，J＝5.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.85(s，1H)，11.64(br s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.61，62.89，64.26，100.74，106.46，117.80，137.50，142.74，144.05，154.54。MS：209.8[M+H]+。
C]4-乙氧基-2-氧代-2，3-二氢-苯并噁唑-6-甲醛
向4-乙氧基-6-羟基甲基-3H-苯并噁唑-2-酮(0.69g，3.30mMol，1.0eq.)在二氯甲烷(40mL)和乙醇(5mL)的混合物中的溶液中，加入MnO2(1.15g，13.2mMol，4.0eq.)。将反应混合物加热至40℃ 2h，过滤通过Hyflo，并且通过在减压下蒸发而浓缩。将残余物由用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，，产生0.53g(78％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.42(s，1H)，9.87(s，1H)，12.28(br s，1H)。13C NMR(75MHz，DMSO)：δ14.41，64.63，104.07，109.32，125.20，131.05，143.13，143.88，154.21，191.11。MS：208.1[M+H]+。
                       实施例87
[rac]-[1-(3，5-二乙氧基-4-甲亚磺酰基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与[rac]-3，5-二乙氧基-4-甲亚磺酰基-苯甲醛(实施例87C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：459.3(M+H)+。
如下合成实施例87A]中使用的[rac]-3，5-二乙氧基-4-甲亚磺酰基-苯甲醛：
B]3，5-二乙氧基-4-甲硫基-苯甲醛
在Ar下，向氢化钠(2.62g，60.0mMol，2.0eq.；55％用油湿润的自动流动粉末)在DMF(50mL)中的悬浮液中，小心地加入甲硫醇(2.88g，60.0mMol，2.0eq.)。15min后，加入4-溴-3，5-二乙氧基-苯甲醛(8.2g，30.0mMol，1.0eq.；根据J.Am Chem.Soc.2001，123，8033-8038制备)在DMF(30mL)中的溶液，并且将反应混合物搅拌过夜。将混合物通过加入1MHCl溶液酸化至pH2，并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发除去溶剂，并且将粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供6.9g(96％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，2.50(s，3H)，4.18(q，J＝7.0Hz，4H)，7.02(s，2H)，9.88(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.66，17.50，64.88，105.71，122.00，135.90，159.54，191.31。MS：240.9[M+H]+。
C][rac]-3，5-二乙氧基-4-甲亚磺酰基-苯甲醛
向3，5-二乙氧基-4-甲硫基-苯甲醛(0.28g，1.16mMol，1.0eq.)在浓乙酸(5mL)中的溶液中，加入过氧化氢(0.15mL，0.051g，1.50mMol，1.3eq.；35％在水中的溶液)。于RT搅拌溶液2h后，将反应混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥。通过在减压下蒸发除去有机溶剂，并且将粗制材料由用乙酸乙酯(1％甲醇)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化，提供0.25g(84％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.50(t，J＝7.0Hz，6H)，3.11(s，3H)，4.15-4.26(m，4H)，7.07(s，2H)，9.93(s，1H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ14.50，37.62，65.34，106.10，125.13，139.95，159.53，191.07。MS：257.1[M+H]+。
                       实施例88
[1-(3-乙基氨基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与3-乙基氨基-4-甲氧基-苯甲醛(实施例92B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：382.3(M+H)+。
如下合成实施例88A]中使用的3-乙基氨基-4-甲氧基-苯甲醛：
B]3-乙基氨基-4-甲氧基-苯甲醛
将乙胺鼓泡通过2-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-[1，3]二氧戊环(1.2g，4.63mMol，1.0eq.；如在WO 01/74 775 A1，Sanofi-Synthelabo中所述制备)在甲苯(6mL)中的溶液10min。向此溶液中，加入叔丁醇钠(0.67g，6.95mMol，1.5eq.)，BINAP(0.029g，0.046mMol，0.01eq.)和Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯，0.021g，0.023mMol，0.005eq.)，并且将溶液在微波辐照下加热至110℃ 20min。加入数滴37％ HCl溶液，并且将反应混合物在微波辐照下再加热至100℃ 5min。蒸发溶剂并且由用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脱的二氧化硅柱色谱纯化粗制反应物，提供0.52g(63％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，3.16(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.17(br s，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.1Hz，J＝1.9Hz，1H)。MS：179.9[M+H]+。
                       实施例89
[1-(8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-基甲基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与8-乙氧基-2，2-二甲基-2H-色烯-6-甲醛[WO01/083 476 A1(Hoffmann-La Roche AG)]，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色无定形固体。
MS：435.5(M+H)+。
                       实施例90
[1-(4-甲氧基-3-丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与4-甲氧基-3-丙氧基-苯甲醛[通过如J.Med.Chem.1994，37，1696-1703中所述，异香草醛与丙基碘在DMF和作为碱的碳酸钾中反应而制备]，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：397.3(M+H)+。
                       实施例91
{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基}-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲醛(实施例59B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：401.3(M+H)+。
                       实施例92
2-乙氧基-4-[4-(噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯酚
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色油状物。
MS：369.3(M+H)+。
                       实施例93
[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例62C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：412.4(M+H)+。
                       实施例94
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：425.4(M+H)+。
                       实施例95
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与3-乙氧基-4-氟-苯甲醛(类似于实施例14B中用于合成4-氯-3-乙氧基-苯甲醛所述的程序，由3-羟基-4-氟-苯甲酸制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：371.1(M+H)+。
                       实施例96
[1-(3-乙氧基-4-异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与3-乙氧基-4-异丙氧基-苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：411.4(M+H)+。
                       实施例97
噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-[1-(2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-哌啶-4-基]-胺
向噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C]；100mg，0.34mMol，1.0eq.)和2-苯基-1H-咪唑-4-甲醛(可商购，71.0mg，0.41mMol，1.2eq.)在乙醇(2mL)中的溶液中，加入N-乙基二异丙胺(79.6L，88.1mg，0.68mMol，2.0eq.)和乙酸(61.2mg，1.0mMol，3.0eq.)，并且将混合物在微波辐照下加热至100℃。10min后，加入氰基氢硼化钠(25.8mg，0.41mMol，1.2eq.)，并且将混合物于100℃，在微波辐照下搅拌另外15min。在减压下去除溶剂，并且由用乙腈/水梯度洗脱的反相制备HPLC纯化，提供11.9mg(9％)的标题化合物，为无色固体。
MS：375.3(M+H)+。
                       实施例98
[1-(2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基甲基)-哌啶-4-基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基-哌啶-4-基-胺，二盐酸盐(实施例81C])与2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：407.3(M+H)+。
                       实施例99
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸甲酯
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酸甲酯(类似于实施例1D)中所述的程序，制备自由4-(5-甲氧基羰基-甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99C])，通过用三氟乙酸裂开Boc保护基团)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色泡沫。
MS：470.1(M+H)+。
如下合成如在实施例99A]中使用的4-(5-甲氧基羰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
B]4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在搅拌的同时，于RT，将3.25g(13.1mMol)的(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(通过如下方法制备：i)于50℃，2-氯-5-甲氧基-苯并噁唑[Journal of Organic Chemistry(1996)，61(10)，3289-97]与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯在N-乙基-二异丙胺/MeCN中反应，得到4-(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；ii)用三氟乙酸裂开Boc保护基团；类似于实施例1C-D]中所述的程序)以小份加入到29.5mL(44.3g＝20eq.)在水中的HBr(48％)中，随后将反应混合物温热至100℃。9h后，将其冷却至～50℃，将160mL的甲苯成两份加入，并且将其i.V.蒸发；将残余物，即粗制2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-醇氢溴酸盐溶解于30mL的水中，加入5.98g(5.0eq.)的固体碳酸氢钠和10.37g(3.3eq.)的二碳酸二叔丁酯，接着加入30mL的二噁烷。将此反应混合物于RT搅拌72h。然后，将其倾倒入碎冰中，并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且将残余物(5.13g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生2.86g的标题化合物，为深褐色无定形固体。
MS：334.1(M+H)+。
C]4-(5-甲氧基羰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2.09g(6.3mMol)的4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于100mL的MeCN中，并且冷却至0℃；加入2.19g(15.7mMol)的无水碳酸钾，接着加入0.63mL(1.04g＝6.6mMol)的溴乙酸甲酯。反应混合物于RT搅拌18小时，并且为了完成反应，随后将其于50℃搅拌90min。然后，将反应混合物倾倒入碎冰中，并且用EtOAc萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(2.76g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生2.22g的标题化合物，为淡褐色固体。
MS：406.2(M+H)+。
                      实施例100
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酸甲酯(实施例99)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色油状物。
MS：502.1(M+H)+。
                      实施例101
