ES2222735T3 - Piperidinas delta-3 triciclicas como productos farmaceuticos. - Google Patents
Piperidinas delta-3 triciclicas como productos farmaceuticos.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula una forma N-óxido, una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma estereoquímicamente isomérica de éstos, donde: Alk es un C1-6alcanodiilo; n es 1 ó 2; X es -O-, -S-, -S(=O)- o -S(=O)2-; cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, C1-6alquilo, nitro, hidroxi o C1-4alquiloxi; D es un radical de fórmula donde cada m es independientemente 0, 1 ó 2; cada Y representa independientemente ¿CH2-, -O-, -S- o ¿NR3-; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o C1-6alquilo; y cada R4 representa independientemente halo o C1-6alquilo.
Description
Piperidinas \Delta_{3} tricíclicas como
productos farmacéuticos.
La invención actual se ocupa de las piperidinas
\Delta_{3} tricíclicas que tienen actividad antagonista central
sobre los receptores adrenérgicos \alpha_{2}. Además se relaciona
con su elaboración, las preparaciones que las contienen y su uso
como un medicamento.
Se sabe que los antagonistas centrales de los
receptores adrenérgicos \alpha_{2} aumentan la liberación de
noradrenalina mediante el bloqueo de los receptores presinápticos
\alpha_{2} que ejercen un control de inhibición sobre la
liberación del neurotransmisor. Al aumentar las concentraciones de
noradrenalina, los antagonistas \alpha_{2} pueden ser utilizados
clínicamente para el tratamiento o la profilaxis de depresión,
trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus,
disfunción sexual e impotencia, hipertensión intraocular y
enfermedades relacionadas con alteraciones del peristaltismo puesto
que todas estas enfermedades están asociadas a una deficiencia de
noradrenalina en el sistema nervioso central o periférico.
EP-A-206225
divulga compuestos que actúan sobre el sistema nervioso central que
comprenden una unidad de piperidina tricíclica unida a una porción
indol.
Los compuestos de la invención actual son nuevos
y tienen una afinidad de fijación específica y selectiva por los
distintos subtipos conocidos de receptores adrenérgicos
\alpha_{2}, es decir los receptores adrenérgicos \alpha_{2A},
\alpha_{2B} y \alpha_{2C}.
La invención actual se ocupa de compuestos que
tienen la fórmula
las formas N-óxido, las sales de adición
aceptables desde el punto de vista farmacéutico y las formas
estereoquímicamente isoméricas de éstos,
donde:
Alk es un
C_{1-6}alcanodiilo;
n es 1 ó 2;
X es -O-, -S-, -S(=O)- o
-S(=O)_{2}-;
cada R^{1} es independientemente hidrógeno,
halógeno, C_{1-6}alquilo, nitro, hidroxi o
C_{1-4}alquiloxi;
D es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde
cada m es independientemente 0, 1 ó 2;
cada Y representa independientemente -CH_{2},
-O-, -S- o NR^{3}-;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
hidrógeno o C_{1-6}alquilo; y cada R^{4}
representa independientemente halo o
C_{1-6}alquilo.
Como se usa en las definiciones precedentes el
término halógeno es genérico para flúor, cloro, bromo y yodo. El
término C_{1-4}alquilo define hidrocarburos
saturados de cadena lineal o ramificada, que tienen entre 1 y 4
átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
butilo, 1-metiletilo,
1,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo y
similares. El término C_{1-6}alquilo tiene la
intención de incluir los radicales C_{1-4}alquilo
y los homólogos de mayor tamaño de éstos que tienen 5 ó 6 átomos de
carbono como, por ejemplo, pentilo, hexilo y similares. El término
C_{1-5}alcanodiilo define radicales alcanodiilo
bivalentes de cadena lineal o ramificada que tienen entre 1 y 5
átomos de carbono como, por ejemplo, metileno,
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo,
1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo y
similares. C_{1-6}alcanodiilo tiene la intención
de incluir C_{1-5}alcanodiilo y los homólogos de
mayor tamaño de éste que tienen 6 átomos de carbono como, por
ejemplo, 1,6-hexanodiilo y similares.
