BRPI0615449A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que os compreendem, método de tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de sst do subtipo 5 e uso desses compostos - Google Patents

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Hans P Maerki
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACEUTICAS QUE OS COMPREENDEM, METODO DE TRATAMENTO E/OU PREVENçAO DE ENFERMIDADES QUE ESTAO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DE RECEPTORES DE SST DO SUBTIPO 5 E USO DESSES COMPOSTOS. A presente invenção relaciona-se com compostos da fórmula em que X, A, B, R^1^, R^2^ e G são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção refere-se ainda às composições farmacêuticas que contêm esses compostos, a um processo para a sua preparação e ao seu uso para o tratamento e/ou a prevenção de enfermidades que se encontram associadas com a modulação de receptores de SST do subtipo 5.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS QUE OS COMPREENDEM, MÉTODO DE TRATAMENTOE/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIADAS COMA MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE SST DO SUBTIPO 5 EUSO DESSES COMPOSTOS
A presente invenção relaciona-se com novosderivados de benzooxazol, oxazolopiridina, benzitiazole tiazolopiridina, sua manufatura, composições farma-cêuticas que os contêm e sua utilização como medicamen-tos. Os compostos ativos da presente invenção são deutilidade na prevenção e/ou tratamento de diabetes mel-litus e outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção rela-ciona-se com compostos da fórmula geral I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
X é S ou 0;
A é CR3 e B é CR4, ou
A é N ou N+-O" e B é CR4, ou
B é N ou N+-O" e A é CR3;
R1 e R2 são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de
hidrogênio, halogênio, ciano, nitro,
Ci-7-alquila, hidroxila-Ci_7-alquila, C1-7-alcoxila-C1-7-alquila,
C1-7-alcoxila, hidroxila -C2-7-alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila,
carboxila-C1-7-a lcoxi la, C1-7-alcoxilacarbonil-C1-7-alcoxila,
carboxila-C1-7-alquila, C1-7-alcoxilacarbonyl-C1-7-alquila,
líí-tetrazol-5-il-C1-7-alcoxila, pyridinyl-C1-7-alcoxila,
-NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10,
lH-tetrazol-5-il, unsubstituted fenil e fenil substituído por de um a três substituintes selecionadoa partir de Ci_7-alquila, C3-7-cicloalquila, halogê-nio, halogênio-C1-7-alquila e C1-7-alcoxila; etambém pode ser adicionalmente selecionado a partido grupo que consiste de
carboxila, C1-7-alcoxilacarbonil e -CONR11R12;R5 e R6 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, C1-7-alquila, hidroxila-C1-7-alquila e C3-7-cicloalquila;R7 é selecionado a partir do grupo que consiste deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila,
halogênio-C1-7-alquila, hidroxila-C1-7-alquila,C1-7-alcoxila-C1-7-alquila,
carboxila-C1-7-alquila, C1-7-alcoxiIacarbonil-C1-7-alquila,
líí-tetrazol-5-il-C1-7-alquila, fenil não-substituído,
fenil substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de C1-7alquila, C1-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halo-gênio-C1-7-alquila e halogênio,
heteroaril não-substituído, heteroaril substi-tuído por um ou dois grupos selecionados a partir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio-C1-7-alquila ou halogênio;não-substituído heteroaril-C1-7-alquila e hete-roaril-C1-7-alquila, em que o heteroaril é substituído por um ou dois grupos selecionados apartir de C1-7-alquila,
C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio-C1-7-alquila e halogênio;
é selecionado a partir do grupo que consiste deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, heteroaril não-substituído e heteroaril substituído por um oudois grupos selecionados a partir deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila,halogênio-Ci-7-alquila ou halogênio;
e R10 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, heteroa-ril não-substituído e heteroaril substituídopor um ou dois grupos selecionados a partir deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila,
C1-7-alcoxila, halogênio-C1-7-alquila ou halogê-mo; ou
R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual eles estão vinculados para formarem umanel de pirrolidina ou um anel de piperidina;
R11 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alquila e
C3-7-cicloalquila;
R12 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila,
halogênio-C1-7-alquila, hidroxila-C1-7-alquila,C1-7-alcoxila-C1-7-alquila,
carboxila-Ci-7-alquila, C1-7-alcoxilacarbonil-C1-7-alquila, fenil não-substituido,fenil substituído por um a três grupos selecio-nados a partir do grupo que consiste de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halo-gênio-C1-7-alquila e halogênio,
heteroaril não-substituido, heteroaril substi-tuído por um ou dois grupos selecionados a par-tir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio -C1-7-alquila ou halogênio;
um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que con-siste de hidrogênio, C1-7-alquila, nitro e C1-7-alcoxila, ou está ausente no caso de um de A ou
B ser N ou N+-O", e
o outro de R3 e R4 é selecionados a partir do grupo queconsiste de hidrogênio,
C1-7-alquila, C1-7-alcoxila, hidroxila, hidroxi-la-C1-7-alquila, ciano-C1-7-alcoxila,
C3-7-cicloalquiloxila em que o grupo de cicloal-quila é substituído por carboxila ou C1-7-alcoxila-carbonil,
carboxila, C1-7-alcoxila-carbonil, carboxila-C1-7-alcoxila,
C1-7-alcoxila-carbonil-C1-7-alquila, carboxila-C1-7-alquila,
C1-7-alcoxila-carbonil-C1-7-alcoxila, 1H-tetrazol-5-il-C1-7-alcoxila,
triazolil-C1-7-alcoxila, C1-7-alquilsulfoniloxila, C1-7-alqui lsulfonil-C1-7-alcoxila,
hidroxila-C2-7-alcoxila, diidroxila-C3_7-a lcoxi la, C1-7-alcoxila-C1-7-alcoxila,- (CH2) H-NR13R14, - (CH2) n-NHCOR15,
amino-C1-7-alcoxila, aminocarbonil-C1-7-alcoxila,C1-7-alquilaminocarbonil-C1-7-alcoxila e 1H-tetrazol-5-il;
e R14 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, C1-7-alquila e C3-7-cicloalquila;
é selecionado a partir do grupo que consiste deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila,
halogênio-C1-7-alquila, hidroxila-C1-7-alquila,C1-7-alcoxila-C1-7-alquila,
carboxila-Ci-7-alquila e Ci-7-alcoxilacarbonil-C1-7-alquila;η é um inteiro selecionado a partir de 1, 2 e 3;a partir do momento em que sejam excluídos os benzooxazóis e benzotiazóis nos quais R1f R2, R3 e R4 são hidrogênio;
G é selecionado a partir dos grupos
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que
R16 é hidrogênio ou halogênio;
R17 é selecionado a partir do grupo que consiste de Ci-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila,
C3-7-cicloalquiloxila, -NR29R30, halogênio-Ci_7-alcoxiIa, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alcoxilae C1-7-alcoxila-Ci-7-alquila;
R29 e R30 independentemente um do outro, são hidro-gênio ou C1-7-alquila;
R18 é selecionado a partir do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, halogênio-Ci-7-alquila, hi-droxila, Ci-7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alcoxila, C3_7cicloaIkiIoxi, halogênio, pirrolil,imidazolil, triazolil, -CO2R31, -NR32R33 , -SOR34;fenil não-substituido e fenil substituído por um adois grupos selected a partir do grupo que consistede Ci-7-alquila, halogênio-Ci_7-alquila, halogênio-Ci-7-alcoxila,
Ci-7-alcoxila e halogênio;
R31 é hidrogênio ou Ci-7-alquila;
R32 e R33 independentemente um do outro são hidrogê-nio or Ci_7-alquila;
R34 é Ci-7-alquila;
R19 é selected a partir do grupo consisting of hidrogê-nio, Ci-7-alquila, halogênio,
Ci-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxi, -0-tetraidropiranil,C3-7-cicloalquiloxila,
halogênio-Ci_7-alcoxila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alcoxila,e Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila;
R20 é hidrogênio ou halogênio;
R21 é hidrogênio ou Ci-7-alquila;
R22 e R23 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, Ci-7-alcoxila e nitro;
R24 é fenil não-substituido ou fenil substituído por uma dois grupos selecionados a partir do grupo queconsiste de Cx_7-alquila, Ci_7-alcoxila e halogênio;
R25 é Ci-7-alcoxila;
R26 e R27 independentemente um do outro são Ci_7-alquila;
R28 é Ci-7-alcoxila;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I possuem ativida-de farmacêutica; em particular eles são moduladores deatividade receptora de somatostatin. Mais particular-mente, os compostos são antagonistas do receptor de so-matostatin do subtipo 5 (SSTR5).
A diabetes mellitus é uma enfermidade sis-têmica caracterizada por distúrbios metabólicos que en-volvem insulina, carboidratos, gorduras e proteínas, edistúrbios na estrutura e função dos vasos sangüíneos.
0 sintoma principal da diabetes aguda é hiperglicemia,freqüentemente acompanhada por glicosuria, a presençade grandes quantidades de glicose na urina, e poliúria,a excreção de grandes quantidades de urina. Sintomasadicionais apresentam-se na diabetes crônica, incluindodegeneração das paredes dos vasos sangüíneos. Muitoembora diferentes órgãos humanos sejam afetados por es-sas alterações vasculares, os olhos e os rins parecemser os mais suscetíveis. Dessa forma, diabetes melli-tus de longa duração, mesmo quando tratado com insuli-na, é a causa principal da cegueira.
Existem três tipos de diabetes mellitusreconhecidos. 0 diabetes do Tipo I ou diabetes melli-tus dependente de insulina (IDDM) é tipicamente de co-meço juvenil; a cetose desenvolve-se prematuramente navida com sintomas muito mais sérios e tem uma perspec-tiva quase certa de posterior envolvimento vascular. 0controle da diabetes do Tipo I é difícil e requer admi-nistração de insulina exógena. A diabetes do Tipo IIou diabetes mellitus não-dependente de insulina(NIDDM), de uma maneira geral desenvolve-se mais tardena vida, é mais suave e tem um começo mais gradual. Adiabetes de gestação está relacionada com a diabetes dotipo II e associada com um risco crescente de posteriordesenvolvimento dessa enfermidade. A diabetes do TipoIII é a diabetes relacionada com a má nutrição.
A NIDDM é uma condição que levanta uma a-meaça importante para a saúde dos cidadãos do mundo o-cidental. A NIDDM é responsável por mais de 85% da in-cidÇencia de diabetes no mundo todo e cerca de 160 mi-lhões de pessoas sofrem de NIDDM. Espera-se que a in-cidência venha a aumentar consideravelmente dentro dasprósimas décadas, especialmente nos países em desenol-vimento. A NIDDM está associada com morbidez e morta-lidade prematura resultante de sérias complicações, porexemplo, enfermidade cardiovascular (G. C. Weir, J. L.Leahy, 1994, Pathogenesis of non-insulin dependent (Ty-pe II) diabetes mellitus. Joslin1s Diabetes Mellitus13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir), Lea & Febiger,Malvern, PA, pp. 240-264). A NIDDM é caracterizada porhiperglicemia de jejum e pós-prandial resultante de a-normalidades na secreção de insulina e ação dfa insuli-na (G. C. Weir et al., vide supra).
A hiperglicemia em pacientes que sofremde NIDDM usualmente pode ser tratada inicialmente pordieta, mas eventualmente a maioria dos pacientes deNIDDM têm de tomar agentes antidiabéticos orais e/ouinjeções de insulina para normalizar seus níveis deglicose no sangue. A introdução de agentes hipoglicê-micos oralmente efetivos foi um desenvolvimento impor-tante no tratamento de hiperglicemia pelo abaixamentodos níveis de glicose do sangue. Atualmente, os agen-tes antidiabéticos orais mais amplamente usados são assulfoniluréias, as quais agem pelo aumento de secreçãode insulina a partir do pâncreas (Η. E. Lebovitz, 1994,Oral antidiabetic agents. Joslin *s Diabetes Mellitus13th Ed. (Eds. C. R. Kahn, G. C. Weir) , Lea & Febiger,Malvern, PA, pp. 508- 529), as biguanidas (por exemplo,metformina) que atua no fígado e periferia por mecanis-mos desconhecidos (C. J. Bailey, R. C. Turner New Engl.J. Med., 1996, 334, 574-579) e ase tiazolidinodionas(por exemplo, rosiglitazona / Avandia®) que aumentam osefeitos da insulina nos locais visados periféricos (G.L. Plosker, D. Faulds Drugs, 1999, 57, 409-438). Estasterapias existentes que compreendem uma ampla variedadede derivados de biguanida, sulfoniluréia e tiazolidino-diona têm sido usadas clinicamente como agentes hipo-glicêmicos. Entretanto, todas as três classes de com-postos têm efeitos colaterais. As biguanidas, por e-xemplo, metformina, não são específicas e em determina-dos casos têm sido associadas com acidose láctica, eprecisam ser administradas durante um longo período detempo, isto é, elas não são adequadas para administra-ção crítica (Bailey et al., vide supra). As sulfonilu-réias, muito embora tendo boa atividade hipoglicêmica,requerem grande cuidado durante o uso porque elas fre-qüentemente provocam séria hipoglicemia e são mais efe-tivas durante um período de cerca de dez anos. As tia-zolidinodionas podem ocasionar aumento de peso após ad-ministração crônica (Plosker e Faulds, vide supra) e atroglitazona tem sido associada com a ocorrência de sé-ria disfunção hepática.
Desta forma, existe uma necessidade signi-ficativa e crescente para drogas antidiabéticas que se-jam dotadas de novos mecanismos de ação, evitando dessemodo efeitos colaterais produzidos pelas terapias co-nhecidas. O hormônio somatostatin (SST) é produzidoprincipalmente no trato intestinal e no pâncreas. Alémdisso, ele funciona como um neurotransmissor. O hormô-nio é envolvido através de seus receptores na regulagemde vários outros hormônios e em imuno-regulagem. Emparticular, o SST elimina a secreção de insulina pelascélulas β pancreáticas e a secreção de peptídeo 1 talcomo glucagon (GLP-I) pelas células L. 0 GLP-1, porsua vez, é um dos estimuladores mais potentes de produ-ção e secreção de insulina e é um fator trófico para ascélulas β. As células β e L expressam o subtipo 5 re-ceptor de SST (SSTR5) e agonizante este receptor supri-me a secreção de insulina e GLP-I em seres humanos e emmodelos de animais (por exemplo, Y. Zambre, Z. Ling, M.C. Chen, X. Hou, C. W. Woon, M. Culler, J. E. Taylor,D. H. Coy, C. van Schravendijk, F. Schuit, D. G. Pipe-leers, D. L. Eizirik Biochem. Pharmacol., 1999, 57,1159-1164; S. P. Fagan, A. Azizzadeh, S. Moldovan, M.K. Ray, Τ. E. Adrian, X. Ding, D. H. Coy, F. C. Bruni-cardi Surgery 1998, 124, 254-258; M. Norman, S. Moldo-van, V. Seghers, X.-P. Wang, F. J. DeMayo, F. C. Bruni-cardi Ann. Surg. 2002, 235, 767-774; T.A. Tirone, M. A.Norman, S. Moldovan, F. J. DeMayo, X.-P. Wang, F. C.Brunicardi Pancreas 2003, 26, e67-73; Μ. Z. Strowski,M. Kõhler, Η. Y. Chen, Μ. E. Trumbauer, Z. Li, D. Szal-kowski, S. Gopal-Truter, J. K. Fisher, J. M. Schaeffer,A. D. Blake, Β. B. Zhang, H. A. Wilkinson Mol. Endocri-nol. 2003, 17, 93-106).
Conseqüentemente, a antagonização do efei-to de SST conduzirá a concentrações de insulina deplasma mais elevadas. Em pacientes que sofrem de tole-rância a glicose prejudicada e NIDDM, uma concentraçãode insulina de plasma mais alta irá moderar a perigosahiperglicemia e, conseqüentemente, reduzir o risco dedano de tecido. Se esses antagonistas de SSTR5 foremsuficientemente seletivos sobre os outros quatro recep-tores de SST, pouca influência é esperada na secreçãodos outros hormônios. Particularmente, a seletividadesobre o subtipo 2 receptor de SST evita influências nasecreção de glucagon (K. Cejvan, D. H. Coy, S. EfendicDiabetes 2003, 52, 1176-1181; Μ. Z. Strowski, R. M.Parmar, A. D. Blake, J. M. Schaeffer Endoerinology2000, 141, 111-117). Vantajoso sobre terapias estabe-lecidas é o duplo mecanismo de ação para aumentar a se-creção de insulina: diretamente nas células β pancreá-ticas e indiretamente através de liberação de GLP-I apartir de células L. Adicionalmente, camundongos der-rubados por SSTR5 demonstraram sensibilidade a insulinamais alta do que as ninhadas (Strowski, Kohler et al,vide supra). Conseqüentemente, antagonistas de SSTR5poderão ter o potencial de influenciar beneficamente aresistência a insulina em pacientes com NIDDM. Em re-sumo, espera-se que os antagonistas de SSTR5 influenci-em beneficamente a NIDDM, a tolerância a glicose preju-dicada e glicose de jejum subjacente, bem como as com-plicações de diabetes mellitus prolongada, insuficien-temente controlada.
0 GLP-I é conhecido como um regulador en-dógeno de ingestão de alimento redutor de apetite, talcomo ilustrado em animais de . laboratório, voluntáriossaudáveis e pacientes com NIDDM (E. Nãslund, B. Barke-Iing, N. King, M. Gutniak, J. E. Blundell, J. J. Holst,S. Rõssner, Ρ. M. Hellstrõm Int. J. Obes. 1999, 23,304-311; J.-P. Gutzwiller, B. Gõke, J. Drewe, P. Hilde-brand, S. Ketterer, D. Handschin, R. Winterhalder, D.Conen, C. Beglinger Gut 1999, 44, 81-88; J.-P. Gutzwil-ler, J. Drewe, B. Gõke, H. Schmidt, B. Rohrer, J. La-reida, C. Beglinger Am. J. Physiol. 1999, 276, R1541-1544; M. D. Turton, D. 0'Shea, I. Gunn, S. A. Beak, C.M. Edwards, K. Meeran, S. J. Choi, G. M. Taylor, Μ. M.Heath, P. D. Lambert, J. P. Wilding, D. M. Smith, M. A.Ghatei, J. Herbert, S. R. Bloom Nature 1996, 379, 69-72; Α. Flint, Α. Raben, Α. Astrup, J. J. Holst J. Clin.Invest. 1998, 101, 515-520; Μ. Β. Toft-Nielsen, S.Madsbad, J. J. Holst Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143); desta maneira, GLP-I elevado também neutralizaráobesidade, uma condição tipica que se encontra associa-da com a NIDDM e que conduz à mesma. Conseqüentemente,os antagonistas de SSTR5 também podem ser de utilidadepara a prevenção e tratamento de obesidade.
GLP-I é co-segregado com GLP-2 que é, con-seqüentemente, também regulado por SST através de SSTR5(L. Hansen, B. Hartmann, T. Bisgaard, H. Mineo, Ρ. N.J0rgensen, J. J. Holst Am. J. Phys. 2000, 278, ElOlO-1018). 0 GLP-2 é enterotrófico e benéfico em pacientescom más-absorções de certas origens, tais como sindromede intestino curto (D. G. Burrin, B. Stoll, X. Guan Do-mest. Anim. Endocrinol. 2003, 24, 103-122; Κ. V.Haderslev, Ρ. B. Jeppesen, B. Hartmann, J. Thulesen, H.A. Sorensen, J. Graff, B. S. Hansen, F. Tofteng, S. S.Poulsen, J. L. Madsen, J. J. Holst, M. Staun, Ρ. B.Mortensen Scand. J. Gastroenterol. 2002, 37, 392-398;Ρ. B. Jeppesen J. Nutr. 2003, 133, 3721-3724).
Além disso, existe uma crescente evidênciapara o desempenho de SST em células imunes e expressãode SSTR5 em T lymphocytes ativados (T. Talme, J.Ivanoff, M. Hàgglund, R. J. J. van Neerven, A. Ivanoff,K. G. Sundqvist Clin. Exp. Immunol. 2001, 125, 71-79;D. Ferone, Ρ. M. van Hagen, C. Semino, V. A. Dalm, A.Barreca, A. Colao, S. W. J. Lamberts, F. Minuto, L. J.Hofland Dig. Liver Dis. 2004, 36, S68-77, C. Ε. Gham-rawy, C. Rabourdin-Combe, S. Krantic Peptides 1999, 20,305-311). Conseqüentemente, os antagonistas de SSTR5também puderam mostrar ser valiosos no tratamento deenfermidades caracterizadas por um sistema imune per-turbado, tal como enfermidade inflamatória do intestino.
Constitui portanto um objetivo da presenteinvenção proporcionar antagonistas de SSTR5 seletivos,diretamente atuante. Esses antagonistas são de utili-dade como substâncias terapeuticamente ativas, com par-ticularidade no tratamento e/ou prevenção de enfermida-des que estão associadas com a modulação de receptoresSST de subtipo 5.
Na presente descrição o termo "alquila",individualmente ou em combinação com outros grupos, re-fere-se a um radical de hidrocarboneto alifático satu-rado monovalente de cadeia ramificada ou normal de um avinte átomos de carbono, de preferência de um a dezes-seis átomos de carbono, com maior preferência de um adez átomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "C1-7-alquila", individualmente ou em combinação, signifiesum grupo de alquila de cadeia normal ou cadeia ramifi-cada com de 1 a 7 átomos de carbono, preferentemente umgrupo de alquila normal ou de cadeia ramificada com de1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos de C1-7 al-quila de cadeia normal e ramificada são metil, etil,propil, isopropil, butil, isobutil, tert-butil, os pen-tilos isoméricos, os hexilos isoméricos e os heptilosisoméricos, preferentemente metil e etil e de maiorpreferência os grupos especificamente exemplificadosneste contexto.
O termo "cicloalquila" ou "C3_7-ciclo-alquila" indica um grupo carbociclico saturado quecontém de 3 a 7 átomos de carbono, tais como ciclopro-pil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil ou cicloeptil.
O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' é alquila. O termo "alcoxila inferior"ou "Ci-7-alcoxila" refere-se ao grupo R'-O-, em que R' éalquila inferior e o termo "alquila inferior" tem osignificado apresentado anteriormente. Exemplos degrupos de alcoxila inferior são, por exemplo, metóxi,etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e tert-butóxi, preferentemente metóxi e etóxi ecom maior preferência os grupos especificamente exem-plificados neste contexto.
O termo "cicloalquiloxi" ou "C3-7-cicloalquiloxi" refere-se ao grupo R"-0-, em que R" écicloalquila tal como definido anteriormente. O grupode cicloalquila pode ser ainda substituído por um grupode carboxila ou um grupo de Ci-C7-alcoxicarbonil. Ocicloalcoxila preferido é ciclobutoxila.
O termo "halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo e iodo, com o flúor, cloro e bromo sendopreferidos.O termo "halogênioalquila inferior" ou"halogênio-C1-7-alquila" refere-se a grupos de alquilainferior tais como definidos anteriormente em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquilainferior é substituído por um átomo de halogênio, pre-ferentemente fluoro ou cloro, com maior preferênciafluoro. Entre os grupos de alquila inferior halogena-dos preferidos encontram-se trifluorometil, difluorome-til, fluorometil e clorometil, com trifluorometil sendoespecialmente preferido.
0 termo "halogênio-alcoxila inferior" ou"halogênio-C1-7-alcoxila" refere-se aos grupos de alco-xila inferior tais como definidos anteriormente em quepelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de al-coxila inferior é substituído por um átomo de halogê-nio, preferentemente fluoro ou cloro, com maior prefe-rência fluoro. Entre os grupos de alquila inferior ha-logenados preferidos estão trifluorometoxi, difluorome-toxi, fluorometoxi e clorometoxi, com o trifluorometoxisendo especialmente preferido.
0 termo "hidroxialcoxila inferior" ou "hi-droxila-C1-7-alcoxila" refere-se a grupos de alcoxilainferior tais como definidos anteriormente em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxilainferior é substituído por um grupo de hidroxila. E-xemplos de grupos hidroxialcoxila inferior são hidroxi-etoxi ou hidroxipropoxi.
0 termo "alcoxialquila inferior" ou "C1-7-alcoxila-C1-7-alquila" refere-se a grupos de alquila in-ferior tais como definidos anteriormente em que pelomenos um dos the átomos de hidrogênio do grupo de al-quila inferior é substituído por um grupo de alcoxilagroup tais como definidos anteriormente. Entre os gru-pos de alcoxialquila inferior preferidos estão metoxi-metil, metoxietil e etoximetil.
O termo "alcoxialcoxila inferior" ou "C1-7-alcoxila-Ci-7-alcoxila" refere-se a grupos de alcoxilainferior tais como definidos anteriormente em que pelomenos um dos the átomos de hidrogênio do grupo de alco-xila inferior é substituído por um grupo de alcoxilatal como definido anteriormente. Entre os grupos dealcoxialcoxila inferior preferidos estão 2-metoxi-etoxie 3-metoxi-propoxi.
O termo "ciano-Ci-7-alcoxila" refere-se agrupos de alcoxila inferior tais como definidos anteri-ormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogêniodo grupo de alcoxila inferior é substituído por um gru-po de ciano. Um grupo de cianoalcoxila preferido é ci-anometoxi.
O termo "tetrazolil-C1-7-alcoxila" refere-se a um grupo de alcoxila inferior tal como definidoanteriormente em que pelo menos um dos átomos de hidro-gênio do grupo de alcoxila inferior é substituído porum grupo de tetrazolil.
O termo "heteroaril" refere-se a um anelde 5- ou 6-elementos aromático que pode compreender 1,2 ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxi-gênio e/ou enxofre tais como furil, pirrolil, tienil,lH-imidazolil, 2H-imidazol.1, 4H-imidazol.1, 1H-p.razol.l, 3H-p.razol.1, 4H-p.razol.1, 1,2-oxazol.l (i-soxazol.l), 1,3-oxazol.1, IH-[1,2, 4]triazolil, 4H-[1, 2, 4]triazolil, IH-[ 1,2,3]triazolil, 2H-[1,2,3] tria-zolil, 4H-[1,2,3]triazolil, [ 1,2,4]oxadiazol.1, [1,3,4]oxadiazol.l, [1,2,3]oxadiazol.1, ΙΗ-tetrazol.1, 2 H-tetrazol.l, [1,2,3,4]oxatriazolil, [1,2,3,5]oxatri-azolil, 1,3-tiazol.1, 1,2-tiazol.l (isotiazol.1) , IH-pentazol.l, p.rid.l, p.razin.l, p.rimidin.l, p.rida-zin.l, indol.l, quinolin.l e seus derivados diidro. 0termo "heteroaril" refere-se ainda a grupos aromáticosbiciclicos que compreendem dois anéis de 5- ou 6-elementos, em que um ou os dois anéis podem conter 1, 2ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigê-nio ou enxofre tais como, por exemplo, indol ou quino-lina, ou grupos aromáticos biciclicos parcialmente hi-drogenados tais como, por exemplo, indolinil. Gruposde heteroaril preferidos são piridil, pirimidil, tetra-zolil and imidazolil, que podem ser opcionalmente subs-tituído conforme descritos anteriormente, preferente-mente com Ci-7-alquila.
0 termo "triazolil" significa um grupo se-lecionado a partir de IH-[1,2,4]triazolil, 4H-[1,2,4]triazolil, IH-[1,2,3]triazolil, 2H-[ 1,2,3]tri-azolil e4H-[1, 2,3]triazolil. Preferido é IH- [1,2,4]triazolil.
0 termo "carboxi" refere-se ao grupo -COOH.
O termo "carboxialquila lower" ou "carbo-xi-C1-7-alquila" refere-se aos grupos de alquila inferi-or tais como definidos anteriormente em que pelo menosum dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferi-or é substituído por um grupo de carboxi tal como defi-nido anteriormente. Entre os grupos de carboxialquilainferior que são preferidos encontram-se o carboxime-til, carboxietil e carboxipropil.
0 termo "carboxialcoxila inferior" ou"carboxi-C1-7-alcoxila" refere-se a grupos de alcoxilainferior tais como definidos anteriormente em que pelomenos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alcoxilainferior é substituído por um grupo carboxila tal comodefinido anteriormente. Um exemplo para um grupo decarboxialcoxila inferior é carboxietoxi.
0 termo "alkoxicarbonil" ou "C1-7-alcoxicarbonil" refere-se ao grupo -C0-0R' em que R' éalquila inferior e o termo "alquila inferior" tem osignificado apresentado anteriormente. Um grupo de al-coxicarbonil preferido é metoxicarbonil.
0 termo "alcoxicarbonilalquila inferior"ou "C1-7-alcoxicarbonil-C1-7-alquila" refere-se a gruposde alquila inferior tais como definidos anteriormenteem que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupode alquila inferior é substituído por um grupo de alco-xicarbonil tal como definido anteriormente neste con-texto. Grupos de alcoxicarbonilalquila inferior prefe-ridos são metoxicarbonilmetil ou tert-butoxicarbonil-metil.
O termo "alcoxicarbonilalcoxila inferior"ou "Ci-7-alcoxicarbonil-Ci-7-alcoxila" refere-se a gruposde alcoxila inferior tais como definidos anteriormente,em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupode alcoxila inferior é substituído por um grupo de al-coxicarbonil tal como definido anteriormente neste con-texto. Um exemplo para um grupo de alcoxicarbonilalco-xi inferior é metoxicarbonilmetoxi.
O termo "alquilsulfonil" refere-se ao gru-po Rf-SO2-, em que R' é alquila. 0 termo "alquilsulfo-nil inferior" ou "Ci-7-alquilsulfonil" refere-se ao gru-po R'-SO2-, em que R' é alquila inferior= Exemplos degrupos de alquilsulfonil inferior são por exemplo, me-tilsulfonil ou etilsulfonil.
0 termo "alquilsulfoniloxila inferior" ou "Ci-7-alquilsulfoniloxila" refere-se ao grupo R'-SO2-0-, em que R' é alquila inferior. Compostos que con-têm grupos de alquilsolfoniloxila inferior são, por e-xemplo, os ésteres de ácido metanessulfônico.
0 termo "alquilsulfonil-alcoxila inferior"ou "Ci-7-alquilsolfonil-Ci-7-alcoxila" refere-se a gruposde alcoxila inferior tais como definidos anteriormente,em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupode alcoxila inferior é substituído por um grupo de al-quilsolf onil inferior tal como definidos anteriormente.
Um grupo de alquilsolfonil-alcoxi inferior preferido émetilsulfonilbutoxi.
0 termo amino refere-se ao grupo -NH2.
0 termo "alquilamino" ou "Ci_7-alquilamino"refere-se ao grupo -NHR', em que R' é alquila inferiore o termo "alquila inferior" tem o significado que foiapresentado anteriormente. Um grupo de alquilaminopreferido é metilamino.
0 termo "amino-Ci-7-alcoxila" refere-se agrupos de alcoxila inferior tais como definidos anteri-ormente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogêniodo grupo de alcoxila inferior é substituído por um gru-po amino. Exemplos for os grupos de aminoalcoxila sãoaminometoxila ou 2-aminoetoxila.
0 termo "aminocarbonil" refere-se ao grupo-CO-NH2.
0 termo "alquilaminocarbonil" ou "Ci-7-alquilaminocarbonil" refere-se ao grupo -CO-NHR' em queR' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" temo significado que foi dado anteriormente. Um grupo dealquilamino carbonil preferido é tert-butilaminocar-bonil.
0 termo "aminocarbonilalcoxila" ou "amino-carbonil-Ci-7-alcoxila" refere-se a grupos de alcoxilainferior tais como definidos anteriormente em que pelomenos um dos the átomos de hidrogênio do grupo de alço-xilo inferior é substituído por um grupo de aminocarbo-nil group tal como definido anteriormente neste contex-to. Um grupo de alcoxicarbonilalquila inferior prefe-rido é aminocarbonilmetoxila.
O termo "alquilaminocarbonilalcoxila" ou"C1-7-alquilaminocarbonil-C1-7-alcoxila" refere-se a gru-pos de alcoxila inferior, tais como definidos anterior-mente, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio dogrupo de alcoxila inferior é substituído por um grupode alquilaminocarbonil tal como definido anteriormenteneste contexto. Um grupo de alquilaminocarbonilalcox-ila preferido é tert-butilaminocarbonilmetoxila.
O termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" refere-se àqueles sais que retêm a eficiência epropriedades biológicas das bases livres ou ácidos li-vres, que não são biologicamente ou de outro modo inde-sejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicostais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácidosulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e assemelha-dos, preferentemente ácido clorídrico, e ácidos orgâni-cos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácidoglicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malei-co, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácidobenzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido meta-nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, N-acetilcisteína eassemelhados. Adicionalmente, estes sais podem serpreparados a partir da adição de uma base inorgânica oude uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados deuma base inorgânica incluem, sendo que não se fica li-mitado aos mesmos, os sais de sódio, potássio, litio,amônio, cálcio, magnésio e assemelhados. Os sais deri-vados de bases orgânicas incluem, sendo que não se fi-ca limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, se-cundárias e terciárias, aminas substituídas incluindoas aminas substituídas que se apresentam naturalmente,aminas cíclicas e resinas permutadoras de íons básicas,tais como resinas de isopropilamina, trimetilamina, di-etilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina,lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, polimi-na e assemelhadas. O composto da fórmula I também podeestar presente na forma de zuiterions. Os sais farma-ceuticamente aceitáveis que são particularmente prefe-ridos de compostos de acordo com a fórmula I compreen-dem os sais de cloridrato.
Os compostos da fórmula I também podem sersolvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação podeser realizada no decorrer do processo de manufatura oupoderá ter lugar, por exemplo, como uma conseqüênciadas propriedades higroscópicas de um composto da fórmu-la I inicialmente anídrico (hidratação). O termo saisfarmaceuticamente aceitáveis inclui igualmente os sol-vatos fisiologicamente aceitáveis.
"Isômeros" são compostos que são dotadosde fórmulas moleculares idênticas, mas que diferem nasua natureza ou na seqüência de ligação dos seus átomosou na disposição de seus átomos no espaço. Isômerosque diferem na disposição dos seus átomos no espaço sãochamados de "estereoisômeros". Estereoisômeros que nãosão imagens reflexas uns dos outros são chamados de"diastereoisômeros", e os estereoisômeros que são IMA-Gens reflexas não-superpostas são chamados de "enantiô-meros", ou por vezes isômeros ópticos. Um átomo decarbono ligado a quatro substituintes não-idênticos échamado um "centro quiral".