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酸甲酯(实施例99)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色油状物。
MS：549.3(M+H)+。
                      实施例102
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸甲酯(实施例99)皂化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：454.4(M-H)-。
                      实施例103
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸甲酯(实施例100)皂化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：486.4(M-H)-。
                      实施例104
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酸甲酯(实施例101)皂化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：533.4(M-H)-。
                      实施例105
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(7-苯基-苯并噁唑-2-基)-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将(7-苯基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(类似于实施例1D]中所述的程序，由4-[叔丁氧羰基-(7-苯基-苯并噁唑-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例105C])，通过用三氟乙酸裂开Boc保护基团而制备)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为灰白色油状物。
MS：490.3(M+H)+。
如下合成实施例105A]中使用的4-[叔丁氧羰基-(7-苯基-苯并噁唑-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
B]4-[(7-溴-苯并噁唑-2-基)-叔丁氧羰基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在Ar下，于RT，将4.60g(11.6mMol)的4-(7-溴-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯[实施例52B]溶解于100mL的MeCN中；在搅拌的同时，将5.57g(2.2eq.)的二碳酸二叔丁酯以几个小份加入，接着加入0.28g(0.2eq.)的N，N-二甲基-4-氨基吡啶。将反应混合物于RT搅拌72h，倾倒入碎冰中，并且用EtOAc萃取三次；将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(6.00g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生4.24g的标题化合物，为褐色泡沫。
MS：496.3(M+H)+，1Br。
C]4-[叔丁氧羰基-(7-苯基-苯并噁唑-2-基)-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于RT，将0.90g(1.8mMol)的4-[(7-溴-苯并噁唑-2-基)-叔丁氧羰基-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，0.34g(1.5eq.)的苯基硼酸，0.32g(3.0eq.)的氟化钾，0.04g(0.1eq.)的乙酸钯和0.10g(0.2eq.)的2-(二叔丁基膦基)联苯悬浮于5mL的THF；然后，将反应混合物温热至回流。34h后，将其倾倒入碎冰中，并且用EtOAc萃取三次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(1.04g)由色谱(SiO2，正庚烷/EtOAc)纯化，产生0.23g的标题化合物，为灰白色油状物。
MS：494.5(M+H)+。
                      实施例106
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸甲酯
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-乙酸甲酯(实施例106B])与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色油状物。
MS：470.1(M+H)+。
如下合成实施例106A]中使用的[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-乙酸甲酯：
B][2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-乙酸甲酯
通过下面的反应次序制备出标题化合物：i)类似于实施例99B]，(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例79B])与HBr(48％，水中)在100℃反应，得到2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-醇氢溴酸盐；ii)类似于实施例99B]，2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-醇氢溴酸盐与二碳酸二叔丁酯反应，得到4-(7-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；iii)类似于实施例99C]，4-(7-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯与溴乙酸甲酸和碳酸钾在MeCN中(RT至50℃)反应，产生4-(7-甲氧基羰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；iv)类似于实施例1D]，4-(7-甲氧基羰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯与三氟乙酸反应，最后得到标题化合物。
                      实施例107
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-乙酸甲酯(实施例106B])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色泡沫。
MS：502.1(M+H)+。
                      实施例108
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-乙酸甲酯(实施例106B])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色油状物。
MS：549.3(M+H)+。
                      实施例109
{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸甲酯(实施例106)皂化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：456.2(M-H)-
                      实施例110
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸甲酯(实施例107)皂化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：488.2(M-H)-。
                      实施例111
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-乙酸甲酯(实施例108)皂化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：535.4(M-H)-。
                      实施例112
(5-氨基甲基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺
A]于RT，将0.30g(0.7mMol)的2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-腈(实施例112B])溶解于10mL的THF中，然后加热至回流。加入0.16mL(0.127g＝1.5mMol)的硼烷-二甲硫醚配合物，并且1小时后，将反应混合物冷却至40℃。一滴一滴地加入1.0mL的盐酸(25％，水中)，然后再将混合物在回流下加热30min。随后将其倾倒入碎冰中，将pH用碳酸钾调节至10，并且用EtOAc萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(0.38g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生0.20g的标题化合物，为橙色油状物。
MS：443.2(M+H)+。
如下合成实施例112A]中使用的2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-腈：
B]2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-腈
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-腈(通过如下方法制备：类似于实施例1C]中所述的程序，在N-乙基-二异丙胺/MeCN中，于RT，用4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯处理2-氯-苯并噁唑-5-腈[Heterocycles(2003)，60(6)，1367-1376]，产生4-(5-氰基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；接着类似于实施例1D]中所述的程序，裂开Boc)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：439.2(M+H)+。
                      实施例113
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸甲酯
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将4-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-丁酸甲酯(类似于实施例1D]中所述的程序，由4-[7-(3-甲氧基羰基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例113B])，通过用三氟乙酸裂开Boc保护基团制备)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色油状物。
MS：530.2(M+H)+。
如下合成实施例113A]中使用的4-[7-(3-甲氧基羰基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
B]4-[7-(3-甲氧基羰基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于RT，将1.10g(3.3mMol)的4-(7-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例106B])溶解于45mL的MeCN；加入1.14g(8.2mMol)的无水碳酸钾，接着加入0.44mL(0.63g＝3.5mMol)的4-溴-丁酸甲酯。将反应混合物于50℃搅拌22小时。将其倾倒入碎冰中，并且用EtOAc萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(1.50g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生1.15g的标题化合物，为淡黄色泡沫。
MS：434.3(M+H)+。
                      实施例114
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将4-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-丁酸甲酯(实施例113A])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色油状物。
MS：577.3(M+H)+。
                      实施例115
4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将4-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-丁酸甲酯(实施例113A])与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色油状物。
MS：498.2(M+H)+。
                      实施例116
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸
类似于实施例5中所述的程序，将4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸甲酯(实施例113)皂化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：516.2(M+H)+。
                      实施例117
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸
类似于实施例5中所述的程序，将4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸甲酯(实施例114)皂化，产生标题化合物，为无色泡沫。
MS：563.5(M+H)+。
                      实施例118
4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸
类似于实施例5中所述的程序，将4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丁酸甲酯(实施例115)皂化，产生标题化合物，为无色泡沫。
MS：484.3(M+H)+。
                      实施例119
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丙烷-1，2-二醇
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将粗制[rac]-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸酯(实施例119C])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：504.3(M+H)+。
如下合成实施例119A]中使用的[rac]-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-丙烷-1，2-二醇：
B][rac]-4-[7-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]- 哌啶-1-羧酸叔丁酯