En las sales de adición como se mencionan aquí se
tiene la intención de incluir las sales de adición terapéuticamente
activas que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar
con ácidos adecuados como, por ejemplo, ácidos inorgánicos como los
hidrácidos, p. ej., los ácidos clorhídrico o bromhídrico y los
ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos
como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético,
láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico,
málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico,
bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, Salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
En las sales de adición aceptables desde el punto
de vista farmacéutico como se mencionan anteriormente, se tiene
también la intención de incluir las bases no tóxicas
terapéuticamente activas, en particular, las sales de adición de
amina o de un metal que los compuestos de fórmula (I) sean capaces
de formar. Dichas sales se pueden obtener de manera conveniente
tratando los compuestos de fórmula (I) que contienen átomos de
hidrógeno ácidos con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas como,
por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y
alcalinotérreos, p. ej. las sales de litio, sodio, potasio,
magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej. las
sales benzatina,
N-metil-D-glucamina e
hidrabamina y las sales con aminoácidos como, por ejemplo,
arginina, lisina y similares.
A la inversa dichas sales se pueden convertir
mediante tratamiento con una base o ácido adecuados en el ácido o
la base libre.
El término sal de adición como se usa
anteriormente también comprende los solvatos que los compuestos de
fórmula (I) sean capaces de formar se tiene la intención de que
dichos solvatos estén incluidos dentro del alcance de la invención
actual. Son ejemplos de dichos solvatos, p. ej. los hidratos,
alcoholatos y similares.
En las formas N-óxido de los compuestos de
fórmula (I) se tiene la intención de incluir aquellos compuestos de
fórmula (I) donde uno o varios de los átomos de nitrógeno se oxidan
para formar los denominados N-óxidos.
El término formas estereoquímicamente isoméricas
como se usa aquí define a todas las posibles formas isoméricas en
que los compuestos de fórmula (I) puedan tener lugar. A menos que
se mencione o se indique lo contrario, la designación química de
los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas
estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas contienen todos los
diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular
básica.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también
pueden existir en sus formas tautoméricas. Se tiene la intención de
incluir dichas formas, aunque no están explícitamente indicadas en
la fórmula anterior, dentro del alcance de la invención actual.
Cada vez que se usa más adelante, el término
compuesto de fórmula (I) tiene la intención de incluir también las
formas N-óxido, las sales de adición aceptables desde el
punto de vista farmacéutico y todos los estereoisómeros.
De manera adecuada, D es un radical de fórmula
(a), (b), (c), (d), (e), (f) o (g) donde m es 0; cada Y representa
independientemente -CH_{2}-, -O-, -S- o -NR^{3}-; y R^{2} y
R^{3} son cada uno independientemente hidrógeno o
C_{1-6}alquilo.
Como se usa más adelante, cuando se hace
referencia a la posición del sustituyente R^{1}, se usa la
siguiente numeración:
Un grupo interesante de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) donde n es 1 y R^{1} es hidrógeno,
cloro, flúor, metilo, metoxi o nitro, en particular R^{1} es
hidrógeno, cloro, metilo o metoxi. También son interesantes aquellos
compuestos de fórmula (I) donde n es 2 y ambos R^{1} son
metoxi.
En el caso en que R^{1} es distinto de
hidrógeno, entonces R^{1} está adecuadamente conectado al anillo
tricíclico en la posición 6 ó 7.
Otro grupo interesante de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) donde Alk es metileno,
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo,
1,4-butanodiilo o 1,5-pentanodiilo,
en particular metileno, 1,2-etanodiilo,
1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo,
y más particularmente 1,2-etanodiilo.
Aún otro grupo interesante de compuestos son
aquellos compuestos de fórmula (I) donde D es un radical de fórmula
(a), (b), (c), (e), (f), (g), (h), (i) o (j), más particularmente,
(a), (c), (j) (h), (i) o (j).
Los compuestos de fórmula (I) donde D es distinto
de (a) y distinto de (b) también son de particular interés.
Son compuestos particulares aquellos compuestos
de fórmula (I) donde X es -O- o -S-, más particularmente, -O-.
Otros compuestos particulares son aquellos
compuestos de fórmula (I) donde Y es -O- o -S-.
Los compuestos preferidos son aquellos compuestos
de fórmula (I) donde n es 1, R^{1} es hidrógeno, cloro, metilo o
metoxi y X es -O- o -S-.