Em detalhe, a presente invenção refere-se
à fórmula geral
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que
X é S ou O;
A é CR3 e B é CR4, ou
A é N ou N+-O" e B é CR4, ou
B é N ou N+-O" e A é CR3;
R1 e R2 são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste dehidrogênio, halogênio, ciano, nitro,C1-7-alquila, hidroxila-C1-7-alquila, C1-7-alcoxila-C1-7-alquila,
C1-7-alcoxila, hidroxila -C2-7_alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila,
carboxila-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxilacarbonil-C1-7-alcoxila,carboxila-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxilacarbonyl-Ci-7-alquila,
líí-tetrazol-5-il-Ci-7-alcoxila, pyridinyl-Ci_7-alcoxila,
-NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10,
lH-tetrazol-5-il, unsubstituted fenil e fenil subs-tituído por de um a três substituintes selecionadosa partir de Ci_7-alquila, C3_7-cicloalquila, halogê-nio, halogênio-Ci_7-alquila e Ci-7-alcoxila; etambém pode ser adicionalmente selecionado a partirdo grupo que consiste de
carboxila, Ci_7-alcoxilacarbonil e -CONR11R12;R5 e R6 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, Ci-7-alquila, hidroxila-Ci_7-alquila e C3-7-cicloalquila;
R7 é selecionado a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, C3-7-cicloalquila,halogênio-Ci-7-alquila, hidroxila-Ci_7-alquila,Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila,
carboxila-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxiIacarbonil-Ci-7-alquila,
líí-tetrazol-5-il-Ci-7-alquila, fenil não-substituído,
fenil substituído por de um a três grupos sele-cionados a partir do grupo que consiste de 0χ-7-alquila, C3_7-cicloalquila, Ci_7-alcoxila, halo-gênio-Ci-7-alquila e halogênio,heteroaril não-substituido, heteroaril substi-tuído por um ou dois grupos selecionados a par-tir de Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, Ci_7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alquila ou halogênio;não-substituído heteroaril-Ci_7-alquila e hete-roaril-Ci_7-alquila, em que o heteroaril é subs-tituído por um ou dois grupos selecionados apartir de Ci_7-alquila,
C3-7-cicloalquila, Ci-7-alcoxila, halogênio-Ci_7-alquila e halogênio;
é selecionado a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, C3-7-cicloalquila, heteroaril não-substituído e heteroaril substituído por um oudois grupos selecionados a partir deCi-7-alquila, C3-7-cicloalquila, Ci_7-alcoxila,halogênio-Ci-7-alquila ou halogênio;
e R10 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, Ci_7-alquila, C3-7-cicloalquila, heteroa-ril não-substituído e heteroaril substituídopor um ou dois grupos selecionados a partir deCi-7-alquila, C3_7-cicloalquila,
Ci-7-alcoxila, halogênio-Ci_7-alquila ou halogê-nio; ou
R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual eles estão vinculados para formarem umanel de pirrolidina o um anel de piperidina;
é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alquila eC3-7-cicloalquila;
R12 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alquila, C3_7-cicloalquila,
halogênio-Ci-7-alquila, hidroxila-Ci-7-alquila,Ci-7-alcoxila-Ci_7-alquila,
carboxila-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxilacarboniI-Ci-7-alquila, fenil não-substituido,
fenil substituído por um a três grupos selecio-nados a partir do grupo que consiste de C1-7-
alquila, C3_7-cicloalquila, Ci_7-alcoxila, halo-gênio-Ci-7-alquila e halogênio,
heteroaril não-substituido, heteroaril substi-tuído por um ou dois grupos selecionados a par-tir de Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio -Ci-7-alquila ou halogênio;
um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que con-siste de hidrogênio, Ci-7-alquila, nitro e C1-7-alcoxila, ou está ausente no caso de um de A ouB ser N ou N+-O", e
o outro de R3 e R4 é selecionado a partir do grupo queconsiste de hidrogênio,
Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, hidroxila, hidroxi-la-Ci-7-alquila, ciano-Ci-7-alcoxila,
C3-7-cicloalquiloxila em que o grupo de cicloal-quila é substituído por carboxila ou C1-7-alcoxila-carbonil,
carboxila, Ci_7-alcoxila-carbonil, carboxila-Ci-7-alcoxila,
C1-7-alcoxila-carbonil-C1-7-alquila, carboxila-C1-7-alquila,
C1-7-alcoxila-carbonil-C1-7-alcoxila, 1H-tetrazol-5-il-C1-7-alcoxila,
triazolil-C1-7-alcoxila, C1-7-alquilsulfoniloxila, C1-7-alquilsulfonil-C1-7-alcoxila,
hidroxila-C2-7-alcoxila, diidroxila-C3-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-Ci-7-alcoxila,1- (CH2)n-NR13R14, - (CH2)n-NHCOR15,
amino-C1-7-alcoxila, aminocarbonil-C1-7-alcoxila,C1-7-alquilaminocarbonil-C1-7-alcoxila e 1H-tetrazol-5-il;
R13 e R14 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, C1-7-alquila e C3-7-cicloalquila;
R15 é selecionado a partir do grupo que consiste deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila,
halogênio-C1-7-alquila, hidroxila-C1-7-alquila,C1-7-alcoxila-C1-7-alquila,
carboxila-C1-7-alquila e C1-7-alcoxilacarbonil-C1-7-alquila;
η é um inteiro selecionado a partir de 1, 2 e 3;a partir do momento em que sejam excluídos os benzooxa-zóis e benzotiazóis nos quais R1, R2, R3 e R4 são hidro-gênio;
G é selecionado a partir dos grupos<formula>formula see original document page 31</formula>em que
R e hidrogênio ou halogênio;
R17 é selecionado a partir do grupo que consiste de Ci-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila,C3_7-cicloalquiloxila, -NR29R30, halogênio-Ci_7-alcoxila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alcoxilae Ci-7-alcoxila-Ci_7-alquila;
R29 e R30 independentemente um do outro, são hidro-gênio ou Ci-7-alquila;
R e selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7-alquila, hi-droxila, Ci-7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alcoxila, 03-7-cicloalquiloxi, halogênio, pirrolil,imidazolil, triazolil, -CO2R31, -NR32R33 , -SOR34;não-substituido fenil e fenil substituído por um adois grupos selecionados a partir do grupo que con-siste de Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7-alquila, halo-gênio-Ci-7-alcoxila,
Ci-7-alcoxila e halogênio;
R31 é hidrogênio ou Ci_7-alquila;
R32 e R33 independentemente um do outro são hidrogê-nio or Ci-7-alquila;
R34 é Ci-7-alquila;
R19 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, Ci-7-alquila, halogênio,
Ci-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxi, -O-tetraidropiranil,C3_7-cicloalquiloxila,
halogênio-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alcoxila,e Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila;
R20 é hidrogênio ou halogênio;
R21 é hidrogênio ou Ci_7-alquila;
R22 e R23 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, Ci-7-alcoxila e nitro;
R24 é fenil não-substituido ou fenil substituído por uma dois grupos selecionados a partir do grupo queconsiste de Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila e halogênio;
R25 é Ci-7-alcoxila;
R26 e R27 independentemente um do outro são Ci-7-alquila;R28 é Ci-7-alcoxila;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos preferidos da fórmula I de acor-do com a presente invenção são aqueles em que X é O.
Também preferidos são os compostos da fór-mula I de acordo com a presente invenção, em que A éCR3 e B é CR4 e em que um de R3 e R4 é selecionado apartir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, nitro e C1-7-alcoxila e
o outro um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupoque consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, C1-7-alcoxila,hidroxi, hidroxi-C1-7-alquila, ciano-Ci-7-alcoxila, C3-7-cicloalquiloxi, em que o grupo de cicloalquila é subs-tituído por carboxila ou C1-7-alcoxi-carbonil, carboxi-la, C1-7-alcoxi-carbonil, carboxila-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxi-carbonil-C1-7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, C1-7-alcoxi-carbonil-C1-7-alcoxila, ljfí-tetrazol-5-il-C1-7-alcoxila, triazolil-C1-7-alcoxila, C1-7-alquilsulf onil-oxila, C1-7-alquilsulfonil-C1-7-alcoxila,
hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-Ci_7-alcoxila, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15,amino-Ci-7-alcoxila, aminocarbonil-Ci-7-alcoxila,C1-7-alquilaminocarbonil-Ci_7-alcoxila e lH-tetrazol-5-il, e em que R13, R14, R15 e η são tais como definido an-teriormente neste contexto.
Além disso, compostos da fórmula I de a-cordo com a invenção são preferidos, em que A é CR3 e Bé CR4 e em que um de R3 e R4 é selecionado a partir dogrupo que consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, nitro eC1-7-alcoxila e o outro um de R3 e R4 é selecionado apartir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, C1-7-alcoxila, hidroxi-C1-7-alquila, carboxila,C1-7-alcoxi-carbonil, carboxila-C1-7-alcoxila,
C1-7-alcoxi-carbonil-C1-7-alquila, carboxila-C1-7-alquila,Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alcoxila, lfí-tetrazol-5-il-Ci-7-alcoxila, hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila,-(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, e líí-tetrazol-5-il, e emque R13, R14, R15 e η são tais como definidos anterior-mente neste contexto.
Um grupo de compostos preferidos da fórmu-Ia I da presente invenção são aqueles em que A é CR , Bis CR4, R3 é hidrogênio e R4 é selecionado a partir dogrupo que consiste de Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila, hidro-xila, hidroxi-Ci-7-alquila, ciano-Ci-7-alcoxila, C3-7-cicloalquiloxila em que o grupo de cicloalquila é subs-tituted por carboxila ou Ci-7-alcoxi-carbonil, carboxi-la, Ci_7-alcoxi-carbonil, carboxila-Ci_7-alcoxila, Ci_7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alquila, carboxila-Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci_7-alcoxila, liT-tetrazol-5-il-Ci-7-alcoxila, triazolil-Ci_7-alcoxila, Ci_7-alquilsulfonilo-xila, Ci_7-alquilsulfonil-Ci-7-alcoxila, hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci_7-alco-xila, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, amino-Ci_7-alcoxila, aminocarbonil-Ci-7-alcoxila, Ci_7-alquilamino-carbonil-Cx_7-alcoxila e lH-tetrazol-5-il, e em que R13,R14, R15 e η são tais como definidos anteriormente nestecontexto.
Dentro deste grupo, são especialmente pre-feridos aqueles compostos, em que R4 é carboxila-Ci_7-alcoxila ou Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci_7-alcoxila. Tambémpreferidos são aqueles compostos em que R4 é -(CH2)n-NR13R14, sendo especialmente preferidos os compostos emque R13 e R14 são hidrogênio. 0 η preferido é 1. Tam-bém preferidos are os compostos em que R4 é selecionadoa partir do grupo que consiste de diidroxi-C3-7-alcoxila, carboxila, ciano Ci_7-alcoxila, aminocarbonil-Ci-7-alcoxila e Ci-7-alquilaminocarbonil-Ci-7-alcoxila.
Outro grupo de compostos da fórmula I pre-feridos de acordo com a presente invenção são aquelesem que R4 é hidrogênio e R3 é selecionados a partir dogrupo que consiste de Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila, hidro-xi-Ci-7-alquila, carboxila, Ci_7-alcoxi-carbonil, carbo-xila-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alquila,carboxila-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alcoxi-la, lfí-tetrazol-5-il-Ci-7-alcoxila, hidroxi-C2_7-alcoxi-la, diidroxi-C3-7-alcoxila, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, e líí-tetrazol-5-il, e em que R13, R14, R15 e ηsão tais como definidos anteriormente neste contexto.
Dentro deste grupo, aqueles compostos, emque R3 é carboxila ou Ci_7-alcoxi-carbonil, são especi-almente preferidos.
Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I, em que R3 e R4 são hidrogênio, a partir domomento em que sejame excluicos benzooxazóis e benzoti-azóis em que R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio.
Um outro grupo de compostos preferidos dafórmula I de acordo com a presente invenção são aque-les, em que A é Ν, B é CR4 e R4 é selecionado a partirdo grupo que consiste de hidrogênio, Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, hidroxila, hidroxi-Ci-7-alquila, ciano-Ci-7-alcoxila, C3_7-cicloalquiloxila em que o grupo de ciclo-alquila é substituído por carboxila or Ci_7-alcoxi-carbonil, carboxila, Ci_7-alcoxi-carbonil, carboxila-Ci-7-alcoxila, Ci_7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alcoxila, 1H-tetrazol-5-il-Ci_7-alcoxila, triazolil-Ci_7-alcoxila, Ci-7-alqui lsulfoni Ioxi la, Ci_7-alqui lsulf onil-Ci_7-alcoxila,hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila, Ci_7-alcoxi la-Ci_7-a lcoxi Ia, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15,amino-Ci_7-alcoxila, aminocarbonil-Ci_7-alcoxila, Ci_7-alquilaminocarbonil-Ci-7-alcoxila e lH-tetrazol-5-il, eem que R13, R14, R15 e η são tais como definidos anteri-ormente neste contexto.
Especialmente preferidos are os compostosda presente invenção, em que A é N e B é CH.
Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I, em que A é Ν, B é CR4 e em que R1 e R2 sãohidrogênio.
Também preferidos são os compostos da fór-mula I de acordo com a a presente invenção, em queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste de ha-logênio, ciano, nitro, Ci_7-alquila,hidroxi-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alquila, C1-7-alcoxila, hidroxi-C2_7-alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila, carboxila-Ci_7-alcoxila, Ci_7-alcoxilacarbonil-Ci_7-alcoxila, carboxila-Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxilacarbonil-Ci-7-alquila, IH-tetrazol-5-il-Ci_7-alcoxila, piridinil-Ci_7-alcoxila,-NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10,lH-tetrazol-5-il, fenil não-substituído e fenilsubstituído por de um a três substituintes selecio-nados a partir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila,halogênio, halogênio-C1-7-alquila e C1-7-alcoxila; e
em que R5 a R10 são tais como definidos anteriormen-te neste contexto, e
R2 é hidrogênio.
Dentro deste grupo, são preferidos aquelescompostos da fórmula I, em que R1 é selecionado a par-tir do grupo que consiste de halogênio, nitro, C1-7-alquila, hidroxi-C1-7-alquila, C1-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila, carboxila-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxilacar-bonil-C1-7-alcoxila, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10,fenil não-substituido e fenil substituído por de um atrês substituintes selecionados a partir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, halogênio, halogênio-C1-7-alquila e C1-7-alcoxila; e em que R5 a R10 são tais comodefinidos anteriormente neste contexto, com aquelescompostos, em que R1 é -NR5R6 ou -NHCOR7, e sendo demaior preferência aqueles em que R5 a R7 são tais comodefinidos anteriormente neste contexto.
Especialmente preferidos are os compostos,em que R1 é -NR5R6 e R5 e R6 são hidrogênio, ou os com-postos em que R1 é -NHCOR7 e R7 é selecionados a partirdo grupo que consiste de C1-7-alcoxila-C1-7-alquila, car-boxila-C1-7-alquila e heteroaril não-substituído, prefe-rentemente pirimidinil ou piridil.Também preferidos are os compostos em queR1 é NHSO2R8 e R8 é Ci-7-alquila ou imidazolil substituí-do por um ou dois grupos selecionados a partir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, Ci_7-alcoxila, halogênio-Ci_7-alquila ou halogênio.
Ainda preferidos são os compostos em queR1 é -SO2NR9R10 e R9 e R10 independentemente um do outrosão selecionados a partir do grupo que consiste de hi-drogênio ou Ci-7-alquila, ou R9 e R10 em conjunto com oátomo de nitrogênio ao qual eles estão vinculados paraformarem uma pirrolidina ou um anel de piperidina.
Além disso, a grupo de compostos preferi-dos da fórmula I de acordo com a presente invenção com-preende aqueles, em que
R1 é hidrogênio e
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de ha-logênio, ciano, nitro, Ci-7-alquila,
hidroxi-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, hidroxi-C2-7-alcoxila,
diidroxi-C3-7-alcoxila, carboxila-Ci_7-alcoxila, C1-7-alcoxilacarbonil-Ci-7-alcoxila, carboxila-Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxilacarbonil-Ci_7-alquila, IH-tetrazol-5-il-Ci_7-alcoxila, piridinil-Ci-7-alcoxila,-NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10,
carboxila, Ci_7-alcoxilacarbonil, -CONR11R12, IH-tetrazol-5-il,
fenil não-substituído e fenil substituído por de uma três substituintes selecionados a partir de Ci_7-alquila, C3-7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci-v-alquila e Ci-7-alcoxila; e em que R5 a R12 são taiscomo definidos anteriormente neste contexto.
Dentro deste grupo, are preferidos aquelescompostos da fórmula I em que R2 é selecionado a partirdo grupo que consiste de halogênio, nitro, C1-7-alcoxila, piridinil-Ci_7-alcoxila, -NR5R6, -NHCOR7, car-boxila, Ci-7-alcoxilacarbonil, -CONR11R12; e em que R5 aR7, R11 e R12 são tais como definidos anteriormente nes-te contexto, com aqueles compostos em que R2 é -NHCOR7e R e tal como definido anteriormente neste contexto,sendo os mais preferidos.
Especialmente preferidos are aqueles com-postos da fórmula I, em que R2 é -NHCOR7 e R7 é selecio-nado a partir do grupo que consiste de Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxilacarbonil-Ci-7-alquila, heteroaril não-substituido, preferentemen-te pirimidinil, e heteroaril-Ci_7-alquila não-substituí-do, preferentemente, tetrazolil-Ci-7-alquila.
Também preferidos são os compostos, em queR2 é carboxila, Ci_7-alcoxilacarbonil e -CONR11R12- e R11e R12 são tais como definidos anteriormente neste con-texto. Especialmente preferidos are aqueles compostosda fórmula I, em que R2 é -CONR11R12, R11 é hidrogênio eR12 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-droxi-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxilacarbonil-Ci-7-alquila e hetero-aril não-substituido, preferentemente piridil.Além disso, são preferidos os compostos dafórmula I de acordo com a presente invenção, em que G é
<formula>formula see original document page 40</formula>
e em que
R16 é hidrogênio ou halogênio;
R17 é selecionado a partir do grupo que consiste de Ci-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila,
C3-7-CÍCloaIquiIoxila, -NR29R30, halogênio-Ci-7-a lcoxi la, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alcoxila,Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila;
R29 e R30 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou Ci-7-alquila;
R18 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7-alquila, hi-droxila, Ci-7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alcoxila, C3-7-cicloalquiloxila, halogênio, pirrolil,imidazolil, triazolil, -CO2R31, -NR32R3 , -SOR34; fe-nil não-substituido e
fenil substituído por um a dois grupos selecionadosa partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, halogênio-Ci_7-alquila, halogênio-Ci_7-alcoxila, Ci_7-alcoxila e halogênio;
R31 é hidrogênio ou Ci-7-alquila;
R32 e R33 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou Ci_7-alquila;R34 é C1-7-alquila;R19 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, C1-7-alquila, halogênio,C1-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila, -O-
tetraidropiranil, C3-7-cicloalquiloxila,
halogênio-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-C1-7-alcoxila,e C1-7-alcoxila-C1-7-alquila; eR20 é hidrogênio ou halogênio.
Dentro deste grupo, são preferidos aquelescompostos, em que R17 é
C1-7-alcoxila ou halogênio-C1-7-alcoxila.
Com maior preferência, R17 é etoxila, iso-propiloxila ou isobutiloxila.
Além disso, preferidos são os compostos emque R18 é selecionados a partir do grupo que consistede hidrogênio, C1-7-alquila, hidroxila, C1-7-alcoxila,halogênio, pirrolil, imidazolil, triazolil, -NR32R33 e -SOR34, e R32 e R33 são independentemente um do outro hi-drogênio ou C1-7-alquila, e R34 é C1-7-alquila.
Com maior preferência, R18 é selecionado apartir do grupo que consiste de hidrogênio, halogênio,pirrolil, triazolil e -NR32R33, em que R32 e R33 are hi-drogênio .
R16 é preferentemente hidrogênio.
R19 é selecionado a partir do grupo queconsiste de hidrogênio, C1-7-alquila, halogênio,C1-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila, -O-tetraidropiranil,C3-7-cicloalquiloxila, halogênio-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-C1-7-alcoxila, e C1-7-alcoxila-C1-7-alquila. Commaior preferência, R19 é hidrogênio ou C1-7-alcoxila, ecom maior preferência, R19 é etoxi ou isopropiloxila.
Preferentemente, R20 é hidrogênio.
Também preferidos são os compostos da pre-sente invenção, em que G é selecionado a partir de
<formula>formula see original document page 42</formula>
e em que
R21 é hidrogênio ou C1-7-alquila;
R22 e R23 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, C1-7-alcoxila e nitro;
R24 é fenil não-substituido ou fenil substituído por uma dois grupos selecionados a partir do grupo queconsiste de C1-7-alquila, C1-7-alcoxila e halogênio;
R25 é C1-7-alcoxila;
R26 e R27 independentemente um do outro are C1-7-alquila;e
R28 é C1-7-alcoxila.
Preferidos são ainda os compostos da fór-mula I de acordo com a a presente invenção, em queX é S ou O;
A é CR3 e B is CR4, ou
A é N ou N+-O" e B é CR4, ouB é N ou N+-O" e A é CR3;
R1 e R2 são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de
hidrogênio, halogênio, ciano, nitro,
C1-7-alquila, hidroxi-C1-7-alquila, C1-7-alcoxila-C1-7-alquila,
C1-7-alcoxila, hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila,
carboxila-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxilacarbonil-C1-7-alcoxila,
carboxila-C1-7-alquila, C1-7-alcoxilacarbonil-C1-7-alquila,
1H-tetrazol-5-il-C1-7-alcoxila, pyridinyl-C1-7-alcoxila,
-NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10,
1H-tetrazol-5-il, fenil não-substituido e fenilsubstituído por de um a três substituintes selecio-nados a partir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila,
halogênio, halogênio-C1-7-alquila e C1-7-alcoxila; eR2 também pode ser adicionalmente selecionado a partirdo grupo que consiste decarboxila, Ci_7-alcoxilacarbonil e -CONR11R12;R5 e R6 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, Ci-7-alquila, hidroxi-Ci-7-alquila e C3-7-cicloalquila;
R7 é selecionado a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, C3_7-cicloalquila,
halogênio-Ci_7-alquila, hidroxi-Ci_7-alquila, Ci-7-a lcoxi la-Ci-7-alqui la,
carboxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxilacarbonil-Ci_7-alquila, lfí-tetrazol-5-il-Ci-7-alquila,fenil não-substituido,
fenil substituído por de um a três grupos sele-cionados a partir do grupo que consiste de C1-7-alquila, C3_7-cicloalquila, Ci_7-alcoxila, halo-gênio-Ci-7-alquila e halogênio,
heteroaril não-substituido, heteroaril substi-tuído por um ou dois grupos selecionados a par-tir de Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio-Ci_7-alquila ou halogênio;
heteroaril não-substituído-Ci-7-alquila e hete-roaril-Ci-7-alquila, em que o heteroaril é subs-tituído por um ou dois grupos selecionados apartir de Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alquila e halogênio;
R8 é selecionado a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, C3-7-cicloalquila, heteroaril não-substituido e heteroaril substituído por um oudois grupos selecionados a partir de Ci_7-alquila, C3-7-cicloalquila, Ci-7-alcoxila, halo-gênio-Ci-7-alquila ou halogênio;
R9 e R10 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, heteroa-ril não-substituido e heteroaril substituídopor um ou dois grupos selecionados a partir deCx-7-alquila, C3_7-cicloalquila,
Ci-7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alquila ou halogê-nio; ou
R9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual eles estão vinculados para formarem umapirrolidina ou um anel de piperidina;
R11 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci_7-alquila e C3-7-cicloalquila;
R12 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci_7-alquila, C3-7-cicloalquila,halogênio-Ci_7-alquila, hidroxi-Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila,
carboxila-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxi Iacarbonil-Ci-7-alquila,
fenil não-substituido,
fenil substituído por de um a três grupos sele-cionados a partir do grupo que consiste de C1-7-alquila, C3_7-cicloalquila, Ci_7-alcoxila, halo-gênio-Ci-7-alquila e halogênio,
heteroaril não-substituido, heteroaril substi-tuido por um ou dois grupos selecionados a par-tir de Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alquila ou halogênio;
um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que con-siste de hidrogênio, Ci-7-alquila, nitro e C1-7-alcoxila, ou está ausente no caso de um de A ouB ser N ou N+-O", e
o outro um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupoque consiste de hidrogênio,
Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, hidroxi-Ci_7-alquila,carboxila, Ci-7-alcoxi-carbonil, carboxila-Ci-7-alcoxila,
C1-7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila,
Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci_7-alcoxila, lH-tetrazol-5-il-Ci-7-alcoxila,
hidroxi-C2_7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila,-(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, e lH-tetrazol-5-il;
R13 e R14 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, Ci-7-alquila e C3-7-cicloalquila;
R15 é selecionados a partir do grupo que consistede Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila,
halogênio-Ci-7-alquila, hidroxi-Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alquila,
carboxila-Ci-7-alquila e Ci-7-alcoxilacarbonil-Cx-7-alquila;η é um inteiro selecionado a partir de 1, 2 e 3;a partir do momento em que benzooxazóis e benzotiazóisem que R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio sejam excluídos;G é selecionado a partir dos grupos
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que
R16 é hidrogênio ou halogênio;
R17 é selecionado a partir do grupo que consiste de C1-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila,
C3-7-cicloalquiloxila, -NR29R30, halogênio-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-C1-7-alcoxila,
C1-7-alcoxila-C1-7-alquila;
R29 e R30 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou C1-7-alquila;
R18 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, C1-7-alquila, halogênio-C1-7-alquila, hi-droxila, C1-7-alcoxila, halogênio-Ci_7-alcoxila, C3-7-cicloalquiloxila, halogênio, pirrolil,
-CO2R31, -NR32R33 , -SOR34; fenil não-substituído efenil substituído por um a dois grupos selecionadosa partir do grupo que consiste de
C1-7-alquila, halogênio-C1-7-alquila, halogênio-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxila e halogênio;
R31 é hidrogênio ou C1-7-alquila;
R32 e R33 independentemente um do outro are hidrogê-nio ou Ci-7-alquila;
R34 is C1-7-alquila;
R19 é selecionados a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alquila, halogênio,
C1-7-alcoxila, C2-7-alquniloxila, -0-tetraidropiranil, C3_7-cicloalquiloxila,
halogênio-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-C1-7-alcoxila,e C1-7-alcoxila-C1-7-alquila;
R e hidrogênio ou halogênio;
R21 é hidrogênio ou C1-7-alquila;
R22 e R23 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, Ci-7-alcoxila e nitro;
R24 é fenil não-substituído ou fenil substituído por uma dois grupos selecionados a partir do grupo queconsiste de C1-7-alquila, C1-7-alcoxila e halogênio;
R25 is C1-7-alcoxila;
R26 e R27 independentemente um do outro are Ci-7-alquila;
R28 is Ci-7-alcoxila;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Exemplos de compostos preferidos da fórmu-la I da presente invenção são os seguintes:
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(7-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -(7-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
N2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -benzooxazol-2, 7-diamina,
N- {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metoxi-acetamida,
N-{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-succinâmico ácido,
pirimidina-5-carboxílico ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-f luoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-il}-amida,
N-{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-2-piridin-3-il-acetamida,
1-metil-1H-imidazol-4-sulfônico ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-il}-amida,
2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-metanossulfonamida,
[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -[7-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1-(3, 5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il] - [7-(pirrolidina-l-sulfonil) -benzooxazol-2-il] -amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[7-(pirrolidina-l-sulfonil) -benzooxazol-2-il] -amina,
[1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-[7- (pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1- (4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[7-(pirrolidina-l-sulfonil) -benzooxazol-2-il] -amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
N2- [1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -benzooxazol-2,4-diamina,
N- { 2- [1- (3, 5-dietoxi-4-f luoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il} -2-metoxi-acetamida,
N- { 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-succinâmico ácido metil ester,
ácido N-{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-succinâmico ácido,
pirimidina-5-carboxílico ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-f luoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il} -amida,N2- [1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,4-diamina,
N- { 2- [ 1 -(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-2-metoxi-acetamida,
N-{2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-2-(lH-tetrazol-5-il) -acetamida,
metil éster de ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-succinâmico,
ácido N-{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il}-succinâmico,
[1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] - [4-(piridin-4-ilmetoxi) -benzooxazol-2-il] -amina,
[1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-[4- (piridin-4-ilmetoxi) -benzooxazol-2-il] -amina,
[1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il] - [4-(piridin-4-ilmetoxi) -benzooxazol-2-il] -amina,
metil éster de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxilico,
metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxilico,
metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico,
ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico,
ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico,
ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico,
piridin-3-ilamida de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico
piridin-3-ilamida de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico
piridin-3-ilamida de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-
1-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico,
(2-hidroxi-etil)-amida de ácido 2-[ 1-(3-etoxi-4-metoxibenzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico
2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico ácido (2-hidroxi-etil) -amida,
(2-hidroxi-etil)-amida de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4carboxilico,
metil éster de ácido ({2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carbonil}-amino) -acético,
metil éster de ácido ({2-[ 1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético,
metil éster de ácido ({2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético,
ácido ({2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético,
ácido ({2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético,
ácido ({2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carbonil} -amino) -acético,
[1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] - (4-iodo-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -(4-iodo-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] -(4-iodo-benzooxazol-2-il)-amina,
(7-bromo-benzooxazol-2-il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,
(7-bromo-benzooxazol-2-il) - [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il]-amina,
(7-bromo-benzooxazol-2-il)- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-amina,
metil éster de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxilico,metil éster de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,
metil éster de ácido 2-[ 1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-chromen-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
2- [1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico ácido metil ester,
2-{ 1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-6-carboxíIico ácido metil ester,
metil éster de ácido 2-[1- (3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,
metil éster de ácido 2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
metil éster de ácido 2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxílico,
metil éster de ácido 2-[ 1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,
ácido 2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
ácido 2- [1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2fí-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxílico,
ácido 2-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,ácido 2-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil] -piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
[1- ( 3-etoxi-4-f luoro-benzil) -piperidin-4-il] - (4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1- (4-cloro-3-etoxi-benzil) -piperidin-4-il] - (4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
[1- (3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,
amida de ácido 2-[1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-sulfônico,
amida de ácido 2-[1- (3-etoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-sulfônico,
amida de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-sulfônico,
[1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il] - (7-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina,
[1- (3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-il] -(7-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
4-etoxi-6-[4-(oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino) -piperidin-l-ilmetil]-3H-benzooxazol-2-ona,
[rac]-[1-(3,5-dietoxi-4-metanossulfinil-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo [5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1-(3-etilamino-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1- (8-etoxi-2, 2-dimetil-2/í-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-il}-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
2-etoxi-4-[4-(oxazolo [5,4-c]piridin-2-ilamino) -piperidin-l-ilmetil]-fenol,[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-[1-(2-fenil-3H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,
[1-(2-metil-5-nitro-lH-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
metil éster de ácido {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,
metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,
metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,
ácido {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,
ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,
ácido { 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]- (7-fenil-benzooxazol-2-il)-amina,
metil éster de ácido {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,
metil éster de ácido {2-[1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,
metil éster de ácido {2-[ 1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-ilbenzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,
ácido {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,
ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,
ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,
(5-aminometil-benzooxazol-2-il)-[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amina,
metil éster de ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,
metil éster de ácido 4-{2- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,metil éster de ácido 4-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,
ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,
ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,
ácido 4-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,
[rac] -3-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-propano-1, 2-diol,
[rac]-3-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-iloxi} -propano-1, 2-diol,
[rac] -3-{ 2- [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-i lamino]-benzooxazol-7-iloxi}-propano-1,2-diol,
metil éster de ácido 4-{2- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico,
metil éster de ácido 4-{2-[ 1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi } -butirico,
metil éster de ácido 4-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi}-butirico,
ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico,ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butírico,
ácido 4-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butírico,
etil éster de ácido 1-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico,
etil éster de ácido 1-{2- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico,
ácido 1-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico,
ácido 1-{2-[1- (3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico,
N-{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-ilmetil}-acetamida,
etil éster de ácido N- {2-[ 1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-ilmetil}-malonâmico,
(S) -N-{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-ilmetil}-2-hidroxi-propionamida,
[1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -(4-metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina,
[1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina,
[1-(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metiloxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina,
ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin4-ilamino]-benzooxazol-5-ilmetil}-malonamic,
[rac]—3—{2—[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol,
[rac]-3-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1, 2diol,
[rac] —3—{2—[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-l,2-diol,
[1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il][5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -[5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
{ 2-[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,
{ 2 - [1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo [5,4-c] piridin-4-il}-metanol,
{2- [1-(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,
{2-[1-(3,5-dietoxi-4- [1,2,4]triazol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,metil éster de ácido {2-[1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,
metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,
metil éster de ácido {2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,
metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-mea[1, 2, 4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-i1}-acético,
ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,
ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,
ácido { 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,
{ ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,
[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(5-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina,
[1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] -(5-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina,
metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,metil éster de ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,
ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,
ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4- [1,2,4]triazol-l-il-benzil)piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,
metil éster de ácido 2-[ 1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzilpiperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
metil éster de ácido 2-[ 1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5carboxilico,
ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,
ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,
{2-[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrilo,
N-tert-butil-2-{2-[1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,
{2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrilo,
W-tert-butil-2-{2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,
{2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrilo,
N-tert-butil-2-{2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,
{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrilo
W-tert-butil-2-{2-[1- (2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,
2-{ 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,
2- { 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,
2-{2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,
2-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,
[rac]-3-{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol,[rac]-3-{2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol,
2-{ 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]benzooxazol-5-il}-etanol,
2-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-etanol,
{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-metanol,
[5-(2-amino-etoxi)-benzooxazol-2-il]-[1-(3, 5-dietoxi-4fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amina,
ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,
ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]benzooxazol-5-ol,
3-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol,
3-{2- [1- (3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol,
3 — { 2 —[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol,
3- { 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol,
2- { 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-etanol,
2-{ 2-[1-(2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi}-etanol,
[1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1- (3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-ãmina,
[1- (2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il] -[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1- (4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il] -[5-(3-metanossulfonil-propoxi) -benzooxazol-2-il] -amina,
2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster de ácido metanossulfô-nico,
2- [1- (3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster de ácido metanossulfônico,
2- [1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il éster de ácido metanossulfônico,
2- [1-(2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster de ácidometanossulfônico,[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1-(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1-(2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[l,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
etil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,
etil éster de ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,
etil éster de ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,
etil éster de ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,
etil éster de ácido 2-[ 1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,
ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,
ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,
ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,
metil éster de ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico,
metil éster de ácido 2-[ 1- ( 4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico,
metil éster de ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico,
metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico,
ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico,
ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico,
ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico,
ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-5-carboxilico,
{2-[1-(2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,{2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Especialmente preferidos são os seguintescompostos de fóprmula I da presente invenção:
N2-[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,7-diamina,
ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-succinâmico,
ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-succinâmico,
ácido 2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,
ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
[1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
[1-(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,
ácido { 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,
ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi}-acético,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenil-benzooxazol-2-il)-amina,
ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,
[rac]—3—{2—[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-propano-1,2-diol,
ácido 4-{2 —[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico,
[rac] —3—{2—[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1, 2-diol,
{ 2- [1-(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,
ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,
ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carboxilico,
{2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi } -acetonitrilo,
N-tert-butil-2-{2- [1- (2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi} -acetamida,
2-{ 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi} -acetamida,
[rac] -3-{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol,
ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,
3-{2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol,
2-{ 2- [1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-etanol,
[1- (2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il] -[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metanossulfonil-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
2- [1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster de ácidometanossulfônico,
[1- (4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[1, 2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
[1- (2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[l,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,
ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,
ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico,
ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da fórmula I constituem concretizações indi-vidualmente preferidas da presente invenção.
Os compostos da fórmula I podem ter um oumais átomos de carbono assimétricos e podem existir naforma de enantiômeros opticamente puros, misturas deenantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diaste-reoisômeros opticamente puros, misturas de diastereoi-sômeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas deracematos diastereoisoméricos. As formas opticamenteativas podem ser obtidas, por exemplo, por resoluçãodos racematos, por síntese assimétrica ou cromatografiaassimétrica (cromatografia com adsorvente ou eluentequiral). A invenção abrange todas estas formas.
Será apreciado que os compostos da fórmulageneral I nesta invenção podem ser derivados em gruposfuncionais para proporcionarem derivados que são capa-zes de conversão de volta ao composto de origem in vi-vo. Derivados fisiologicamente aceitáveis e metaboli-camente instáveis, que são capazes de produzir os com-postos de origem da fórmula geral I in vivo encontram-se igualmente dentro do escopo desta invenção.
Um outro aspecto da presente invenção con-siste no processo para a manufatura dos compostos dafórmula I, tais como definidos anteriormente, processoesse que compreende:
a) fazer reagir um composto da fórmula geral
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que A, Β, X, R1 e R2 são tais como definidos an-teriormente neste contexto,
com um aldeido da fórmula
<formula>formula see original document page 73</formula>
em que G é tal como definido anteriormente nestecontexto,
pelo emprego de um agente redutor para obter um compos-to da fórmula
<formula>formula see original document page 73</formula>
e, se desejado,
converter o composto da fórmula I para um sal farmaceu-ticamente aceitável.A invenção refere-se ainda aos compostosda fórmula I tais como definidos anteriormente, quandomanufaturados de acordo com um processo tal como defi-nido anteriormente.
Preferentemente, agentes redutores adequa-dos são selecionados a partir do grupo que consiste decomplexo de piridina-BH3, NaBH(OAc)3 e NaCNBH3. A rea-ção pode ser realizada sob condições ácidas (por exem-plo, ácido acético, ácido fórmico) mediante utilizaçãode um ácido de Lewis (por exemplo, Ti(IPrO)4, ZnCl2) ousob condições amortecidas, por exemplo, na presença deácido acético e uma amina terciária tal como N-etil-diisopropilamina em um solvente adequado, tais comodiclorometano, dicloroetano, etanol ou isopropanol (oumisturas dos mesmos) sob temperatura ambiente ou tempe-raturas elevadas utilizando-se aquecimento convencionalou aquecimento por irradiação por microondas.
A conversão de um composto da fórmula I,em que R1 ou R2 ou R3 ou R4 significa um grupo amino, umgrupo de alquilamino, um grupo de ciano, um grupo nitroou um grupo carboxila em um composto da fórmula I, emque R1 ou R2 ou R3 ou R4 significa um grupo tal como-NHCOU7 ou -NHSO2R8, -(CH2)nNHCOU15, -lH-tetrazol-5-il, -CH2NH2, -NH2, -CONR11R12 também se encontra abrangido napresente invenção.
Tal como descrito anteriormente, os com-postos da fórmula I da presente invenção podem ser usa-dos como medicamentos para o tratamento e/ou prevençãode enfermidades que estão associadas com a modulação dereceptores de SST do subtipo 5.