于RT，将1.10g(3.3mMol)的4-(7-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例106B])溶解于45mL的MeCN中；加入1.14g(8.2mMol)的无水碳酸钾，接着加入1.08g(3.5mMol)的对甲苯磺酸[rac]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-甲酯和0.27g(1.6mMol)的碘化钾。将反应混合物在回流下搅拌16小时。然后将其倾倒入碎冰中，并且用EtOAc萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(1.31g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生0.84g的标题化合物，为无色油状物。
MS：448.2(M+H)+。
C][rac]-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸 酯
将0.81g(1.8mMol)的[rac]-4-[7-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于18mL的MeCl2中；在搅拌的同时，一滴一滴地加入1.39mL(2.06g＝18.1mMol)的三氟乙酸。20小时后，将反应混合物蒸发并且在高真空中干燥。将20mL MeOH加入到剩余物中；将混合物于RT搅拌30min，随后过滤，产生0.91g的粗制标题化合物，其在没有进一步纯化下使用。
MS：308.3(M+H)+。
                      实施例120
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丙烷-1，2-二醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将粗制[rac]-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸酯e(实施例119C])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色固体。MS：551.2(M+H)+。
                      实施例121
[rac]-3-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-7-基氧基}-丙烷-1，2-二醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将粗制[rac]-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-7-基氧基]-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸酯(实施例119C])与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色泡沫。
MS：472.0(M+H)+。
                      实施例122
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将4-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丁酸甲酯(类似于实施例113B]中所述的程序，由4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])和4-溴-丁酸甲酯；接着类似于实施例1D]中所述的程序，用三氟乙酸裂开Boc而制备)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色泡沫。
MS：530.2(M+H)+。
                      实施例123
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将4-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丁酸甲酯(实施例122)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色泡沫。
MS：577.3(M+H)+。
                      实施例124
4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将4-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丁酸甲酯(实施例122)与3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色泡沫。
MS：498.1(M+H)+。
                      实施例125
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸
类似于实施例5中所述的程序，将4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸甲酯(实施例122)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：514.3(M-H)-。
                      实施例126
4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸
类似于实施例5中所述的程序，将4-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸甲酯(实施例123)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：563.5(M+H)+。
                      实施例127
4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸
类似于实施例5中所述的程序，将4-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丁酸甲酯(实施例124)皂化，产生标题化合物，为黄色固体。
MS：484.3(M+H)+。
                      实施例128
1-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-环丁烷羧酸乙酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将1-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-环丁烷羧酸乙酯(类似于实施例113B]中所述的程序，在N，N-二甲基甲酰胺中，于100℃，由4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])，1-溴-环丁烷羧酸乙酯和碳酸钾反应，接着类似于实施例1D]中所述的程序，用三氟乙酸裂开Boc而制备)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色油状物。
MS：556.3(M+H)+。
                      实施例129
1-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-环丁烷羧酸乙酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将1-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-环丁烷羧酸乙酯(实施例128)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色油状物。
MS：603.4(M+H)+。
                      实施例130
1-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-环丁烷羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将1-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-环丁烷羧酸乙酯(实施例128)皂化，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：528.2(M+H)+。
                      实施例131
1-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-环丁烷羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将1-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-环丁烷羧酸乙酯(实施例129)皂化，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：575.4(M+H)+。
                       实施例132
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基甲基}-乙酰胺
类似于实施例6]中所述的程序，将(5-氨基甲基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺(实施例112)与乙酸，N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和N，N-二甲基-4-氨基吡啶在N，N-二甲基甲酰胺中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：485.3(M+H)+。
                      实施例123
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基甲基}-丙酰胺酸乙酯
类似于实施例6]中所述的程序，将(5-氨基甲基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺(实施例112)与丙二酸一乙酯，N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和N，N-二甲基-4-氨基吡啶在N，N-二甲基甲酰胺反应，产生标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：557.3(M+H)+。
                      实施例134
(S)-N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基甲基}-2-羟基-丙酰胺
类似于实施例6]中所述的程序，将(5-氨基甲基-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺(实施例112)与(S)-2-羟基-丙酸，N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和N，N-二甲基-4-氨基吡啶在N，N-二甲基甲酰胺中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：513.3(M-H)-。
                      实施例135
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例135B])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色油状物。
MS：429.3(M+H)+。
如下合成实施例135A]中使用的(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺：
B](4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺
通过下面的反应次序制备出标题化合物：i)类似于实施例10D]中所述的程序，在MeOH中，于RT，用H2和Pd/C(10％)氢化2-甲基-4-硝基-吡啶-3-醇[Journal of Organic Chemistry(1968)，33(1)，478-80]1h，得到4-氨基-2-甲基-吡啶-3-醇；ii)类似于实施例10E]中所述的程序，在MeOH中，在回流下，与乙基黄原酸钾反应31h，得到4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-硫醇；iii)类似于实施例1B]中所述的程序，在亚硫酰二氯中，与催化量的N，N-二甲基甲酰胺在回流下反应，得到2-氯-4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶；iv)类似于实施例1B]中所述的程序，在N-乙基-二异丙胺/二氯甲烷中，在RT，与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，产生4-(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯；v)类似于实施例1D]中所述的程序，裂开Boc。
                      实施例136
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例135B])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：476.1(M+H)+。
                      实施例137
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例135B])与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(prepared类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色泡沫。
MS：439.3(M+H)+。
                      实施例138
N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基甲基}-丙酰胺酸
类似于实施例5中所述的程序，将N-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基甲基}-丙酰胺酸乙酯(实施例133)皂化，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：529.2(M+H)+。
                      实施例139
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将粗制[rac]-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸酯(类似于实施例119B-C中所述的程序，制备自对甲苯磺酸4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])和[rac]-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基-甲酯，接着裂开保护基团])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色泡沫。
MS：504.3(M+H)+。
                      实施例140
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将粗制[rac]-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸酯(实施例139)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：551.3(M+H)+。