Los compuestos que más se prefieren son aquellos
compuestos representados a continuación o sus formas
N-óxido, las sales de adición aceptables desde el punto de
vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de
éstos:
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
en general mediante la N-alquilación de un producto
intermedio de fórmula (II) con un reactivo de alquilación de
fórmula (III) siguiendo el procedimiento descrito en
EP-A-0,037,265,
EP-A-0,070,053,
EP-A-0,196,132 y en
EP-A-0,378,255. En particular, la
N-alquilación se puede llevar a cabo en un disolvente inerte
a los efectos de la reacción como, por ejemplo, metil isobutil
cetona, N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida
en presencia de una base como, por ejemplo, trietilamina, carbonato
de sodio o bicarbonato de sodio, y opcionalmente en presencia de un
catalizador como, por ejemplo, yoduro de potasio.
En similares condiciones de reacción, los
compuestos de fórmula (I) donde D es un radical de fórmula (h), los
cuales están representados por la fórmula (I-h), se
pueden preparar haciendo reaccionar un producto intermedio de
fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (VIII).
En el producto intermedio (III) y el producto
intermedio (VIII), W^{1} representa un grupo saliente reactivo
adecuado como, por ejemplo, halo, p. ej. cloro, bromo o yodo;
sulfoniloxi, p. ej. metansulfoniloxi,
4-metilbencensulfoniloxi.
En estas reacciones y en las siguientes, los
productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si
es necesario, purificar posteriormente de acuerdo con las
metodologías generalmente conocidas por los técnicos de la
profesión como extracción, cristalización, trituración y
cromatografía.
Una manera específica de preparar los compuestos
de fórmula (I) donde D es un radical de fórmula (c) o (g) y Alk es
-(Alk')p-CH_{2}- donde Alk' es un
C_{1-5}alcanodiilo y p es 0 ó 1; los cuales están
representados por la fórmula (I-g), implica la
N-alquilación reductora de un producto intermedio de fórmula
(II) con un derivado aldehído de fórmula (IV-c),
(IV-g), respectivamente.
Dicha reacción de N-alquilación reductora
puede llevarse a cabo de manera conveniente reduciendo una mezcla
de reactivos en un disolvente inerte a los fines de la reacción
siguiendo métodos de N-alquilación reductora conocidos por
los técnicos de la profesión. En particular, la mezcla de reacción
se puede agitar y/o calentar a fin de aumentar la velocidad de
reacción. Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, metanol,
etanol, 2-propanol y similares. La reacción se
lleva a cabo convenientemente ya sea con cianoborohidruro de sodio,
borohidruro de sodio, ácido fórmico o con una sal de éstos y agentes
reductores similares, o alternativamente en atmósfera de hidrógeno,
opcionalmente a mayor temperatura y/o presión, en presencia de un
catalizador adecuado como, por ejemplo, paladio sobre carbón,
platino sobre carbón y similares. A fin de evitar la indeseable
hidrogenación posterior de ciertos grupos funcionales en los
reactivos y en los productos de reacción, también puede ser
ventajoso agregar un veneno de catalizador adecuado a la mezcla de
reacción, p. ej., tiofeno o quinolina-azufre y
similares. En algunas ocasiones también puede ser ventajoso agregar
una sal de un metal alcalino a la mezcla de reacción como, por
ejemplo, fluoruro de potasio, acetato de potasio y sales
similares.
Los compuestos de fórmula (I), también se pueden
convertir uno en el otro siguiendo reacciones de transformación de
grupos funcionales conocidas por los técnicos de la profesión.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
convertir en las correspondientes formas N-óxido siguiendo
procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión para
convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha
reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente
haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un
peróxido orgánico o inorgánico adecuados. Los peróxidos inorgánicos
adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos
de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido
de sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados
pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido
bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido,
p. ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético y
alquilhidroperóxidos, p. ej. hidroperóxido de terc-butilo.
Son disolventes adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles de bajo peso
molecular, p. ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno
y cetonas, p. ej. 2-butanona, hidrocarburos
halogenados, p. ej. diclorometano, y mezclas de dichos
disolventes.
Se dispone comercialmente de una cantidad de
productos intermedios y materiales de partida o bien son productos
conocidos que se pueden preparar de acuerdo con metodologías
conocidas por los técnicos de la profesión.