Enfermidades que estão associadas com amodulação de receptores SST de subtipo 5" são enfermi-dades tais como diabetes mellitus, particularmente dia-betes mellitus do tipo 2, glicose de período de jejumprejudicada, tolerância a glicose prejudicada, compli-cações diabéticas micro- e macrovasculares, diabetesmellitus após-transplante em pacientes que têm diabetesmellitus do tipo 1, diabetes de gestação, obesidade,enfermidades inflamatórias do intestino, tais como do-ença de Crohn ou colite ulcerosa, distúrbios de motili—dade gastrintestinal, má-absorção, doenças de auto-imunização tais como artrite reumatóide, osteoartrite,psoríase e outros distúrbios da pele, e imunodeficiên-cias. Complicações diabéticas microvasculares incluemnefropatia diabética, neuropatia diabética e retinopa-tia diabética, enquanto que complicações macrovascula-res associadas com diabetes conduzem a um risco aumen-tado de infarto do miocárdio, ataque e amputação demembros.
Prefere-se o uso como medicamento para otratamento e/ou prevenção de diabetes mellitus, parti-cularmente de diabetes mellitus do tipo 2, glicose dejejum prejudicada ou tolerância a glicose prejudicada.
Portanto, a invenção também se refere acomposições farmacêuticas que compreendem um compostotal como definido anteriormente e um carreador e/ou ad-juvante farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a invenção refere-se aos com-postos tais como definidos anteriormente para o uso co-mo substâncias terapeuticamente ativas, particularmentecomo substâncias terapeuticamente ativas para o trata-mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa-das com a modulação de receptores de SST do subtipo 5.
Em uma outra concretização, a invenção re-fere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção deenfermidades que estão associadas com a modulação dereceptores de SST do subtipo 5, método esse que compre-ende administrar um composto da fórmula I a um ser hu-mano ou a um animal.
A invenção refere-se ainda ao uso de com-postos tais como definidos anteriormente para o trata-mento e/ou prevenção de enfermidades que estão associa-das com a modulação de receptores SST do subtipo 5.
Adicionalmente, a invenção refere-se aouso de compostos tais como definidos anteriormente Paraa preparação de medicamentos para o tratamento e/ouPrevenção de enfermidades que estão associadas com amodulação de receptores SST do subtipo 5.
Os compostos da fórmula (I) podem ser ma-nufaturados pelos métodos apresentados adiante, pelosmétodos apresentados nos exemplos ou por meio de méto-dos análogos. Condições de reação, apropriadas para asetapas de reação individuais são conhecidas daqueleversado na técnica. Os materiais de partida são ou en-contrados disponíveis comercialmente ou podem ser pre-parados por meio de métodos análogos aos métodos expos-tos mais adiante, pelos métodos descritos nas referên-cias citadas no texto ou nos exemplos, ou por meio demétodos conhecidos na técnica.
A síntese dos compostos da estrutura geralI, com particularidade os compostos de acordo com afórmula I-a a I-m, encontra-se descrita nos esquemas 1a 6.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 77</formula>
Cloro-tiazóis ou oxazóis 2 (esquema 1),opcionalmente substituídos na metade aril ou heteroari-Ia vinculada aos azóis heterociclos (A, B são N, N+-O",CR3 ou CR4 tais como definidos anteriormente neste con-texto) são conhecidos, podem ser preparados por meio demétodos conhecidos na técnica ou podem ser preparadosi) a partir de tióis precursores 1 por tratamento comcloreto de tionil na presença de uma quantidade catali-tica de NfN-dimetilformamida sob temperaturas entretemperatura ambiente e a temperatura de refluxo dossolventes (método preferido para a formação de cloro-oxazóis) ou por tratamento com cloreto de sulfuril pre-ferentemente sob temperatura ambiente [tal como descri-to na US 2469697 (1949, Eastman Kodak Co.)] (método pa-ra a formação de cloro-tiazóis) (etapa a) ou ii) portratamento de 2-amino-tiazóis 1' com tert-butil nitretoe cloreto de cobre-(II) em um solvente tal como MeCNsob temperaturas em torno de 65°C (etapa a' ). Cloro-tiazóis ou oxazóis 2 (esquema 1) reagem com um deriva-tivo de amino-piperidina com proteção adequada 3 napresença de uma base tal como N-etil-diisopropilamina eopcionalmente um solvente adicional, tal como NfN-dime-tilformamida ou acetonitrilo sob temperaturas preferen-temente entre a temperatura ambiente e a temperatura derefluxo dos solventes para proporcionar os amino azóis4 (etapa b). O grupo de proteção presente nos compos-tos 4 é então removido utilizando-se, por exemplo, bro-meto de hidrogênio aquoso 48% como reagente preferente-mente sob temperaturas elevadas para remover um etilcarbamato ou utilizando-se ácido trifluoroacético em umsolvente tal como diclorometano preferível sob tempera-tura ambiente para remover um grupo BOC-protetor (etapac). Aminas secundárias II então reagem com aldeídosIII na presença de um agente redutor, tal como complexode piridinaa-BH3, NaBH(OAc)3 ou NaCNBH3 sob condiçõesácidas (por exemplo, ácido acético, ácido fórmico), pe-lo uso de um ácido de Lewis (por exemplo, Ti(IPrO)4,ZnCl2) ou sob condições amortecidas, por exemplo, na
presença de um ácido acético e uma amina terciária, talcomo N-etil-diisopropilamina, em um solvente adequado,tal como diclorometano, dicloroetano, etanol ou isopro-panol (ou as suas misturas) sob temperatura ambiente outemperaturas elevadas utilizando-se aquecimento conven-cional ou aquecimento por irradiação de microondas paraproporcionar compostos da fórmula I (etapa d).
Esquema 2<formula>formula see original document page 80</formula>
Nitro azóis 1 ou I-a (substituído em qual-quer posição do anel aromático vinculado à metade azol,esquema 2) podem ser reduzidos para os correspondentesderivados amino 2 ou I-b seja por hidrogenação catalí-tica, preferentemente com um catalisador de platina, seestiver presente uma metade de N-benzil como em I-a (e-tapa a). Alternativamente, podem utilizar-se reduçõesquímicas empregando-se reagentes de ferro, zinco ou es-tanho. Compostos amino primários 2 ou I-b podem seracoplados a vários tipos de ácidos ou cloretos ácidospor meio de métodos de acoplamento amplamente conheci-dos para proporcionar amidas 3 ou I-c (etapa b) . Atransformação das amidas 3 nos compostos I-c pode serrealizada tal como descrita para a transformação doscompostos 4 (esquema 1) nos compostos I. Os compostosI-c (esquema 2) que contêm uma unção éster no substitu-inte de amida R7CONH-, podem ser usados como tais ouopcionalmente podem ser saponifiçados, por exemplo, u-tilizando-se hidróxido de litio em um solvente, tal co-mo tetraidrofurano/água para proporcionarem ácidos li-vres I-c.
Esquema 3<formula>formula see original document page 82</formula>
Azóis alcoxila substituídos 1 (substituí-dos em qualquer posição do anel aromático vinculado àmetade de azol, esquema 3) , com R35 sendo preferente-mente um grupo de metil ou benzil pode ser transformadoem compostos fenólicos 2 portadores de uma função pro-tetora no grupo de nitrogênio secundário seja direta-mente, por exemplo, por hidrogenação catalítica de umafunção de éter benzílico ou indiretamente por clivagemsimultânea da função metóxi ou benziloxi e o grupo deproteção de nitrogênio e subseqüente re-introdução doúltimo (etapa a) . Condições que podem necessitar dere-introdução de um grupo de proteção na metade de ni-trogênio secundário são, por exemplo, o uso de ácidobromidrico aquoso a 48% sob temperaturas elevadas paraclivar uma função de metoxi aromático ou o uso de tri-fluoreto-etileterato de boro e sulfureto de dimetil emum solvente tal como diclorometano, preferentemente sobrefluxo, para clivar uma função de benzil éter aromáti-co. O intermediário 2 portador de um grupo de proteçãona função de nitrogênio secundário pode reagir com ade-quada halogenetos, mesilatos, tosilatos ou álcooistransformados adequados em qualquer outro grupo reti-rante em um solvente polar, tal como NrN-dimetilformamida ou acetona e uma base adequada (porexemplor Cs2CO3, K2CO3) sob temperatura ambiente ou tem-peraturas elevadas, por reação de Mitsunobu com álcooisativados por uma mistura de trifenilfosfina e dietil-ou di-tert-butil-azodicarboxilato, ou por reações dealquilação análogas proporcionando compostos de azolmodificado 3 (etapa b) . Alternativamente, intermediá-rios 2 podem reagir com um cloreto de sulfonil em umsolvente, tal como diclorometano na presença de basetal como N-etil diisopropilamina preferentemente sobtemperaturas entre 0°C e a temperatura ambiente paraproporcionar ésteres de sulfonato R36O. Opcionalmente,o substituinte R36O pode ser modificado em qualquer es-tágio da síntese. Remoção da função protetora em com-postos 3 dá os compostos 4 (etapa c). A transformaçãodos compostos 4 (esquema 3) nos compostos I-d pode serexecutada em plena analogia à transformação dos compos-tos II (esquema 1) nos compostos I. Os compostos I-d(esquema 3) que contêm uma função de éster no substi-tuinte de éter R36O, podem ser usados como tais ou en-tão opcionalmente poderão ser saponifiçados, por exem-plo, utilizando-se hidróxido de lítio em um solvente,tal como tetraidrofurano/água para proporcionar ácidoslivres I-d.
Esquema 4<formula>formula see original document page 85</formula>
Os compostos 1 ou compostos I-e (esquema4) portadores de uma função de éster na posição 4, 5 ou6 do anel aromático vinculado à metade de azol, podemser saponifiçados, por exemplo, utilizando-se hidróxidode litio em um solvente tal como tetraidrofurano/águapara proporcionar ácidos livres 2 ou I-f (etapa a) .Ácidos 2 ou I-f, carreando a função carboxila na posi-ção 4, podem ser então acoplados a vários tipos de ami-nas por meio de métodos de acoplamento bem conhecidospara proporcionar amidas 3 ou I-g (etapa b). Thetransformação das amidas 3 nos compostos I-g pode serexecutada tal como descrita para a transformação doscompostos 4 (esquema 1) nos compostos I. Os compostosI-g (esquema 4) que contêm uma função de éster nosubstituinte de amida RllR12NCO-, podem ser usados comotais ou opcionalmente podem ser saponificados, por e-Kemplo, utilizando-se hidróxido de litio em um solventetal como tetraidrofurano/água para proporcionar os áci-dos livres I-g.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 86</formula>
Nitrilas 1 (situados em qualquer posiçãodo anel aromático vinculado à metade de azol, esquema5) podem ser reduzidos para os compostos amino primá-rios I-h, por exemplo, pela utilização de borano-dimetilsulfureto em tetraidrofurano preferentemente sobrefluxo (etapa a) ; alternativamente nitrilas 1 podemser convertidos em tetrazóis I-i, por exemplo, por tra-tamento com azida de sódio na presença de cloridrato deamônio em um solvente, tal como N,N-dimetil-formamida,sob temperatura elevada opcionalmente na presença deirradiação por microondas (etapa b). Aminas I-h podemser então acopladas a vários tipos de ácidos ou clore-tos ácidos por meio de métodos de acoplamento bastanteconhecidos para proporcionarem amidas I-k (etapa c) .Os compostos I-k (esquema 5) que contêm uma função deéster no substituinte de amida Ri5CONHCH2, podem ser u-sados como tais ou opcionalmente podem ser saponifica-dos utilizando-se, por exemplo, hidróxido de litio emum solvente tal como tetraidrofurano/água para propor-cionarem ácidos livres I-k.
Esquema 6<formula>formula see original document page 88</formula>
Azóis de alquil piridina 1, substituídosna posição 5 ou 7 do anel aromático vinculado à metadede azol, ou 1', substituído na posição 4 ou 6 do anelaromático vinculado à metade de azol, (esquema 6) podemser oxidados para os correspondentes N-óxidos 2 ou 2' ,por exemplo, pela utilização de peróxido de hidrogênio,ácido m-cloroperbenzóico ou ácido peracético em solven-tes tais como diclorometano ou ácido acético ou ácidotrifluoro acético (etapa a) . No caso de o grupo deproteção no átomo de nitrogênio secundário ser removidosob essas condições de reação, ele poderá ser reintro-duzido. O tratamento de N-óxidos 2 ou 2' com anidridotrifluoro acético ou anidrido acético em solventes,tais como diclorometano seguido por saponificação sua-ve, conduz aos álcoois 3 ou 3' com ou sem perda conco-mitante do grupo de proteção. Alternativamente, os N-óxidos 2 ou 2' podem ser tratados com ClCOOEt na pre-sença de trietilamina em solventes tais como etanol oudiclorometano proporcionando assim carbonatos reordena-dos e, depois de saponificação suave, álcoois 3 ou 3'em uma seqüência evitando condições ácidas (etapa b) .A transformação dos álcoois 3 ou 3' em compostos I-I ouI-m pode ser realizada tal como descrita para a trans-formação dos compostos 4 (esquema 1) nos compostos I.
A síntese de aldeídos da fórmula III podeser realizada, por exemplo, de acordo com o procedimen-to descrito no esquema 7.
Esquema 7<formula>formula see original document page 90</formula>
Aldeidos da fórmula geral III são ou en-contrados disponíveis comercialmente ou podem ser deri-vados por alquilação dos ésteres ou ácidos fenólicoscarboxílicos da fórmula 1 com halogenetos de alquila,mesilatos de alquila, tosilatos de alquila ou álcooistransformados em qualquer outro grupo retirante adequa-do em um solvente polar, tal como N,N-dimetilformamidaou acetona e uma base adequada (por exemplo, Cs2CO3,K2CO3) sob temperatura ambiente ou temperaturas eleva-das, por reação de Mitsunobu com álcoois ativados poruma mistura de trifenilfosfina e dietilazodicarboxila-to, ou por reações de alquilação análogas (esquema 7,etapa a) . Os álcoois benzílicos correspondentes dafórmula 3 são proporcionados por redução dos ésteres dafórmula 2 por um agente de redução adequado (por exem-pio, hidreto de diisobutilalumínio ou por LiAlH4) em umsolvente tal como THF (etapa b). Estes álcoois benzí-licos podem ser então oxidados para os aldeidos da fór-mula 5, preferentemente com Mn02 como oxidante em di-clorometano (etapa c) . Alternativamente, a introduçãoda cadeia lateral pode ser realizada por alquilação di-reta dos benzaldeídos fenólicos da fórmula 4 proporcio-nando os compostos desejados da fórmula 5 diretamente(etapa d) . Um outro caminho bem estabelecido no senti-do da síntese dos benzilaldeídos da fórmula 7 consistena redução das correspondentes benzonitrilas da fórmula6 por um agente de redução adequado, tal como hidretode diisobutilalumínio sob baixa temperatura em um sol-vente polar não-prótico (por exemplo, THF) (etapa e).
Sínteses adicionais dos aldeidos da fórmu-Ia III encontram-se descritos nos exemplos.
Tal como se descreveu anteriormente nestecontexto, constatou-se que os compostos da fórmula Ipossuem atividade farmacêutica, em particular eles sãomoduladores de atividade receptora de somatostatin.Mais particularmente, constatou-se que os compostos dapresente invenção são antagonistas do subtipo 5 de re-ceptor de somatostatin (SSTR5).
Os testes seguintes foram realizados com afinalidade de se determinar a atividade dos compostosda fórmula (I).
Obteve-se uma linha de células CHO trans-fectadas de maneira estável com um plasmidio codifican-do o receptor de somatostatin do subtipo 5 humano (nu-mero de acesso D16827 no GenBank) a partir da Euroscre-en. As células foram cultivadas e usadas para ensaiosde ligação e funcionais.
Membranas destas células foram preparadaspor sonicação na presença de inibidores de protease ecentrifugação de fracionamento subsegüente. A concen-tração de proteínas na preparação de membranas foi de-terminada utilizando-se um kit comercial (BCA kit, Pi-erce, USA). As membranas foram armazenadas a -80°C atéserem usadas. Depois de descongelamento, as membranasforam diluídas em amortecedor de ensaio (50 mM TRIS-HClsob pH 7,4, 5 mM MgCl2 e 0,20% BSA (albumina de sorobovino)) e submetidas a homogeneização.
Para estudos de ligação, incubou-se 0,1 mlde suspensão de membranas, correspondente a cerca de 6χ IO"15 mol de receptor, durante 1 hora sob temperaturaambiente, com 0,05 de identificador rotulado nM 125I(11-Tyr somatostatin-14, Perkin-Elmer) e ou compostosde teste em concentrações variáveis ou, para a determi-nação de ligação não-específica, 0,001 mM de somatosta-tin-14 não-rotulada (Sigma-Aldrich, Buchs, Switzer-land). A incubação foi sustada por filtragem atravésde filtros de fibra de vidro GF/B (Unifilter, Perkin-Elmer) e lavagem com amortecedor de lavagem refrigeradocom gelo (50 mM Tris-HCl sob pH 7,4). A radioatividadede ligação foi medida depois da aplicação de um cockta-il de cintilação (Microscint 40, Perkin-Elmer) e ex-pressa como desintegrações por minuto (dpm).
A concentração de receptor foi determinadaem uma experiência de saturação anterior onde uma quan-tidade arbitrária, fixa, de membranas foi incubada comuma gama de concentração de identificador rádio-rotulada. Isto permitiu avaliar o número total de lo-cais de ligação específicos por quantidade de proteína(isto é, Bmax) , tipicamente entre 1 e 5 pmol/mg.
A concentração do composto de teste reque-rido para resultar em inibição semi-máxima de ligaçãodo identificador rádio-rotulado (IC50) foi avaliada apartir de um gráfico de concentração-contra-dpm. A a-finidade de ligação (Ki) foi calculada a partir da IC50pela aplicação da equação Cheng-Prussoff para locais deligação simples.
Para experiências funcionais, incubaram-se50'000 células em amortecedor Krebs Ringer HEPES (115mM NaCl, 4, 7 mM KCl, 2,56 mM CaCl2, 1,2 mM KH2PO4, 1,2mM MgSO4, 20 mM NaHCO3 e 16 mM HEPES, ajustado para pH7,4) suplementado com 1 mM IBMX (3-isobutil-l-metil-xantin) e 0,1% BSA, então estimulado com 0, 004 mM deforskolin. Simultaneamente com forskolin, aplicaram-secompostos de teste em concentrações variáveis. As Cé-lulas foram então incubadas durante 20 minutos a 37°C e5% CO2. Subseqüentemente, as células foram lisadas ecom a concentração medida por cAMP (monofosfato de ade-nosina cíclica) utilizando-se um kit comercial baseadoem fluorescência, de acordo com as instruções do fabri-cante (HitHunter cAMP, DiscoverX).
A concentração do composto de teste parainduzir um efeito semi-máximo (isto é, EC50) bem como aeficácia quando comparada a 0,15 nM de somatostatin-14foram determinados a partir de gráficos de concentra-ção-contra-fluorescência (unidades arbitrárias). Paraa determinação de antagonismo potencial, aplicou-se0,15 nM de somatostatin-14 em conjunto com os compostosde teste e a concentração dos compostos de teste parainverter de forma semi-máxima o efeito do somatostatin-14 (isto é, IC50) foi deduzida a partir de gráficos deconcentração-contra-fluorescência .
Os compostos da presente invenção exibemvalores Ki de 0,1 nM a 10 μΜ, preferentemente valoresKi de 1 nM a 500 nM, e com maior preferência de 0,1 nMaté 100 nM para o receptor de somatostatin subtipo 5humano. A tabela seguinte mostra valores medidos paracompostos selecionados de acordo com a presente inven-ção que são antagonistas conforme avaliados em experi-ências funcionais.
<table>table see original document page 94</column></row><table>Os compostos da fórmula (I) e os seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como me-dicamentos, por exemplo, na forma de preparados farma-cêuticos para administração entérica, parenteral ou tó-pica. Eles podem ser administrados, por exemplo, deforma peroral, por exemplo, na forma de comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatinadura e macia, soluções, emulsões ou suspensões, retal-mente, por exemplo, na forma de supositórios, parente-ralmente, por exemplo, na forma de soluções injetáveisou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo, naforma de ungüentos, cremes ou óleos.
A produção dos preparados farmacêuticospoderá ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem oscompostos descritos na fórmula (I) e os seus sais far-maceuticamente aceitáveis; em uma forma de administra-ção galênica, em conjunto com materiais carreadores só-lidos ou líquidos terapeuticamente compatíveis, iner-tes, não—tóxicos adequados e, se desejado, adjuvantesfarmacêuticos usuais.
Materiais carreadores que são adequadossão não somente os materiais condutores inorgânicos,mas também materiais carreadores orgânicos. Assim, porexemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados,talco, ácido esteárico ou os seus sais poderão ser uti-lizados como materiais carreadores para comprimidos,comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatinadura. Materiais carreadores adequados para cápsulas degelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras,gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (entretanto,na dependência da natureza do ingrediente ativo, nenhumcarreador será requerido no caso das cápsulas de gela-tina macia). Os materiais carreadores que são adequa-dos para a produção de soluções e xaropes compreendem,por exemplo, água, polióis, sacarina, açúcar invertidoe outros assemelhados. Os materiais carreadores quesão adequados para soluções injetáveis compreendem, porexemplo, água, alcoóis, polióis, glicerol e óleos vege-tais. Os materiais carreadores que são adequados parasupositórios compreendem, por exemplo, óleos naturaisou endurecidos, ceras, gorduras e polióis semi-líquidosou líquidos. Os materiais carreadores que são adequa-dos para preparados tópicos compreendem glicerídeos,glicerídeos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidro-genados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoóisgraxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e deri-vados de celulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e emulsionamento, agentes de aperfeiçoa-mento de consistência, agentes de aperfeiçoamento dearoma, sais para variação de pressão osmótica, substân-cias amortecedoras, solubilizantes, corantes e agentesde dissimulação e antioxidantes usuais entram em consi-deração como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula I pode-rá variar dentro de amplos limites, dependentes da en-fermidade a ser controlada, da idade e da condição in-dividual do paciente, bem como da modalidade de admi-nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitosindividuais em cada caso particular. Para pacientesadultos, entra em consideração uma dosagem diária decerca de 1 mg até cerca de 1000 mg, especialmente cercade 1 até cerca de 100 mg. Na dependência da dosagem éconveniente administrar a dosagem diariamente em váriasunidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu-ticos contêm cerca de 0,1-500 mg, de preferência 0,5-100 mg, de um composto da fórmula (I) .
A presente invenção será mais bem expostapela referência aos exemplos ilustrativos seguintes.Entretanto, eles não deverão ser considerados em hipó-tese alguma como limitativos no seu escopo.Exemplos
Abreviaturas
AcOEt = etil acetato, Ar = argônio , BuLi = butillitio,DMF = N,N-dimetilformamida, h = hora(s), DMSO = dimetilsulfóxidi, HPLC = cromatografia de liquido de alto de-sempenho, Hyflo = terra infusorial, i. V. = in vácuo,LDA = diisopropilamida de litio, min = minunto(s), ml =mililitro, MeCl2 = diclorometano, POCI3 = oxicloreto defósforo, RT = temperatura ambiente, TFA = ácido triflu-oroacético, TFAA = anidrido trifluoroacético, THF = te-traidrofurano.
Exemplo 1
[1- (3-Etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] - (7-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
A] Dissolveram-se 0,26 g (1,0 mMol) de (7-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina e 0,19 g (1,05eq.) de 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído sob Ar em 2 ml deEtOH; 0,25 ml (0,19 g = 1,5 eq. ) de W-etil-diisopropilamina e 0,11 ml (0,12 g = 2,0 eq.) de ácidoacético glacial foram adicionados e a mistura então a-quecida durante 2 h a 50°C. Depois de resfriamento pa-ra a temperatura ambiente, adicionou-se 0,16 g (2,5eq.) de cianoboroidreto de sódio e a mistura de reaçãofoi aquecida novamente durante 1,5 h a 50°C. Foi entãovazada em gelo moido, o pH foi ajustado para ~11 comsolução carbonate sódio e a mistura foi extraída duasvezes com MeCl2; as fases orgânicas foram lavadas comágua, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas i.v.0 produto bruto foi purificado por cromatografia (sili-cagel, eluente: gradiente de MeCl2 / MeOH) para propor-cionar 0,34 g do composto do titulo na forma de uma es-puma amarela.
MS: 427,2 (M+H)+.
O (7-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina usadoem IA] foi sintetizado como se segue:
B] 2-Cloro-7-nitro-benzooxazol
5,0 g (25,5 mMol) de 7-nitro-benzooxazol-2-tiol[pedido internacional do PCT (1994), WO 9406782 Al] foidissolvido sob Ar em 28,5 ml (14 eq.) de cloreto de ti-onil sob RT; adicionou-se 0,1 ml de DMF como catalisa-dor e a reação foi então aquecida sob refluxo durante30 min. Depois de resfriamento para 50°C, adicionaram-se 100 ml de tolueno e a mistura foi evaporada i.v. pa-ra remover o excesso de de cloreto de tionil. O resí-duo foi vazado em água fria, adicionou-se tolueno wefoi extraído duas vezes; as fases orgânicas foram lava-das com água, secadas sobre MgSO4, filtradas e evapora-das i.v. para proporcionarem 4,04 g do composto do tí-tulo na forma de um sólido amarelo.
MS: 198,0 (M)+, 1 Cl.
C] tert-Butil éster de ácido 4-(7-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílicoColocaram-se em suspensão 3,8 g (19,1mMol) de 2-cloro-7-nitro-benzooxazol sob Ar em 20 ml deMeCl2 sob RT; enquanto se submetia a agitação, adicio-naram-se 4,98 ml (3,79 g = 1,5 eq.) de N-etil diisopro-pilamina, o que resultou em uma solução clara. Adicio-naram-se 4,39 g (1,1 eq. ) de 1-tert-butoxicarbonil-4-aminopiperidina em pequenas partes e a solução aubmeti-da a agitação durante 1 h sob RT. Então, a mistura dereação foi vazada em gelo moido e extraída duas vezescom MeCl2, as fases orgânicas foram lavadas com água,secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas i.v. 0produto bruto foi purificado por cromatografia (silica-gel, eluente: gradiente de MeCl2 / MeOH) para propor-cionar 6,11 g do composto do título na forma de um só-lido amarelo.
MS: 363,0 (M+H)+.
D] (7-Nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina
Dissolveram-se 5,80 g (16 mMol) de tert-butil éster de ácido 4-(7-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico sob Ar em 100 ml de MeCl2; àsolução submetida a agitação, adicionaram-se 12,25 ml(18,25 g = 10 eq.) de TFA em pequenas partes e continu-ou-se com a agitação sob RT durante 3 h. Então, a mis-tura de reação foi evaporada i.v., o resíduo foi dis-solvido em MeCl2 e água, o pH foi ajustado para -12 comsolução de hidroxido de sódio e a mistura foi extraídaduas vezes com MeCl2; as fases orgânicas foram lavadascom água, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadasi.v. O produto bruto foi purificado por cromatografia(silica gel, eluente: gradiente de MeCl2 / MeOH) paraproporcionar 3,71 g do composto do titulo na forma deum sólido amarelo.
MS: 262,8 (M)+.
Exemplo 2
[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo IA],fez-se reagir (7-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo ID]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido amarelo.
MS: 459,2 (M+H)+.
0 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido usado em 2A] foisintetizado como se segue:
B] tert-Butil-(4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano
A uma solução de (4-fluoro-fenil)-metanol(12,16 g, 96,4 mMol, 1,0 eq. ) em anidrico DMF (50 ml)at 0°C sob Ar foi adicionado imidazol (7,22 g, 106,1mMol, 1,1 eq.) e tert-butil-cloro-dimetil-silano (15,99g, 106,1 mMol, 1,1 eq.). Depois da adição ser completa-da o banho de refrigeração foi removido e a reação aub-metida a agitação durante 18 h sob RT. A mistura dereação foi vazada em gelo, extraída com etil acetato (2χ 100 ml) e as fases orgânicas combinadas lavadas comuma solução de sódio carbonate sat. (2 χ 100 ml) e clo-reto de sódio (2 χ 100 ml). A fase orgânica foi secadasobre Na2S04, cuma vezntrada por evaporação sob pressãoreduzida proporcionando um oleo castanho que foi puri-ficado por destilação de alto vácuo (bp 32-35°C a 0,1mbar) para proporcionar 23,0 g (99%) do composto do tí-tulo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0,00 (s, 6H), 0,84 (s,9H), 4,60 (s, 2H) , 6, 89-6.94 (m, 2H) , 7,16-7.20 (m,2H). MS: 183,1 [M-tert-Bu] +.
CJ_5- (tert-Butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro-fenol
A uma solução de tert-butil-(4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano (5,00 g, 20,8 mMol, 1,0 eq.)em THF anídrico (20 ml) foi adicionada a -78°C sob Aruma solução de sec-BuLi (17,6 ml, 22,8 mMol, 1,1 eq.,1,3 M solução em hexano) dentro de 30 min. Então, foiadicionada lentamente uma solução de borato de trimetil(2,37 ml, 2,20 g, 20,8 mMol, 1,0 eq. ) em THF anídrico(7,5 ml) dentro de 30 min e o banho de refrigeração foiremovido. Uma solução de ácido acético cuma vezntrado(2,78 ml, 1,87 g, 31,2 mMol, 1,5 eq.) foi adicionadalentamente, seguida por adição de peróxido de hidrogê-nio a 35% (2,22 ml, 0,78 g, 22,9 mMol, 1,1 eq.) e amistura de reação mantida a 0°C durante 30 min. Depoisde agitção sob RT durante um adicional de 4 h, a reaçãofoi extraída com dietil éter (2 χ 100 ml) e as fasesorgânicas combinadas lavadas com uma solução de hidró-xido de sódio a 10% (2 χ 100 ml) e uma solução de clo-reto de sódio sat. (2 χ 100 ml). A fase orgânica foisecada sobre Na2S04, cuma vezntrada por evaporação sobpressão reduzida e o material bruto purificado com cro-matografia de coluna em eluição de silica com hexa-no/etil acetato (19:1) proporcionando 4,80 g (90%) docomposto do título. 1H NMR (400 MHζ, CDCl3): ^ 0,00 (s,6H) , 0,84 (s, 9H), 4,56 (s, 2H), 4,97 (br s, 1H) , 6,68-6,72 (m, 1H) , 6, 87-6, 94 (m, 2H) . MS: 256, 2 [M]+.
D] 2-(tert-Butil-dimetil-silaniloxi)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-1-fluoro-benzeno
A uma solução de 5-(tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro-fenol (4,60 g, 17,9 mMol, 1,0eq.) em DMF anídrico (20 ml) a 0°C sob Ar foi adiciona-do imidazol (1,34 g, 19,7 mMol, 1,1 eq.) e tert-butil-cloro-dimetil-silano (2,97 g, 19,7 mMol, 1,1 eq.). De-pois que a adição foi completada removeu-se o banho derefrigeração e a reação foi submetida a agitação duran-te 18 h sob RT. A mistura de reação foi vazada em ge-lo, extraída com etil acetate (2 χ 100 ml) e as fasesorgânicas combinadas lavadas com uma solução de carbo-nato de sódio sat. (2 χ 100 ml) e cloreto de sódio (2 χ100 ml) . As fases orgânicas foram secadas sobre Na2SO4e cuma vezntradas por evaporação sob pressão reduzidaproporcionando 4,50 g (68%) do composto do titulo. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): ^ 0,00 (s, 6H) , 0,10 (s, 6H) ,0,85 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 4,55 (s, 2H) , 6,71-6,74 (m,1H) , 6, 80-6, 83 (m, 1H) , 6, 87-6, 92 (m, 1H) . MS: 370,2[M] + .
E] 3- (tert-Butil-dimetil-silaniloxi) -5- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-fluoro-fenol
A uma solução de 2-(tert-butil-dimetil-silaniloxi) -4- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -1-fluoro-benzeno (23,70 g, 63,9 mMol, 1,0 eq.) em THF a-nidrico (130 ml) foi adicionada a -78°C sob Ar uma so-lução de sec-BuLi (54,5 ml, 71,6 mMol, 1,1 eq., 1,3 Msolução em hexano) durante 30 min. Então, uma soluçãode trimetil borate (7,13 ml, 6,64 g, 63,9 mMol, 1,0eq.) em THF anidrico (30 ml) foi adicionada lentamentedurante 30 min e o banho de refrigeração removido. Umasolução de ácido acético conc. (5,49 ml, 5,76 g, 95,9mMol, 1,5 eq.) foi adicionada lentamente seguida poradição de peróxido de hidrogênio a 35% (6,28 ml, 2,39g, 70,3 mMol, 1,1 eq. ) e a mistura de reação mantida a0°C durante 30 min. Depois da agitação sob RT duranteum adicional de 4 h, a reação foi extraída com dietiléter (2 χ 100 ml) e as fases orgânicas combinadas lava-das com uma solução de hidróxido de sódio a 10% (2 χ100 ml) e uma solução de cloreto de sódio sat. (2 χ 100ml). As fases orgânicas foram secadas sobre Na2SO4,cuma vezntradas por evaporação sob pressão reduzida e omaterial bruto purificado com cromatografia de colunaon eluição de silica com hexano/etil acetato (19:1)proporcionando 15,80 g (64%) do composto do titulo. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): ^ 0,00 (s, 6H) , 0,10 (s, 6H) ,0, 85 (s, 9H) , 0,91 (s, 9H) , 4,50 (s, 2H) , 4,93 (br s,1H), 6,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,47 (d, J = 5,6 Hz,1H) . MS: 329,2 [M-tert-Bu]+.
F] tert-Butil-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano
A uma solução de 3-(tert-butil-dimetil-silaniloxi) -5- (tert-butil-dimetil-silaniloximetil) -2-fluoro-fenol (5,80 g, 15,0 mMol, 1,0 eq.) em DMF (60ml) foi adicionado carbonato de potássio (4,56 g, 33,0mMol, 2,2 eq.) e etil bromide (2,46 ml, 3,60 g, 33,0mMol, 2,2 eq.) e a mistura de reação submetida a agita-ção sob Ar a 60°C durante 5 h. 0 carbonato de potássiofoi removido por filtragem, a mistura de reação brutacuma vezntrada por evaporação sob pressão reduzida, oresíduo extraído com etil acetato (3 χ 100 ml), as fa-ses orgânicas combinadas lavadas com água (2 χ 100 ml)e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido porevaporação sob pressão reduzida e o material bruto pu-rificado com cromatografia de coluna em eluição por si-lica com hexano/etil acetato (99:1) proporcionando 3,10g (63%) do composto do título. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):0,00 (s, 6H) , 0,85 (s, 9H) , 1,33 (t, J = 7,0 Hz,6H) , 4,00 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 4,55 (s, 2H) , 6,47 (d, J= 6,8 Hz, 2Η) . MS: 329, 3 [MH] +.
G] (3, 5-Dietoxi-4-fluoro-fenil)-metanol
A uma solução de tert-butil-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benziloxi)-dimetil-silano (1,20 g, 3,65 mMol,1,0 eq.) em metanol (8 ml) foi adicionado Dowex 50W-X8(0,33 g) e a mistura de reação submetida a agitação sobAr sob RT durante 22 h. A resina foi removida por fil-tragem e a mistura de reação cuma vezntrada por evapo-ration sob pressão reduzida zida proporcionando o com-posto do titulo em rendimento quantitativo (0,78 g). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 1,34 (t, J= 7,0 Hz, 6H) , 1,57(t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 4,51 (d,J = 5,4 Hz, 2H) , 6,51 (d, J = 6,8 Hz, 2H) . MS: 214,2 [M] +.
H] 3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzaldeido
A uma solução de (3,5-dietoxi-4-fluoro-fenil)-metanol (2,30 g, 10,7 mMol, 1,0 eq.) em 1,2-dicloroetano (50 ml) foi adicionado MnO2 (2,89 g, 33,3mMol, 3,1 eq.). A mistura de reação foi submetida aagitação durante 21 h a 50°C e filtrada através de Hy-flo proporcionando 1,90 g (83%) do composto do titulo.1H NMR (400 MHz, CDCl3): ^ 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 6H),4,09 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 2H),9, 75 (s, 1H) . MS: 212,1 [M]+.
Exemplo 3
N2- [1- (3, 5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il] -benzooxazol-2,7-diamina
Dissolveram-se 3,40 g (7,4 mMol) de [1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-nitro-benzooxazol-2-il) -amina (exemplo 2]) sob Ar em 100 mlde THF seguido por 100 ml de MeOH; adicionou-se 0,34 gde óxido de platina (IV) (0,2 eq.) e a mistura então hi-drogernada sob RT e 1 bar H2. Depois de 1 h, a misturade reação foi filtrada com o auxilio de dicalite; en-tão, o solvente foi evaporado i.v. 0 produto bruto foipurificado por cromatografia (silicagel, eluente: gra-diente de MeCl2 / MeOH) para proporcionar 3,02 g docomposto do titulo na forma de sólido não-branco.