                      实施例141
[rac]-3-{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将粗制[rac]-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸酯(实施例139)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：514.4(M+H)+。
                      实施例142
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将哌啶-4-基-[5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺盐酸盐(实施例142C])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色固体。
MS：559.4(M+H)+。
如下合成实施例142A]中使用的哌啶-4-基-[5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺盐酸盐：
B](1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-甲醇和/或(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-甲醇
在Ar下，于RT，将2.55g(25.5mMol)的(1H-四唑-5-基)-甲醇(PCT国际申请WO 98/14450 A1)悬浮于30mL的THF中；在搅拌的同时，加入2.71g(1.05eq.)的三乙胺。然后，于40℃，在5min内，加入溶解于30mL的THF中的7.45g(1.05eq.)的三苯基-氯甲烷。随后，将反应混合物于40℃搅拌2h。然后，将其冷却，倾倒入50mL的冰冷的水中，并且用100mL的乙酸乙酯萃取三次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化，产生7.3g的标题化合物，为无色晶体(cristals)。
MS：342.1(M)+。
C]哌啶-4-基-[5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺盐酸盐
将0.52g(0.9mMol)的哌啶-4-基-[5-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺和/或哌啶-4-基-[5-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺(类似于实施例28G]，由4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])和(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-甲醇和/或(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)-甲醇，三苯膦，偶氮二羧酸二叔丁酯在THF中反应，随后类似于实施例1D]，用三氟乙酸裂开Boc而制备)溶解于5mL的MeOH中。在搅拌的同时，加入10.4ml(46mMol)在MeOH中的HCl(4.5体积摩尔浓度)。2小时后，除去溶剂，并且将残余物在高真空中，于40℃干燥，产生0.64g的粗制标题化合物，为灰白色固体。
MS：316.2(M+H)+。
                      实施例143
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将哌啶-4-基-[5-(1H-四唑-5-基甲氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺盐酸盐(实施例142C])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：512.2(M+H)+。
                      实施例144
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-甲醇(实施例144D])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色油状物。
MS：445.1(M+H)+。
如下合成实施例144A]中使用的[2-(哌啶-4-基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-甲醇：
B]4-(4-甲基-5-氧基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将0.33g(1.0mMol)的4-(4-甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例135B])溶解于15mL的MeCl2中，并且冷却至5℃。加入0.49g(2mMol)的3-氯过苯甲酸，并且将溶液温热至环境温度，搅拌16小时。然后，反应混合物倾倒入碎冰中，将pH用碳酸氢钠溶液调节至7-8，并且将混合物用MeCl2萃取两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤且蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生0.31g的标题化合物，为黄色油状物。
MS：349.4(M+H)+。
C]2，2，2-三氟-1-[4-(4-羟基甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-乙 酮
在氩气下，将0.25g(0.7mMol)的4-(4-甲基-5-氧基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯溶解于3mL的MeCl2中，加入1.49ml(2.25g＝10.5mMol)的三氟乙酸酐，并且将反应容器用隔膜封闭；将此反应混合物于45℃加热过夜，然后冷却至室温，且蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：MeCl2/MeOH梯度)纯化，产生0.24g的标题化合物，为淡黄色固体。
MS：344.0(M)+。
D][2-(哌啶-4-基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-甲醇
于室温，将0.22g(0.6mMol)的2，2，2-三氟-1-[4-(4-羟基甲基-噁唑并[5，4-c]吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-乙酮溶解于23mL的MeOH中；在搅拌的同时，加入0.46g(3.3mMol)的碳酸钾在1.3mL的水中的溶液。30分钟后，通过蒸发除去甲醇，并且剩余物用MeCl2/2-丙醇(4∶1)萃取十次；将有机层用MgSO4干燥，过滤且蒸发，产生0.11g的粗制标题化合物，为淡黄色固体。
MS：249.0(M+H)+。
                      实施例145
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-甲醇(实施例144D])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色油状物。
MS：492.3(M+H)+。
                      实施例146
{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-甲醇(实施例144D])与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：455.4(M+H)+。
                      实施例147
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-甲醇(实施例144D])与3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛(实施例147B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：494.3(M+H)+。
如下合成实施例147A]中使用的3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛：
B]3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛
在氩气下，将5.00g(23.6mMol)的3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，3.25g(＝2.0eq.)的1，2，4-三唑和6.51g(＝2.0eq.)的碳酸钾溶解于50mL的DMSO中；将反应混合物于110℃搅拌1小时。然后，将其冷却至环境温度，倾倒入碎冰中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发。将粗制产物由色谱(硅胶，洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，产生5.28g的标题化合物，为无色固体。
MS：261.9(M+H)+。
                      实施例148
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-乙酸甲酯(如下制备：类似于实施例1C]中所述的程序，在N-乙基-二异丙胺/二氯甲烷中，于RT至40℃，(2-氯-苯并噁唑-5-基)-乙酸甲酯[PCT国际申请WO 2000/006566 A1]与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，产生4-(5-甲氧基羰基甲基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，接着类似于实施例1D]中所述的程序，裂开Boc)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：486.3(M+H)+。
                      实施例149
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-乙酸甲酯(实施例148)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色油状物。
MS：533.4(M+H)+。
                      实施例150
{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-乙酸甲酯(实施例148)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：496.1(M+H)+。
                      实施例151
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基]-乙酸甲酯(实施例148)与3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛(实施例147B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：535.4(M+H)+。
                      实施例152
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯(实施例148)皂化，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：472.0(M+H)+。
                      实施例153
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯(实施例149)皂化，产生标题化合物，为黄色固体。
MS：519.3(M+H)+。
                      实施例154
{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯(实施例150)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：482.3(M+H)+。
                      实施例155
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸
类似于实施例5中所述的程序，将{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯(实施例151)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：521.3(M+H)+。
                      实施例156
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例99B])与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：444.2(M+H)+。
                      实施例157
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-哌啶-4-基-胺(实施例99B])与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：491.2(M+H)+。
                      实施例158
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(如下制备：类似于实施例1C]中所述的程序，在N-乙基-二异丙胺/二氯甲烷中，于RT至40℃，2-氯-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(Journal ofOrganic Chemistry(1996)，61(10)，3289-97)与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，产生2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸甲酯，接着类似于实施例1D]中所述的程序，裂开Boc)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：472.0(M+H)+。
                      实施例159
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例158)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：519.3(M+H)+。
                      实施例160
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例158)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：482.3(M+H)+。
                      实施例161
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例158)与3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲醛(实施例147B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：521.3(M+H)+。