Por ejemplo, algunos de los productos intermedios
de fórmula (III) y su preparación se describen en
EP-A-0,037,265,
EP-A-0,070,053,
EP-A-0,196,132 y en
EP-A-0,378,255.
Los productos intermedios de fórmula (II) donde X
es O se pueden preparar análogamente a los procedimientos descritos
en Cattanach C. et al (J. Chem. Soc (C), 1971, pág.
53-60); Kartashova T. (Khim. Geterotsikl. Soedin.,
1979 (9), pág. 1178-1180) y Zakusov. V. Et
al. (Izobreteniya, 1992 (15), pág. 247). Los productos
intermedios de fórmula (II) donde X es S se pueden preparar
análogamente al procedimiento descrito en Capps et al. (J.
Am. Chem. Soc., 1953, pág. 697) o US-3,752,820.
Una ruta de síntesis particular para la
preparación de los productos intermedios de fórmula (II) se
representa en el esquema 1.
Esquema
1
El paso a se puede realizar análogamente al
procedimiento descrito en Tetrahedron (1981), 37, pág.
979-982. Los benzofuranos resultantes del paso c se
han utilizado como productos intermedios en US 4,210,655. Los pasos
de reacción posteriores son análogos a los procedimientos de
reacción descritos en US 3,752,820.
Alternativamente, los productos intermedios de
fórmula (II) se pueden preparar utilizando los pasos de reacción
representados en el esquema 2.
Esquema
2
El paso a se puede realizar análogamente al
procedimiento descrito en Heterocycles (1994), 39(1),
pág. 371-380. El paso b se puede realizar
análogamente al procedimiento descrito en J. Med. Chem. (1986),
29(9), pág. 1.643-1.650. Los pasos de
reacción posteriores se pueden realizar análogamente a los
descritos en J. Hetercycl. Chem. (1979), 16, pág. 1.321.
Los productos intermedios de fórmula (III) donde
D es un radical de fórmula (c), los cuales están representados por
la fórmula (III-c), se pueden preparar haciendo
reaccionar un producto intermedio de fórmula (V) donde W^{2} es un
grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un halógeno, con un
derivado amino-alcohol de fórmula (VI) en presencia
de un catalizador como, por ejemplo, yoduro de potasio. De manera
conveniente, la mezcla de reacción se agita a temperaturas
elevadas. A continuación, un grupo saliente adecuado como, por
ejemplo, un halógeno, p. ej. cloro, se puede introducir en el
derivado alcohol formado de esta manera, utilizando técnicas
conocidas por los técnicos de la profesión como, por ejemplo,
haciendo reaccionar el alcohol con cloruro de tionilo en un
disolvente como cloroformo.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y
algunos de los productos intermedios de la invención actual
contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. Se pueden
obtener formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos
compuestos y de dichos compuestos intermedios mediante la
aplicación de procedimientos conocidos por los técnicos de la
profesión. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por
métodos físicos como las técnicas de cristalización selectiva o
cromatográficas, p. ej. distribución a contracorriente,
cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se
pueden obtener a partir de mezclas racémicas convirtiendo primero
dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados como,
por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos
diastereoisómeros; después separando físicamente dichas mezclas de
sales o compuestos diastereoisómeros mediante, por ejemplo, técnicas
de cristalización selectiva o cromatográficas, p. ej. cromatografía
líquida y métodos similares; y finalmente convirtiendo dichas sales
o compuestos diastereoisómeros separados, en los enantiómeros
correspondientes.
Las formas estereoquímicamente isoméricas puras
de los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener a partir
de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los
intermedios y de los materiales de partida apropiados, siempre que
las reacciones que intervengan se produzcan estereoespecíficamente.
Se tiene la intención de incluir a las formas estereoquímicamente
isoméricas puras y mezcladas de los compuestos de fórmula (I)
dentro del alcance de la invención actual.
Los compuestos de fórmula (I), los
N-óxidos, las sales de adición aceptables desde el punto de
vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente isoméricas de
éstos, bloquean los receptores adrenérgicos \alpha_{2}
presinápticos en las neuronas noradrenérgicas centrales aumentando
de este modo la liberación de noradrenalina. Bloquear dichos
receptores suprimirá o aliviará una diversidad de síntomas
asociados a deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso
central o periférico. Las indicaciones terapéuticas para usar los
compuestos actuales son depresión, trastornos cognitivos,
enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, disfunción sexual e
impotencia e hipertensión intraocular.