MS: 429,3 (M+H)+.
Exemplo 4
N-{2- [1- (3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-i 1 amino ]-benzooxazol-7-il}-2 -me toxi - ace tamida
Colocaram-se em suspensão 0,40 g (0,94mMol) de N2- [1- (3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,7-diamina (exemplo 3]) em 10 ml deMeCl2 sob RT; então, 0,24 ml (0,185 g = 1,5 eq.) de N-etil diisopropilamina foi adicionado para resultar emuma solução transparente; adicionou-se 0,11 ml (0,125 g= 1,2 eq.) cloreto de metoxiacetil foi adicionado gotaa gota. Depois de 16 h de agitação sob RT, a misturade reação foi submetida a agitação a 45°C durante 5 hpara completer a conversão. A mistura de reação foivazada em gelo moido e extraída duas vezes com MeCl2;as fases orgânicas foram lavadas com água, secadas so-bre MgSO4, filtradas e evaporadas i.v. O produto brutofoi purificado por cromatografia (silicagel, eluente:gradiente de MeCl2 / MeOH) para proporcionar 0,11 g docomposto do titulo na forma de um sólido incolor sólidoincolor.
MS: 501,2 (M+H)+.
Exemplo 5
Ácido N-{2-[1- (3 , 5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-il}-succinâmico
Fez-se reagir 0,54 g (1,0 mMol) de brutometil éster de ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-succinâmico (preparado a partir de N2- [ 1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2, 7-diamina (exemplo 3]) e 3-carbometoxipropionilcloreto emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 4]) com1,0 ml de LiOH / água (1,0 molar) em 15 ml de THF / Me-OH (2:1) at 0°C para a temperatura ambiente. Depois de5 h, a mistura de reação foi vazada em gelo moido, o pHfoi ajustado para -7,0 com HCl (IN) aq. e a mistura dereação foi extraída duas vezes com MeCl2; as fases or-gânicas foram lavadas com água, secadas sobre MgSO4,filtradas e evaporadas i.v. 0 produto bruto foi puri-ficado por cromatografia (silica gel, eluente: gradien-te de MeCl2 / MeOH) para proporcionar 0,135 g do com-posto do título na forma de um sólido amarelo.MS: 527,1 (M-H)".
Exemplo 6
Pirimidina-5-carboxílico acid {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-il}-amida
Colocou-se em suspensão 0,40 g (0,94 mMol)de N2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,7-diamina (exemplo 3]) em 10 ml de MeCl2sob RT sob Ar; então, 0,116 g (1,0 eq.) de ácido piri-midina-5-carboxílico, 0,219 g (1,20 eq.) de cloridrato
de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida e0,151 g (1,30 eq. ) de N,N-dimetil-4-aminopiridina foramadicionados. A mistura de reação tornou-se uma soluçãotransparente depois de agitação durante 1 h sob RT.Depois de 16 h, a solução foi evaporada i.v. e o resí-duo foi purificado por cromatografia (silica gel, elu-ente: gradiente de MeCl2 / MeOH) para proporcionar0,115 g do composto do titulo na forma de uma espumaincolor.
MS: 535,3 (M+H)+.
Exemplo 7
N-{2-[1- (3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-il} -2-piridin-3-il-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 6], fez-se reagir N2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il]-benzooxazol-2,7-diamina (exem-pio 3]) com ácido piridin-3-il-acético, N-{3-dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida-cloridrato eW,W-dimetil-4-aminopiridina em diclorometano para pro-porcionar o composto do titulo na forma de uma espumaamarela.
MS: 548,4 (M+H)+.
Exemplo 8
{2- [1- (3 , 5-dietoxi-4-f luoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-amida de ácido 1-Metil-IH-imidazol-4-sulfônico
Colocou-se em suspensão 0,40 g (0,94 mMol)de N2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -benzooxazol-2,7-diamina (exemplo 3]) em 10 ml de MeCl2sob RT sob Ar; então, 0,24 ml (1,85 g = 1,5 eq.) de N-etil-diisopropilamina foi adicionado para resultar emuma solução transparente; adicionou-se 0,20 g (1,2 eq. )de cloreto de l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil em peque-nas partes e a mistura foi submetida a agitação durante16 h sob RT; ela foi subseqüentemente submetida a agi-tação a 45°C durante 5 h para completar a conversão.Então, a mistura de reação foi vazada em gelo moido eextraída duas vezes com MeCl2; as fases orgânicas foramlavadas com água, secadas sobre MgSO4, filtradas e eva-poradas i.V. O produto bruto foi purificado por croma-tografia (silicagel, eluente: gradiente de MeCl2 / Me-OH) para proporcionar 0,14 g do composto do título naforma de uma espuma incolor.MS: 573,3 (M+H)+.
Exemplo 9
2- [1- (3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-ben ζ ooxa ζ o 1 - 7 - i 1 > -me t ano s sul f onamida
Dissolveram-se 0,26 g (0,61 mMol) de N2-[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -benzooxazol-2,7-diamina (exemplo 3]) e 0,05 ml (0,053 g= 1,1 eq.) de piridina em 5 ml de MeCl2 a 0°C sob Ar;então, adicionou-se lentamente 0,05 ml (0,07 g = 1,0eq.) de cloreto de metanossulfonil. Depois de agitaçãosob RT durante 16 h, a mistura de reação foi vazada emgelo moido e extraída duas vezes com MeCl2; as fasesorgânicas foram lavadas com água, secadas sobre MgSO4,filtradas e evaporadas i.V. 0 produto bruto foi puri-ficado por cromatografia (silica gel, eluente: gradien-te de MeCl2 / MeOH) para proporcionar 0, 033 g do com-posto do título, na forma de um sólido amarelo.
MS: 507,3 (M+H)+.
Exemplo 10
[1- (3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il] - [7-(pirrolidina-l-sulfonil) -benzooxazol-2-il] -aminaA] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo IA],fez-se reagir piperidin-4-il-[7-(pirrolidina-1-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina (exemplo 10F]) com3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), ciano-boroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido amarelo claro.
MS: 547,3 (M+H)+.
O piperidin-4-il- [7- (pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxa-zol-2-il]-amina usado em 10A] foi sintetizado como sesegue:
B] Cloreto de 2-hidroxi-3-nitro-benzenossulfonil
Colocou-se em suspensão 2,30 g (14,9 mMol)de 2-amino-6-nitro-fenol [pedido internacional do PCTWO 9611917 Al] em 7,8 ml aq. HCl (37%) e 3,2 ml de áci-do acético e a mistura foi refrigerada para -5°C; en-tão, uma solução de 1,13 g (1,1 eq.) de nitrite de só-dio em 1,8 ml de água foi adicionado gota a gota. De-pois de agitação a 0°C durante 45 min, esta mistura dereação foi vazada em uma solução saturada de bióxido deenxofre em ácido acético a 0°C, que continha 0,46 g(0,3 eq.) de cloreto de cobre (I). Depois disso, a mis-tura de reação foi aquecida para a RT. 1 hora maistarde, a mistura foi vazada em gelo moido e extraídatrês vezes com AcOEt; as fases orgânicas foram lavadascom água, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadasi.V. para proporcionarem 2,81 g do composto do títulona forma de um oleo castanho.
MS: 237,0 (M)+, 1 Cl.
C] 2-Nitro-6-(pirrolidina-l-sulfonil)-fenol
Dissolveram-se 2,80 g (11,8 mMol) de cio-reto de 2-hidroxi-3-nitro-benzenesulfonil e 6,13 ml(4,66 g = 35 mMol) de N-etil-diisopropilamina em 56 mlde MeCl2 e a mistura foi refrigerada para 0°C; enquantose submetia a agitação, 2,34 ml (2,01 g = 2,4 eq.) depirrolidina foram adicionados gota a gota e foi aqueci-da para a RT. Depois de 1 h, a mistura de reação foivazada em gelo moido, acidulada com HCl aq. (IN) e ex-traída duas vezes com MeCl2; as fases orgânicas foramlavadas com água, secadas sobre MgSO4, filtradas e eva-poradas i.V. O produto bruto foi purificado por croma-tografia (silicagel, eluente: gradiente de n-heptane /MeCl2) para proporcionar 2,33 g do composto do títulona forma de um sólido amarelo.
MS: 271,1 (M-H)".
D] 2-Amino-6-(pirrolidina-l-sulfonil)-fenol
Dissolveram-se 2,30 g (8,5 mMol) de 2-nitro-6-(pirrolidina-l-sulfonil)-fenol sob Ar em 100 mlde THF; 0,20 g de Pd em carbono ativado (10%) foi adi-cionado e a mistura então hidrogenada sob RT e 1 barH2. Depois de 2 h, ela foi filtrada com o auxílio dedicalite; então, o solvente foi evaporado i.V. O pro-duto bruto foi purificado por cromatografia (silicagel, eluente: gradiente de n-heptane / EtOAc) para pro-porcionar 1,60 g do composto do título na forma de umsólido amarelo.
MS: 243,0 (M+H)+.
E] 7-(Pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-tiolDissolveram-se 1,55 g (6,4 mMol) de 2-amino-6- (pirrolidina-l-sulfonil)-fenol em 25 ml de Me-OH, adicionou-se 1,15 g (1,1 eq.) de etil xantogenatode potássio e a mistura foi.aquecida sob refluxo duran-te 7 h; depois de resfriamento para RT, o solvente foiremovido por evaporação i.V. 0 resíduo foi dissolvidoem água, acidulado com aq. HCl (IN) e subseqüentemente,o produto foi precipitado. Filtragem, lavagem com águae secagem sobre P2O5 proporcionou 1,68 g do composto dotítulo na forma de sólido não-branco.
MS: 284,1 (M)+.
F] Piperidin-4-il- [7-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxa-zol-2-il]-amina
Em analogia aos procedimentos descritosnos exemplos 1B-D], fez-se reagir 7-(pirrolidina-l-sulf onil ) -benzooxazol-2-tiol com cloreto de tionil paraproporcionar 2-cloro-7-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol, que foi condensado com tert-butil éster deácido 4-amino-piperidina-carboxílico para proporcionartert-butil éster de ácido 4-[7-(pirrolidina-l-sulfonil) -benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxí-Iico. Remoção de Boc subsequente resultou no compostodo título que foi obtido como um sólido incolor.
MS: 351,2 (M+H)+.
Exemplo 11
[1- (3, 5-Dietoxi-benzil) -piperidin-4-il] - [7- (pirroli-dina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir piperidin-4-il-[7-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina (exem-pio IOF]) com 3,5-dietoxi-benzaldeido (preparado em a-nalogia ao procedimento descrito no exemplo 2F] , porreação de 3,5-diidroxibenzaldeido com etil iodeto emDMF utilizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de uma espuma amarelo claro.
MS: 529,2 (M+H)+.
Exemplo 12
[1- (3-Etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] - [7- (pir-rolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir piperidin-4-il-[7-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina (exem-plo 10F]) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeído, cianoboroi-dreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de uma espuma amarelo claro.
MS: 515,2 (M+H)+.
Exemplo 13
[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-[7- (pirrolidina-l-sulfonil) -benzooxazol-2-il] -aminaA] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo IA],fez-se reagir piperidin-4-il-[7-(pirrolidina-1-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina (exemplo IOF]) com3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 13C]),cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e á-cido acético em etanol a 50°C para proporcionar o com-posto do titulo na forma de um sólido amarelo claro.
MS: 594,3 (M+H)+.
O 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido usado em 13A]foi sintetizado como se segue:
B] Etil éster de ácido 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzóico
A uma solução de 4-amino-3,5-dietoxi-benzóico acid etil ester (3,0 g, 11,84 mMol, 1,0 eq. ;preparado as described em Helv. Chim. Acta 1977, 60,3025-3034) em heptano (10 ml) e ácido acético conc.(0,2 ml) foi adicionado 2,5-dimetoxi-tetrahydro-furan(1,88 g, 14,21 mMol, 1.2 eq. ) . Depois de aquecimentopara refluxo durante 5 h, anexou-se um aparelho Dean-Stark e a mistura de reação aquecida durante um periodode tempo adicional de 5 h. Filtragem da mistura de re-ação bruta e cristalisação a 0°C a partir de heptanoproporcionou 2,94 g (82%) do composto do titulo. 1H NMR(300 MHz, DMSO): ^ 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 1,27 (t,J = 7,1 Hz, 3H), 3,98 (q, J= 7,0 Hz, 4H), 4,28 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6, 07-6, 08 (m, 2H) , 6, 73-6, 74 (m, 2H), 7,22(s, 2H) . 13C NMR (75 MHz, DMSO) : 2= 14, 11, 14, 35, 61, 06,64,57, 106,87, 107,64, 122,61, 123,33, 129,29, 153,75,165,06. MS: 303,4 [M+H]+.
C] 3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído
A uma solução de etil éster de ácido 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzóico (1,51 g, 4,98 mMol, 1,0eq.) em tolueno (5 ml) foi adicionado lentamente duran-te um período de tempo de 15 min sob ligeiro resfria-mento para 20°C uma solução de hidreto de diisobutila-luminio (8,9 ml, 12,45 mMol, 2,5 eq. ; solução a 20% emtolueno) . Depois de 1 h, o hidreto excedente foi ex-tinto por adição cuidadosa de água (10 ml) e uma solu-ção de hidróxido de sódio a 28% (2 ml). A mistura foisubmetida a agitação durante 30 min e a fase orgânicafiltrada sobre Hyflo. A camada aquosa foi extraída comtolueno (2 χ 50 ml) , as fases orgânicas combinadas la-vadas com uma solução de cloreto de sódio sat. (2 χ 50ml) e cuma vezntradas por evaporação sob pressão redu-zida para proporcionar 1,30 g (100%) de (3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-fenil)-metanol. 0 álcool bruto (1,30 g,4,98 mMol, 1,0 eq.) foi dissolvido em tolueno (20 ml) efoi adicionado MnO2 (7,79 g, 89,5 mMol, 18,0 eq.) . Amistura de reação foi aquecida para refluxo durante 7h, tempo esse depois do qual a reação foi filtrada a-través de Hyflo e cuma vezntrada zida proporcionando1,15 g (rendimento de 89%) do composto do título. 1HNMR (300 MHz, DMSO) : 1,17 ( t,J = 7,0 Hz, 6H) , 4,02(q, J= 7,0 Hz, 4H), 6, 08-6,09 (m, 2H) , 6, 75-6, 76 (m,2Η), 7,25 (s, 2Η) , 9,89 (s, 1Η) . MS: 260, 1 [Μ+Η]\
Exemplo 14
[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[7-(pirro-lidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo IA],fez-se reagir piperidin-4-il-[7-(pirrolidina-1-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina (exemplo IOF]) com 4-cloro-3-etoxi-benzaldeido (exemplo 14B]), cianoboroi-dreto sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido amarelo claro sólido amarelo claro.
MS: 519,2 (M+H)+, 1 Cl.
O 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído usado em 14A] foi sinte-tizado como se segue:
B] 4-Cloro-3-etoxi-benzaldeído
A uma solução de 4-cloro-3-hidroxi-benzóico acid (3,0 g, 17,4 mMol, 1,0 eq. ) em DMF (15ml) foi adicionado K2CO3 (4,81 g, 34,8 mMol, 2,0 eq.) eetil iodeto (4,03 ml, 5,97 g, 38,2 mMol, 2,2 eq. ) . Amistura de reação foi submetida a agitação durante 6 hsob RT, diluída com água (20 ml) e extraído with etilacetate (3 χ 50 ml). As fases orgânicas foram secadassobre Na2SC>4 e cuma vezntradas para proporcionarem 3, 6g (91%) de etil éster de ácido 4-cloro-3-etoxi-benzóico. O éster bruto foi então dissolvido em THF(20 ml) e refrigerado para -78°C sob Ar. A solução dehidreto de diisobutilaluminio (95 ml, 95,0 mMol, 6,0eq.; IM solução em THF) foi adicionada lentamente du-rante um período de tempo de 15 min, o banho de refri-geração removido depois de completada a adição e a rea-ção deixada atingir 0°C. Depois de 1 h, a reação foirefrigerada para -78°C e o hidreto excedente extinguidopor adição cuidadosa de uma solução de 1 M HCl (10 ml) .
A mistura foi levada à RT, a fase orgânica separada e acamada aquosa extraída com etil acetato (3 χ 100 ml) .
As fases orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SC^ e cuma vezntradas por evaporação sob pressão re-duzida para proporcionar 2,94 g (100%) de álcool de 4-cloro-3-etoxi-benzil. O álcool bruto (2,94 g, 15,75mMol, 1,0 eq.) foi dissolvido em diclorometano (15 ml)e adicionou-se MnO2 (5,48 g, 63,0 mMol, 4,0 eq.). Amistura de reação foi submetida a agitação durante 16h, tempo esse depois do qual a reação foi filtrada a-través de Hyflo e cuma vezntrada. O resíduo foi puri-ficado por cromatografia de coluna instantânea em elui-ção de sílica com heptano/etil acetato (4:1) para pro-porcionar 1,51 g (rendimento de 52%) do composto do tí-tulo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): ^ 1,51 ( t,J = 7,1 Hz,3H ), 4,19 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,55(d, J = 9,0 Hz, 1H) , 9,94 (s, 1H) .
Exemplo 15
[1- (3-Etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] - (4-nitro-benzooxazol-2-il)-aminaA] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo IA] ,fez-se reagir (4-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 15E]) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeido, cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de uma espu-ma amarela.
MS: 427,2 (M+H)+.
O (4-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina usadoem 15A] foi sintetizado como se segue:
B] 4-Nitro-benzooxazol-2-tiol
12,1 g (78,5 mMol) de 2-amino-3-nitro-fenol foi suspenso em 150 ml de MeCl2 sob Ar; 30,2 ml(22, 78 g = 2,2 eq. ) de N-etil-diisopropilamina foi adi-cionado sob RT, seguido por 6,78 ml (10,24 g = 1,1 eq. )de tiofosgene. Depois de 2 h, 15 ml de EtOH foi adi-cionado gota a gota e a mistura de reação foi submetidaa agitação sob RT durante 16 h. A maior parte do sol-vente foi removida por evaporação i.v., o resíduo for-mado foi dissolvido em água e extraído duas vezes comEtOAc; as fases orgânicas foram lavadas com água, seca-das sobre MgSO4, filtradas e evaporadas i.v. para pro-porcionarem 44,6 g (produto bruto) do composto do títu-lo na forma de um oleo escuro.
MS: 196,1 (M)+.
C] 2-Metilsulfanil-4-nitro-benzooxazolDissolveram-se 15,4 g (78,5 mMol) de 4-nitro-benzooxazol-2-tiol sob Ar em 200 ml de DMF; en-quanto se submetia a agitação, adicionaram-se 54,8 g(5,0 eq.) de carbonato de potássio, seguido por 17,28ml (39,39 g = 3,5 eq.) de iodeto de metil. Depois de 3h de agitalçao sob RT, a mistura de reação foi vazadaem gelo moido e extraída três vezes com éter; as fasesorgânicas foram lavadas com água, secadas sobre MgSO4,filtradas e evaporadas i.v. para proporcionarem 11,63 gdo composto do título na forma de um sólido castanhoclaro.
MS: 210,1 (M)+.
D] tert-Butil éster de ácido 4-(4-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxíIico
7,84 g (37,3 mMol) de 2-metilsulfanil-4-nitro-benzooxazol e 7,78 g de 4-amino-piperidina carbo-xílico acid tert-butilester foram dissolvidos sob Ar em97,7 ml (73, 78 g (15 eq. ) de N-etil-diisopropilamina ea mistura foi submetida a agitação a 100°C durante 4,5h. Depois de resfriamento para RT, ela foi vazada emgelo moido e extraída três vezes com éter; as fases or-gânicas foram lavadas com água, secadas sobre MgSO4,filtradas e evaporadas i.v. para proporcionarem 9,67 gdo composto do título na forma de um sólido amarelo.
MS: 363,0 (M+H)+.
E] (4-Nitro-benzooxazol-2-il) -piperidin-4-il-aminaEm analogia ao procedimento descrito no exemplo1D] , fez-se reagir tert-butil éster de ácido 4-(4-nitro-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilicocom ácido trifluoro acético em diclorometano para pro-porcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamarelo.
MS: 262,8 (M)+.
Exemplo 16
[1-(3, 5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-il] -(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (4-nitro-benzooxazol-2-il) -piperidin-4-il-amina (exemplo 15E] ) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 13C]), sódio cianobo-rohidreto, AJ-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido amarelo.
MS: 506,2 (M+H)+.
Exemplo 17
[1- (3 , 5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il] - (4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (4-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 15E]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), sódio cianoborohidre-to, W-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do título na forma deuma espuma amarela.
MS: 459,2 (M+H)+.
Exemplo 18
N2- [1- (3,5-Dietoxi-4-f luoro-benzil) -piperidin-4-il] -benzooxazol-2,4-diamina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 3], [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina (exemplo 17) foihidrogenado com platina on carbono ativado para propor-cionar o composto do título na forma de uma espuma ama-rela .
MS: 429,3 (M+H)+.
Exemplo 19
N- {2- [1- (3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il} -2-metoxi-acetamida
Dissolveu-se 0,215 g (0,5 mMol) de N2-[ 1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -benzooxazol-2,4-diamina (exemplo 18]) em 5 ml de DMFsob Ar e a mistura de reação foi refrigerada para 3°C;0, 006 g (0,1 eq.) de N,N-dimetil-4-aminopiridina foiadicionado, seguido por 0,05 ml (0, 062 g = 1,1 eq. ) demetoxiacetilcloreto. A mistura de reação foi aquecidapara a temperature ambiente. Depois de 3 h, ela foivazada em gelo moido e extraída duas vezes com EtOAc;as fases orgânicas foram lavadas com água, secadas so-bre MgSO4, filtradas e evaporadas i.v. 0 produto brutofoi purificado por cromatografia (silica gel, eluente:gradiente de MeCl2 / MeOH) para proporcionar 0,162 g docomposto do titulo na forma de sólido amarelo claro.
MS: 501,1 (M+H)+.
Exemplo 20
Metil éster de ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il}-succinâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 19], fez-se reagir N2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,4-diamina (exem-plo 18]) com 3-carbometoxipropionilcloreto, N,N-dimetil-4-aminopiridina em N,N- dimetilf ormamida paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamarelo.
MS: 543,3 (M+H)+.
Exemplo 21
Ácido N-{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il}-succinâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido N-{2-[l-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il}-succinâmico (exemplo 20]) para pro-porcionar o composto do titulo na forma de sólido inco-lor.MS: 527,2 (M-H)-.
Exemplo 22
{2- [1- (3 , 5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-amida de ácido pirimidina-5-carboxilico
Dissolveram-se 0,055 g (0,45 mMol) de áci-do pirimidina-5-carboxílico e 0,078 g (0,45 mMol) de 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazine sob Ar em 5 ml deMeCN a 0°C; então, 0,10 ml (0, 092 g = 2,0 eq. ) de Ν-metilmorfolina foi adicionado e a mistura foi submetidaa agitação a 0°C durante 2 h. Uma solução de 0,191 g(0,45 mMol) N2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,4-diamina (exemplo 18])em 10 ml de MeCN foi adicionada gota a gota e a reaçãofoi então aquecida para a RT. Depois de agitação du-rante 16 h, ela foi vazada em gelo moido e extraída du-as vezes com MeCl2; as fases orgânicas foram lavadascom água, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadasi.v. O produto bruto foi purificado por HPLC (silica-gel, eluente: gradiente de n-heptano / EtOH / 2-propanol / MeCN) para proporcionar 0,11 g do compostodo título na forma de um sólido amarelo claro.
MS: 535,4 (M+H)+.
Exemplo 23
N2-Cl- (3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,4-diaminaDissolveram-se 2,54 g (5,0 mMol) de [1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina [exemplo 16]) em 50 ml deMeOH sob Ar; então, 1,18 g de platina em carbono ativa-do foi adicionado e a mistura foi hidrogenada a 50°C e3 bar H2 durante 2 h. Ela foi então filtrada com o au-xilio de dicalite; o solvent foi evaporado i.v. e oproduto bruto foi purificado por cromatografia (silicagel, eluente: gradiente de MeCl2 / MeOH / NH4OH conc.)para proporcionar 1,48 g do composto do titulo na formade uma espuma amarela.
MS: 476,0 (M+H)+.
Exemplo 24
N-{2- [1- (3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il} -2-metoxi-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 19], fez-se reagir N2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,4-diamina(exemplo 23] ) com metoxiacetilcloreto, N,N-dimetil-4-aminopiridina em N,iV-dimetilformamida para proporcionaro composto do titulo na forma de um sólido amarelo cla-ro .
MS: 548,3 (M+H)+.
Exemplo 25
N-{2- [1- (3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il}-2- (lH-tetrazol-5-il) -acetamida
Colocaram-se em suspensão 0,215 g (0,50mMol) de N2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,4-diamina (exemplo 18]) e 0,067 g(1,05 eq.) de ácido lH-tetrazol-5-acético sob Ar em 10ml de MeCl2, enquanto se submetia a agitação, 0,22 ml(0,165 g = 2,5 eq. ) de N-etil-diisopropilamina foi adi-cionado gota a gota e a mistura foi refrigerada para5 °C; 0,145 g (1,1 eq.) de BOP-Cl [bis (2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic cloreto de] foi adicionado e areação foi aquecida para a RT. Depois de 16 h, ela foivazada em gelo moido e extraida duas vezes com MeCl2 /2-propanol (4:1); as fases orgânicas foram evaporadasi.v. O produto bruto foi purificado por cromatografia(silica gel, eluente: gradiente de MeCl2 / MeOH / NH4OHconc.) para proporcionar 0,137 g do composto do titulona forma de um sólido amarelo claro.
MS: 539,3 (M+H)+.
Exemplo 2 6
Metil éster de ácido N-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il) -succinâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 19], fez-se reagir N2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzil) -piperidin-4-il] -benzooxazol-2, 4-diamina
(exemplo 23]) com cloreto de 3-carbometoxipropionil,N,N-dimetil-4-aminopiridina em N,N-dimetilformamida pa-ra proporcionar o composto do título na forma de um só-lido amarelo.
MS: 590,4 (M+H)+.
Exemplo 27
Ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-il} -succinâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido N-{2-[l-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-succinâmico (exemplo 26])para proporcionar o composto do título na forma de umsólido amarelo claro.
MS: 576,2 (M-H)+.
Exemplo 28
[1- (3-Etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] - [4- (piri-din-4-ilmetoxi) -benzooxazol-2-il] -amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo IA],fez-se reagir piperidin-4-il-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina (exemplo 28H]) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeído, cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do título na forma de um oleoamarelo claro.
MS: 489,2 (M+H)+.
O piperidin-4-il-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina tal como usado no exemplo 28A] foi sintetiza-do como se segue:
B] 3-Hidroxi-2-nitro-fenil ester de ácido benzóico
Dissolveram-se 24,0 g (0,155 Mol) de 2,6-diidroxi nitrobenzeno em 500 ml de DMF sob Ar; então,58, 27 ml (44,0 g = 2,2 eq. ) de N-etil-diisopropilaminaforam adicionados e a mistura de reação refrigerada pa-ra - 55°C; a solução de 19,8 ml (23,9 g = 1,1 eq.) debenzoil cloreto em 100 ml DMF foi adicionada durante 1hora e a mistura então aquecida para RT; depois de 16h, ela foi vazada em gelo moido, o pH foi ajustado para>10 com solução hidróxido de sódio (2N em água) e foiextraída três vezes com éter; as fases orgânicas foramlavadas uma vez com água; as fases aquosas combinadasforam aciduladas com HCl aq. (25%) para pH ~3 e tambémextraídas três vezes com éter; as fases orgânicas foramlavadas uma vez com água, secadas sobre MgSO4, filtra-das e evaporadas i.v.; o produto bruto foi recristali-zado a partir de MeCl2 / n-heptane para proporcionar23,22 g do composto do título na forma de um sólido a-marelo claro.
MS: 258 (M-H)-.
C] 3-Benziloxi-2-nitro-fenil éster de ácido benzóico
Dissolveram-se 23,3 g (89,9 mMol) de 3-hidroxi-2-nitro-fenil ester de ácido benzóico, 9,72 ml(10,21 g = 1.05 eq. ) de álcool benzílico e 28, 29 g(1,20 eq.) de trifenilfosfina em 400 ml de THF. A mis-tura de reação submetida a agitação foi refrigerada pa-ra 0°C e uma solução de 21,73 g (1,05 eq.) de di-tert-butil azodicarboxilate em 100 ml de THF foi adicionadagota a gota. Então, a mistura de reação foi aquecida auma temperatura ambiente. Depois de 20 h, o solventefoi evaporado e o resíduo (43,3 g) foi purificado porcromatografia (SiO2, heptano / AcOEt = 95:5 a 4:1) paraproporcionar 34,61 g do composto do título na forma deum sólido de cor laranja.
MS: 367,3 (M+NH4)+.
D] 3-Benziloxi-2-nitro-fenol
Dissolveram-se 24,8 g (71 mMol) 3-benziloxi-2-nitro-fenil éster de ácido benzóico em 300ml de THF / MeOH (2:1) e a mistura foi refrigerada para0°C; enquanto se submetia a agitação, 75 ml de uma so-lução de hidróxido sódio em água (2N) foram adicionadosgota a gota e a reação foi aquecida para a RT. Depoisde 16 h, ela foi vazada em gelo moido, o pH foi ajusta-do para ~4 com aq. HCl (2N) e foi extraída duas vezescom EtOAc; as fases orgânicas foram lavadas uma vez comágua, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas i.v.o produto bruto (23,57 g) foi purificado por cromato-grafia (SiO2, n-heptano / AcOEt = 95:5 a 4:1) para pro-porcionar 18,63 g do composto do título na forma de umóleo amarelo.
MS: 244,3 (M-H)-.
E] 2-Amino-3-benziloxi-fenolDissolveram-se 18,63 g (76 mMol) de 3-benziloxi-2-nitro-fenol em 200 ml de MeOH sob Ar; 1,48g de po'de Pt (0) foi adicionado e a mistura de reaçãobem agitada foi hidrogenada sob RT e 1 bar H2. A mis-tura de reação foi filtrada com o auxilio de dicalite;o solvente foi evaporado i.v. para proporcionar 13,32 gdo composto do titulo na forma de um sólido castanhoclaro.
MS: 215,2 (M)+.
F] tert-Butil éster de ácido 4-(4-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico2,67 g (6,3 mMol) de tert-butil éster deácido 4- (4-benziloxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilico (preparado em analogia aos procedimentosdescritos no exemplo 10E] e exemplo 1B-C], a partir de2-amino-3-benziloxi-fenol e xantogenato de etil potás-sio em metanol sob refluxo para proporcionar 4-benziloxi-benzooxazol-2-tiol, seguido por tratamentocom cloreto de tionil / DMF sob refluxo e condensaçãodo 4-benziloxi-2-cloro-benzooxazol bruto formado comtert-butil éster de ácido 4-amino-piperidina carboxíli-co em N-etil-diisopropilamina a 90°C) foi dissolvido em100 ml de MeCl2, 11,64 ml (9,89 g = 25 eq.) de dimetilsulfureto foram adicionados à suloção submetida a agi-tação, seguidos por 8,25 ml (9,32 g = 5 eq.) de triflu-oreto-etileterato de boro. Esta mistura de reação foisubmetida a agitação durante a noite sob RT e então du-rante 5 h sob refluxo. À mistura de reação refrigeradaforam adicionados 50 ml de água; ela foi então agitadavigorosamente durante 30 min, então neutralizada comsolução de carbonato hidrogênio de sódio. 0 MeCl2 foiremovido por evaporação i.v. Adicionaram-se 50 ml dedioxana à solução aquosa restante e seguidos por 7 g decarbonato de sódio hidrogênio sólido. Adicionaram-se7,02 g (5 eq.) de di-tert-butil dicarbonate em pequenaspartes a esta solução bem agitada, a qual foi entãosubmetida a agitação durante 72 h sob RT. A mistura dereação foi subseqüentemente vazada em gelo moido e ex-traída duas vezes com EtOAc; as fases orgânicas foramlavadas uma vez com água, secadas sobre MgSO4, filtra-das e evaporadas i.v.; o produto bruto foi purificadopor cromatografia (SiO2, MeCl2 / MeOH) para proporcio-nar 1,35 g do composto do título na forma de uma espumacastanho claro.
MS: 334,1 (M+H)+.
G] tert-Butil éster de ácido 4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxílico
Dissolveram-se 1,01 g (3,0 mMol) de tert-butil éster de ácido 4-(4-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico, 0,37 g (1,10 eq.) de4-piridilcarbinol e 1,04 g (1,30 eq.) de trifenilfosfi-na em 20 ml de THF e a mistura de reação foi refrigera-da para 0°C; uma solução de 0,89 g (1,25 eq.) de di-tert-butil azodicarboxilato em 10 ml de THF foi adicio-nado gota a gota. Então, a mistura de reação foi aque-cida para a temperatura ambiente. Depois de 20 h, osolvente foi evaporado i.v. e o resíduo (3,65 g) foipurificado por cromatografia (SiO2, MeCl2 / MeOH) paraproporcionar 1,05 g do composto do título na forma deum sólido não-branco.
MS: 424,2 (M)+.
H] Piperidin-4-il-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina
Dissolveu-se 1,10 g (2,6 mMol) de tert-butil éster de ácido 4-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxíIico em 20ml de MeOH e adicionaram-se 7,77 ml (12 eq.) de soluçãode HCl em MeOH (4 molar) ; a mistura de reação foi sub-metida a agitação durante 2 h a 55°°C, refrigerada paraa RT e vazada em gelo moido, o pH foi ajustado para ~9com NH4OH aq. (25%) e a mistura foi extraída duas vezescom MeCl2; as fases orgânicas foram lavadas com água,secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas i.v. paraproporcionarem 0, 855 g do composto do título na formade um sólido não-branco.
MS: 325,1 (M+H)+.
Exemplo 29
[1- (3, 5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-[4- (piridin-4-ilmetoxi) -benzooxazol-2-i.l] -amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir piperidin-4-il-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina (exemplo 28H]) com3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 13C] ) ,cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e á-cido acético em etanol a 50°C para proporcionar o com-posto do titulo na forma de um óleo amarelo.
MS: 568,4 (M+H)+.
Exemplo 30
[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[4-(piridin-4-ilmetoxi) -benzooxazol-2-il] -amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir piperidin-4-il-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina (exemplo 28H]) com3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), ciano-boroidreto sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido amorfo amarelo claro.
MS: 521,4 (M+H)+.
Exemplo 31
Metil éster de ácido 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxílico (prepa-rado por i) tratamento de metil éster de ácido 2-mercapto-benzooxazol-4-carboxílico [EP 1 020 451 Al,publicação com data de 19 de julho de 2000; data de de-pósito 25 de março de 1998] com cloreto de tionil /DMFsob refluxo em analogia ao procedimento descrito no e-xemplo 1B] ; ii) por condensação subsequente do metiléster de ácido 2-cloro-benzooxazol-4-carboxílico brutocom tert-butil éster de ácido 4-amino-piperidina carbo-xilico em N-etil-diisopropilamina sob RT em analogia aoprocedimento descrito no exemplo 1C] proporcionando me-til éster de ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxilico; e iii) clivagemBoc subsequente com ácido trifluoroacético em analogiaao procedimento descrito no exemplo 1D]) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeido, cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol sob 50°C pa-ra proporcionar o composto do titulo na forma de um o-Ieo incolor.
MS: 440,4 (M+H)+.
Exemplo 32
Metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxílico (exem-plo 31]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (e-xemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um oleoincolor.
MS: 519,5 (M+H)+.
Exemplo 33
Metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxilico (exem-plo 31]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo2H] ) , cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do titulo na forma de um oleo incolor.
MS: 472,3 (M+H)+.
Exemplo 34
Ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2— [1—(3 —etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxilico (exemplo 31]) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 426,1 (M+H)+.
Exemplo 35
Ácido 2- [1- (3 ,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxilicoEm analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2-[Ι-Ο, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico (exemplo 32]) paraproporcionar o composto do titulo na forma de um oleoincolor óleo incolor.
MS: 505,2 (M+H)+.
Exemplo 36
Ácido 2- [1- (3 ,5-dietoxi-4-f luoro-benzil) -piperidin-4-iIamino] -benzooxazol-4-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2-[Ι-Ο, 5-dietoxi-4-f luoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxílico (exemplo 33] ) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 458,2 (M+H)+.