                      实施例162
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例158)于50℃皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：458.2(M+H)+。
                      实施例163
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例159)于50℃皂化，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：505.2(M+H)+。
                      实施例164
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例160)于50℃皂化，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：468.2(M+H)+。
                      实施例165
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二乙氧基-4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例161)于50℃皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：507.3.0(M+H)+。
                      实施例166
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例158)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(类似于实施例14B]中所述的程序，由4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(实施例166B])，通过用氢化二异丁基铝还原，接着用MnO2氧化而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：488.1(M+H)+。
如下合成实施例166A]中使用的4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯：
B]4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯
于0℃，向4-氨基-3，5-二乙氧基-苯甲酸乙酯(5.1g，20.13mMol，1.0eq.；如I.Kompis，A.Wick，Helv.Chim.Acta 1977，60，3025-3034中所述制备)在水(40mL)和37％盐酸(40mL)中的溶液中，加入亚硝酸钠(1.67g，24.16mMol，1.2eq.)。10min后，加入氯化亚铜(I)(12.0g，120.81mMol，6.0eq.)，反应混合物于0℃搅拌另外5h，然后移走冰浴。搅拌18h后，将粗制反应混合物通过加入1M NaOH溶液调节至pH＝8，并且将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且粗制材料由用庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱的使用MPLC系统(CombiFlash Companion，Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱纯化，提供5.0g(91％)的标题化合物，为灰白色固体。
MS：273.3(M+H)+。
                      实施例167
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例158)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：548.3(M+H)+。
如下合成实施例167A]中使用的2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛：
B]2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛
在Ar下，将3，5-二乙氧基-4-碘苯甲醛(0.760g，2.37mMol，CAS338454-05-0，PCT国际申请WO 2001/032633A1)溶解于12mL的无水DMF中，并且相继用4-氟苯基硼酸(0.399g，1.2eq.)，K3PO4(0.857g，1.7eq.)，和Pd(PPh3)4(0.082g，0.03eq.)处理。将混合物于80℃反应16h。倾倒到碎冰/NH4Cl上，用AcOEt双重萃取，用盐水和水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，接着进行快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt＝95/5)，最后留下0.505g的标题化合物，为淡黄色固体。
MS：288.2(M)+。
                      实施例168
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例166)于50℃皂化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：474.0(M+H)+。
                      实施例169
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例167)于50℃皂化，产生标题化合物，为灰白色固体。
MS：534.3(M+H)+。
                      实施例170
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙腈
A]类似于实施例1A]所述的程序，[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙腈(如下制备的：类似于实施例1D]中所述的程序，由4-(5-氰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例170B])，通过用三氟乙酸在二氯甲烷中处理，作为主要产物得到)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色胶。
MS：469.3(M+H)+。
如下合成实施例170A]中使用的4-(5-氰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
B]4-(5-氰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3.67g(11.0mMol)的4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])溶解于100mL的丙酮中，并且加入2.31g(16.5mMol)的无水碳酸钾，接着加入0.83mL(1.50g＝12.1mMol)的溴乙腈。反应混合物在回流下搅拌4小时。冷却至RT后，将粗制反应混合物通过在减压下蒸发而浓缩。然后，将残余物倾倒入碎冰中，用HCl(2N)酸化至pH2-3，并且用EtOAc萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(3.92g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生2.32g的标题化合物，为淡黄色泡沫。
MS：373.3(M+H)+。
                      实施例171
N-叔丁基-2-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺
类似于实施例1A]所述的程序，N-叔丁基-2-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酰胺(如下制备：类似于实施例1D]中所述的程序，由4-(5-氰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例170B]，通过用三氟乙酸在二氯甲烷中处理，作为少量产物得到)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：543.5(M+H)+。
                      实施例172
{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙腈
类似于实施例1A]所述的程序，[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙腈(实施例170A])与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色胶。
MS：479.2(M+H)+。
                      实施例173
N-叔丁基-2-{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺
类似于实施例1A]所述的程序，N-叔丁基-2-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酰胺(实施例171)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：553.4(M+H)+。
                      实施例174
{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙腈
类似于实施例1A]所述的程序，[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙腈(实施例170A])与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色胶。
MS：485.3(M+H)+。
                      实施例175
N-叔丁基-2-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺
类似于实施例1A]所述的程序，N-叔丁基-2-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酰胺(实施例171)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：559.3(M+H)+。
                      实施例176
{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙腈
类似于实施例1A]所述的程序，[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙腈(实施例170A])与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为黄色胶。
MS：545.3(M+H)+。
                      实施例177
N-叔丁基-2-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺
类似于实施例1A]所述的程序，N-叔丁基-2-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酰胺(实施例171)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：619.4(M+H)+。
                      实施例178
2-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺
A]类似于实施例1A]所述的程序，2-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酰胺(类似于实施例1D]中所述的程序，由4-(5-氨基甲酰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例178B])，通过用三氟乙酸处理而制备)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：563.4(M+H)+。
如下合成实施例178A]中使用的4-(5-氨基甲酰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
B]4-(5-氨基甲酰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气下，于RT，将1.08g(2.9mMol)的4-(5-氰基甲氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例170B])和0.081g(0.6mMol)的碳酸钾悬浮在5mL的DMSO中；在搅拌的同时，在低于25℃下，加入0.50mL(0.56g＝2.0eq.)的过氧化氢溶液(35％，水中)，并且将搅拌于环境温度继续20小时。然后，反应混合物倾倒入碎冰中，并且用MeCl2/2-丙醇(4∶1)萃取三次；将有机相i.V.蒸发。将粗制产物由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生0.56g的标题化合物标题化合物，为无色固体。
MS：391.0(M+H)+。
                      实施例179
2-{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺
类似于实施例1A]所述的程序，2-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酰胺(实施例178)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：491.1(M+H)+。
                      实施例180
2-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺
类似于实施例1A]所述的程序，2-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酰胺(实施例178)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：503.1(M+H)+。
                      实施例181
2-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙酰胺
类似于实施例1A]所述的程序，2-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙酰胺(实施例178)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色固体。
MS：487.2(M+H)+。
                      实施例182
[rac]-3-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将粗制[rac]-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸酯(实施例139)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色泡沫。
MS：580.2(M+H)+。
                      实施例183