Bloquear los receptores \alpha_{2} en el
sistema nervioso central también ha demostrado aumentar la
liberación de serotonina la que puede sumarse a la acción
terapéutica en la depresión (Maura et al., 1992,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol,
345:410-416).
También se ha demostrado que bloquear los
receptores \alpha_{2} puede inducir un aumento de DOPAC (ácido
3,4-dihidro-fenilacético)
extracelular que es un metabolito de la dopamina y la
noradrenalina.
A la vista de la utilidad de los compuestos del
tema en el tratamiento de enfermedades asociadas a una deficiencia
de noradrenalina en el sistema nervioso central, en particular
depresión y enfermedad de Parkinson, la invención actual
proporciona un método para tratar animales de sangre caliente que
sufren de tales enfermedades, en particular de depresión y
enfermedad de Parkinson, el cual comprende la administración de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
de una sal de adición de éste aceptable desde el punto de vista
farmacéutico.
Los compuestos actuales también son
potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer y la demencia y se sabe que los antagonistas \alpha_{2}
promueven la liberación de acetilcolina (Tellez et al. 1997,
J. Neurochem. 68:778-785).
En general se considera que una cantidad diaria
terapéuticamente eficaz sería de aproximadamente 0,01 mg/kg a 4
mg/kg de peso corporal.
La invención actual también tiene relación con
compuestos de fórmula (I) como se los definió anteriormente para
usar como un medicamento. Además, la invención actual también está
relacionada con el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para tratar la depresión o la
enfermedad de Parkinson.
Se pueden usar estudios ex vivo así como
in vitro de fijación al receptor y de transducción de señal
en el receptor para evaluar el antagonismo de los receptores
adrenérgicos \alpha_{2} de los compuestos actuales. Como índices
del bloqueo central in vivo de los receptores adrenérgicos
\alpha_{2}, se puede usar la inversión de la pérdida del reflejo
de enderezamiento observado en ratas después de la inyección
intravenosa de xilazina y la inhibición de los temblores inducidos
por reserpina en ratas.
Los compuestos de la invención actual también
tienen la capacidad de penetrar rápidamente en el sistema nervioso
central.
A efectos de la administración, los compuestos
del tema se pueden formular en diversas preparaciones farmacéuticas
que comprendan un excipiente aceptable desde el punto de vista
farmacéutico y como principio activo, una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I). Para elaborar las
preparaciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad eficaz
del compuesto en particular, en forma de sal de adición o de base o
ácido libre, como principio activo, se combina en mezcla íntima con
un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, que
puede tomar una amplia gama de formas dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración. Es aconsejable que
estas preparaciones farmacéuticas estén en formas farmacéuticas
unitarias adecuadas, preferentemente, para administración oral,
percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, al elaborar las
preparaciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear
cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por
ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso
de preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes,
elixires y soluciones; o excipientes sólidos como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, desintegrantes y
similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos.
Debido a la facilidad de su administración, los comprimidos y las
cápsulas representan las formas de dosificación oral más
ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente excipientes
farmacéuticos sólidos. Para las preparaciones parenterales, el
excipiente generalmente incluirá agua estéril, al menos en gran
parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo,
para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo,
soluciones inyectables cuyo excipiente incluya solución salina,
solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de glucosa.
Las soluciones inyectables que contienen compuestos de fórmula (I)
se pueden formular como un aceite para acción prolongada. Los
aceites adecuados para este propósito son, por ejemplo, el aceite
de maní, el aceite de sésamo, el aceite de semilla de algodón, el
aceite de maíz, el aceite de soja, los ésteres sintéticos de
glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros
aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables en
cuyo caso se pueden emplear excipientes líquidos, agentes de
suspensión y similares, adecuados. En las preparaciones adecuadas
para administración percutánea, el excipiente comprende
opcionalmente un agente para mejorar la penetración y/o un
humectante adecuado, combinados opcionalmente con menores
proporciones de aditivos apropiados de cualquier naturaleza que no
causen un efecto perjudicial importante en la piel. Dichos aditivos
pueden facilitar la administración cutánea y/o ser de ayuda en la
elaboración de las preparaciones deseadas. Estas preparaciones se
pueden administrar de diversas maneras, p. ej., como un parche
transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado o como pomada.