Exemplo 37
Piridin-3-ilamida de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxílico
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxílico acid piridin-3-ilamida (exem-plo 37B] ) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeído, cianoboroi-dreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de um sólido incolor.MS: 502,2 (M+H)+.
Piridin-3-ilamida de ácido 2-(Piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-4-carboxilico como usado no exemplo 37A]foi sintetizado como se segue:
BJ 2- (Piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-4-carboxíIicoacid piridin-3-ilamida
O composto do titulo foi preparado pelaseguinte seqüência de reações: i) saponificação do me-til éster de ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-4-carboxíIico (exemplo 31) emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 5; ii) a-coplamento do ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxilico assim formado com3-amino-piridina utilizando-se 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina, N-metilmorfolina em MeCN sob RT, em a-nalogia ao procedimento descrito no exemplo 22 paraproporcionar tert-butil éster de ácido 4-[4-(piridin-3-ilcarbamoil) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidina-1-carboxílico; iii) elivagem de Boc em analogia ao proce-dimento descrito no exemplo 1D].
Exemplo 38
Piridin-3-ilamida de ácido 2-[1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir piridin-3-ilamida de ácido2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-4-carboxíIico (e-xemplo 37 B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (e-xemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor.
MS: 534,4 (M+H)+.
Exemplo 39
Piridin-3-ilamida de ácido 2-[1- (3,5-dietoxi-4-pirrol-1-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir piridin-3-ilamida de ácido
2- (piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-4-carboxílico (e-xemplo 37 B]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído(exemplo 13C]), cianoboroidreto sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor.
MS: 581,3 (M+H)+.
Exemplo 40
(2-Hidroxi-etil) -amida de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxílico
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo IA],fez-se reagir (2-hidroxi-etil)-amida de ácido 2-(piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-4-carboxíIico (exem-plo 40B] ) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeído, cianoboroi-dreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de um sólido incolor.MS: 469,2 (M+H)+.
(2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxílico como usado no exem-plo 40A] foi sintetizado como se segue:
B] (2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxílico
O composto do titulo foi preparado pelaseguinte seqüência de reações: i) saponificação de me-til éster de ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin--4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxíIico (exemplo 31) emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 5; ii) a-coplamento do ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin--4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxíIico assim formado com-2-amino-etanol utilizando-se 2-cloro-4,6-dimetoxi--1, 3, 5-triazina, N-metilmorfolina em MeCN sob RT em ana-logia ao procedimento descrito no exemplo 22 para pro-porcionar tert-butil éster de ácido 4-[4-(2-hidroxi-etilcarbamoyl) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidina-1-carboxílico; iii) clivagem de Boc em analogia ao proce-dimento descrito no exemplo 1D] .
Exemplo 41
(2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 2- [1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxílico (2-hidroxi-etil)-amida (exemplo 40B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umaespuma incolor.
MS: 501,2 (M+H)+.
Exemplo 42
(2-Hidroxi-etil)-amida de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (2-hidroxi-etil)-amida deácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxílico(exemplo 40B]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (exemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido incolor.
MS: 548,4 (M+H)+.
Exemplo 43
Metil éster de ácido ({2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carbonil}-amino) -acético
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo IA],fez-se reagir metil éster de ácido { [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carbonil]-amino}-acético (exem-plo 43B] ) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeído, cianoboroi-dreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de um sólido incolor.
MS: 497,1 (M+H)+.
O metil éster de ácido {[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carbonil] -amino}-acético usado no exemplo43A] foi sintetizado como se segue:
B] Metil éster de ácido { [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carbonil·] -amino} -acético
O composto do titulo foi preparado pelaseguinte seqüência de reações: i) saponificação de me-til éster de ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxílico (exemplo 31) emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 5; ii) a-coplamento do ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-4-carboxilico assim formado comcloridrato de metil ester de glicina utilizando-se 2-cloro-4,6-dimetoxi-l,3,5-triazina, N-metilmorfolina emMeCN sob RT, em analogia ao procedimento descrito noexemplo 22 para proporcionar tert-butil éster de ácido4- [4- (metoxicarbonilmetil-carbamoil) -benzooxazol-2-ilamino] -piperidina-l-carboxílico; iii) clivagem de Bocem analogia ao procedimento descrito no exemplo 1D].
Exemplo 44
Metil éster de ácido ({2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido { [2-(piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-4-carbonil] -amino}-acético (exemplo 43B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido incolor.
MS: 529,3 (M+H)+.
Exemplo 45
Metil éster de ácido ({2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido { [2-(piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-4-carbonil] -amino} -acético (exemplo 43B]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (exemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido amarelo claro.MS: 576,2 (M+H)+.
Exemplo 46
Ácido ({2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ila-mino] -benzooxazol-4-carbonil}-amino) -acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido({2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético (exemplo 43])para proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido incolor.
MS: 483,3 (M+H)+.
Exemplo 47
Ácido ({2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-iIamino] -benzooxazol-4-carbonil} -amino) -acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido ({2- [ 1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético (exemplo 44])para proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido incolor.
MS: 513,3 (M-H)".
Exemplo 48
Ácido ({2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carbonil} -amino) -acéticoEm analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido ({2 — [ 1 —(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético (exem-pio 45]) para proporcionar o composto do titulo na for-ma de um sólido incolor.
MS: 562,5 (M+H)+.
Exemplo 49
[1- (3-Etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] - (4-iodo-benzooxazol-2-il)-amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir (4-iodo-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 49B]) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeido, cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°0C paraproporcionar o composto do titulo na forma de uma espu-ma não branca.
MS: 508,1 (M+H)+.
A (4-iodo-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina usadano exemplo 4 9A] foi sintetizada como se segue:
B] (4-Iodo-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina
O composto do titulo foi preparado pelaseguinte seqüência de reações: i) tratamento de 2-amino-3-iodo-fenol com xantogenato de etil potássio emMeOH sob refluxo em analogia ao procedimento descritono exemplo 10E]; ii) reação do 4-iodo-benzooxazol-2-tiol assim formado com tionilcloreto e DMF sob refluxoem analogia ao procedimento descrito no exemplo 1B] pa-ra proporcionar 2-cloro-4-iodo-benzooxazol; iii) con-densação com tert-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-carboxilico em N-etil-diisopropilamina sobrefluxo em analogia ao procedimento descrito no exemplo1C] para proporcionar tert-butil éster de ácido 4-(4-iodo-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico;iv) clivagem de Boc em analogia ao procedimento descri-to no exemplo 1D].
Exemplo 50
[1- (3 ,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(4-iodo-benzooxazol-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (4-iodo-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 49B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido não-branco.
MS: 540,2 (M+H)+.
Exemplo 51
[1- (3 , 5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-(4-iodo-benzooxazol-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (4-iodo-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 49B]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 13C]), cianoboroidretode sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de uma espuma não-branca.
MS: 587,3 (M+H)+.
Exemplo 52
(7 -Bromo-benzooxazol-2 -il) - [1- (3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir (7-bromo-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 52B]) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeido, cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidocastanho claro.
MS: 460,2 (M+H)+, IBr.
A (7-bromo-benzooxazol-2-il) -piperidin-4-il-amina usadano exemplo 52A] foi sintetizada como se segue:
B] (7-Bromo-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina
O composto do titulo foi preparado pelaseguinte seqüência de reações: i) tratamento de 2-amino-6-bromo-fenol [Acta Ciência Indica (1978), 4(1),24-6] com xantogenato de etil potássio em MeOH sob re-fluxo em analogia ao procedimento descrito no exemplo10E]; ii) reação do 7-bromo-benzooxazol-2-tiol assimformado com tionilcloreto e DMF sob refluxo em analogiaao procedimento descrito no exemplo 1B] para proporcio-nar 7-bromo-2-cloro-benzooxazol; iii) condensação comtert-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-carboxilico em N-etil-diisopropilamina sob RT, seguidopor reflux em analogia ao procedimento descrito no e-xemplo 1C] proporcionando tert-butil éster de ácido 4-(7-bromo-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico; iv) clivagem de Boc em analogia ao proce-dimento descrito no exemplo 1D].
Exemplo 53
(7-Bromo-benzooxazol-2-il) - [1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (7-bromo-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 52B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de uma espuma castanha.
MS: 492,1 (M+H)+, IBr.
Exemplo 54
(7-Bromo-benzooxazol-2-il) - [1- (3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (7-bromo-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 52B]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 13C]), cianoboroidretode sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de uma espuma castanho claro.
MS: 539,3 (M+H)+, IBr.
Exemplo 55
Metil éster de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxíIico (preparado por i)tratamento de metil éster de ácido 2-mercapto-benzooxazol-6-carboxílico [pedido internacional do PCTWO 94/06783 Al] com tionilcloreto /DMF sob refluxo emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 1B]; ii)por subsequente condensação do metil éster de ácido 2-cloro-benzooxazol-6-carboxílico bruto com tert-butiléster de ácido 4-amino-piperidina carboxilico em NrN-dimetilformamida a 80°C em analogia ao procedimentodescrito no exemplo 1C]; e iii) subsequente clivagem deBoc com ácido trifluoroacético em analogia ao procedi-mento descrito no exemplo 1D]) foi levado a reagir com3-etoxi-4-hidroxi-benzaldeído, cianoboroidreto de só-dio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanola 50°C para proporcionar o composto do titulo na formade um sólido amordo de cor amarerlo claro.MS: 426,3 (M+H)+.
Exemplo 56
Metll éster de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxílico (exem-plo 55) com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeído, cianoboroi-dreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acético10 em etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de um sólido incolor.
MS: 4 4 0,4 (M+H)
Exemplo 57
Metil éster de ácido 2-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2ff-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxíIico (exem-pio 55) com 8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromeno-6-carbaldeido [WO 01/083 476 Al (Hoffmann-La Roche AG)],cianoboroidreto de sódio, AJ-etil-diisopropilamina e á-cido acético em etanol a 50°C para proporcionar o com-posto do titulo na forma de um óleo amarelo claro.
MS: 492,5 (M+H)+.
Exemplo 58Metil éster de ácido 2-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxílico (exem-plo 55) com 3-isobutoxi-4-metoxi-benzaldeído [preparadopor reação de isovanillin com l-bromo-2-metil propanotal como descrito em WO 04/000 806 Al (Elbion AG)], ci-anoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido amarelo claro.
MS: 468,2 (M+H)+.
Exemplo 59
Metil éster de ácido 2-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil] -piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-6-carboxílico
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxíIico (exemplo 55) com 3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldeído (exemplo 59B]),cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e á-cido acético em etanol a 50°C para proporcionar o com-posto do titulo na forma de um sólido não-branco. MS:458,3 (M+H)+.
O 3- (2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldeído usado em 59A]foi sintetizado como se segue:
B] 3-(2-Fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldeídoA uma solução de 3-hidroxi-4-metoxi-benzaldeido (10,0 g, 66,0 mMol, 1,0 eq.) em anidricoDMF (40 ml) foi adicionado carbonato de potássio (13,6g, 99,0 mMol, 1,5 eq.) e l-bromo-2-fluoro-etano (9,2 g,72,0 mMol, 1,1 eq. ) e a mistura submetida a agitaçãosob RT durante 48 h. Carbonato de potássio foi removi-do por filtragem e a fase orgânica cuma vezntrada sobpressão reduzida. A uma mistura de reação bruta foiadicionada uma solução de cloreto de sódio conc. (100ml) e a solução extraída com etil acetate (3 χ 100 ml) .As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4e o produto cristalizado a partir de uma mistura de i-sopropanol/dietil éter para proporcionar 12,69 g (97%)do composto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : 4 3,89(IH)f 4, 24-4, 27 (m, 1H) , 4, 34-4, 37 (m, 1H) , 4,67-4,70(m, 1H) , 4, 83-4, 86 (m, 1H) , 7,20 (d, J= 8,4 Hz, 1H) ,7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,59 (dd, J = 8,4 Hz, J= 1,9Hz,.1H), 9,84 (s, 1H), MS: 198,6 [M+H]\
Exemplo 60
Metil éster de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxílico (exemplo 55) com 3-etoxi-4-metil-benzaldeído (preparado em analogia ao procedimen-to descrito no exemplo 2F], por reação de 3-hidroxi-4-metil-benzaldeído com etil iodeto em DMF utilizando-seK2CO3 como base), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidonão-branco. MS: 424,3 (M+H)+.
Exemplo 61
Metil éster de ácido 2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxilico (exem-plo 55) com 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído (exemplo 14B]),cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e á-cido acético em etanol a 50°C para proporcionar o com-posto do titulo na forma de um sólido não-branco. MS:444,4 (M+H)+, 1Cl.
Exemplo 62
Metil éster de ácido 2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxílico
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxíIico (exemplo 55) com 4-amino-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 62C]), cianobo-roidreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido castanho claro. MS: 469,4(M+H)+.The 4-amino-3,5-dietoxi-benzaldeído usado em 62A] foisintetizado como se segue:
B] (4-Amino-3,5-dietoxi-fenil)-metanol
A uma solução de etil éster de ácido 4-amino-3,5-dietoxi-benzóico (2,8 g, 11,05 mMol, 1,0 eq. ;preparada como descrita em Helv. Chim. Acta 1977, 60,3025-3034) em diclorometano (50 ml) a 0°C sob Ar foiadicionado lentamente hidreto de diisobutilaluminio(27,6 ml, 27,64 mMol, 2,5 eq., 1 M solução em dicloro-metano) durante um período de tempo de 15 min e o banhode refrigeração removido na conclusão da adição. De-pois de 18 h, o excesso de hidreto foi extinguido poradição cuidadosa de uma solução de tartarato potássiode sódio sat. (10 ml). A mistura solificada foi extra-ida com diclorometano (5 χ 200 ml) e THF (2 χ 150 ml),as fases orgânicas combinadas lavadas com água (3 χ 100ml) , secadas sobre MgSO4, cuma vezntradas por evapora-tion sob pressão reduzida e e o material bruto purifi-cado por cromatografia de coluna em eluição de sílicacom um gradiente de heptano/etil acetato (4:1 - 1:1)proporcionando 1,10 g (47%) do composto do título. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): ^= 1,42 (t, J= 7,0 Hz, 3H) , 3,82(br s, 2H) , 4,05 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,54 (s, 2H) ,6,50 (s, 2H) , 13C NMR (75 MHζ, CDCl3): ^ 15, 03, 64,21,66,00, 104,51, 125,44, 129,89, 146,71, MS: 211,9[M+H]
C] 4-Amino-3,5-dietoxi-benzaldeídoA uma solução de (4-amino-3,5-dietoxi-fenil)-metanol (0,79 g, 3,74 mMol, 1,0 eq.) em DMF (20ml) foi adicionado MnO2 (1,63 g, 18,70 mMol, 5,0 eq.).A mistura de reação foi submetida a agitação durante 24h sob RT, filtrada através de Hyflo, o filtrado extraí-do com etil acetato (3 χ 50 ml) e as fases combinadassecadas sobre MgSO4 proporcionando 0,69 g (88%) do com-posto do título. 1H NMR (300 MHz, DMSO): ^ 1,46 (t, J= 7,0 Hz, 3H) , 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,50 (br s,2H) , 7,04 (s, 2H), 9,70 (s, 1H) . MS: 210,0 [M+H]+.
Exemplo 63
Metil éster de ácido 2-[1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxílico (exem-plo 55) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo2H] ) , cianoboroidreto de sódio, W-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do título na forma de um sólido amarelo claro.
MS: 472,3 (M+H)+.
Exemplo 64
Ácido 2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benζooxaζo1-6-carboxi1ico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2— [ 1— (3 —etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxilico (exemplo 55) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido não-branco.
MS: 412,4 (M+H)+.
Exemplo 65
Ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-
ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2- [1-(3—etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxílico (exemplo 56) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de sólido incolor.
MS: 426,3 (M+H)+.
Exemplo 66
Ácido 2- [1- (8-etoxi-2,2-dimetil-2ff-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2-[1-(8-etoxi-2, 2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico (exemplo 57) paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor.
MS: 478,2 (M+H)+.
Exemplo 67Ácido 2-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2-[l-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxílico (exemplo 58) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 454,3 (M+H)+.
Exemplo 68
Ácido 2-{I-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-ilamino} -benzooxazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2—{1— [3 —(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-6-carboxíIico (exemplo 59) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de sólido incolor.
MS: 444,3 (M+H)+.
Exemplo 69
Ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2-[l-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico (exemplo 60) para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido incolor.MS: 410,4 (M+H)+.
Exemplo 70
Ácido 2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2 — [1— (4 —cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico (exemplo 61) para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 430,3 (M+H)+, 1C1.
Exemplo 71
Ácido 2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2-[l-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxíIico (exemplo 62) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 455,3 (M+H)+.
Exemplo 72
Ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2-[l-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico (exemplo 63) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 458,3 (M+H)+.
Exemplo 73
[1- (3-Etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (4-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 15E]) com 3-etoxi-4-fluoro-benzaldeido (preparado a partir de ácido 3-hidroxi-4-fluoro-benzóico em analogia ao procedimentodescrito para a síntese de 4-cloro-3-etoxi-benzaldeidono exemplo 14B]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do título na forma de uma espu-ma amarela.
MS: 415,4 (M+H)+.
Exemplo 74
[1- (4-Cloro-3-etoxi-benzil) -piperidin-4-il] - (4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (4-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 15E]) com 4-cloro-3-etoxi-benzaIdeido (exemplo 14B]) , cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do título naforma de uma espuma amarela.MS: 431,4 (M+H)+, ICl.
Exemplo 75
[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (4-nitro-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 15E]) com 3-etoxi-4-metil-benzaldeido (preparado em analogia ao procedimen-to descrito no exemplo 2F] , por reação de 3-hidroxi-4-metil-benzaldeido com etil iodeto em DMF utilizando-seK2CO3 como base), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de uma espu-ma amarela.
MS: 411,5 (M+H)+.
Exemplo 76
Amida de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-sulfônico
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir amida de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-sulfônico (exemplo 76H]) com3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), ciano-boroidreto de sódio, N-etil- diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido incolor.MS: 493,2 (M+H)+.
Amida de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-sulfônico como usado no exemplo 76A] foi sintetizadocomo se segue:
B] Cloreto de 5-bromo-2-hidroxi-benzenossulfonil
15,00 g (86,7 mMol) de 4-bromofenol foramadicionados a 0°C em pequenas partes a 41 ml (71,4 g =7,0 eq.) de ácido clorossulfônico; esta mistura foi en-tão submetida a agitação a RT durante 16 h. Ela foisubseqüentemente adicionada gota a gota a 200 ml de á-gua entre 15°C e 20°C. A mistura de reação foi entãoextraída três vezes com EtOAc; as fases orgânicas foramlavadas três vezes com água, secadas sobre MgSO4, fil-tradas e evaporadas i.v. ; o produto bruto foi purifi-cada por cromatograf ia (SiO2, n-heptano / EtOAc) paraproporcionar 9,34 g do composto do título na forma deum oleo castanho claro.
MS: 269,9 (M), IBr, ICl.
C] Cloreto de 5-bromo-2-hidroxi-3-nitro-benzenossul-fonil
Dissolveram-se 9,34 g (34,4 mMol) de clo-reto de 5-bromo-2-hidroxi-benzenossulfonil foram dis-solvidos em 65 ml de MeCl2 e a mistura foi refrigeradapara 5°C; enquanto sob agitação, uma mistura de 2,70 ml(3,75 g = 59,6 mMol) de ácido nítrico e 2,70 ml (4,94 g= 50,4 mMol) de ácido sulfúrico foi adicionada gota agota. A mistura de reação foi aquecida para a RT e de-pois de 2 h, vazada em gelo moído e extraída duas vezescom MeCl2; as fases orgânicas foram lavadas uma vez comágua, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas i.v.;
o produto bruto foi purificado por cromatografia (SiO2,n-heptano / EtOAc) para proporcionar 5,00 g do compostodo título na forma de um óleo amarelo.
MS: 314,9 (M), IBrf ICl.
D] 5-Bromo-2-hidroxi-3-nitro-benzenossulfonamida
5,00 g (15,8 mMol) de 5-bromo-2-hidroxi-3-nitro-benzenossulfonil cloreto foram dissolvidos em 20ml de THF e esta solução foi adicionada gota a gota auma solução de 3,65 ml (3,32 g = 1,5 eq.) de ammoniumhydroxide (25% em água) e 3,30 ml (2,40 g = 1,5 eq.) detrietilamina em 80 ml de THF a 0°C. A mistura de rea-ção foi aquecida para a RT. Depois de 16 h, ela foivazada em gelo moído, acidulada com HCl aq. (IN) e ex-traída duas vezes com MeCl2; as fases orgânicas foramlavadas com água, secadas sobre MgSO4, filtradas e eva-poradas i.V. O produto bruto foi purificado por re-cristalisação a partir de EtOAc / n-heptano para pro-porcionar 3,70 g do composto do título na forma de umsólido amarelo.
MS: 295,0 (M-H)-, IBr.
E] 3-Amino-2-hidroxi-benzenossulfonamida
Dissolveram-se 3,70 g (12,5 mMol) de 5-bromo-2-hidroxi-3-nitro-benzenossulfonamide sob Ar em230 ml de MeOH; 0,74 g de Pd em carbono ativado (10%)foi adicionado e a mistura de reação então hidrogenadasob RT e 1 bar H2. Depois de 4 h, ela foi filtrada como auxilio de dicalite; então o solvente foi evaporadoi.v. para proporcionar 2,40 g do composto do titulo naforma de um sólido castanho claro.
MS: 187,0 (M-H)".
F] Amida de ácido 2-cloro-benzooxazol-7-sulfônico
1,90 g (8,3 mMol) de amida de ácido 2-mercapto-benzooxazol-7-sulfônico (preparado a partir de3-amino-2-hidroxi-benzenossulfonamida (exemplo 76E]) exantogenato de etil potássio em analogia ao exemplo10]) foram levados a reagir com 8,40 ml (13,74 g = 14eq. ) de cloreto de tionil na presença de 0,04 ml de DMFdurante 9 h sob RT. O excesso de cloreto de tionil foiremovido por destilação de gás inerte azeotrópico comtolueno' i.v. para proporcionar 2,21 g do composto dotitulo na forma de um sólido castanho claro, que foiusado na etapa de reação subsequente sem qualquer outrapurificação.
MS: 231,1 (M-H)-, ICl.
G] tert-Butil éster de ácido 4-(7-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico
1,91 g (8,2 mMol) de amida de ácido 2-cloro-benzooxazol-7-sulfônico foi colocado em suspensãoem 40 ml de MeCN sob Ar e sob RT; adicionaram-se 19,68ml (14,85 g = 14 eq. ) de N-etil-diisopropilamina a umamistura de reação, que então se tornou uma soluçãotransparente. l,87g (1,1 eq.) de tert-butil éster deácido 4-amino-piperidina-carboxílico foi adicionado e amistura submetida a agitação durante 16 h sob RT. Elafoi subseqüentemente vazada em gelo moido, aciduladacom aq. HCl (IN) e extraída duas vezes com MeCl2; asfases orgânicas foram lavadas com água, secadas sobreMgSO4, filtradas e evaporadas i.v.. 0 produto brutofoi purificado por cromatografia (SiO2, MeCl2 / MeOH)para proporcionar 0,90 g do composto do título na formade um sólido castanho.
MS: 396,2 (M).
H] Amida de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-sulfônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 1D] , tratou-se tert-butil éster de ácido 4-(7-sulfamoil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico com ácido trifluoroacético em diclorometanopara proporcionar o composto do título na forma de umsólido não-branco.
MS: 297,2 (M+H)+.
Exemplo 77
Amida de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-sulfônicoEm analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir amida de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-sulfônico (exemplo 76H]) com3-etoxi-4-fluoro-benzaldeido (preparado a partir de á-cido 3-hidroxi-4-fluoro-benzóico em analogia ao proce-dimento descrito para a síntese de 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído no exemplo 14B]), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do título na forma deuma espuma incolor.
MS: 449,2 (M+H)+.
Exemplo 78
Amida de ácido 2-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-sulfônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-sulfônico amida de ácido (exemplo 76H] )com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeído, cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do título naforma de uma espuma incolor.
MS: 461,1 (M+H)+.
Exemplo 7 9
[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir (7-metoxi-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 79B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido incolor.
MS: 444,2 (M+H)+.
A (7-metoxi-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-aminausada no exemplo 7 9A] foi sintetizada como se segue:
B] (7-Metoxi-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina
O composto do titulo foi preparado pelaseguinte seqüência de reações: i) tratamento de 2-amino-6-metoxi-fenol [Journal de Heterocyclic Chemistry(2002), 39(1), 163-171] com xantogenato de etil potás-sio em MeOH sob refluo em analogia ao procedimento des-crito no exemplo 10E] ; ii) reação do 7-metoxi-benzooxazol-2-tiol assim formado com tionilcloreto eDMF sob RT, em analogia ao procedimento descrito no e-xemplo 1B] para proporcionar 2-cloro-7-metoxi-benzooxazol; iii) condensação com tert-butil éster deácido 4-amino-piperidina-carboxílico em N-etil-diisopropilamina/ MeCN a 50°C em analogia ao procedi-mento descrito no exemplo 1C] para proporcionar tert-butil éster de ácido 4-(7-metoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico; iv) clivagem de Bocem analogia ao procedimento descrito no exemplo 1D].
Exemplo 80[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-(7-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (7-metoxi-benzooxazol-2-il) -piperidin-4-il-amina (exemplo 79B]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 13C]), cianoboroidretode sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um óleo amarelo.
MS: 491,2 (M+H)+.
Exemplo 81
[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), ciano-boroidreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 415,4 (M+H)+.
O oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina,diidrocloreto usado no exemplo 81A] foi sintetizado co-mo se segue:
B] tert-Butil éster de ácido 4-(oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílicoUma mistura de 2-metilsulfanil-oxazolo[5,4-c]piridina (4,0 g, 24,07 mMol, 1,0 eq. ;preparada como descrito em J. Org. Chem 1995, 60, 5721-5725) e tert-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-l-carboxilico (5,78 g, 28, 88 mMol, 1,2 eq.) em DMF (10ml) foi aquecida sob um fluxo constante de Ar e 140°Cdurante 18 h. A mistura de reação foi refrigerada, umasolução de hidrogencarbonato de sódio sat. (100 ml) foiadicionada e a mistura extraída com diclorometano (3 χ100 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secadassobre MgSO4, o solvente removido por evaporação sobpressão reduzida e o material bruto purificado com cro-matografia de coluna em eluição de silica com hepta-no/etil acetato (1:2 + 1% NEt3) proporcionando 5,82 g(76%) do composto do título.
MS: 318,9 (M+H)+.
CJ_Oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina,
cloridrato
Uma solução de tert-butil éster de ácido4-(oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico (5,82 g, 18,28 mMol) em uma mistura de eta-nol (40 ml) e 4 M HCl em dioxana (100 ml) foi submetidaa agitação sob RT durante 18 h. A mistura de solventesfoi removida sob pressão reduzida e o material brutousado diretamente na etapa de alquilação redutora seu-inte.
MS: 219,1 (M+H)+.Exemplo 82
[1-(4-Cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com4-cloro-3-etoxi-benzaldeído (exemplo 14B]), cianoboroi-dreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de um sólido incolor.
MS: 387,2 (M+H)+, ICl.
Exemplo 83
[1-(3-Etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloridrato (exemplo 81C] )com 3-etoxi-4-metil-benzaldeído (preparado em analogiaao procedimento descrito no exemplo 2F], por reação de3-hidroxi-4-metil-benzaldeído com etil iodeto em DMFutilizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto de só-dio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanola 50°C para proporcionar o composto do titulo na formade um sólido incolor.
MS: 367,2 (M+H)+.
Exemplo 84[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloridrato (exemplo 81C] )com 3-etoxi-4-metoxi-benzaldeido, cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido incolor.
MS: 383,3 (M+H)+.
Exemplo 85
[1-(3-Isobutoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloridrato (exemplo 81C] )com 3-isobutoxi-4-metoxi-benzaldeído [preparado por re-ação de isovanilina com l-bromo-2-metil propano tal co-mo descrito na WO 04/000 806 Al (Elbion AG)], cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido amorfo incolor.
MS: 411,5 (M+H)+.
Exemplo 8 6
4-Etoxi-6-[4-(oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-piperi-din-l-ilmetil]-3H-benzooxazol-2-onaA] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com4-etoxi-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-carbaldeído (e-xemplo 86C]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor.
MS: 410,3 (M+H)+.
O 4-etoxi-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-carbaldeido usado no exemplo 86A] foi sintetizado comose segue:
B] 4-Etoxi-6-hidroximetil-3H-benzooxazol-2-ona
A uma solução de etil éster de ácido 4-etoxi-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-carboxíIico (1,1g, 4,38 mMol, 1,0 eq.; preparado como descrito no Helv.Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034) em uma mistura de di-clorometano (20 ml) e THF (10 ml) a -78°C sob Ar foiadicionado lentamente hidreto de diisobutilaluminio(14,0 ml, 14,02 mMol, 3,2 eq., IM solução em dicloro-metano) durante um período de tempo de 15 min, o banhode refrigeração foi removido na conclusão da adição e areação deixada alcançar 0°C. Depois de 1 h, o hidretoexcedente foi extinto mediante adição cuidadosa de umasolução sat. de tartarato de sódio potássio (10 ml). Amistura solidificada foi extraída com THF quente, asfases orgânicas combinadas concentradas por evaporaçãosob pressão reduzida e o material bruto purificado comcromatografia de coluna em eluição de silica com hexa-no/etil acetato (1:2) proporcionando 0,69 g (75%) docomposto do titulo. 1H NMR (300 MHz, DMSO) : ^ 1,37 (t,J = 7,0 Hz, 3H), 4,15 (q, J= 7,0 Hz, 2H) , 4,49 (d, J =5,6 Hz, 2H) , 5,21 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) ,6,85 (s, 1H) , 11,64 (br s, 1H) , 13C NMR (75 MHz, DMSO):Ω14,61, 62,89, 64,26, 100,74, 106,46, 117,80, 137,50,142,74, 144,05, 154,54, MS: 209,8 [M+H]+.
C] 4-Etoxi-2-oxo-2,3-diidro-benzooxazol-6-carbaldeído
A uma solução de 4-etoxi-6-hidroximetil-3H-benzooxazol-2-ona (0,69 g, 3,30 mMol, 1,0 eq. ) emuma mistura de diclorometano (40 ml) e etanol (5 ml)foi adicionado MnO2 (1,15 g, 13,2 mMol, 4,0 eq. ) . Amistura de reação foi aquecida para 40°C durante 2 h,filtrada através de Hyflo e concentrada por evaporaçãosob pressão reduzida. O resíduo foi purificado porcromatografia de coluna instantânea em eluição de sili-ca com heptano/etil acetato (1:1) para proporcionar0, 53 g (78%) do composto do título. 1H NMR (300 MHz,DMSO): 1,43 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 4,23 (q, J = 7,0Hz, 2H) , 7,38 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 9,87 (s, 1H) ,12,28 (br s, 1H) , 13C NMR (75 MHz, DMSO): ál 14,41,64,63, 104,07, 109,32, 125,20, 131,05, 143,13, 143,88,154,21, 191,11, MS: 208,1 [M+H]+.
Exemplo 87
[rac] -[1-(3,5-Dietoxi-4-metanossulfinil-benzil)-piperi-din-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com[rac]-3,5-dietoxi-4-metanossulfinil-benzaldeido (exem-plo 87C]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamorfo incolor.
MS: 459,3 (M+H)+.
0 [rac]-3,5-dietoxi-4-metanossulfinil-benzaldeidousado no exemplo 87A] foi.sintetizado como se segue:
B] 3,5-Dietoxi-4-metilsulfanil-benzaldeído
A uma suspensão de hidreto de sódio (2,62g, 60,0 mMol, 2,0 eq.; 55% pó de fluência livre umede-cido com óleo) em DMF (50 ml) sob Ar foi adicionadocuidadosamente metanotiol (2,88 g, 60,0 mMol, 2,0 eq.).Depois de 15 min, a solução de 4-bromo-3,5-dietoxi-benzaldeido (8,2 g, 30,0 mMol, 1.0 eq. ; preparada deacordo com J. Am Chem. Soe. 2001, 123, 8033-8038) emDMF (30 ml) foi adicionada, e uma mistura de reaçãosubmetida a agitação durante a noite. A mistura foiacidulada para pH 2 pela adição de uma solução de 1 MHCl e extraída com etil acetato (3 χ 100 ml). As fasesorgânicas combinadas foram secadas sobre MgS04, o sol-vente removido por evaporação sob pressão reduzida e omaterial bruto purificado com cromatografia de colunaem eluição de silica com heptano/etil acetato (1:1)proporcionando 6,9 g (96%) do composto do título. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): ^= 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 2,50(s, 3H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 4H) , 7,02 (s, 2H), 9,88(s, 1H), 13C NMR (75 MHz, CDCl3): ^= 14, 66, 17, 50,64,88, 105,71, 122,00, 135,90, 159,54, 191,31, MS:240, 9 [M+H]+.
C] [rac]-3,5-Dietoxi-4-methanesulfinyl-benzaldeído
A uma solução de 3,5-dietoxi-4-metilsulfanil-benzaldeído (0,28 g, 1,16 mMol, 1,0 eq.)em ácido acético conc. (5 ml) foi adicionado peroxidede hidrogênio peroxide (0,15 ml, 0,051 g, 1,50 mMol,1,3 eq.; solução a 35% em água). Depois de agitação, asolução durante 2 h sob RT a mistura de reação foi ex-traída com etil acetato (3 χ 50 ml) e as fases orgâni-cas combinadas secadas sobre MgSO4. O solvente orgâni-co foi removido por evaporação sob pressão reduzida e omaterial bruto purificado com cromatografia de colunaem eluição por silica com etil acetato (1% metanol)proporcionando 0,25 g (84%) do composto do título. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): 1,50 (t, J = 7,0 Hz, 6H) , 3,11(s, 3H), 4,15-4,26 (m, 4H), 7,07 (s, 2H) , 9,93 (s, 1H) ,13C NMR (75 MHz, CDCl3): ^ 14, 50, 37, 62, 65, 34, 106, 10,125,13, 139,95, 159,53, 191,07, MS: 257,1 [M+H]+.
Exemplo 88
[1-(3-Etilamino-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-aminaA] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo1A], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com3-etilamino-4-metoxi-benzaldeído (exemplo 92B]), ciano-boroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um t óleo amarelo claro.
MS: 382,3 (M+H)+.
O 3-etilamino-4-metoxi-benzaldeído usado no exemplo 88A] foi sintetizado como se segue:
B] 3-Etilamino-4-metoxi-benzaldeido
Através de uma solução de 2-(3-bromo-4-metoxi-fenil)-[1,3]dioxolano (1,2 g, 4,63 mMol, 1,0eq.; preparado como descrito em WO 01/74 775 Al, Sano-fi-Synthelabo) em tolueno (6 ml) foi borbulhada etila-mina durante 10 min. A esta solução foi adicionadotert-butóxido de sódio (0,67 g, 6,95 mMol, 1,5 eq. ) ,BINAP (0, 029 g, 0, 046 mMol, 0,01 eq. ) e Pd2(dba)3(tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, 0,021 g, 0,023mMol, 0, 005 eq. ) e a solução aquecida para IlO0C sobirradiação de microondas durante 20 min. Umas poucasgoats de uma solução de 37% HCl foram adicionadas e amistura de reação aquecida novamente a IOO0C sob irra-diação de microondas durante 5 min. Evaporação do sol-vente e purificação do produto de reação bruto por cro-matografia de coluna em eluição por silica com hexa-ne/etil acetato (7:3) proporcionou 0,52 g (63%) do com-posto do título. 1H NMR (300 MHζ, CDCl3): ^ 1,24 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 3,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H) ,4,17 (br s, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,01 (d, J =1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J= 8,1 Hz, J= 1,9 Hz, 1H), MS:179,9 [M+H] +.
Exemplo 89
[1- (8-Etoxi-2 ,2-dimetil-2H-cromeno-6-ilmetil) -piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com8-etoxi-2,2-dimetil-2fí-chrqmene-6-carbaldeido [WO 01/083 476 Al (Hoffmann-La Roche AG)], cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do título naforma de um sólido amorfo não-branco.
MS: 435,5 (M+H)+.
Exemplo 90
[1-(4-Metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA],fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com4-metoxi-3-propoxi-benzaldeído [preparado por reação deisovanilina com propil iodeto em DMF e carbonato de po-tássio como base conforme descrito em J. Med. Chem.1994, 37, 1696-1703] , cianoboroidreto de sódio, 2\7-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor.