[rac]-3-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙烷-1，2-二醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将粗制[rac]-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丙烷-1，2-二醇三氟乙酸酯(实施例139)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色泡沫。
MS：520.3(M+H)+。
                      实施例184
2-{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙醇
在氩气下，于RT，将0.46g(0.93mMol)的{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯(实施例150])悬浮于30mL的THF中，并且将混合物冷却至0℃；在搅拌的同时，低于5℃，一滴一滴地加入1.86mL(2.0eq.)的氢化铝锂溶液(1M，THF中)。然后，将反应混合物温热至RT。1小时后，加入1mL的冷水，随后，将其用HCl(1N)酸化至pH3-4，倾倒入碎冰中，并且用MeCl2萃取三次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(0.34g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生0.28g的标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：468.2(M+H)+。
                      实施例185
2-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙醇
类似于实施例184中所述的程序，将{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-乙酸甲酯(实施例148)用氢化铝锂在四氢呋喃中还原，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS：458.2(M+H)+。
                      实施例186
{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基}-甲醇
类似于实施例184]中所述的程序，将2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-羧酸甲酯(实施例158)用氢化铝锂在四氢呋喃中还原，得到标题化合物，为无色固体。
MS：444.2(M+H)+。
                      实施例187
[5-(2-氨基-乙氧基)-苯并噁唑-2-基]-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺
类似于在实施例112A]中所述的程序，将{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙腈(实施例170)用硼烷-二甲硫醚配合物在四氢呋喃中还原，得到标题化合物，为淡褐色油状物。
MS：473.4(M+H)+。
                      实施例188
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，随后类似于实施例5中所述的程序将其皂化，将得到标题化合物，为灰白色无定形固体。
MS：534.3(M+H)+。
                      实施例189
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，随后类似于实施例5中所述的程序将其皂化，将得到标题化合物，为无色无定形固体。
MS：474.4(M+H)+。
                      实施例190
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸
类似丁实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-羧酸甲酯(实施例55)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，随后类似于实施例5中所述的程序将其皂化，将得到标题化合物，为无色无定形固体。
MS：468.5(M+H)+。
                      实施例191
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-醇盐酸盐(实施例191B])与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为淡红色固体。
MS：446.1(M+H)+。
如下合成实施例191A]中使用2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-醇盐酸盐：
B]2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-醇盐酸盐
于RT，0.33g 4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])悬浮于10mL的EtOH；在搅拌的同时，加入1.25mL(2.0eq.)的HCl/二噁烷(4M)，并且将反应物加热至回流，以得到清澈溶液；然后，将其冷却至60℃，并且在此温度搅拌4小时，随后i.V蒸发。将残余物于RT干燥5小时(高真空中)，得到0.32g的标题化合物，为褐色固体。
MS：234.1(M+H)+。
                      实施例192
3-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙-1-醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丙-1-醇盐酸盐(如下制备：i)类似于实施例113B]中所述的程序，在N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃，用2-(3-溴-丙氧基)-四氢-吡喃和碳酸钾将4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])烷基化，得到4-{5-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯并噁唑-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；ii)类似于实施例191B]中所述的程序，在RT和60℃之间的EtOH中，用HCl/二噁烷(4体积摩尔浓度)裂开Boc和THP)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS：488.1(M+H)+。
                      实施例193
3-{2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙-1-醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丙-1-醇盐酸盐(实施例192)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为无色固体。
MS：498.2(M+H)+。
                      实施例194
3-{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙-1-醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丙-1-醇盐酸盐(实施例192)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基硼氢化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS：504.2(M+H)+。
                      实施例195
3-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-丙-1-醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将3-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-丙-1-醇盐酸盐(实施例192)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为无色固体。
MS：564.4(M+H)+。
                      实施例196
2-{2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙醇盐酸盐(如下制备：i)类似于实施例113B]中所述的程序，在N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃，用2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃和碳酸钾将4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])烷基化，得到4-{5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯并噁唑-2-基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯；ii)类似于实施例191B]中所述的程序，在RT和60℃之间的EtOH中，用HCl/二噁烷(4体积摩尔浓度)裂开Boc和THP)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为黄色无定形固体。
MS：474.1(M+H)+。
                      实施例197
2-{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基氧基}-乙醇
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-[2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基氧基]-乙醇盐酸盐(实施例196)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为黄色无定形固体。
MS：550.3(M+H)+。
                      实施例198
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-哌啶-4-基-胺(如下制备：i)类似于实施例113B]中所述的程序，在N，N-二甲基甲酰胺中，在100℃，用1-溴-3-甲氧基-丙烷和碳酸钾将4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])烷基化，得到4-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯；ii)类似于实施例191B]中所述的程序，在RT和60℃之间的EtOH中，用HCl/二噁烷(4体积摩尔浓度)裂开Boc和THP)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：502.1(M+H)+。
                      实施例199
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-哌啶-4-基-胺(实施例198)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：512.3(M+H)+。
                      实施例200
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-哌啶-4-基-胺(实施例198)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。
MS：518.2(M+H)+。
                      实施例201
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]中所述的程序，将[5-(3-甲氧基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-哌啶-4-基-胺(实施例198)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：578.3(M+H)+。
                      实施例202
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-甲磺酰基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
A]类似于实施例1A]所述的程序，[5-(3-甲磺酰基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-哌啶-4-基-胺盐酸盐(类似于实施例191B]中所述的程序，由4-[5-(3-甲磺酰基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例202B])，通过在RT和60℃之间的EtOH中，用HCl/二噁烷(4体积摩尔浓度)裂开Boc而制备)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无定形无色固体。
MS：566.3(M+H)+。
如下合成实施例202A]中使用的4-[5-(3-甲磺酰基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
B]4-[5-(3-甲磺酰基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于RT，将0.83g(2.5mMol)的4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])，0.30g(1.10eq.)的3-甲硫基-丙-1-醇和0.86g(1.30eq.)的三苯膦溶解于25mL的THF中；一滴一滴地加入0.73g(1.25eq.)的偶氮二羧酸二叔丁酯在10mL的THF中的溶液。然后，将反应混合物于RT搅拌96h，i.V.蒸发溶剂，并且将剩余物(3.05g)由色谱(SiO2，正庚烷/AcOEt)纯化，产生0.26g的4-[5-(3-甲硫基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色油状物(不纯)。将此产物用0.29g(2eq.)的m-氯过苯甲酸在3mL的氯仿中，于4℃氧化20小时。然后，将反应混合物倾倒入冷水/碳酸钠溶液中，并且用氯仿萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(0.26g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生0.12g的标题化合物，为灰白色固体。
MS：454.3(M+H)+。
                      实施例203
甲磺酸2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基酯
A]类似于实施例1A]所述的程序，甲磺酸2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基酯盐酸盐(类似于实施例191B]中所述的程序，由4-(5-甲磺酰基氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例203B])，在RT和60℃之间的EtOH中，通过用HCl/二噁烷(4体积摩尔浓度)裂开Boc而制备)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡红色油状物。