Debido a la mayor solubilidad en agua de las sales de adición de
(I) con respecto a sus correspondientes bases o ácidos libres son
obviamente más adecuadas en la elaboración de preparaciones
acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las
preparaciones farmacéuticas antes mencionadas en formas
farmacéuticas, para facilitar la administración y la uniformidad de
dosificación. La expresión formas farmacéuticas como se usa en esta
especificación y reivindicaciones se refiere a las unidades
físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, cada
unidad de las cuales contiene una cantidad predeterminada de
principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario.
Son ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos
(incluidos los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas,
las píldoras, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o
suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y
similares, y múltiplos separados de éstos.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar la
invención actual.
Una mezcla de clorhidrato de
O-fenilhidroxilamina (1:1) (0,625 mol) y clorhidrato de
4,4-piperidindiol (1:1) (0,682 mol) en
2-propanol (615 ml) se agitó a 20ºC. Se agregó HCl
(353 ml) gota a gota a 20ºC. La mezcla de reacción se calentó
suavemente hasta temperatura de reflujo. La mezcla de reacción se
agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas y después se enfrió
hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con
éter diisopropílico y se secó. Esta fracción se cristalizó de agua
(1.600 ml). El compuesto buscado se dejó cristalizar mientras se
agitaba. El precipitado se filtró, se lavó con
2-propanol y éter diisopropílico y después se secó,
produciendo 84 g (64%) de clorhidrato de
1,2,3,4-tetrahidrobenzo-furo[3,2-c]piridina
(1:1) (interm. 1).
a) Se agregó butil litio (0,27 mol de solución
2,5 M) gota a gota a
6-metoxi-benzo[b]tiofeno
[preparado análogamente al procedimiento descrito en J. Med. Chem.
1989, 32(12), 2.548-2.554] (0,25 mol) en
tetrahidrofurano (1.000 ml) y se agitó a -30ºC. La mezcla se agitó
durante 10 minutos a -30ºC. Se agregó gota a gota óxido de etileno
(0,38 mol en 100 ml de tetrahidrofurano) a -30ºC. La mezcla se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La
mezcla se acidificó con solución de HCl diluido. Se evaporó el
disolvente. El residuo se diluyó con agua y esta mezcla se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró
y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en hexano, se
filtró y se secó, produciendo 41,3 g de
6-metoxibenzo[b]tiofen-2-etanol
(interm. 2).
b) Se agregó cloruro de metansulfonilo (0,21 mol)
a una mezcla de producto intermedio (2) (0,19 mol) y trietilamina
(0,21 mol) en CH_{2}Cl_{2} (1.000 ml) y se agitó a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente
y después se vertió en agua. La capa orgánica separada, se secó, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se trituró en éter
diisopropílico, se filtró y se secó, produciendo 50,5 g (94%) de
metansulfonato de
6-metoxibenzo[b]tiofen-2-etanol
(éster)(interm. 3).
c) Una mezcla de producto intermedio (3) (0,18
mol) y NaI (0,45 mol) en 2-propanona (1.000 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 9 horas, después se enfrió
hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se
lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo
57 g de
2-(2-yodoetil)-6-metoxibenzo[b]tiofeno
(interm. 4).
d) El producto intermedio (4) (0,18 mol) se
agregó en porciones a una mezcla de
1,3,5,7-tetra-azatriciclo[5.1.1.13,5]decano
(0,45 mol) en CHCl_{3} (600 ml). La mezcla de reacción se agitó y
se calentó a reflujo durante toda la noche, después se enfrió hasta
temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó,
produciendo 54,2 g de yoduro de
1-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)etil]-1,3,5,7-tetraazatriciclo[5.1.1.1
5,7]decanio (interm. 5).
e) Una mezcla de producto intermedio (5) (0,12
mol) y HCl (0,50 mol) en etanol (171 ml) se agitó durante 2 días a
temperatura ambiente. Se agregó más HCl (10 ml) y etanol (40 ml) y
la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una
hora, después se enfrió hasta temperatura ambiente. Se evaporó el
disolvente. El residuo se agitó en 2-propanol y
después se filtró. El sólido se secó y el residuo se reconvirtió en
la base libre con 20% de NaOH. La capa orgánica separada, se secó,
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
2-propanol y se convirtió en la sal del ácido
clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. El
precipitado se filtró y se secó, produciendo 13,1 g (50%) de
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-[1]benzotieno[3,2-c]piridina
(interm. 6).