MS: 397,3 (M+H)+.
Exemplo 91
{1-[3-(2-Fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-il}-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzaldeidO (exemplo 59B]),cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e á-cido acético em etanol a 50°C para proporcionar o com-posto do titulo na forma de um sólido amorfo incolor.
MS: 401,3 (M+H)+.
Exemplo 92
2-Etoxi-4-[4-(oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino) -piperidin-l-ilmetil]-fenol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 1A], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com
3-etoxi-4-hidroxi-benzaldeído, cianoboroidreto de só-dio, A7-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanola 50°C para proporcionar o composto do titulo na formade um oleo incolor.MS: 369,3 (M+H)+.
Exemplo 93
[1-(4-Amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 1Δ] , fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com4-amino-3,5-dietoxi-benzaldeído (exemplo 62C]), ciano-boroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um óleo amarelo claro.
MS: 412,4 (M+H)+.
Exemplo 94
[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com3,5-diisopropoxi-benzaldeido (preparado em analogia aoprocedimento descrito no exemplo 2F] , por reação de3,5-dihidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano em DMF uti-lizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido incolor.
MS: 425,4 (M+H)+.Exemplo 95
[1-(3-Etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA],fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com3-etoxi-4-fluoro-benzaldeido (preparado a partir de á-cido 3-hidroxi-4-fluoro-benzóico em analogia ao proce-dimento descrito para a síntese de 4-cloro-3-etoxi-benzaldeído no exemplo 14B]), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do título na forma deum sólido não-branco.
MS: 371,1 (M+H)+.
Exemplo 96
[1-(3-Etoxi-4-isopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com3-etoxi-4-isopropoxi-benzaldeído, cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do título naforma de um sólido não-branco.
MS: 411,4 (M+H)+.
Exemplo 97Oxazolo [5, 4-c]piridin-2-il- [1- (2-fenil-3ff-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina
A uma solução de oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C] ;
100 mg, 0,34 mMol, 1,0 eq. ) e 2-f enil-líí-imidazol-4-carbaldeido (que se encontra disponível comercialmente,71,0 mg, 0,41 mMol, 1,2 eq.) em etanol (2 ml) foi adi-cionada N-etil diisopropilamina (79,6 μl, 88,1 mg, 0,68mMol, 2,0 eq.) e ácido acético (61,2 mg, 1,0 mMol, 3,0eq. ) e a mistura aquecida a 100°C sob irradiação de mi-croondas. Depois de 10 min, boroidreto ciano de sódio(25, 8 mg, 0,41 mMol, 1,2 eq.) foi adicionado e a mistu-ra submetida a agitação durante um adicional de 15 mina 100°C sob irradiação de microondas. Remoção do sol-vente sob pressão reduzida e purificação por HPLC depreparação na eluição de fase inverse com a gradientede acetonitrila/água proporcionou-se 11,9 mg (9%) docomposto do título na forma de um sólido incolor.
MS: 375,3 (M+H)+.
Exemplo 98
[1- (2-Metil-5-nitro-lff-indol-3-ilmetil) -piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-piperidin-4-il-amina, diidrocloreto (exemplo 81C]) com2-meti 1-5-nitro-l.fi-índole-3-carbaldeido, cianoboroidre-to de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C to yiel o composto do título na forma deum sólido amarelo claro.
MS: 407,3 (M+H)+.
Exemplo 99
Metil éster de ácido {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi} -acético
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acético (preparado apartir de tert-butil éster de ácido 4-(5-metoxicarbonil-metoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (exemplo 99C] ) por clivagem do_grupo de proteção Boc com ácido trifluoroacético, emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 1D] ) com3-etoxi-4-metoxibenzaldeído, cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do título na forma deuma espuma de cor castanho claro.
MS: 470,1 (M+H)+.
tert-Butil éster de ácido 4-(5-metoxicarbonilmetoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico quandousado no exemplo 99A] foi sintetizado como se segue:
B] tert-Butil éster de ácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico
3,25 g (13,1 mMol) de (5-metoxi-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (preparado pori) reação de 2-cloro-5-metoxi-benzooxazol [Journal deOrganic Chemistry (1996), 61(10), 3289-97] com tert-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-carboxílico emN-etil-diisopropilamina/MeCN a 50°C para proporcionartert-butil éster de ácido 4-(5-metoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico; ii) clivagem do gru-po de proteção Boc com ácido trifluoroacético; em ana-logia ao procedimentos descrito no exemplos 1C-D]) foiadicionada em pequenas partes enquanto se agitava a29,5 ml (44,3 g = 20 eq.) de HBr em água (48%) sob RT euma mistura de reação foi subsequenemente aquecida para100°C. Depois de 9 h, ela foi refrigerada para ~50°C,adicionaram-se 160 ml de toluene em duas- partes e foievaporada i.V.; o resíduo, bromidrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-ol bruto, foi dissolvido em 30ml de água, 5,98 g (5,0 eq.) de carbonato de sódio hi-drogênio sólido e 10,37 g (3,3 eq.) de di-tert-butildicarbonato foi adicionado, seguido por 30 ml de dioxa-na. Esta mistura de reação foi submetida a agitaçãodurante 72 h sob RT. Ela foi então vazada em gelo mol-do e extraída duas vezes com EtOAc; as fases orgânicasforam lavadas com água, secadas sobre MgSO4, filtradase evaporadas i.v. e o resíduo (5,13 g) foi purificadopor cromatografia (SiO2, MeCl2 / MeOH) para proporcio-nar 2,86 g do composto do título na forma de um sólidoamorfo castanho escuro.
MS: 334,1 (M+H)+.C] tert-Butil éster de ácido 4-(5-metoxicarbonilmetoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxíIico
Dissolveram-se 2,09 g (6,3 mMol) de 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilicoem 100 ml de MeCN e refrigerou-se para 0°C; adiciona-ram-se 2,19 g (15,7 mMol) de carbonato de potássio aní-drico, seguidos por 0,63 ml (1,04 g = 6,6 mMol) de me-til bromo acetato. A mistura de reação foi submetida aagitação durante 18 horas sob RT e para completer a re-ação, ela foi subseqüentemente agitada a 50°C durante90 min. A mistura de reação foi então vazada em gelomoido e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgâ-nicas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobreMgSO4, filtradas e evaporadas i.v. e o resíduo (2,76 g)foi purificado por cromatograf ia (SiO2, MeCl2 / MeOH)para proporcionar 2,22 g do composto do título na formade um sólido castanho claro.
MS: 406,2 (M+H)+.
Exemplo 100
Metil éster de ácido {2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acético (e-xemplo 99) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exem-plo 2H] ) , cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um óleonão-branco.
MS: 502,1 (M+H)+.
Exemplo 101
Metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi} -acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acético (e-xemplo 99) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído(exemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um oleonão-branco.
MS: 549,3 (M+H)+.
Exemplo 102
Ácido {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido {2—[1—(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi}-acético (exemplo 99) para propor-cionar o composto do titulo na forma de um sólido não-branco .MS: 454,4 (M-H)-.
Exemplo 103
Ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido{2-[l-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético (exemplo 100) para propor-cionar o composto do titulo na forma de um sólido não-branco.
MS: 486,4 (M-H)-.
Exemplo 104
Ácido {2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi} -acético acid
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido {2-[Ι-Ο, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético (exemplo 101) pa-ra proporcionar o composto do titulo na forma de um só-lido não-branco.
MS: 533,4 (M-H)-.
Exemplo 105
[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenil-benzooxazol-2-il)-amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir (7-fenil-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (preparado a partir de tert-butiléster de ácido 4-[tert-butoxicarbonil-(7-fenil-benzooxazol-2-il)-amino]-piperidina-l-carboxilico (e-xemplo 105C]) por clivagem do grupo de proteção Boc comácido trifluoroacético em analogia ao procedimento des-crito no exemplo ID]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50 0Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umóleo não-branco.
MS: 490,3 (M+H)+.
tert-butil éster de ácido 4-[tert-Butoxicarbonil-(7-fenil-benzooxazol-2-il)-amino]-piperidina-l-carboxilicoquando usado no exemplo 105A] foi sintetizado como sesegue:
B] tert-butil éster de ácido 4-[(7-bromo-benzooxazol-2-il)-tert-butoxicarbonil-amino]-piperidina-l-carboxilico
4,60 g (11,6 mMol) de 4-(7-bromo-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico acidtert-butyl ester [exemplo 52B] foram dissolvidos in 100ml de MeCN sob Ar sob RT; while stirring, 5,57 g (2,2eq.) de di-tert-butly-dicarbonate foi adicionada in se-veral small portions, seguido por 0,28 g (0,2 eq.) deN,N-dimetil-4-aminopiridina. A mistura de reação foistirred for 72 h sob RT, vazada em gelo moido e extraí-da três vezes com EtOAc; as fases orgânicas foram lava-das com água e salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradase evaporadas i.v. e o resíduo (6,00 g) foi purificadapor cromatografia (SiO2, MeCl2 / MeOH) para proporcio-nar 4,24 g do composto do título na forma de uma espumacastanha.
MS: 496,3 (M+H)+, IBr.
C] tert-butil éster de ácido 4-[tert-butoxicarbonil-(7-fenil-benzooxazol-2-il)-amino]-piperidina-l-carboxíIico
Colocaram-se em suspensão 0,90 g (1,8mMol) de tert-butil éster de ácido 4-[(7-bromo-benzooxazol-2-il)-tert-butoxicarbonil-amino]-piperidina-1-carboxílico acid, 0,34 g (1,5 eq. ) de ácido fenilborônico, 0,32 g (3,0 eq.) de fluoreto de potássio,0,04 g (0,1 eq.) de acetato de paládio e 0,10 g (0,2eq.) de 2-(di-tert-butilfosf ino) bif enil em 5 ml de THFsob RT; então, a mistura de reação foi aquecida pararefluxo. Depois de 34 h, ela foi vazada em gelo moídoe extraída três vezes com EtOAc; as fases orgânicas fo-ram lavadas com água, secadas sobre MgSO4, filtradas eevaporadas i.v. e o resíduo (1,04 g) foi purificado porcromatografia (SiO2, n-heptano / EtOAc) para proporcio-nar 0,23 g do composto do título na forma de um óleonão-branco.
MS: 494,5 (M+H)+.
Exemplo 106
Metil éster de ácido {2-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-iloxi} -acético
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo1A], fez-se reagir metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-acético (exemplo 106B])com 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído, cianoboroidreto de só-dio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanola 50°C para proporcionar o composto do titulo na formade um óleo incolor.
MS: 470,1 (M+H)+.
0 metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-acético usado no exemplo 106A] foisintetizado como se segue:
B] Metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-acético
O composto do titulo foi preparado pelaseguinte seqüência de reações: i) em analogia ao exem-plo 99B], fez-se reagir (7-metoxi-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 79B] ) com HBr (48% em á-gua) a 100°C para proporcionar bromidrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-ol; ii) em analogiaao exemplo 99B], fez-se reagir bromidrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-ol com di-tert-butil dicarbonate para proporcionar tert-butil éster deácido 4-(7-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico; iii) em analogia ao exemplo 99C], fez-sereagir tert-butil éster de ácido 4-(7-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico com me-til bromo acetato e carbonato de potássio em MeCN (RTto 50°C) para proporcionar tert-butil éster de ácido 4-(7-metoxicarboniImetoxi-benzooxazol-2-ilamino) -piperidina-l-carboxílico; iv) em analogia ao exemplo1D], fez-se reagir tert-butil éster de ácido 4-(7-metoxicarboniImetoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico com ácido trifluoroacético para finalmen-te proporcionar o composto do título.
Exemplo 107
Metil éster de ácido {2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-acético (e-xemplo 106B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (e-xemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do título na forma de um espumaincolor.
MS: 502,1 (M+H)+.
Exemplo 108
Metil éster de ácido {2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-acético (e-xemplo 106B]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido(exemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um óleoamarelo.
MS: 549,3 (M+H)+.
Exemplo 109
Ácido {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido {2 — [ 1 —(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético (exemplo 106) para propor-cionar o composto do titulo na forma de um sólido não-branco.
MS: 456,2 (M-H)-.
Exemplo 110
Ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido {2— [ 1 —(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-iloxi}-acético (exemplo 107) para propor-cionar o composto do titulo na forma de um sólido não-branco.
MS: 488,2 (M-H)-.
Exemplo 111
Ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperi-din-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido {2-[Ι-Ο, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético (exemplo 108) pa-ra proporcionar o composto do titulo na forma de um só-lido não-branco.
MS: 535, 4 (M-H)
Exemplo 112
(5-Aminometil-benzooxazol-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amina
A] Dissolveu-se 0,30 g (0,7 mMol) de 2-[l-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carbonitrila (exemplo 112B]) sob RT em 10ml de THF e então aqueceu-se para refluxo. Adicionou-se 0,16 ml (0,127 g = 1,5 mMol) de complexo de sulfure-to de dimetil borano e depois de 1 horas a mistura dereação foi refrigerada para 40°C. Adicionou-se 1,0 mlde ácido clorídrico (25% em água) gota a gota e a mis-tura então novamente aquecida sob reflux durante 30min. Ela foi subseqüentemente vazada em gelo moído, opH ajustado para 10 com carbonato de potássio e extraí-da duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram la-vadas com water e salmoura, secadas sobre MgSC>4, fil-tradas e evaporadas i.V. e o resíduo (0,38 g) foi puri-ficada por cromatografia (SiO2, MeCl2 / MeOH) para pro-porcionar 0,20 g do composto do título na forma de umóleo cor de laranja.
MS: 443,2 (M+H)+.
O 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carbonitrile usado no exemplo112A] foi sintetizado como se segue:
B] 2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carbonitrila
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carbonitrila (preparado por tratamento de2-cloro-benzooxazol-5-carbonitrila [Heterocycles(2003), 60(6), 1367-1376] com tert-butil éster de ácido4-amino-piperidina-carboxílico em A7-etil-diisopropilamina/MeCN sob RT em analogia ao procedimen-to descrito no exemplo 1C] para proporcionar tert-butiléster de ácido 4-(5-ciano-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico; seguido por clivagem de Bocem analogia ao procedimento descrito no exemplo 1D] )com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), ci-anoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo título na forma de um sólido amarelo claro.MS: 439,2 (M+H)+.
Exemplo 113
Metil éster de ácido 4 - 192 - {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir metil éster de ácido 4— [2 —(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-butirico(preparado a partir de tert-butil éster de ácido 4 — [7 —(3-metoxicarbonil-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico a (exemplo 113B]) por clivagemdo grupo de proteção Boc com ácido trifluoroacético emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 1D]) com3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), ciano-boroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um oleo incolor.
MS: 530,2 (M+H)+.
0 tert-butil éster de ácido 4-[7-(3-metoxicarbonil-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxi-lico usado no exemplo 113A] foi sintetizado como segue:
B] tert-Butil éster de ácido 4-[7-(3-metoxicarbonil-propoxi) -benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico
1,10 g (3,3 mMol) de 4-(7-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico acidtert-butyl ester (exemplo 106B]) foram dissolvidos em45 ml de MeCN sob RT; 1,14 g (8,2 mMol) de carbonato depotássio anidrico foi adicionado, seguido por 0,44 ml(0,63 g = 3,5 mMol) de metil éster de ácido 4-bromo-5 a 500C durante 22 horas. Ela foi vazada em gelo moidoe extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicasforam lavadas com água e salmoura, secadas sobre MgSO4,filtradas e evaporadas i.v. e o resíduo (1,50 g) foipurificado por cromatografia (SiO2, MeCl2 / MeOH) paraproporcionar 1,15 g do composto do título na forma deuma espuma amarelo claro.
MS: 434,3 (M+H)+.
Exemplo 114
Metil éster de ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 4— [2 —(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-butirico (e-xemplo 113A]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído(exemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50 0C paraproporcionar o composto do título na forma de um óleoamarelo.
MS: 577,3 (M+H)+.Exemplo 115
Metil éster de ácido 4-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-7-iloxi} -butirico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 4-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-butirico (e-xemplo 113A]) com 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído, cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C to yiel o composto do titulo naforma de um óleo amarelo.
MS: 498,2 (M+H)+.
Exemplo 116
Ácido 4-{2- [1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-,4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 4-{2-[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico (exemplo 113) para pro-porcionar o composto do titulo na forma de um sólidonão-branco.
MS: 516,2 (M+H)+.
Exemplo 117
Ácido 4-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico acid
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 4—{2— [1 —(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico (exemplo 114) fpara proporcionar o composto do titulo na forma de umaespuma incolor.
MS: 563,5 (M+H)+.
Exemplo 118
Ácido 4-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 4—{2—[1—(3-etoxi-4-metoxi-benza1)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico (exemplo 115) para pro-porcionar o composto do titulo na forma de uma espumaincolor.
MS: 484,3 (M+H)+.
Exemplo 119
[rac]-3-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-propano-l,2-diol
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir [rac]-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-propano-1,2-diol trifluoroacetatobruto (exemplo 119C]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido incolor.MS: 504,3 (M+H)+.
O [rac]-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-
iloxi]-propano-1,2-diol usadono exemplo 119A] foi sin-tetizado como se segue:
B] tert-Butil éster de ácido [rac]-4-[7-(2,2-Dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico
Dissolveram-se 1,10 g (3,3 mMol) de tert-butil éster de ácido 4-(7-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (exemplo 106B]) em 45ml de MeCN sob RT; adicionou-se 1,14 g (8,2 mMol) decarbonato de potássio anidrico, seguido por 1,08 g (3,5mMol) de [rac]-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il-metil p-toluenossulfonato e 0,27 g (1,6 mMol) de iodeto de po-tássio. A mistura de reação foi submetida a agitaçãosob refluxo durante 16 horas. Ela foi então vazada emgelo moido e extraída duas vezes com EtOAc. As fasesorgânicas foram lavadas com água e salmoura, secadas(1,31 g) foi purificado por cromatografia (SiO2, MeCl2MeOH) para proporcionar 0,84 g do composto do títulona forma de um óleo incolor.
MS: 448,2 (M+H)+.
CJ_[rac] -3- [2- (Piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-7-iloxi]-propano-1,2-diol trifluoracetato0,81 g (1,8 mMol) de tert-butil éster deácido [rac]-4-[7- (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico foramdissolvidos em 18 ml de MeCl2; enquanto sob agitação,adicionou-se gota a gota 1,39 ml (2,06 g = 18,1 mMol)de ácido trifluoroacético. Depois de 20 horas, a mis-tura de reação foi evaporada e secada sob alto vácuo.Adicionaram-se 20 ml de MeOH ao resíduo; a mistura foisubmetida a agitação durante 30 min sob RT e subse-quentmente filtrada para proporcionar 0,91 g do compos-to do título bruto, que foi usado sem qualquer outrapurificação.
MS: 308,3 (M+H)+.
Exemplo 120
[rac]-3-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4 -ilamino ] -benζooxazol-7 -iloxi } -propano-1,2-diol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [rac]-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-propano-1,2-diol trifluo-roacetato bruto (exemplo 119C]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 13C]), cianoboroidretode sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do título naforma de um sólido castanho claro.
MS: 551,2 (M+H)+.Exemplo 121
[rac]-3-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-iIamino]-benzooxazol-7-iloxi}-propano-1,2-diol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [rac]-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-7-iloxi]-propano-1,2-diol trifluo-roacetato bruto (exemplo 119C]) com 3-etoxi-4-metoxibenzaldeido, cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de uma espu-ma incolor.
MS: 472,0 (M+H)+.
Exemplo 122
Metil éster de ácido 4-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-ben-zil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 4-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-butirico(preparado a partir de tert-butil éster de ácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico(exemplo 99B]) e metil éster de ácido 4-bromo-butíricoem analogia ao procedimento descrito no exemplo 113B]seguido por clivagem de Boc com ácido trifluoroacéticoem analogia ao procedimento descrito no exemplo 1D] )com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), ci-anoboroidreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de uma espuma incolor.
MS: 530,2 (M+H)+.
Exemplo 123
Metil éster de ácido 4-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 4 — [2 —(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-butirico (e-xemplo 122) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido(exemplo 13C] ) , cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de uma espu-ma amarelo claro.
MS: 577,3 (M+H)+.
Exemplo 124
Metil éster de ácido 4-{2-[1-(3-Etoxi-4-metoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi} -butirico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 4 — [2 —(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-butirico a(exemplo 122) com 3-etoxi-4-metoxibenzaldeído, cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotítulo na forma de um espuma incolor.MS: 498.1 (M+H)+.
Exemplo 125
Ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butírico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 4—{2—[1—(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butírico (exemplo 122) para pro-porcionar o composto do título na forma de um sólidoincolor.
MS: 514,3 (M-H)".
Exemplo 126
Ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-pipe-ridin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butírico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 4-{2—[1—(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butírico (exemplo 123)para proporcionar o composto do título na forma de umsólido incolor.
MS: 563,5 (M+H)+.
Exemplo 127
Ácido 4-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butíricoEm analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 4 — {2 —[1 —(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico (exemplo 124) para pro-porcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamarelo.
MS: 484,3 (M+H)+.
Exemplo 128
Etil éster de ácido l-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir etil éster de ácido 1- [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi] -ciclobutanecarboxilico (preparado a partir de tert-butil éster de ácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (exemplo 99B]), etiléster de ácido 1-bromo-ciclobutanecarboxílico e carbo-nato de potássio em N,N-dimetilformamide a IOO0C em a-nalogia ao procedimento descrito no exemplo 113B] se-guido por clivagem de Boc com ácido trifluoroacético,em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1D] )com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), ci-anoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um óleo amarelo.
MS: 556,3 (M+H)+.Exemplo 129
Eti éster de ácido l-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanecarboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir etil éster de ácido l-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-ciclobutanecarboxilico (exemplo 128) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeído (exemplo 13C]), cianoboroidretode sódio, Af-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um óleo amarelo.
MS: 603,4 (M+H)+.
Exemplo 130
Ácido l-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se etil éster de ácido 1—{2- [1 —(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxilico (exemplo128) para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido amarelo claro.
MS: 528,2 (M+H)+.
Exemplo 131
Ácido l-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutano-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se etil éster de ácido l-{2-[l-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxilico
(exemplo 129) para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido amarelo claro.
MS: 575,4 (M+H)+.
Exemplo 132
N-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-ilmetil}-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 6] , fez-se reagir (5-aminometil-benzooxazol-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amina (exemplo 112) com ácido acético, N-(3-dimetilamino-propil)-W-etil-carbodiimide-hidrocloretoe N, N-dimetil-4-aminopiridina em Ν,Λί-dimetilf ormamidepara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido incolor.
MS: 485,3 (M+H)+.
Exemplo 133
Etil éster de ácido N-203{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-ilmetil}-malonâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 6] fez-se reagir (5-aminometil-benzooxazol-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -amina (exemplo 112) com monoetil éster de ácido malôni-co, N-(3-dimetilamino-propil)-W-etil-carbodiimide-hidrocloreto e N,N- dimetil-4-aminopiridina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o composto do titulona forma de um óleo amarelo claro.
MS: 557,3 (M+H)+.
Exemplo 134
(S) -N- { 2 -[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-ilmetil}-2-hidroxi-propionamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 6],fez-se reagir (5-aminometil-benzooxãzol-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amina (exemplo 112) com ácido (S)-2-hidroxi-propionico,N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etil-carbodiimida-hdrocloreto e W,Aír-dimetil-4-aminopiridina em N,N-dimetilformamida para proporcionar o composto do titulona forma de um sólido amarelo claro.
MS: 513,3 (M-H)-.
Exemplo 135
[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir (4-metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 135B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), cianoboroi-dreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de um óleo incolor.
MS: 429,3 (M+H)+.
A (4-metil-oxazolo[5,4-c] piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina usada no exemplo 135A] foi sintetizada como sesegue:
B] (4-Metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina
O composto do titulo foi preparado pelaseguinte seqüência de reações: i) hidrogenação de 2-metil-4-nitro-piridin-3-ol [Journal de Organic Chemis-try (1968), 33(1), 478-80] com H2 e Pd/C (10%) em MeOHdurante 1 h sob RT em analogia ao procedimento descritono exemplo 10D] para proporcionar 4-amino-2-metil-piridin-3-ol; ii) reação com xantogenato de etil potás-sio em MeOH sob refluxo durante 31 h, em analogia aoprocedimento descrito no exemplo 10E] para proporcionar4-metil-oxazolo[5,4-c]piridina-2-thiol; iii) reação emtionilcloreto com uma quantidade catalitica de N,N-dimetilformamida sob refluxo para proporcionar 2-cloro-4-metil-oxazolo[5,4-c]piridina, em analogia ao procedi-mento descrito no exemplo 1B] ; iv) condensação comtert-butil éster de ácido 4-amino-piperidina-carboxilico em N-etil-diisopropilamina / diclorometanosob RT em analogia ao procedimento descrito no exemplo1C] para proporcionar tert-butil éster de ácido 4-(4-metil-oxazolo[5,Α-c]piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilico; v) clivagem de Boc em analogia ao procedi-mento descrito no exemplo 1D].
Exemplo 136
[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (4-metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 135B])com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (exemplo13C]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um óleoamarelo claro.
MS: 476,1 (M+H)+.
Exemplo 137
[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil-oxazolo [5,4-c]piridin-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (4-metil-oxazolo[5, A-c]piridin-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 135B]) dcom 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (preparado em analogiaao procedimento descrito no exemplo 2F], por reação de3,5-dihidroxibenzaldeído com 2-iodo-propano em DMF uti-lizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do título na forma deuma espuma incolor.
MS: 439,3 (M+H)+.
Exemplo 138
Ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-ilmetil} -malonâmico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se etil éster de ácido N-{2-[l-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-ilmetil}-malonâmico (exemplo 133) paraproporcionar o composto do título na forma de um sólidoamarelo claro.
MS: 529,2 (M+H)+.
Exemplo 139
[rac] -3-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-l,2-diol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir trifluoroacetato [rac]-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-propano-1,2-diol bruto (preparado a partir de tert-butil éster deácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico (exemplo 99B]) e [rac]-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il-metil p-toluenossulfonato seguido porclivagem dos grupos de proteção em analogia ao procedi-mentos descrito nos exemplos 119B-C]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de uma espuma amarela clara.
MS: 504,3 (M+H)+.
Exemplo 140
[rac] -3-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir trifluoroacetato [rac]-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-propano-1, 2-diol bruto (exemplo 139) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-i1-benzaldeido (exemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio,i\7-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum t sólido amarelo claro.
MS: 551,3 (M+H)+.
Exemplo 141
[rac]-3-{2-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir trifluoroacetato [rac]-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-propano-1,2-diol bruto (exemplo 139) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (preparado em analogia ao procedimento des-crito no exemplo 2F], por reação de 3,5-dihidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano em DMF utili-zando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido amarelo claro.
MS: 514,4 (M+H)+.
Exemplo 142
[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir cloridrato de piperidin-4-il-[5-(1H-t e t r a ζ o 1 - 5-i Ime t o χ i) - b e η ζ o οχ a ζ o 1 - 2— i 1} - am-i η a - (exemp 1 o142C]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (exem-plo 13C] ) , cianoboroidreto de sódio, A7-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidocastanho claro.
MS: 559,4 (M+H)+.
O cloridrato de piperidin-4-il-[5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina usado no exemplo142A] foi sintetizado como se segue:
B] (l-Tritil-lH-tetrazol-5-il)-metanol e/ou (2-tritil-2fí-tetrazol-5-il)-metanol
Colocaram-se em suspensão 2,55 g (25,5mMol) de (lH-tetrazol-5-il)-metanol (pedido internacio-nal do PCT WO 98/14450 Al) sob Ar em 30 ml de THF sobRT; enquanto se submetia a agitação, 2,71 g (1,05 eq. )de trietilamina foi adicionada. Then, 7,45 g (1,05eq.) de trifenil-cloromethane dissolved in 30 ml de THFfoi adicionada at 40°C within 5 min. Subsequently, amistura de reação was stirred at 40°C for 2 h. Then,it was cooled down, vazada em 50 ml de ice cold waterand extraída tree times com 100 ml de etilacetato; asfases orgânicas were washed com water, secadas sobreMgSO4, filtradas and evaporadas i.V. 0 produto brutofoi purificada por cromatografia (silicagel, eluent:gradient de etilacetato / heptano) to yield 7.3 g docomposto do título na forma de cristais incolores.
MS: 342,1 (M)+/
C] Cloridrato de piperidin-4-il-[5-(lff-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina
Dissolveram-se: 0,52 g (0,9 mMol) de pipe-ridin-4-il-[5-(l-trityl-lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina e/ou piperidin-4-il-[5-(2-tritil-2H-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina(preparado a partir de tert-butil éster de ácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxíIico(exemplo 99B] ) e (l-tritil-lií-tetrazol-5-il)-metanole/ou (2-tritil-2J¥-tetrazol-5-il) -metanol, trifenilfos-fine, di-tert-butil azodicarboxilato em THF em analogiaao exemplo 28G] e subsequente clivagem de Boc com ácidotrifluoroacético em analogia to exemplo 1D]) , em 5 mlde MeOH. Enquanto sob agitação, adicionaram-se 10,4 ml(46 mMol) de HCl em MeOH (4.5 molar) . Depois de duashoras, o solvente foi removido e o resíduo foi secadoem alto vácuo a 40°C para proporcionar 0,64 g do com-posto do título bruto, na forma de um sólido não-branco.
MS: 316,2 (M+H)+.
Exemplo 143
[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir cloridrato de piperidin-4-rl-"[5--(lfí-tetrazol-5-ilmetoxi) -benzooxazol-2-il] -amina -(exemplo 142C]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído(exemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do título na forma de um sólidoincolor.
MS: 512,2 (M+H)+.
Exemplo 144
{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidi.n-4-ilami-no] -oxazolo [5,4-c]piridin-4-il} -metanol
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir [2-(piperidin-4-ilamino)-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il]-metanol (exemplo 144D]) com3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), ciano-boroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um óleo incolor.
MS: 445,1 (M+H)+.
O [2-(piperidin-4-ilamino)-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il]-metanol usado no exemplo 144A] foi sintetizado comose segue:
B] tert-butil éster de ácido 4-(4-Metil-5-oxi-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilico
Dissolveu-se 0,33 g (1,0 mMol) de tert-butil éster de ácido 4-(4-metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2^ilamin-o) -piperidina-l-carbo-xilico (exemplo 1-3.5B.] ) em15 ml de MeCl2 e refrigerou-se para 5°C. Adicionou-se0,49 g (2 mMol) de ácido 3-cloroperbenzóico e a soluçãoaquecida para a temperatura ambiente e submetida a agi-tação durante 16 horas. Então, a mistura de reação foivazada em gelo moido, o pH foi ajustado para 7-8 comsolução de carbonao de sódio hidrogênio e a mistura foiextraída duas vezes com MeCl2. As camadas orgânicasforam secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas. 0produto bruto foi purificada por cromatografia (silicagel, eluente: gradiente de MeCl2 / MeOH) para propor-cionar 0,31 g do composto do título na forma de um óleoamarelo.
MS: 349,4 (M+H)+.
C] 2,2,2-Trifluoro-1-[4-(4-hidroximetil-oxazolo[5,4-c] piridin-2-ilamino)-piperidin-l-il]-etanona
Dissolveu-se 0,25 g (0,7 mMol) de tert-butil éster de ácido 4-(4-metil-5-oxy-oxazolo[5,4-c] piridin-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico sob Argo-nio em 3 ml de MeCl2, 1,49 ml (2,25 g = 10,5 mMol) deanidrido trifluoroacético foi adicionada e o vaso dereação foi fechado com um septo; esta mistura de reaçãofoi aquecida durante a noite a 45°C, então refrigeradapara temperatura ambiente e evaporada. 0 produto brutofoi purificado por cromatografia (silicagel, eluente:gradiente de MeCl2 / MeOH) para proporcionar 0,24 g docomposto do titulo na forma de um sólido amarelo claro.
MS: 344,0 (M)+.
D]_[2-(Piperidin-4-ilamino)-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il]-metanol
Dissolveu-se 0,22 g (0,6 mMol) de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(4-hidroximetil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-piperidin-l-il]-ethanona sob temperatura ambi-ente em 23 ml de MeOH;enquanto sob agitação, foi adi-cionada uma solução de 0,46 g (3,3 mMol) de carbonatode potássio em 1,3 ml de água. Depois de 30 minutes, ometanol foi removido por evaporação e o resíduo extraí-da dez vezes com MeCl2 / 2-propanol (4:1); as camadasorgânicas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e evapo-radas para proporcionarem 0,11 g do composto do títulobruto na forma de um sólido amarelo claro.
MS: 249,0 (M+H)+.Exemplo 145
{2- [1- (3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -oxazolo[5, 4-c]piridin-4-il}-metanol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [2-(piperidin-4-ilamino)-oxazolo[5, 4-c]piridin-4-il]-metanol (exemplo 144D]) com3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (exemplo 13C]),cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e á-cido acético em etanol a 50°C para proporcionar o com-posto do titulo na forma de um óleo amarelo.
MS: 492,3 (M+H)+.
Exemplo 146
{2- [1- (3,5-Diisopropoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [2-(piperidin-4-ilamino)-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il]-metanol (exemplo 144D]) com3,5-diisopropoxi-benzaldeido (preparado em analogia aoprocedimento descrito no exemplo 2F] , por reação de3,5-dihidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano em DMF uti-lizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido incolor.
MS: 455,4 (M+H)+.
Exemplo 147{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo1A], fez-se reagir [2-(piperidin-4-ilamino)-
oxazolo[5,4-c]piridin-4-il]-metanol (exemplo 144D]) com3, 5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzaldeido (exemplo147B]), cianoboroidreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamarelo claro.
MS: 494,3 (M+H)+.
O 3, 5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzaldeido usadono exemplo 147A] foi sintetizado como segue:
B] 3, 5-Dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzaldeido
Dissolveram-se 5,00 g (23,6 mMol) de 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeído (exemplo 2H]), 3,25 g ( =2,0 eq.) de 1,2,4-triazole e 6,51 g (= 2,0 eq.) de car-bonato de potássio sob argônio in 50 ml de DMSO; a mis-tura de reação foi submetida a agitação durante 1 horaa 100°C. Então, ela foi refrigerada para a temperaturaambiente, vazada em gelo moido e extraída duas vezescom etil acetato. As fases orgânicas foram lavadas comágua, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas i.V.
O produto bruto foi purificada por cromatografia (sili-ca gel, eluente: gradiene de n-heptano / etil acetato)para proporcionar 5,28 g do composto do título na formade um sólido incolor.MS: 261,9 (M+H)+.
Exemplo 148
Metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il]-acético (prepa-rado por condensação de (2-cloro-benzooxazol-5-il)- me-til éster de ácido acético [pedido internacional do PCTWO 2000/006566 Al] com tert-butil éster de ácido 4-ami no - pi ρ e r i d-i η a— c a-rbox i 1-i c o em- N-e t i 1 - d i i s-op r op i 1 ami.n a/ diclorometano sob RT a 40°C em analogia ao procedi-mento descrito no exemplo 1C] para proporcionar tert-butil éster de ácido 4-(5-metoxicarbonilmetil-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico, segui-do por cluivagem de Boc em analogia ao procedimentodescrito no exemplo ID]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido amorfo incolor.
MS: 486,3 (M+H)+.
Exemplo 149
Metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acéticoEm analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il]-acético (exem-plo 148) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (e-xemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um oleocastanho claro.
MS: 533,4 (M+H)+.
Exemplo 150
Metil éster de ácido {2-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il]-acético (exem-plo 148) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeído (preparado emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 2F] , porreação de 3,5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano emDMF utilizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido amorfo incolor.
MS: 496,1 (M+H)+.
Exemplo 151
Metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzo-oxazol-5-il}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il]-acético (exem-pio 148) com 3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-
benzaldeido (exemplo 147B]), cianoboroidreto de sódio,Λί-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido amorfo incolor.
MS: 535,4 (M+H)+.
Exemplo 152
Ácido (2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido {2—[1—(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético (exemplo 148) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido amareloclaro.
MS: 472,0 (M+H)+.
Exemplo 153
Ácido {2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperi-din-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido {2-[1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético (exemplo 149) paraproporcionar o composto do título na forma de um sólidoamarelo.
MS: 519,3 (M+H)+.
Exemplo 154
Ácido {2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido {2—[1—(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético (exemplo 150) foi saponifica-do para proporcionar o composto do título na forma- deum sólido incolor.
MS: 482,3 (M+H)+.
Exemplo 155
Ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido {2 —[1 —(3, 5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético (exemplo 151) foisaponificado para proporcionar o composto do título naforma de um sólido incolor.