MS：506.4(M-H)-。
如下合成实施例203A]中使用的4-(5-甲磺酰基氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
B]4-(5-甲磺酰基氧基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1.00g(3.0mMol)的4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])悬浮于25mL的MeCl2中，然后加入0.79mL(0.59g＝1.5eq.)的N-乙基二异丙胺，并且将混合物冷却至10℃。在搅拌的同时，一滴一滴地加入0.26mL(0.39g，1.1eq.)的甲磺酰氯，然后将反应物温热至RT。20小时后，将其s倾倒入碎冰中，用HCl(2N)酸化至pH2-3，并且用MeCl2萃取两次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(1.25g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生1.09g的标题化合物，为灰白色无定形固体。
MS：412.1(M+H)+。
                      实施例204
甲磺酸2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基酯
类似于实施例1A]所述的程序，甲磺酸2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基酯盐酸盐(实施例203)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡红色油状物。
MS：518.5(M+H)+。
                      实施例205
甲磺酸2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基酯
类似于实施例1A]所述的程序，甲磺酸2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基酯盐酸盐(实施例203)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡红色油状物。
MS：522.3(M-H)-。
                      实施例206
甲磺酸2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-5-基酯
类似于实施例1A]所述的程序，甲磺酸2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噁唑-5-基酯盐酸盐(实施例203)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡红色油状物。
MS：582.3(M-H)-。
                      实施例207
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
A]类似于实施例1A]所述的程序，哌啶-4-基-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺(类似于实施例191B]中所述的程序，由4-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例207C])，在RT和60℃之间的EtOH中，通过用HCl/二噁烷(4体积摩尔浓度)裂开Boc而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：539.4(M+H)+。
如下合成实施例207A]中使用的4-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯：
B]4-[5-(3-溴-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氩气中，于RT，将1.00g(3.0mMol)的4-(5-羟基-苯并噁唑-2-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例99B])溶解于30mL的DMF中。在搅拌的同时，加入2.09g(5.0eq.)的无水碳酸钾和1.55mL(3.06g＝5.0eq.)的1，3-二溴-丙烷，并且将反应物加热至100℃。2小时后，将其冷却至RT，并且于RT搅拌过夜。然后，将其倾倒入碎冰中，用HCl(2N)酸化至pH2-3，并且用乙醚萃取四次。将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(0.81g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生0.21g的标题化合物，为黄色油状物。
MS：454.2(M+H)+。
C]4-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁 酯
在氩气中，将0.019g(0.4mMol)的氢化钠悬浮液(55％，矿物油中)悬浮于2.0mL的DMF中；在搅拌的同时，于RT加入0.033g(0.5mMol)的1，2，4-三唑；30min后，一滴一滴地加入0.18g(0.4mMol)的4-[5-(3-溴-丙氧基)-苯并噁唑-2-基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在1.0mL的DMF中的溶液。搅拌16小时后，反应混合物倾倒入碎冰中，并且用AcOEt萃取两次，将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(0.18g)由色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，产生0.12g的标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：443.1(M+H)+。
                      实施例208
[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]所述的程序，哌啶-4-基-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例207)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：549.3(M+H)+。
                      实施例209
[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]所述的程序，哌啶-4-基-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例207)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：555.2(M+H)+。
                      实施例210
[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基]-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺
类似于实施例1A]所述的程序，哌啶-4-基-[5-(3-[1，2，4]三唑-1-基-丙氧基)-苯并噁唑-2-基]-胺(实施例207)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：615.5(M+H)+。
                      实施例211
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(如下制备：类似于实施例1C]中所述的程序，在N-乙基-二异丙胺/乙腈中，在60℃和回流之间，2-氯-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(PCT国际申请WO 2002000633 A1)与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯缩合，产生2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-羧酸乙酯；接着，类似于实施例191B]中所述的程序，在60℃的EtOH中，用HCl/二噁烷(4体积摩尔浓度)裂开Boc)与3，5-二乙氧基-4-氟-苯甲醛(实施例2H])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色油状物。
MS：502.1(M+H)+。
                      实施例212
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(实施例211)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：512.2(M+H)+。
                      实施例213
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(实施例211)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：518.1(M+H)+。
                      实施例214
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(实施例211)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：578.2(M+H)+。
                      实施例215
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(实施例211)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色无定形固体。
MS：549.3(M+H)+。
                      实施例216
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(实施例211)皂化，产生标题化合物，为淡黄色固体。
MS：472.1(M-H)-。
                      实施例217
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(实施例212)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：482.4(M-H)-。
                      实施例218
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(实施例213)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：488.2(M-H)-。
                      实施例219
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(实施例214)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：548.3(M-H)-。
                      实施例220
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-6-羧酸乙酯(实施例215)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：519.3(M-H)-。
                      实施例221
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(如下制备：类似于实施例1C]中所述的程序，在N-乙基-二异丙胺/乙腈中，在回流下，2-氯-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(实施例221B])与4-氨基-哌啶-羧酸叔丁酯in N-乙基-二异丙胺/乙腈缩合，产生2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯；接着，类似于实施例191B]中所述的程序，在60℃的EtOH中，用HCl/二噁烷(4体积摩尔浓度)裂开Boc)与3，5-二异丙氧基-苯甲醛(类似于实施例2F]中所述的程序，使用K2CO3作为碱，通过3，5-二羟基苯甲醛与2-碘-丙烷在DMF中反应而制备)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：498.4(M+H)+。
如下合成实施例221A]中使用的2-氯-苯并噻唑-5-羧酸甲酯：
B]2-氯-苯并噻唑-5-羧酸甲酯
将1.93g(16.8mMol)的亚硝酸叔丁酯和1.35g的氯化铜墙铁壁(II)悬浮于40mL的MeCN中，并且将混合物加热至65℃；10min后，于65℃，小心地加入3.50g(16.8mMol)的2-氨基-苯并噻唑-5-羧酸甲酯[PCT国际申请WO 2004/067529 A1]在80mL的MeCN中的溶液。40min后，气体逸出完成；然后将反应混合物冷却至至RT，并且倾倒入碎冰中，用HCl(2N)酸化至pH2，并且用AcOEt萃取两次；将有机相用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤且i.v.蒸发，并且剩余物(1.8g)由色谱(SiO2，正庚烷/AcOEt)纯化，产生1.12g的标题化合物，为无色固体。
MS：227.1(M)+。
                      实施例222
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(实施例221)与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：504.3(M+H)+。
                      实施例223
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(实施例221)与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：564.4(M+H)+。
                      实施例224
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯
类似于实施例1A]中所述的程序，将2-(哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(实施例221)与3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苯甲醛(实施例13C])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为淡褐色无定形固体。
MS：535.3(M+H)+。
                      实施例225
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(实施例221)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：484.4(M+H)+。
                      实施例226