De manera análoga también se preparó:
clorhidrato de
1,2,3,4-tetrahidro-8-metil[1]benzotieno[3,2-c]piridina
(interm. 18).
a) Una mezcla de
3-cloro-1,2-benzisoxazol
(0,08 mol),
4-amino-1-butanol
(0,24 mol) y yoduro de potasio (1 g) se agitó durante 4 días a
80ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Las
fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó,
produciendo 15,4 g (93%) de
4-(1,2-benzisoxazol-3-ilamino)-1-butanol
(interm. 7). b) Se enfrió SOCl_{2} (0,048 mol) hasta 0ºC. Se
agregó gota a gota una solución de producto intermedio 7 (0,048
mol) en CHCl_{3} (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante
toda la noche a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El
residuo se lavó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente, produciendo 10,4 g de
N-(4-clorobutil)-1,2-benzisoxazol-3-amina
(interm. 8).
c) Reacción en atmósfera de N_{2}. Una solución
de dicloruro de etanodioilo (0,026 mol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml)
se agitó a -60ºC. Se agregó gota a gota dimetilsulfóxido (3,8 ml) a
-60ºC y la mezcla se agitó durante 10 min. Una solución de
4-(1,2-benzisoxazol-3-ilamino)-1-butanol
(0,024 mol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml) se agregó gota a gota a
-60ºC y la mezcla se agitó durante una hora a -60ºC. Se agregó gota
a gota N,N-dietiletanamina (13,7 ml) y la mezcla de reacción
se agitó durante 10 min a -60ºC, después se permitió que se
calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua
(250 ml). La mezcla se agitó durante 10 min. La capa orgánica
separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se trituró en hexano, se filtró y se secó, produciendo 3,9 g de
4-(1,2-benzisoxazol-3-ilamino)butanol
(80%) (interm.9).
A una mezcla agitada de 58,5 g de
1H-indol, 107,5 ml de
1-bromo-3-cloropropano,
15 mg de cloruro de N,N,N-trietilbencenmetanaminio y 450 ml
de benceno se le agregaron gota a gota durante un período de 30
minutos, 250 ml de una dispersión al 60% de hidruro de sodio a
40ºC. Después de completada la adición, se continuó agitando
durante 1 hora a 40ºC. Se agregó otra cantidad de 15 ml de
1-bromo-3-cloropropano
y se continuó agitando durante 1 hora a 50ºC. Después de enfriar,
la mezcla de reacción se vertió en agua. El producto se extrajo con
benceno. El extracto se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El
residuo se destiló, produciendo 80 ml (83%) de
1-(3-cloropropil)-1H-indol (interm. 10);
p.eb. 120-125ºC.
a) Una mezcla de clorhidrato de
1,2,3,4-tetrahidrobenzofuro[3,2-c]piridina
(1:1), (0,05 mol),
1-(clorometil)-4-nitrobenceno (0,05
moles), Na_{2}CO_{3} (7 g) y yoduro de potasio (0,1 g) en
4-metil-2-pentanona
(250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. La mezcla
se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo oleoso se disolvió
en CH_{3}CN/éter diisopropílico y se agitó. El precipitado se
filtró y se secó, produciendo 8 g de
1,2,3,4-tetrahidro-2-[(4-nitrofenil)metil]benzofuro[3,2-c]piridina
(interm. 11).
El filtrado se agitó con
HCl/2-propanol. El precipitado se filtró y se secó,
produciendo 9 g de clorhidrato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-[(4-nitrofenil)metil]benzofuro[3,2-c]piridina
(.HCl) (interm. 12)
b) Una mezcla de producto intermedio (11) (0,027
mol) en 2-metoxietanol (300 ml) se hidrogenó a
temperatura ambiente con platino sobre carbón activado 5% (2 g)
como catalizador, en presencia de solución de tiofeno (2 ml).