MS: 521,3 (M+H)+.
Exemplo 156[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(5-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (5-metoxi-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 99B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto desódio, A7-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido amarelo claro.
MS: 444,2 (M+H)+.
Exemplo 157
[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-(5 -metoxi-benzooxazol-2-il)-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir (5-metoxi-benzooxazol-2-il)-piperidin-4-il-amina (exemplo 99B]) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (exemplo 13C]), cianoboroidretode sódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido amarelo claro.
MS: 491,2 (M+H)+.
Exemplo 158
Metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carboxíIico (prepa-rado por condensação de metil éster de ácido 2-cloro-benzooxazol-5-carboxílico (Journal de Organic Chemistry(1996), 61(10), 3289-97) com tert-butil éster de ácido4-amino-piperidina-carboxíIico em N-etil-diisopro-pilamina / diclorometano sob RT até 40°C, em analogiaao procedimento descrito no exemplo 1C] para proporcio-nar metil éster de ácido 2-(1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carboxílico, seguidopor Clivagem Boc em analogia ao procedimento descritono exemplo ID]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido(exemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C, para -proporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamorfo incolor.
MS: 472,0 (M+H)+.
Exemplo 159
Metil éster de ácido 2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carboxílico (exem-plo 158) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (e-xemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamorfo incolor.MS: 519,3 (M+H)+.
Exemplo 160
Metil éster de ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carboxíIico (exem-plo 158) com 3,5-diisopropoxI-benzaldeido (preparado emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 2F], porreação de 3,5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano emDMF utilizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto desódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido amarelo claro.
MS: 482,3 (M+H)+.
Exemplo 161
Metil éster de ácido 2-[1-(3,5-Dietoxi-4-[1,2 , 4] tria-zol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carboxílico (exem-plo 158) com 3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzaldeido (exemplo 147B]), cianoboroidreto de sódio,Af-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido amarelo claro.MS: 521,3 (M+H)+.
Exemplo 162
Ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico acid
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2-[1—(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico (exemplo 158) a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor.
MS: 458,2 (M+H)+.
Exemplo 163
Ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperi-din-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2-[l-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxíIico (exemplo 159) a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido amarelo claro.
MS: 505,2 (M+H)+.
Exemplo 164
Ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílicoEm analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2-[Ι-Ο, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico (exemplo 160) a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamarelo claro.
MS: 468,2 (M+H)+.
Exemplo 165
Ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se meti] éster de ácido 2-[1- -(3, 5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico (exemplo 161) a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido incolor.
MS: 507,3.0 (M+H)+.
Exemplo 166
Metil éster de ácido 2-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carboxíIico (exemplo 158) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (preparado a partir deetil éster de ácido 4-cloro-3,5-dietoxi-benzóico (exem-plo 166B]) por redução com hidreto di-isobutilalumínioseguido por oxidation com MnC>2 em analogia ao procedi-mentos descrito no no exemplo 14B]), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido amarelo claro.
MS: 488,1 (M+H)+.
O etil éster de ácido 4-cloro-3,5-dietoxi-benzóico noexemplo 166Δ] foi sintetizado como segue:
B] Etil éster de ácido 4-cloro-3,5-dietoxi-benzóico
A uma solução de etil éster de ácido 4-amino-3,5-dietoxi-benzóico (5,1 g, 20,13 mMol, 1,0 eq. ;preparado tal como descrito em I. Kompisv-A-. Wick,Helv. Chim. Acta 1977, 60, 3025-3034) em água (40 ml) eácido clorídrico a 37% (40 ml) a 0°C foi adicionado ni-trito de sódio (1,67 g, 24,16 mMol, 1,2 eq.). Depoisde 10 min, foi adicionado cloreto de cobre (I) (12,0 g,120,81 mMol, 6,0 eq.), a mistura de reaçãofoi aubmetidoa agitação durante um adicional de 5 h at O0C e então obanho de gelo foi removido. Depois de agitação durante18 h a mistura de reação bruta foi ajustada para pH = 8mediante adição de uma solução de 1 M NaOH e a camadaaquosa extraída com etil acetato (3 χ 100 ml). As fa-ses orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSÜ4,concentradas por evaporação sob pressão reduzida e omaterial bruto purificado com cromatografia de colunade silica utilizando-se um sistema MPLC (CombiFlashCompanion, Isco Inc.) eluição com um gradiente de hep-tan/etil acetato proporcionando 5,0 g (91%) do compostodo titulo na forma de um sólido não-branco.
MS: 273,3 (M+H)+.
Exemplo 167
Metil éster de ácido 2-[1- (2,6-Dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-carboxilico
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-carboxilico (exemplo 158) com2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo- 167-B] ) , cianoboroidreto de sódio, iV-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamarelo claro.
MS: 548,3 (M+H)+.
0 2 , 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido usado noexemplo 167A] foi sintetizado como segue:
B] 2, 6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido
3,5-Dietoxi-4-iodobenzaldeido (0,760 g,2,37 mMol, CAS 338454-05-0, pedido internacional do PCTWO 2001/032 633A1) foi dissolvido sob Ar em 12 ml deabs. DMF e tratado sucessivamente com ácido 4-fluorofenil borônico (0,399 g, 1,2 eq.), K3PO4 (0,857g, 1,7 eq.), e Pd(PPh3) 4 (0, 082 g, 0,03 eq.) . A mistu-ra foi deixada reagir durante 16 h a 80°C. Vazamentosobre gelo moldo / NH4Cl, extração dupla com AcOEt, la-vagem com salmoura e água, secagem sobre sulfato demagnésio, e evaporação dos solventes, seguida por cro-matografia instantânea (silica gel, hexano/AcOEt=95/5)deixou finalmente 0,505 g do composto do titulo na for-ma de um sólido amarelo claro.
MS: 288,2 (M)+.
Exemplo 168
Ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2- [ 1- (4-cloro-3, 5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico (exemplo 166) a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidonão-branco.
MS: 474,0 (M+H)+.
Exemplo 169
Ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico acid
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2 —[1 —(2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico (exemplo 167) a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido não-branco.MS: ' 534,3 (M+H)+.
Exemplo 170
{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrila
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetonitrila (preparado a partirde tert-butil éster de ácido 4-(5-cianometoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (exem-pio 170B]) por tratamento com ácido trifluoroacético emdiclorometano em analogia ao procedimento descrito noexemplo 1D] , obtido como produto principal) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroi-dreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de uma goma amarela.
MS: 469,3 (M+H)+.
O tert-butil éster de ácido 4-(5-cianometoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico usadono exemplo 170A] foi sintetizado como segue:
B] tert-Butil éster de ácido 4-(5-Cianometoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico
Dissolveram-se 3,67 g (11,0 mMol) de tert-butil éster de ácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (exemplo 99B]) em 100ml de acetona e adicionaram-se 2,31 g (16,5 mMol) decarbonato de potássio anídrico, seguido por 0,83 ml(1,50 g = 12,1 mMol) de bromoacetonitrilo. A misturade reação foi submetida a agitação durante 4 horas sobrefluxo. Depois de resfrigeração para a temperaturaambiente, a mistura de reação bruta foi concentrada porevaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi entãovazado em gelo moído, acidulado para pH 2-3 com HCl(2N) e extraído duas vezes com EtOAc. As fases organi-cas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobreMgSO4, filtradas e evaporadas i.V. e o resíduo (3,92 g)foi purificado por cromatografia (SiO2, MeCl2 / MeOH)para proporcionar 2,32 g do composto do título na formade uma espuma amarelo Claroi
MS: 373,3 (M+H)+.
Exemplo 171
N-fceart-Butil-2- {2- [1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi}-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir N-tert-butil-2-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetamida(preparado a partir de tert-butil éster de ácido 4 —(5 —cianometoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico (exemplo 170B] por tratamento com ácidotrifluoroacético em diclorometano em analogia ao proce-dimento descrito no exemplo 1D], obtido como produtomenor) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo2H] ) , cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 543,5 (M+H)+.
Exemplo 172
{2- [1- (3, 5-Diisopropoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrila
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetonitrila (exemplo 170A]) com3,5-diisopropoxi-benzaldeido (preparado em analogia aoprocedimento descrito no exemplo 2F], por reação de3, 5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano em DMF uti-lizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto de sódio,W-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deuma goma amarela.
MS: 479,2 (M+H)+.
Exemplo 173
N-tert-Butil-2-{2-[1- (3,5-diisopropoxi-benzil)-piperi-din-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir N-tert-butil-2-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetamida(exemplo 171) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (prepa-rado em analogia ao procedimento descrito no exemplo
2F] , por reação de 3,5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano em DMF utilizando-se K2CO3 como base) , cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido incolor.
MS: 553,4 (M+H)+.
Exemplo 174
{2-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrila
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetonitrila (exemplo 170A]) com4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 166), cianobo- -roidreto de sódio, W-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de uma goma amarela.
MS: 485,3 (M+H)+.
Exemplo 175
N-ter-t-Butil-2-{2- [1- (4-cloro-3,5-dietoxi-benzil) -pipe-ridin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir N- tert-butil-2-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetamida(exemplo 171) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (e-xemplo 166), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamarelo claro.
MS: 559,3 (M+H)+.
Exemplo 176
{2-[1-(2,6-Dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperi-din-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrila
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetonitrila (exemplo 170A]) com2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo167B] ) , cianoboroidreto de sódio, i\7-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto- do titulo na forma de _uma gomaamarela.
MS: 545,3 (M+H)+.
Exemplo 177
N-tert-Butil-2-{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir N-tert-butil-2-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetamida(exemplo 171) com 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo 167B]), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido amarelo claro.MS: 619,4 (M+H)+.
Exemplo 178
2-{2-[1-(2,6-Dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -pipe-ridin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi >-acetamida
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir 2-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetamida (preparado a partir detert-butil-éster de ácido 4-(5-carbamoilmetoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (exem-pio 178B]) por tratamento com ácido trifluoroacético emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 1D] ) com2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo167B]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor.
MS: 563,4 (M+H)+.
O tert-butil-éster de ácido 4-(5-carbamoilmetoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico usadono exemplo 178A] foi sintetizado como segue:
B] tert-Butil-éster de ácido 4-(5-carbamoilmetoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico
Colocaram-se em suspensão 1,08 g (2,9mMol) de tert-butil-éster de ácido 4-(5-cianometoxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (exem-plo 170B]) e 0,081 g (0,6 mMol) de carbonato de potás-sio sob argônio em 5 ml de DMSO sob RT; enquanto em a-gitação, adicionou-se solução de peróxido de hidrogênio
0.50 ml (0,56 g = 2,0 eq.) (35% em água) abaixo de 25°Ce prosseguiu-se com agitação sob temperatura ambientedurante 20 horas. Então, a mistura de reação foi vaza-da em gelo moido e extraída três vezes com MeCl2 / 2-propanol (4:1); as fases orgânicas foram evaporadas
1.V. O produto bruto foi purificado por cromatografia(SiO2, MeCl2 / MeOH) para proporcionar 0,56 g do com-posto do título na forma de um sólido incolor.
MS: 391,0 (M+H)+.
Exemplo 179
2-{2-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir 2-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetamida (exemplo 178) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (preparado em analogia ao pro-cedimento descrito no exemplo 2F], por reação de 3,5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano em DMF utilizan-do-se K2CO3 como base), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do título na forma de umsólido amarelo claro.
MS: 491,1 (M+H)+.
Exemplo 1802-{2-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir 2-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetamida (exemplo 178) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 166), cianobo-roidreto de sódio, i\7-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido incolor.
MS: 503,1 (M+H)+.
Exemplo 181
2-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-iIamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir 2-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-acetamida (exemplo 178) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroi-dreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acéticoem etanol a 50°C para proporcionar o composto do titulona forma de um sólido incolor.
MS: 487,2 (M+H)+.
Exemplo 182
[rac]-3-{2-[1-(2,6-Dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 1Δ], fez-se reagir trifluoroacetato [rac]-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-propano-1, 2-diol bruto (exemplo 139) com 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo 167B]), cianoboroidretode sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético emetanol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de uma espuma de cor castanho claro.
MS: 580,2 (M+H)+.
Exemplo 183
[rac]-3-{2-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir trifluoroacetato [rac]-3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-propano-1, 2-diol bruto (exemplo 139) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 166), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umaespuma incolor.
MS: 520,3 (M+H)+.
Exemplo 184
-2-{2-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-etanol
Colocou-se em suspensão 0,46 g (0,93 mMol)de metil éster de ácido {2-[1-(3,5-diisopropoxi-
benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético(exemplo 150]) sob argônio em 30 ml de THF sob RT e amistura refrigerada para 0°C; enquanto estava sob agi-tação, adicionou-se 1,86 ml (2,0 eq.) de uma solução dehidreto de litio alumínio (1M in THF) gota a gota abai-xo de 5°C. A mistura de reação foi então aquecida paraa RT. Depois de 1 hora, adicionou-se 1 ml de água fri-a, subseqüentemente, ela foi acidulada com HCl (IN) PA-ra pH 3-4, vazada em gelo moído e extraída três vezescom MeCl2. As fases orgânicas foram lavadas com água esalmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadasi.V. e o resíduo (0.34 g) foi purificado por cromato-grafia (SiO2, MeCl2 / MeOH) para proporcionar 0,28 g do- composto do título na forma de um óleo amarelo claro.
MS: 468,2 (M+H)+.
Exemplo 185
2-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-etanol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 184, promoveu-se a redução de metil éster deácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético (exemplo 148) comlithium hidreto de alumínio em tetraidrofurano para seproporcionar o composto do título na forma de um sólidonão-branco.
MS: 458,2 (M+H)+.
Exemplo 186{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-metanol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 184], promoveu-se a redução de metil éster deácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxíIico (exemplo 158) comhidreto de litio alumínio em tetraidrofurano para pro-porcionar o composto do título na forma de um sólidoincolor.
MS: 444,2 (M+H)+.
Exemplo 187
[5- (2-Amino-etoxi) -benzooxazol-2-il] - [1- (3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 112A], promoveu-se a redução de {2-[l-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrila (exemplo 170) comcomplexo de boranoe-dimetil sulfureto em tetraidrofura-no para proporcionar o composto do título na forma deum óleo castanho claro.
MS: 473,4 (M+H)+.
Exemplo 188
Ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-6-carboxíli.co
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxílico (exem-plo 55) com 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido(exemplo 167B]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar metil éster de ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico, que foi subseqüentemente sa-ponificado em analogia ao procedimento descrito no e-xemplo 5 para proporcionar o composto do titulo na for-ma de um sólido amorfo não-branco.
MS: 534,3 (M+H)+.
Exemplo 189
Ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxíIico (exem-plo 55) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo166) , cianoboroidreto de sódio, W-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar me-til éster de ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico, que foisubseqüentemente saponificado em analogia ao procedi-mento descrito no exemplo 5 para proporcionar o compos-to do titulo na forma de um sólido amorfo incolor.
MS: 474,4 (M+H)+.Exemplo 190
Ácido 2- [1- (3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico acid
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-
(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-6-carboxilico (exem-plo 55) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (preparado emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 2F], porreação de 3,5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano emDMF utilizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar metil éster de ácido 2-[Ι-Ο, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico, que foi subseqüentemente sa-ponificado em analogia ao procedimento descrito no e-xemplo 5 para proporcionar o composto do titulo na for-ma de um sólido amorfo incolor.
MS: 468,5 (M+H)+.
Exemplo 191
2-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-ol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir cloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-ol (exemplo 191B]) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 166), cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido vermelho claro.
MS: 446,1 (M+H)+.
O cloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-ol usado no exemplo 191A] foi sintetizado como segue:
B] Cloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-Ol
Colocou-se em suspensão 0,33 g de tert-butil-éster de ácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (exemplo 99B]) em 10ml de EtOH sob RT; enquanto estava sob agitação, adi-cionou-se 1,25 ml (2,0 eq.) de HCl / dioxana (4M) e areação aquecida para refluxo para se conseguir uma so-lução transparente; então, ela foi refrigerada para60°C e submetida a agitação durante quatro horas nessatemperatura e subseqüentemente evaporada i.V. 0 resí-duo foi secado durante 5 horas sob RT (em alto vácuo)para proporcionar 0,32 g do composto do título na formade um sólido castanho.
MS: 234,1 (M+H)+.
Exemplo 192
3-{2-[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], cloridrato de 3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-propan-l-ol (preparado por i) al-quilação de tert-butil-éster de ácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (exem-plo 99B] ) com 2-(3-bromo-propoxi)-tetraidro-piran ecarbonato de potássio em Ν,Ν-dimetilformamida aa IOO0Cem analogia ao procedimento descrito no exemplo 113B]para proporcionar tert-butil-éster de ácido 4—{5—[3—(tetraidro-piran-2-iloxi) -propoxi] -benzooxazol-2-ilamino}-piperidina-l-carboxilico; ii) clivagem de Boce THP com HCl / dioxana (4 molar) em EtOH entre RT e60°C em analogia ao procedimento descrito no exemplo191B]) fez-se reagir com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido não-branco.
MS: 488,1 (M+H)+.
Exemplo 193
3-{2- [1- (3 , 5-Diisopropoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir cloridrato de 3-[2-(piperidin-4-ilamino) -benzooxazol-5-iloxi] -propan-l-ol(exemplo 192) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (prepa-rado em analogia ao procedimento descrito no exemplo2F] , por reação de 3,5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano em DMF utilizando-se K2CO3 como base), cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido incolor.
MS: 498,2 (M+H)+.
Exemplo 194
3-{2- [1- (4-Cloro-3, 5-dietoxi-benzil) -piperidin-4-iIamino] -benzooxazol-5-iloxi} -propan-l-ol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir cloridrato de 3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-propan-l-ol(exemplo 192) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (e-xemplo 166), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 500C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidonão-branco.
MS: 504,2 (M+H)+.
Exemplo 195
3-{2- [1- (2 , 6-Dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi} -propan-l-ol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir 3-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-propan-l-ol cloridrato de (exemplo192) was reacted com 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo 167B]), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido incolor.MS: 564,4 (M+H)+.
Exemplo 196
2- {2- [1- (3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-iIamino]-benzooxazol-5-iloxi}-etanol
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir cloridrato de 2-[2—(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-etanol (pre-parado por i) alquilação de tert-butil-éster de ácido4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxilico (exemplo 99B]) com 2-(2-bromo-etoxi) -tetraidro-piran e carbonato de potássio em N,N-dimetilformamida a IOO0C em analogia ao procedimentodescrito no exemplo 113B] para proporcionar tert-butil-éster de ácido 4-{5-[2-(tetraidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-benzooxazol-2-ilamino}-piperidina-l-carboxilico;ii) clivagem de Boc e THP com HCl / dioxane (4 molar)em EtOH entre RT e 60°C, em analogia ao procedimentodescrito no exemplo 191B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°Cpara proporcionar o composto do titulo na forma de umsólido amorfo amarelo.
MS: 474,1 (M+H)+.
Exemplo 197
2-{2- [1- (2 , 6-Dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-iloxi}-etanolEm analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir cloridrato de 2-[2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-iloxi]-etanol (e-xemplo 196) com 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo 167B]), cianoboroidreto de sódio,W-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido amorfo amarelo.
MS: 550,3 (M+H)+.
Exemplo 198
[1-(3,5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-piperidin-4-il-amina (preparado pori) alquilação de tert-butil-éster de ácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico(exemplo 99B]) com l-bromo-3-metoxi-propano e carbonatode potássio em Wr,W-dimetilformamide a 100°C em analogiaao procedimento descrito no exemplo 113B] para propor-cionar tert-butil-éster de ácido 4-[5-(3-metoxi-propoxi) -benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico; ii) Clivagem de Boc com HCl / dioxana (4molar) em EtOH entre RT e 60°C em analogia ao procedi-mento descrito no exemplo 191B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo 2H]), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do título naforma de um óleo incolor.
MS: 502,1 (M+H)+.
Exemplo 199
[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metoxi-propoxi) -benzooxazol-2-i.l] -amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-piperidin-4-il-amina (exemplo 198)com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (preparado em analogiaao procedimento descrito no exemplo 2F], por reação de3, 5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano in DMF uti-lizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto de sódio,A/-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do título na forma deum óleo incolor.
MS: 512,3 (M+H)+.
Exemplo 200
[1- (4-Cloro-3, 5-dietoxi-benzil) -piperidin-4-il] - [5- (3-metoxi-propoxi) -benzooxazol-2-il] -amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-piperidin-4-il-amina (exemplo 198)com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 166), cia-noboroidreto de sódio, I\7-etil-diisopropilamina e ácidoacético em etanol a 50°C para proporcionar o compostodo titulo na forma de um sólido amorfo incolor.MS: 518,2 (M+H)+.
Exemplo 201
[1- (2 , 6-Dietoxi-4 1 -f luoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] - [5- (3-metoxi-propoxi) -benzooxazol-2-il] -amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir [5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-piperidin-4-il-amina (exemplo 198)com 2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exem-pio 167B]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um óleoincolor.
MS: 578,3 (M+H)+.
Exemplo 202
[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metanossulfonil-propoxi) -benzooxazol-2-il] -amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo1A], fez-se reagir cloridrato de [5-(3-metanossulfonil-propoxi)-benzooxazol-2-il]-piperidin-4-il-amina (prepa-rado a partir de tert-butil-éster de ácido 4-[5-(3-metanossulfonil-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico (exemplo 202B] ) por Clivagemde Boc com HCl / dioxana (4 molar) em EtOH entre RT e60°C em analogia ao procedimento descrito no exemplo191B]) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo166) , cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do titulo na forma de um sólido amorfo inco-lor.
5 MS: 566,3 (M+H)+.
0 tert-butil-éster de ácido 4-[5-(3-metanossulfonil-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilico usado no exemplo 202A] foi sintetizado comosegue:
B] tert-Butil-éster de ácido 4-[5-(3-metanossulfonil-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilico
Dissolveu-se 0,83 g (2,5 mMol) de tert-butil-éster de ácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (exemplo 99B]), 0,30g (1,10 eq. ) de 3-metilsulfanil-propan-l-ol e 0,86 g(1,30 eq.) de trifenilfosfina sob RT em 25 ml de TH F;uma solução de 0,73 g (1,25 eq. ) de di-tert-butil azo-dicarboxilato em 10 ml de THF foi adicionada gota a go-ta. Então, a mistura de reação foi submetida a agita-ção sob RT durante 96 h, o solvente foi evaporadas i.V.e o resíduo (3,05 g) foi purificado por cromatografia(SÍO2, n-heptano / AcOEt) para proporcionar 0,26 g detert-butil-éster de ácido 4-[5-(3-metilsulfanyl-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico na forma de um óleo amarelo claro (não pu-ro) . Este produto foi oxidado com 0,29 g (2 eq.) deácido m-cloro perbenzóico em 3 ml de clorofórmio duran-te 20 horas a 4°C. A mistura de reação foi então vaza-da em solução de água fria/carbonato de sódio e extraí-da duas vezes com clorofórmio. As fases orgânicas fo-ram lavadas com água e salmoura, secadas sobre MgS04,filtradas e evaporadas i.V. e o resíduo (0,26 g) foipurificado por cromatografia (SÍO2, MeCl2 / MeOH) paraproporcionar 0,12 g do composto do título na forma deum sólido não-branco.
MS: 454,3 (M+H)+.
Exemplo 203
2- [1- (3 ,5-Dietoxi-4-f luoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster de ácido metanossulfônico
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir cloridrato de 2-(piperidin-4-
ilamino)-benzooxazol-5-il éster de ácido metanossulfô-nico (preparado a partir de tert-butil-éster de ácido4-(5-metanossulfonil-oxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxílico (exemplo 203B]) por clivagemde Boc com HCl / dioxana (4 molar) em EtOH entre RT e60°C em analogia ao procedimento descrito no exemplo191B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo2H]) , cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do título na forma de um óleo vermelho claro.
MS: 506,4 (M-H)-.O tert-butil-éster de ácido 4-(5-metanossulfoniloxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxíIico usadono exemplo 203A] foi sintetizado como segue:
B] tert-Butil-éster de ácido 4-(5-metanossulfoniloxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico
Colocou-se em suspensão 1,00 g (3,0 mMol)de tert-Butil-éster de ácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-l-carboxilico (exemplo 99B]) em25 ml de MeCl2, então 0,79 ml (0,59 g = 1,5 eq. ) de Ν-etil diisopropilamina foi adicionado e a mistura refri-gerada para 10°C. Enquanto estava sob agitação, 0,26ml (0,39 g, 1,1 eq. ) de cloreto de metanossulfonil foiadicionado gota a gota e a reação então aquecida para aRT. Depois de 20 horas, ela foi vazada em gelo moido,acidulada com HCl (2N) para pH 2-3 e extraída duas ve-zes com MeCl2. As fases orgânicas foram lavadas com á-gua e salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evapo-radas i.V. e o resíduo (1.25 g) foi purificada por cro-matografia (SiO2, MeCl2 / MeOH) para proporcionar 1.09g de o composto do título na forma de um sólido amorfonão-branco.
MS: 412,1 (M+H)+.
Exemplo 204
2- [1- (3 ,5-Diisopropoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il éster da ácido metanossulfônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir cloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il éster de ácido metanossul-fônico (exemplo 203) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido(preparado em analogia ao procedimento descrito no e-xemplo 2F], por reação de 3,5-diidroxibenzaldeido com2-iodo-propano in DMF utilizando-se K2CO3 como base),cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e á-cido acético em etanol a 50°C para proporcionar o com-posto do titulo na forma de um óleo vermelho claro.
MS: 518,5 (M+H)+.
Exemplo 205
2- [1- (4-Cloro-3 ,5-dietoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-il éster de ácido metanossulfônico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir cloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il éster ácido metanossulfôni-co (exemplo 203) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido(exemplo 166) , cianoboroidreto de sódio, AJ-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um óleovermelho claro.
MS: 522.3 (M-H)".
Exemplo 206
2- [1- (2 , 6-Dietoxi-4 ' -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster ácido meta-nossulfônicoEm analogia ao procedimento descrito noexemplo IA] , fez-se reagir cloridrato de 2-(piperidin-4-ilamino)-benzooxazol-5-il éster de ácido metanossul-fônico (exemplo 203) com 2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo 167B]), cianoboroidreto de só-dio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanola 50°C para proporcionar o composto do titulo na formade um óleo vermelho claro.
MS: 582,.3 (M-H)-.
Exemplo 207
[1-(3 , 5-Dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[1,2,4] triazol-l-il-propoxi) -benzooxazol-2-il] -amina
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir piperidin-4-il-[5-(3-[1,2,4]triazol-1-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina (preparado a par-tir de tert-Butil-éster de ácido 4-[5-(3-[1,2,4] triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico (exemplo 207C]) por Clivagemde Boc com HCl / dioxana (4 molar) em EtOH entre RT e60°C em analogia ao procedimento descrito no exemplo191B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo2H] ) , cianoboroidreto de sódio, iV-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do titulo na forma de um sólido amorfo inco-lor.
MS: 539,4 (M+H)+.O tert-butil-éster de ácido 4-[5-(3-[1,2,4]triazol-1-il-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-1-carboxílico usado no exemplo 207A] foi sintetizado comosegue:
B] tert-Butil-éster de ácido 4-[5-(3-bromo-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-l-carboxilico acidtert-butil ester
1,00 g (3,0 mMol) de tert-butil-éster deácido 4-(5-hidroxi-benzooxazol-2-ilamino)-piperidina-1-carboxílico (exemplo 99B]) foi dissolvido sob argônioin 30 ml de DMF sob RT. Enquanto estava sob agitação,2,09 g (5,0 eq.) de anidrico carbonato de potássio and1,55 ml (3,06 g = 5,0 eq.) de 1,3-dibromo-propano foramadicionados e a reação aquecida para 100°C. Depois de2 horas, ela foi refrigerada para to RT e submetida aagitação durante a noite sob RT. Ela foi então vazadaem gelo moido, acidulada com HCl (2N) para pH 2-3 e ex-traída quatro vezes com éter. As fases orgânicas foramlavadas com água e salmoura, secadas sobre MgSO4, fil-tradas e evaporadas i.V. e o resíduo (0.81 g) foi puri-ficada por cromatografia (SiO2, MeCl2 / MeOH) para pro-porcionar 0,21 g de o composto do título na forma de umóleo amarelo.
MS: 454,2 (M+H)+.
C] tert-Butil-éster de ácido 4-[5-(3-[1,2,4]Triazol-I-il-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-1-carboxíIicoColocou-se em suspensão 0,019 g (0,4 mMol)de dispersão de hidreto de sódio (55% em óleo mineral)sob argônio em 2,0 ml de DMF; enquanto estava sob agi-tação, 0,033 g (0,5 mMol) de 1,2,4-triazole was addedsob RT; depois de 30 min, uma solução de 0,18 g (0,4mMol) de tert-butil-éster de ácido 4-[5-(3-bromo-propoxi)-benzooxazol-2-ilamino]-piperidina-1-carboxilico em 1,0 ml de DMF foi adicionada gota a go-ta. Depois de agitação durante 16 horas, a mistura dereação foi vazada em gelo moido e extraída duas vezescom AcOEt, as fases orgânicas foram lavadas com água esalmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadasi.V. e o resíduo (0.18 g) foi purificada por cromato-grafia (SiO2, MeCl2 / MeOH) para proporcionar 0,12 g deo composto do título na forma de um óleo amarelo claro.
MS: 443,1 (M+H)+.
Exemplo 208
[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[1,2,4] triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir piperidin-4-il-[5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina(exemplo 207) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (prepa-rado em analogia ao procedimento descrito no exemplo2F] , por reação de 3,5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano in DMF utilizando-se K2C03 como base), cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido amorfo incolor.
MS: 549,3 (M+H)+.
Exemplo 209
[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il] -[5-(3-[1,2,4] triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir piperidin-4-il-[5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina(exemplo 207) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (e-xemplo 166), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 500C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamorfo incolor.
MS: 555,2 (M+H)+.
Exemplo 210
[1- (2 , 6-Dietoxi-4 ' -fTuoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-il] - [5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir piperidin-4-il-[5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il] -amina(exemplo 207) com 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo 167B]), cianoboroidreto de sódio,N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a
50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido amorfo incolor.MS: 615,5 (M+H)+.
Exemplo 211
Etil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir etil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-6-carboxíIico (prepa-rado por condensação de etil éster de ácido 2-cloro-benzotiazol-6-carboxílico (Pedido Internacional do PCTWO 2002000633 Al) com tert-butil-éster de ácido 4-amino-piperidina-carboxilico em W-etil-diisopropil-amina / acetonitrila entre 60°C e refluxo em analogiaao procedimento descrito no exemplo 1C] para proporcio-nar etil éster de ácido 2-(1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-6-carboxílico; seguidopor Clivagem de Boc com HCl / dioxana (4 molar) in EtOHat 60°C em analogia ao procedimento descrito no exemplo191B]) com 3,5-dietoxi-4-fluoro-benzaldeido (exemplo2H]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do titulo na forma de um óleo incolor.
MS: 502,1 (M+H)+.
Exemplo 212
Etil éster de ácido 2-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-6-carboxílicoEm analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir etil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-6-carboxílico (exem-plo 211) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (preparado emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 2F], porreação de 3,5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano inDMF using K2CO3 como base), cianoboroidreto de sódio,W-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido amorfo incolor.
MS: 512,2 (M+H)+.
Exemplo 213
Etil éster de ácido 2-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir etil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-6-carboxíIico (exem-plo 211) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo166) , cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do titulo aspara proporcionar sólido amorfoincolor.
MS: 518,1 (M+H)+.
Exemplo 214
Etil éster de ácido 2-[1- (2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir etil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-6-carboxíIico (exem-plo 211) com 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo 167B]), cianoboroidreto de sódio,W-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido amorfo incolor.
MS: 578,2 (M+H)+.
Exemplo 215
Etil éster de ácido 2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir etil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-6-carboxilico (exem-plo 211) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (e-xemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamorfo amarelo claro.
MS: 549,3 (M+H)+.
Exemplo 216
Ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se etil éster de ácido 2— [ 1 —(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico (exemplo 211) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido amareloclaro.
MS: 472,1 (M-H)".
Exemplo 217
Acido 2- [1- (3 , 5-diisopropoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se etil éster de ácido 2-[Ι-Ο, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxíIico (exemplo 212) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 482,4 (M-H)".
Exemplo 218
Ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se etil éster de ácido 2—[1—(4—cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico (exemplo 213) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 488,2 (M-H)".
Exemplo 219Ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-6-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se etil éster de ácido 2—[1—(2 , 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico (exemplo 214) paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor.
MS: 548,3 (M-H)".
Exemplo 220
Ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se etil éster de ácido 2-[l-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-
ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico (exemplo 215) paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor.
MS: 519,3 (M-H)-.
Exemplo 221
Metil éster de ácido 2-[1- (3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-5-carboxílico
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemploIA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-5-carboxíIico (preparado por con-densação de metil éster de ácido 2-cloro-benzotiazol-5-carboxilico (exemplo 221B]) com tert-butil éster de á-cido 4-amino-piperidina-carboxílico em W-etil-diisopropilamina / acetonitrila sob refluxo em analogiaao procedimento descrito no exemplo 1C] para proporcio-nar metil éster de ácido 2-(1-tert-butoxicarbonyl-
piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-5-carboxílico; seguidopor Clivagem de Boc com HCl / dioxana (4 molar) in EtOHat 60°C em analogia ao procedimento descrito no exemplo191B]) com 3,5-diisopropoxi-benzaldeido (preparado emanalogia ao procedimento descrito no exemplo 2F], por
reação de 3,5-diidroxibenzaldeido com 2-iodo-propano inDMF utilizando-se K2CO3 como base), cianoboroidreto desódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em eta-nol a 50°C para proporcionar o composto do titulo naforma de um sólido amorfo incolor.
MS: 498,4 (M+H)+.
O metil éster de ácido 2-cloro-benzotiazol-5-carboxilico usado no exemplo 221A] foi sintetizado comose segue:
B] Metil éster de ácido 2—cloro—benzotiazol—5—carboxilico
Colocaram-se em suspensão 1,93 g (16,8mMol) de tert-butil nitrito e 1,35 g de cloreto de co-bre (II) em 40 ml de MeCN e a mistura aquecida para65°C; depois de 10 min, a solução de 3,50 g (16,8 mMol)de metil éster de ácido 2-amino-benzotiazol-5-carboxilico [Pedido Internacional do PCT WO 2004 /067529 Al] em 80 ml de MeCN foi adicionada cuidadosa-mente a 65°C. Depois de 40 min, a liberação de gás foicompletada; a mistura de reação foi então refrigeradapara RT e vazada em gelo moido, acidulada com HCl (2N)to pH 2 e extraída duas vezes com AcOEt; as fases orgâ-nicas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobreMgSO4, filtradas e evaporadas i.V. e o resíduo (1,8 g)foi purificado por cromatografia (SiO2, n-heptano / A-cOEt) para proporcionar 1,12 g de o composto do títulona forma de um sólido incolor.
MS: 227,1 (M)+.
Exemplo 222
Metil éster de ácido 2-[1-(4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-5-carboxíIico (exem-plo 221) com 4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo166), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilaminae ácido acético em etanol a 50°C para proporcionar ocomposto do título na forma de um sólido amorfo inco-lor .
MS: 504,3 (M+H)+.
Exemplo 223
Metil éster de ácido 2-[1- (2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-5-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-5-carboxílico (exem-pio 221) com 2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-
carbaldeido (exemplo 167B]), cianoboroidreto de sódio,W-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a50°C para proporcionar o composto do titulo na forma deum sólido amorfo incolor.
MS: 564,4 (M+H)+.
Exemplo 224
Metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-5-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo IA], fez-se reagir metil éster de ácido 2-(piperidin-4-ilamino)-benzotiazol-5-carboxílico (exem-plo 221) com 3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzaldeido (e-xemplo 13C]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C paraproporcionar o composto do titulo como um sólido amor-fo amarelo claro.
MS: 535,3 (M+H)+.
Exemplo 225
Ácido 2-[1-(3,5-Diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2—[1—(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico (exemplo 221) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 484,4 (M+H)+.
Exemplo 226
Ácido 2- [1- (4-cloro-3 ,5-dietoxi-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2 —[1—(4 —cloro-3, 5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-5-carboxilico (exemplo 222) para proporcio-nar o composto do titulo na forma de um sólido incolor.
MS: 490,3 (M+H)+.
Exemplo 227
Ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-5-carboxilico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, saponificou-se metil éster de ácido 2—[1—(2, 6-dietoxi-4 1 -fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico (exemplo 223) paraproporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoincolor.