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(实施例222)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：490.3(M+H)+。
                      实施例227
2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(实施例223)皂化，产生标题化合物，为无色固体。
MS：550.2(M+H)+。
                      实施例228
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸
类似于实施例5中所述的程序，将2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噻唑-5-羧酸甲酯(实施例224)皂化，产生标题化合物，为淡褐色固体。
MS：521.3(M+H)+。
                      实施例229
{2-[1-(2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-甲醇(实施例144D])与2，6-二乙氧基-4′-氟-联苯-4-甲醛(实施例167B])，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：521.3(M+H)+。
                      实施例230
{2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基}-甲醇
A]类似于实施例1A]中所述的程序，将[2-(哌啶-4-基氨基)-噁唑并[5，4-c]吡啶-4-基]-甲醇(实施例144D])与4-氯-3，5-二乙氧基-苯甲醛(实施例166)，氰基氢硼化钠，N-乙基-二异丙胺和乙酸在50℃的乙醇中反应，产生标题化合物，为无色无定形固体。
MS：461.1(M+H)+。
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂：
成分                每片
核：
式(I)化合物         10.0mg     200.0mg
微晶纤维素          23.5mg     43.5mg
无水乳糖            60.0mg     70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30   12.5mg     15.0mg
淀粉羟乙酸钠        12.5mg     17.0mg
硬脂酸镁            1.5mg      4.5mg
(核重)              120.0mg    350.0mg
薄膜包衣
羟丙基甲基纤维素    3.5mg      7.0mg
聚乙二醇6000        0.8mg      1.6mg
滑石                1.3mg      2.6mg
氧化铁(黄色)        0.8mg      1.6mg
二氧化钛            0.8mg      1.6mg
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，并且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。
                        实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊：
成分                        每胶囊
式(I)化合物                 25.0mg
乳糖                        150.0mg
玉米淀粉                    20.0mg
滑石                        5.0mg
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。
                        实施例C
注射液可以具有下列组成：
式(I)化合物                 3.0mg
明胶                        150.0mg
苯酚                        4.7mg
碳酸钠                      获得最终的pH7
注射液用水                  加至1.0ml
                        实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                    5.0mg
黄蜡                           8.0mg
氢化大豆油                     8.0mg
部分氢化植物油                 34.0mg
大豆油                         110.0mg
胶囊内容物重量                 165.0mg
明胶胶囊
明胶                           75.0mg
甘油85％                       32.0mg
Karion 83                      8.0mg(干物质)
二氧化钛                       0.4mg
氧化铁黄                       1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用程序处理填充的软明胶胶囊。
                        实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊(sachets)：
式(I)化合物                     50.0mg
乳糖，细粉                      1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH102)        1400.0mg
羧甲基纤维素钠                  14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30               10.0mg
硬脂酸镁                        10.0mg
矫味添加剂                      1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并装入小药囊。

Claims (21)

1.通式I的化合物：
Figure FSB00000456925300011
其中
X  是O；
A  是CR3，并且B是CR4；
R1和R2独立地选自
氢，卤素，硝基，
C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基，
羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基和
-NR5R6；
R5和R6为氢；
R3和R4中的一个选自氢和C1-7-烷氧基，并且
R3和R4中的另一个选自氢，C1-7-烷氧基，羧基，C1-7-烷氧基-羰基，羧基
-C1-7-烷氧基，
C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基，二羟基-C3-7-烷氧基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基；
条件是不包括其中R1，R2，R3和R4是氢的苯并噁唑类；G选自下列基团：
Figure FSB00000456925300021
其中
R16是氢或卤素；
R17选自C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，
C3-7-环烷基氧基，卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R18选自氢，C1-7-烷基，卤素-C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素-C1-7-烷氧基，卤素，吡咯基和-NR32R33；
R32和R33彼此独立地是氢或C1-7-烷基；
R19选自氢，C1-7-烷基，卤素，
C1-7-烷氧基，C2-7-链烯基氧基，C3-7-环烷基氧基，
卤素-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R20是氢或卤素；
及其药用盐，所述″药用盐″是指保持了游离碱或游离酸的生物效力和性质并且不是生物学上或其它方面不适宜的盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中R4是氢，并且R3选自C1-7-烷氧基，羧基，C1-7-烷氧基-羰基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-羰基-C1-7-烷氧基，羟基-C2-7-烷氧基和二羟基-C3-7-烷氧基。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中R3和R4是氢。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1和R2是氢。
5.根据权利要求1的式I化合物，其中
R1是氢和
R2选自卤素，硝基，C1-7-烷基，
羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，
二羟基-C3-7-烷氧基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧羰基-C1-7-烷氧基和-NR5R6，和其中R5和R6如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求5的式I化合物，其中R2选自卤素，硝基，C1-7-烷氧基和-NR5R6；和其中R5和R6如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1的式I化合物，其中R17是
C1-7-烷氧基或卤素-C1-7-烷氧基。
8.根据权利要求1的式I化合物，其中R17是乙氧基，异丙基氧基或异丁基氧基。
9.根据权利要求1的式I化合物，其中R18选自氢，C1-7-烷基，羟基，C1-7-烷氧基，卤素，吡咯基和-NR32R33，并且R32和R33彼此独立地是氢或C1-7-烷基。
10.根据权利要求1的式I化合物，其中R18选自氢，卤素，吡咯基和-NR32R33，其中R32和R33是氢。
11.化合物，其选自
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(7-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺，
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，4-二胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-碘-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-碘-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-碘-苯并噁唑-2-基)-胺，
(7-溴-苯并噁唑-2-基)-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-溴-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
(7-溴-苯并噁唑-2-基)-[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-胺，
2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸甲酯，
2-[1-(3-乙氧基-4-羟基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3-异丁氧基-4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-{1-[3-(2-氟-乙氧基)-4-甲氧基-苄基]-哌啶-4-基氨基}-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
[1-(3-乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3-乙氧基-4-甲基-苄基)-哌啶-4-基]-(4-硝基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(7-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
[1-(3，5-二乙氧基-4-吡咯-1-基-苄基)-哌啶-4-基]-(5-甲氧基-苯并噁唑-2-基)-胺，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3，5-二异丙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，及其药用盐。
12.化合物，其选自：
N2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基]-苯并噁唑-2，7-二胺，
2-[1-(4-氯-3-乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氨基-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(3，5-二乙氧基-4-氟-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，
2-[1-(4-氯-3，5-二乙氧基-苄基)-哌啶-4-基氨基]-苯并噁唑-6-羧酸，及其药用盐。
13.一种用于制备根据权利要求1的化合物或其药用盐的方法，该方法包括：
通过采用还原剂，使通式II的化合物
Figure FSB00000456925300051
其中A，B，X，R1和R2如权利要求1中所定义，与式III的醛反应，
Figure FSB00000456925300052
其中G如权利要求1中所定义，得到式I的化合物：
Figure FSB00000456925300061
并且，如果需要，
将式I化合物转变成药用盐。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任何一项的化合物以及药用载体。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任何一项的化合物以及辅剂。
16.根据权利要求1至12中任何一项的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗和/或预防与SST受体亚型5的调节有关的疾病。
17.根据权利要求16的应用，其用于治疗和/或预防糖尿病。
18.根据权利要求16的应用，其用于治疗和/或预防2型糖尿病、空腹血糖受损、糖耐量减低、微-和大血管糖尿病并发症、1型糖尿病患者的移植后糖尿病(post-transplantational in type 1 diabetes mellitus)、妊娠性糖尿病、肥胖、炎性肠病、吸收障碍或自体免疫疾病。
19.根据权利要求18的应用，其中所述炎性肠病为局限性回肠炎或溃疡性结肠炎。
20.根据权利要求18的应用，其中所述自体免疫疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣或其它皮肤病、或免疫缺陷。
21.根据权利要求18的应用，其用于治疗和/或预防2型糖尿病、空腹血糖受损或糖耐量减低。
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