MS: 550,2 (M+H)+.
Exemplo 228Acido 2-[1-(3,5-Dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-5-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito noexemplo 5, 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzotiazol-5-carboxílico acid me-til ester (exemplo 224) foi saponifiçado para propor-cionar o composto do titulo na forma de um sólido cas-tanho claro.
MS: 521.3 (M+H)+.
Exemplo 229
{2 - [1- (2 , 6-Dietoxi-4 ' -f luoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino] -oxazolo [5, 4-c]piridin-4-il>-metanol
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo15 IA], fez-se reagir [2-(piperidin-4-ilamino)-
oxazolo[5, 4-c]piridin-4-il]-metanol (exemplo 144D]) com2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-carbaldeido (exemplo167B]), cianoboroidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acético em etanol a 50°C para20 proporcionar o composto do titulo na forma de um sólidoamorfo incolor.
MS: 521,3 (M+H)+.
Exemplo 230
{2- [1- (4-Cloro-3,5-dietoxi-benzil) -piperidin-4-25 !lamino] -oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol
A] Em analogia ao procedimento descrito no exemplo1A], fez-se reagir [2-(piperidin-4-ilamino)-oxazolo[5, 4-c]piridin-4-il]-metanol (exemplo 144D]) com4-cloro-3,5-dietoxi-benzaldeido (exemplo 166), cianobo-roidreto de sódio, N-etil-diisopropilamina e ácido acé-tico em etanol a 50°C para proporcionar o composto dotitulo na forma de um sólido amorfo incolor.
MS: 461,1 (M+H)+.Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
<table>table see original document page 268</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose microcristalina e a mistura é granuladacom uma solução de polivinilpirrolidona em água. Ogranulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi-ção exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Gelatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Carbonato de sódio para um pH final de 7
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:
Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mgCera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg
Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (matseco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1,1 mg
0 ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va-zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata-das de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes
podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes 1,0 mgO ingrediente ativo é misturado com lacto-se, celulose microcristalina e carboximetil celulose desódio e então granulado com uma mistura de polivinil-pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este-arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazadoem sachês.

Claims (33)

1. Compostos, caracterizados por compre-enderem a fórmula geral<formula>formula see original document page 272</formula>em queX é S ou O;A é CR3 e B é CR4, ouA é N ou N+-O" e B é CR4, ouB é N ou N+-O" e A é CR3;R1 e R2 são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste dehidrogênio, halogênio, ciano, nitro,C1-7-alquila, hidroxila-C1-7-alquila, C1-7-alcoxila-C1-7-alquila,C1-7-alcoxila, hidroxila -C2-7~alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila,carboxila-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxilacarbonil-Ci-7-alcoxila,carboxila-Ci-7-alquila, Ci_7-a lcoxi lacarbonil-Ci_7-alquila,lH-tetrazol-5-il-Ci-7-alcoxila, piridinil-Ci-7-alcoxila,-NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10,lH-tetrazol-5-il, unsubstituted fenil e fenil subs-tituido por de um a três substituintes selecionadosa partir de Ci_7-alquila, C3-7-cicloalquila, halogê-nio, halogênio-Ci_7-alquila e Ci_7-alcoxila; etambém pode ser adicionalmente selecionado a partirdo grupo que consiste decarboxila, Ci_7-alcoxilacarbonil e -CONRuR12;R5 e R6 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, Ci_7-alquila, hidroxila-Ci_7-alquila e C3-7-cicloalquila;R7 é selecionado a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, C3_7-cicloalquila,halogênio-Ci-7-alquila, hidroxila-Ci_7-alquila,Ci_7-alcoxila-Ci_7-alquila,carboxila-Ci-7-alquila, Cx_7-alcoxilacarboniI-Ci-7-alquila,lH-tetrazol-5-il-Ci-7-alquila, fenil não-substituído,fenil substituído por de um a três grupos sele-cionados a partir do grupo que consiste de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, Ci-7-alcoxila, halo-gênio-Ci_7-alquila e halogênio,heteroaril não-substituído, heteroaril substi-tuído por um ou dois grupos selecionados a par-tir de Ci-7-alquila, C3_7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio-Ci_7-alquila ou halogênio;não-substituído heteroaril-Ci-7-alquila e hete-roaril-Ci-7-alquila, em que o heteroaril é subs-tituido por um ou dois grupos selecionados apartir de C1-7-alquila,C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio-C1-7-alquila e halogênio;R8 é selecionado a partir do grupo que consiste deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, heteroaril não-substituido e heteroaril substituído por um oudois grupos selecionados a partir deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-77-alcoxila,halogênio-C1-7-alquila ou halogênio;R9 e R10 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, heteroa-ril não-substituído e heteroaril substituídopor um ou dois grupos selecionados a partir deC1-7-alquila, C1-7-cicloalquila,C1-7-alcoxila, halogênio-C1-7-alquila ou halogê-nio; ouReR em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual eles estão vinculados para formarem umanel de pirrolidina ou um anel de piperidina;R11 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, C1-7-alquila eC1-7-cicloalquila;R12 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila,halogênio-C1-7-alquila, hidroxila-C1-7-alquila,C1-7-alcoxila-C1-7-alquila,carboxila-C1-7-alquila, C1-7-a Icoxi lacarboni I-Ci--7-alquila, fenil não-substituido,fenil substituído por um a três grupos selecio-nados a partir do grupo que consiste de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halo-gênio-C1-7-alquila e halogênio,heteroaril não-substituido, heteroaril substi-tuído por um ou dois grupos selecionados a par-tir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio -C1-7-alquila ou halogênio;de R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que con-siste de hidrogênio, C1-7-alquila, nitro e C1-7-alcoxila, ou está ausente no caso de um de A ouB ser N ou N+-O", eo outro de R3 e R4 é selecionados a partir do grupo queconsiste de hidrogênio,C1-7-alquila, C1-7-alcoxila, hidroxila, hidroxi-la-C1-7-alquila, ciano-C1-7-alcoxila,C3-7-cicloalquiloxila em que o grupo de cicloal-quila é substituído por carboxila ou C1-7-alcoxila-carbonil,carboxila, C1-7-alcoxila-carbonil, carboxila-Ci_-7-alcoxila,C1-7-alcoxila-carbonil-C1-7-alquila, carboxila-C1-7-alquila,C1-7-alcoxila-carbonil-C1-7-alcoxila, 1H-tetrazol-5-il-C1-7-alcoxila,triazolil-C1-7-alcoxila, C1-7-umalquilsulfoniIoxila, Ci-7-alquilsulfonil-Ci-7-alcoxila,hidroxila-C2-7-alcoxila, diidroxila-C3-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-C1-7-alcoxila,- (CH2) H-NR13R14, - (CH2) n-NHCOR15,amino-C1-7-alcoxila, aminocarbonil-C1-7-alcoxila,Cx-7-alquilaminocarbonil-C1-7-alcoxila e 1H-tetrazol-5-il;R13 e R14 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, C1-7-alquila e C3-7-cicloalquila;R15 é selecionado a partir do grupo que consiste deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila,halogênio-C1-7-alquila, hidroxila-C1-7-alquila,C1-7-alcoxila-C1-7-alquila,carboxila-C1-7-alquila e C1-7-alcoxilacarbonil-C1-7-alquila;η é um inteiro selecionado a partir de 1, 2 e 3;a partir do momento em que sejam excluídos os benzooxa-zóis e benzotiazóis nos quais R1, R2, R3 e R4 são hidro-gênio;Gé selecionado a partir dos grupos<formula>formula see original document page 276</formula><formula>formula see original document page 277</formula>queR16 é hidrogênio ou halogênio;R17 é selecionado a partir do grupo que consiste de Ci-7-alcoxila, C2-7_alqueniloxila,C3_7-cicloalquiloxila, -NR29R30, halogênio-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-C1-7-alcoxilae C1-7-alcoxila-C1-7-alquila;R29 e R30 independentemente um do outro, são hidro-gênio ou C1-7-alquila;R18 é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, C1-7-alquila, halogênio-C1-7-alquila, hi-droxila, C1-7-alcoxila, halogênio-C1-7-alcoxila, C3-7-cicloalkiloxi, halogênio, pirrolil,imidazolil, triazolil, -CO2R31, -NR32R33 , -SOR34;fenil não-substituido e fenil substituído por um adois grupos selected a partir do grupo que consistede C1-7-alquila, halogênio-C1-7-alquila, halogênio-C1-7-alcoxila,C1-7-alcoxila e halogênio;R31 é hidrogênio ou C1-7-alquila;R32 e R33 independentemente um do outro são hidrogê-nio or C1-7-alquila;R34 é C1-7-alquila;R19 é selected a partir do grupo consisting of hidrogê-nio, C1-7-alquila, halogênio,Ci-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxi, -O-tetraidropiranil,C3-7-cicloalqui loxila,halogênio-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-C1-7-alcoxila,e C1-7-alcoxila-C1-7-alquila;R20 é hidrogênio ou halogênio;R21 é hidrogênio ou Ci-7-alquila;R22 e R23 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, C1-7-alcoxila e nitro;R24 é fenil não-substituido ou fenil substituído por uma dois grupos selecionados a partir do grupo queconsiste de C1-7-alquila, C1-7-alcoxila e halogênio;R25 é C1-7-alcoxila;R26 e R27 independentemente um do outro são C1-7-alquila;R28 é C1-7-alcoxila;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados por X ser 0.
3. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1 ou 2, caracterizados pelo fato de queA é CR3 e B é CR4 e em queum de R3 e R4 é selecionado do grupo que consiste dehidrogênio, C1-7-alquila, nitro e C1-7-alcoxila eo outro um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupoque consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, C1-7-alcoxila,hidroxi, hidroxi-C1-7-alquila, ciano-C1-7-alcoxila, C3-7-cicloalquiloxi, em que o grupo de cicloalquila é subs-tituído por carboxila ou Ci-7-alcoxi-carbonil, carboxi-la, Ci-7-alcoxi-carbonil, carboxila-Ci-7-alcoxila, C1-7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, Ci--7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alcoxila, lH-tetrazol-5-il-Ci-7-alcoxila, triazolil-Ci_7-alcoxila, Ci-7-alquilsulfonil-oxila, Ci-7-alquilsulf onil-Ci-7-alcoxila,hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila, C1-7-alcoxila-Ci-7-alcoxila, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15,-amino-Ci-7-alcoxila, aminocarbonil-Ci-7-alcoxila,Ci-7-alquilaminocarbonil-Ci-7-alcoxila e l/í-tetrazol-5-il, e em que R13, R14, R15 e η são tais como definidos nareivindicação 1.
4. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadospelo fato de que R3 é hidrogênio e R4 é selecionado apartir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila, hidroxila, hidroxi-Ci-7-alquila, ciano-Ci_7-alcoxila, C3_7-cicloalquiloxila em que o grupo de ciclo-alquila é substituted por carboxila ou Ci-7-alcoxi-carbonil, carboxila, Ci-7-alcoxi-carbonil, carboxila-Ci_-7-alcoxila, Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci_7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci_7-alcoxila, 1H-tetrazol-5-il-Ci-7-alcoxila, triazolil-Ci-7-alcoxila, Ci--7-alquilsulfonilo-xila, Ci_7-alquilsulfonil-Ci-7-alcoxila, hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila,Ci-7-alcoxila-Ci-7-alco-xila, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, amino-Ci-7 -alcoxila, aminocarbonil-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alquilamino-carbonil-Ci-7-alcoxila e 1H-tetrazol-5-il, e em que R13, R14, R15 e η são tais comodefinidos na reivindicação 1.
5. - Compostos da fórmulade acordo comqualquer uma das reivindicaçõesreis 1 a 3, caracteriza-dos pelo fato de que R4 é hidrogênio e R3 é seleciona-dos a partir do grupo que consiste de Ci-7-alquila, C1-7-alcoxila, hidroxi-Ci_7-alquila, carboxila, Ci-7-alcoxi-carbonil, carboxila-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alquila, carboxila-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci_7-alcoxi-la, lH-tetrazol-5-il-Ci_7-alcoxila,hidroxi-C2-7_alcoxi-la, diidroxi-C3-7-alcoxila, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, e lH-tetrazol-5-il, e em queR13, R14, R15 e η são tais como definidos na reivindicação 1.
6. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadospelo fato de que R3 e R4 são hidrogênio.
7. - Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato deque A é Ν, B é CR4 e R4 é selecionado a partir do grupoque consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila,hidroxila, hidroxi-Ci_7-alquila, ciano-Ci_7-alcoxila, C3--7-cicloalquiloxila em que o grupo de cicloalquila ésubstituído por carboxila or Ci-7-alcoxi-carbonil, car-boxila, Ci-7-alcoxi-carbonil, carboxila-Ci-7-alcoxila,Ci-7-alcoxi-carbonil-Cx-7-alquila, carboxila-Ci_7-alquila,Ci_7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alcoxila, lH-tetrazol-5-il-Ci_7-alcoxila, triazolil-C1-7-alcoxila, C1-7-alquilsulf onil-oxila, C1-7-alquilsulf onil-Ci-7-alcoxila, hidroxi-C2_7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-C1-7-alcoxila, -(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, amino-Ci-7-alcoxila, aminocarbonil-C1-7-alcoxila, C1-7-alquilamino-carbonil-C1-7-alcoxila e lH-tetrazol-5-il, e em que R13,R14, R15 e η são tais como definidos na reivindicação 1.
8. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 7, caracteriza-dos pelo fato de que A é N e B é CH.
9. Compostos da fórmula I,de acordo comas reivindicações 7 ou 8, caracterizados pelo fato deque R1 e R2 são hidrogênio.
10. Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadospelo fato de queR1 é selecionado a partir do grupo que consiste de ha-logênio, ciano, nitro, C1--alquila, hidroxi-C1-7-alquila, C1-7-alcoxila-Ci-7-alquila, C1-7-alcoxila,hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila, carbo-xi 1 a-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxilacarbonil-C1-7-alcoxila, carboxila-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxilacarbonil-Ci-7-alquila, IH-tetra zo1-5-í1-Ci-7-alcoxila, piridinil-Ci_7-alcoxila, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10, lH-tetrazol-5-il, fenil não-substituido e fenil substituído por de um a trêssubstituintes selecionados a partir de Ci-7-alquila,C3_7-cicloalquila, halogênio, halogênio-Ci-7-alquilae Ci-7-alcoxila; e em que R5 a R10 são tais como de-finidos na reivindicação 1, eR2 é hidrogênio.
11. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 10, caracterizados pelo fato de que R1é selecionado a partir do grupo que consiste de halogê-nio, nitro, Ci-7-alquila, hidroxi-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila, carboxila-Ci_7-alcoxi-la, Ci-7-alcoxilacar-bonil-Ci_7-alcoxila, -NR5R6, -NHCOR7,-NHSO2R8, -SO2NR9R10, fenil não-substituido e fenil subs-tituído por de um a três substituintes selecionados apartir de Ci_7-alquila, C3-7-cicloalquila, halogênio, ha-logênio-Ci_7-alquila e Ci_7-alcoxila; e em que R5 a R10são tais como definidos na reivindicação 1,
12. - Compostos da fórmula I, de acordo comas reivindicações 10 ou 11, caracterizados pelo fato deque R1 é -NR5R6 ou -NHCOR7, e em que R5 a R7 são tais co-mo definidos na reivindicação 1.
13. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadospelo fato de queR1 é hidrogênio eR2 é selecionado a partir do grupo que consiste de ha-logênio, ciano, nitro, Ci_7-alquila, hidroxi-Ci-7-alquila, Ci_7-alcoxila-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila,hidroxi-C2_7-alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila, carbo-xila-Ci_7-alcoxila, Ci-7-alcoxilacarbonil-Ci_7-alcoxila, carboxila-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxilacarbonil-C1-7-alquila, 1 Η-tetra zol- 5- il-C1-7-alcoxila, piridinil-C1-7-alcoxila, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10, carboxila, C1-7-alcoxilacarbonil,-CONR11R12, lH-tetrazol-5-il, fenil não-substituídoe fenil substituído por de um a três substituintesselecionados a partir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, halogênio, halogênio-C1-7-alquila eC1-7-alcoxila; e em que R5 a R12 são tais como defi-nidos na reivindicação 1.
14. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 13, caracterizados pelo fato de que R2é selecionado a partir do grupo que consiste de halogê-nio, nitro, C1-7-alcoxila, piridinil-C1-7-alcoxila, -NR5R6, -NHCOR7, carboxila, C1-7-alcoxilacarbonil, -CONR11R12; e em que R5 a R7, R11 e R12 são tais como defi-nidos na reivindicação 1.
15. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 14, caracterizados pelo fato de que R2é -NHCOR7 e R7 é tal como definido na reivindicação 1.
16. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizadospelo fato de que G é<formula>formula see original document page 283</formula>e em queR16 é hidrogênio ou halogênio;é selecionado a partir do grupo que consiste de Ci--7-alcoxila, C2-7~alqueniloxila,C3-7-cicloalquiloxila, -NR29R30, halogênio-Ci_7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alcoxila,Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila;R29 e R30 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou Ci-7-alquila;é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, Ci-7-alquila, halogênio-Ci_7-alquila, hi-droxila, Ci_7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alcoxila, C3-7-cicloalquiloxila, halogênio, pirrolil,imidazolil, triazolil, -CO2R31, -NR32R33 , -SOR34; fe-nil não-substituido e fenil substituído por um adois grupos selecionados a partir do grupo que con-siste de Ci-7-alquila, halogênio-Ci-7-alquila, halo-gênio-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila e halogênio;R31 é hidrogênio ou Ci-7-alquila;R32 e R33 independentemente um do outro são hidrogê-nio ou Ci-7-alquila;R34 é Ci_7-alquila;é selecionado a partir do grupo que consiste de hi-drogênio, Ci-7-alquila, halogênio,Ci-7-alcoxila, C2-7-alqueniloxila, -0-tetraidropiranil, C3-7-cicloa Iqui Ioxi la,halogênio-Ci-7-alcoxila, Ci-7-alcoxila-Ci-7-alcoxila,e Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila; eé hidrogênio ou halogênio.
17. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizadospelo fato de que R17 éCi-7-alcoxila ou halogênio-Ci_7-alcoxila.
18. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizadospelo fato de que R17 é etoxila, isopropiloxila ou iso-butiloxila.
19. - Compostos da fórmula I de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizadospelo fato de que R18 é selecionado a partir do grupoque consiste de hidrogênio, Ci_7-alquila, hidroxila, Ci--7-alcoxila, halogênio, pirrolil, imidazolil, triazolil,-NR32R33 e -SOR34, e R32 e R33 são independentemente um dooutro hidrogênio ou Ci_7-alquila, e R34 é Ci_7-alquila.
20. - Compostos da fórmula I, de acordo comqualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizadospelo fato de que R18 é selecionado a partir do grupoque consiste de hidrogênio, halogênio, pirrolil, tria-zolil e -NR32R33, em que R32 e R33 are hidrogênio.
21. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de queX é S ou 0;A é CR3 e B is CR4, ouA é N ou N+-O" e B é CR4, ouB é N ou N+-O" e A é CR3;R1 e R2 são selecionados independentemente a partir dogrupo que consiste de hidrogênio, halogênio, ciano,nitro, Ci-7-alquila, hidroxi-Ci_7-alquila, Ci_7-alcoxila-Ci-7-alquila, Ci-7-alcoxila, hidroxi-C2_7-alcoxila, diidroxi-C3_7-alcoxila,carboxila-Ci-7-alcoxila, Ci_7-alcoxilacarbonil-Ci-7-alcoxila, carboxila-Ci-7-alquila, C1-7-alcoxilacarbonil-Ci-7-alquila,lH-tetrazol-5-il-Ci_7-alcoxila, piridinil-Ci-7-alcoxila, -NR5R6, -NHCOR7, -NHSO2R8, -SO2NR9R10,líí-tetrazol-5-il, fenil não-substituído e fenilsubstituído por de um a três substituintes selecionados a partir de Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila,halogênio, halogênio-Ci_7-alquila e Ci_7-alcoxila; etambém pode ser adicionalmente selecionado a partido grupo que consiste decarboxila, Ci_7-alcoxilacarbonil e -CONR11R12;R5 e R6 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, Ci-7-alquila, hidroxi-Ci-7-alquila e C3-7-cicloalquila;R7 é selecionado a partir do grupo que consiste deCi-7-alquila, C3_7-cicloalquila,halogênio-Ci-7-alquila, hidroxi-Ci_7-alquila, Ci--7-alcoxila-Ci_7-alquila,carboxila-Ci-7-alquila, C1-7-a lcoxilacarboni I-Ci--7-alquila, lH-tetrazol-5-il-Ci-7-alquila,fenil não-substituído,fenil substituído por de um a três grupos selecionados a partir do grupo que consiste de Ci_7alquila, C3-7-cicloalquila, Ci_7-alcoxila, halo-gênio-C1-7-alquila e halogênio,heteroaril não-substituido, heteroaril substi-tuído por um ou dois grupos selecionados a par-tir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio-C1-7-alquila ou halogênio;heteroaril não-substituído-C1-7-alquila e hete-roaril-C1-7-alquila, em que o heteroaril é subs-tituído por um ou dois grupos selecionados apartir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halogênio-C1-7-alquila e halogênio;R8 é selecionado a partir do grupo que consiste deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, heteroaril não-substituído e heteroaril substituído por um oudois grupos selecionados a partir de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-7-alcoxila, halo-gênio-C1-7-alquila ou halogênio;R9 e R10 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, heteroa-ril não-substituido e heteroaril substituídopor um ou dois grupos selecionados a partir deC1-7-alquila, C3-7-cicloalquila,C1-7-alcoxila, halogênio-C1-7-alquila ou halogê-nio; ouR9 e R10 em conjunto com o átomo de nitrogênioao qual eles estão vinculados para formarem umapirrolidina ou um anel de piperidina;R11 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alquila e C3_7-cicloalquila;R12 é selecionado a partir do grupo que consiste dehidrogênio, Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila,halogênio-Ci-7-alquila, hidroxi-Ci-7-alquila, Ci--7-alcoxila-Ci_7-alquila,carboxila-Ci-7-alquila, C1-7-alcoxiIacarbonil-Ci--7-alquila,fenil não-substituido,fenil substituído por de um a três grupos sele-cionados a partir do grupo que consiste de C1-7-alquila, C3-7-cicloalquila, Ci-7-alcoxila, halo-gênio-Ci-7-alquila e halogênio,heteroaril não-substituido, heteroaril substi-tuído por um ou dois grupos selecionados a par-tir de Ci-7-alquila, C3_7-cicloalquila, Ci_7-alcoxila, halogênio-Ci-7-alquila ou halogênio;um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que con-siste de hidrogênio, Ci_7-alquila, nitro e Ci_7-alcoxila, ou está ausente no caso de um de A ouB ser N ou N+-O", eo outro um de R3 e R4 é selecionado a partir do grupoque consiste de hidrogênio,Ci_7-alquila, Ci-7-alcoxila, hidroxi-Ci-7-alquila,carboxila, Ci-7-alcoxi-carbonil, carboxila-Ci_7-alcoxila,Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci_7-alquila, carboxila-Ci_7-alquila,Ci-7-alcoxi-carbonil-Ci-7-alcoxila, lH-tetrazol--5-il-Ci-7-alcoxila,hidroxi-C2-7-alcoxila, diidroxi-C3-7-alcoxila,-(CH2)n-NR13R14, -(CH2)n-NHCOR15, e lH-tetrazol-5-il;R13 e R14 independentemente um do outro são selecio-nados a partir do grupo que consiste de hidro-gênio, Ci-7-alquila e C3-7-cicloalquila;R15 é selecionados a partir do grupo que consistede Ci-7-alquila, C3-7-cicloalquila,halogênio-Ci_7-alquila, hidroxi-Ci-7-alquila, Ci--7-alcoxila-Ci_7-alquila,carboxila-Ci-7-alquila e Ci-7-alcoxilacarbonil-Ci-7-alquila;η é um inteiro selecionado a partir de 1, 2 e 3;a partir do momento em que benzooxazóis e benzotiazóisem que R1, R2, R3 e R4 são hidrogênio sejam excluídos;G é selecionado a partir dos gruposC1-7-alquila, halogênio-C1-7-alquila, halogênio-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxila e halogênio;R31 é hidrogênio ou C1-7-alquila;R32 e R33 independentemente um do outro are hidrogê-nio ou C1-7-alquila;R34 is C1-7-alquila;R19 é selecionados a partir do grupo que consiste dehidrogênio, C1-7-alquila, halogênio,C1-7-alcoxila, C2-7-alquniloxila, -Ο-tetraidropiranil, C3-7-cicloalquiloxila,halogênio-C1-7-alcoxila, C1-7-alcoxila-C1-7-alcoxila,e C1-7-alcoxila-C1-7-alquila;R20 é hidrogênio ou halogênio;R21 é hidrogênio ou C1-7-alquila;R22 e R23 independentemente um do outro são selecionadosa partir do grupo que consiste de hidrogênio, C1-7-alquila, C1-7-alcoxila e nitro;R24 é fenil não-substituido ou fenil substituído por uma dois grupos selecionados a partir do grupo queconsiste de C1-7-alquila, C1-7-alcoxila e halogênio;R25 is C1-7-alcoxila;R26 e R27 independentemente um do outro are C1-7-alquila;R is C1-7-alcoxila;e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
22. Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de seremselecionados a partir do grupo que consiste de:[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(7-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,N2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,7-diamina,N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-2-metoxi-acetamida,N- { 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-succinâmico ácido,pirimidina-5-carboxílico ácido {2-[ 1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-amida,N- { 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-2-piridin-3-il-acetamida,l-metil-lH-imidazol-4-sulfônico ácido {2-[l-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-amida,2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-metanossulfonamida,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[7-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[7-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il] -[7-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-[7-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[7-(pirrolidina-l-sulfonil)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,[1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,N2-[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,4-diamina,N- { 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-2-metoxi-acetamida,N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-succinâmico ácido metil es-ter,ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin--4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-succinâmico ácido,pirimidina-5-carboxílico ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-amida,N2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-benzooxazol-2,4-diamina,W-{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-2-metoxi-acetamida,N-{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-2-(lH-tetrazol-5-il) -acetamida,metil éster de ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-succinâmico,ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-succinâmico,[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] -[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,metil éster de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico,metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico,metil éster de ácido 2-[ 1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico,ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico,ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico,ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico,piridin-3-ilamida de ácido 2-[ 1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico,piridin-3-ilamida de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxílico,piridin-3-ilamida de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol--1-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico,(2-hidroxi-etil)-amida de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico,-2-[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico ácido (2-hidroxi-etil) -amida,(2-hidroxi-etil)-amida de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carboxilico,metil éster de ácido ({2-[ 1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético,metil éster de ácido ({2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético,metil éster de ácido ({2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético,ácido ({2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético,ácido ({2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-4-carbonil}-amino)-acético,ácido ({ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-4-carbonil}-amino) -acético,[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-iodo-benzooxazol-2-il)-amina,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(4-iodo-benzooxazol-2-il)-amina,[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-(4-iodo-benzooxazol-2-il)-amina,(7-bromo-benzooxazol-2-il)-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-amina,(7-bromo-benzooxazol-2-il)- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-il]-amina,(7-bromo-benzooxazol-2-il)- [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-amina,metil éster de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,metil éster de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,metil éster de ácido 2-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2#-chromen-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,- 2-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico ácido metil ester,- 2-{ 1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-6-carboxilico ácido metil ester,metil éster de ácido 2-[ 1-(3-etoxi-4-metil-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,metil éster de ácido 2-[ 1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,metil éster de ácido 2-[ 1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,ácido 2-[1-(3-etoxi-4-hidroxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,ácido 2-[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,ácido 2-{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil] -piperidin-4-ilamino}-benzooxazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-(4-nitro-benzooxazol-2-il)-amina,amida de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-sulfônico,amida de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-sulfônico,amida de ácido 2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-sulfônico,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina,[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-(7-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina,[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,A-c]piridin-2-il-amina,[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,[1-(3-etoxi-4-metil-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,[1-(3-isobutoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,-4-etoxi-6-[4-(oxazolo [5,4-c] piridin-2-ilamino)-piperidin-l-ilmetil]-3H-benzooxazol-2-ona,[rac]-[1-(3,5-dietoxi-4-metanossulfinil-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,[1-(3-etilamino-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,[1-(8-etoxi-2,2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetil)-piperidin--4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,[1-(4-metoxi-3-propoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,{1-[3-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-benzil]-piperidin-4-il}-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,-2-etoxi-4-[4-(oxazolo[5,4-c]piridin-2-ilamino)-piperidin-l-ilmetil]-fenol,[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,[1-(3-etoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,[1-(3-etoxi-4-isopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-[1-(2-fenil-3H-imidazol-4-ilmetil)-piperidin-4-il]-amina,[1-(2-metil-5-nitro-lH-indol-3-ilmetil)-piperidin-4-il]-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,metil éster de ácido {2-[ 1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,metil éster de ácido {2-[ 1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,ácido {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenil-benzooxazol-2-il)-amina,metil éster de ácido {2-[ 1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,ácido {2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,ácido { 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-acético,(5-aminometil-benzooxazol-2-il)-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amina,metil éster de ácido 4-{2- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,metil éster de ácido 4-{2— [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,metil éster de ácido 4-{2 —[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,ácido 4 — {2 —[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,ácido 4 — {2—[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butirico,[rac]-3-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-propano-1,2-diol,[rac]-3-{2-[l-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-propano-1, 2-diol,[rac]-3-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-propano-1,2-diol,metil éster de ácido 4—{2- [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico,metil éster de ácido 4-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico,metil éster de ácido 4-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico,ácido 4 — {2 —[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico,ácido 4 — {2—[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico,ácido 4 — {2—[1-(3-etoxi-4-metoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butirico,etil éster de ácido 1 — {2— [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico,etil éster de ácido 1—{2— [1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico,ácido l-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin--4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico,ácido 1-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-ciclobutanocarboxílico,N- { 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-ilmetil}-acetamida,etil éster de ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-ilmetil}-malonâmico,(S) -N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-ilmetil}-2-hidroxi-propionamida,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina,[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] -(4-metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina,[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-(4-metil-oxazolo[5,4-c]piridin-2-il)-amina,ácido N-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-ilmetil}-malonamic,[rac]—3—{2—[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol,[rac]—3—{2—[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol,[rac]-3-{2-[l-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol,[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(lH-tetrazol-5-ilmetoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,{ 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,metil éster de ácido {2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,metil éster de ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-mea[1,2, 4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-- 5-il}-acético,ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,ácido { 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,{ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil ) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-acético,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(5-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina,[1-(3, 5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-il] -(5-metoxi-benzooxazol-2-il)-amina,metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,metil éster de ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,metil éster de ácido 2-[ 1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-[1,2,4]triazol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,metil éster de ácido 2-[ 1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,metil éster de ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrilo,N-tert-butil-2-{2 - [1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,{2-[1-(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrilo,N-tert-butil-2-{2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,{ 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrilo,N-tert-butil-2-{2-[1- (4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,{2-[1-(2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrilo,N-tert-butil-2-{2-[1- (2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-i lmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,-2-{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iIoxi}-acetamida,-2- {2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,-2—{2—[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,-2-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,[rac]-3-{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol,[rac]—3—{2—[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1, 2-diol,-2- { 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-etanol,- 2—{2—[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-etanol,{ 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il}-metanol,[5-(2-amino-etoxi)-benzooxazol-2-il]-[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-amina,ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,- 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino] -benzooxazol-5-ol,- 3—{2 —[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol,- 3 — {2 —[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol,- 3 -{2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol,- 3-{ 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol,- 2—{2—[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-etanol,- 2-{ 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-etanol,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(2, 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin--4-il] -[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metanossulfonil-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,-2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster de ácido metanossulfô-nico,-2-[1-(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster de ácido metanossulfônico,-2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster de ácido metanossulfônico,-2-[1-(2, 6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster de ácidometanossulfônico,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(3, 5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(2 , 6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin--4-il]-[5-(3-[l,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,etil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,etil éster de ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,etil éster de ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,etil éster de ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,etil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,metil éster de ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico,metil éster de ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico,metil éster de ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico,metil éster de ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico,ácido 2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico,ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico,ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil) -piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico,ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico,{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,A-c]piridin-4-il}-metanol,{2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
23. - Compostos da fórmula I, de acordo coma reivindicação 1, caracterizados pelo fato de seremselecionados a partir do grupo que consiste de:N2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -benzooxazol-2,7-diamina,ácido N- {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-- 4-ilamino]-benzooxazol-7-il}-succinâmico,ácido W-{2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-- 4-ilamino]-benzooxazol-4-il}-succinâmico,ácido 2-[1-(4-cloro-3-etoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(4-amino-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-il] -oxazolo[5,4-c]piridin-2-il-amina,ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,ácido {2-[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acético,[1-(3, 5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin-4-il]-(7-fenil-benzooxazol-2-il)-amina,ácido 4 — {2 —[1-(3,5-dietoxi-4-pirrol-l-il-benzil) -piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-butírico,[rac]—3—{2 —[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin--4-ilamino]-benzooxazol-7-iloxi}-propano-1,2-diol,ácido 4 —{2 —[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin--4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-butírico,[rac]—3—{2—[1-(3,5-dietoxi-4-fluoro-benzil)-piperidin--4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol,{2-[1-(3,5-diisopropoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-oxazolo[5,4-c]piridin-4-il}-metanol,ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxilico,ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-carboxílico,{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetonitrilo,N-tert-butil-2-{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,-2-{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-acetamida,[rac]-3-{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propano-1,2-diol,ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxilico,ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-6-carboxílico,- 3-{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-propan-l-ol,- 2-{2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-iloxi}-etanol,[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-- 4-il]-[5-(3-metoxi-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-(3-metanossulfonil-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,- 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzooxazol-5-il éster de ácidometanossulfônico,[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-il]-[5-Ο-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-- 4-il]-[5-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoxi)-benzooxazol-2-il]-amina,ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxilico,ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-41-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-6-carboxílico,ácido 2-[1-(4-cloro-3,5-dietoxi-benzil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxilico,ácido 2-[1-(2,6-dietoxi-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-piperidin-4-ilamino]-benzotiazol-5-carboxílico,e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
24. - Processo para a manufatura de compos-tos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a-23, caracterizado por esse processo compreender:a) fazer reagir um composto da fórmula geral <formula>formula see original document page 314</formula> em que A, Β, X, R1 e R2 são tais como definidos nareivindicação 1,com um aldeido da fórmula <formula>formula see original document page 314</formula> em que G é tal como definido na reivindicação 1,pelo emprego de um agente redutor para obter um compos-to da fórmula <formula>formula see original document page 314</formula> e, se desejado,converter o composto da fórmula I para um sal farmaceu-ticamente aceitável.
25. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 23, caracterizados pelo fato deserem manufaturados por um processo de acordo com areivindicação 24.
26. - Composições farmacêuticas, caracteri-zadas pelo fato de compreenderem um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 23, bem como umcarreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
27. - Composições farmacêuticas, de acordocom a reivindicação 2 6, caracterizadas por serem para otratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão as-sociadas com a modulação de receptores de SST do subti-po 5.
28. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 23, caracterizados por serem pa-ra o uso como substâncias terapeuticamente ativas.
29. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 23, caracterizados pelo fato deserem para o uso como substâncias terapeuticamente ati-vas para o tratamento e/ou prevenção de enfermidadesque estão associadas com a modulação de receptores deSST do subtipo 5.
30. - Método para o tratamento e/ou preven-ção de enfermidades que estão associadas com a modula-ção de receptores de SST do subtipo 5, caracterizadopelo fato de que o método compreende administrar umcomposto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 23 a um ser humano ou animal.
31. - Uso de compostos de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado porser para a preparação de medicamentos para o tratamentoe/ou prevenção de enfermidades que estão associadas coma modulação de receptores de SST do subtipo 5.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31,caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevençãode diabetes mellitus, particularmente diabetes mellitusdo tipo 2, glicose de período de jejum prejudicada, to-lerância a glicose prejudicada, complicações diabéticasmicro- e macrovasculares, diabetes mellitus após-transplante em pacientes que têm diabetes mellitus dotipo 1, diabetes de gestação, obesidade, enfermidadesinflamatórias do intestino, tais como doença de Crohnou colite ulcerosa, distúrbios de motilidade gastrin-testinal, má-absorção, doenças de auto-imunização taiscomo artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase e ou-tros distúrbios da pele, e imunodeficiências.
33. Uso de acordo com a reivindicação 31,caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevençãode diabetes mellitus, particularmente de diabetes mel-litus do tipo 2, glicose de jejum prejudicada, tolerân-cia a glicose prejudicada.
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