Después de la captación de H_{2} (3 equiv.), el catalizador se
filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se agitó en éter
diisopropílico + una pequeña cantidad de CH_{3}CN y se trató con
HCl/2-propanol. La sal del ácido clorhídrico (1:2)
se filtró y se secó, produciendo 8,5 g de monoclorhidrato de
4-[(3,4-dihidro-benzofuro[3,2-c]piridin-2(1H)-il)metil]bencenamina
(interm.13).
a) Reacción en atmósfera de N_{2}. Se enfrió
BF_{3}.Et_{2}O (215 ml) hasta 0ºC. Se le agregó
3-fluorofenol (0,25 mol). Se agregó cloruro de
6-clorohexanoilo (0,51 mol) y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante 15 min a 0ºC, después se dejó calentar
hasta temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción
se agitó durante toda la noche a 130ºC. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se agregó agua mientras se enfriaba. Esta
mezcla se extrajo dos veces con 2,2'-oxibispropano.
La capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 50/50),
después mediante HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/hexano 50/50). Se
recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó,
produciendo 52,2 g de
6-cloro-1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-hexanona
(interm. 14).
b) Una mezcla de producto intermedio (14) (0,21
mol) e hidroxilamina (0,25 mol) en piridina (100 ml) se agitó
durante 2 días a temperatura ambiente, después se vertió en HCl 1 N
(450 ml). Esta mezcla se agitó durante 10 min y después se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica separada se secó, se filtró y
se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones
deseadas y el disolvente se evaporó, produciendo 22 g de
6-cloro-1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-1-hexanona,
oxima (interm. 15).
c) Se calentó el producto intermedio (15) (0,077
mol) en tetrahidrofurano (200 ml) a 60ºC. Se agregó una solución de
1,1'-carbonilbis[1H-imidazol] (0,16
mol) en tetrahidrofurano (600 ml) gota a gota y la mezcla de
reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y
se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y después se
acidificó con HCl. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2} 100%). Se recogieron
dos grupos de fracciones deseadas y se les evaporó el disolvente,
produciendo 6,4 g de
3-(5-cloropentil)-6-fluoro-1,2-benzisoxazol
(interm. 16) y 11,1 g de
2-(5-cloropentil)-6-fluorobenzoxazol
(interm.17).
Una mezcla de
2-(4-clorofenil)-3-(2-hidroxietil)-4(3H)-quinazolinona
(0,068 mol) y HBr en agua 46% (200 ml) se agitó y se calentó a
reflujo durante 90 minutos. Se agregaron 300 ml de agua. El
producto cristalizado se filtró y se secó (fracción 1). El filtrado
(aceite) se solidificó (fracción 2). Se combinaron ambas
fracciones, produciendo 23,5 g (78%) de monobromhidruro
3-(2-bromoetil)-2-(4-clorofenil)-4(3H)-quinazolinona;
p.f. 214,0ºC (interm. 19).
a) Una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[3,2-c]piridina
[preparada análogamente al procedimiento descrito en J. Am. Chem.
Soc., 1953, pág. 697] (0,012 mol) y
4-fenoxibenzaldehído (0,012 mol) en metanol (100 ml)
se hidrogenó con paladio sobre carbón activado (1 g) como
catalizador, en presencia de tiofeno (1 ml de una solución al 4%).
Después de la captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se
filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se convirtió en la sal
del ácido (E)-2-butenodioico (1:1),
se filtró y se secó, produciendo 4,1 g (84%) de
(E)-2-butenodioato de
1,2,3,4-tetrahidro-1-[(4-fenoxi-fenil)-metil][1]benzotieno[3,2-c]piridina
(1:1) (comp. 1).
b) Una mezcla de producto intermedio (6) (0,0059
moles) y 4-fenoxibenzaldehído (0,0076 mol) con
acetato de potasio (1 g) en metanol (150 ml) se hidrogenó a 50ºC
con platino sobre carbón activado (1 g) como catalizador, en
presencia de tiofeno (1 ml de una solución al 5%). Después de la
captación de H_{2} (1 equiv.), el catalizador se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada, se secó, se filtró y
se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de
2-propanol, se filtró y se secó, produciendo 1,2 g
(50%) de
1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-[(4-fenoxifenil)metil]
[1]-benzotieno[3,2-c]piridina
(comp. 2).
c) Una mezcla de clorhidrato de
8-cloro-1,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[3,2-c]piridina
(1:1) (0,01 mol), 4-fenoxibenzaldehído (0,01 mol) y
acetato de potasio (1 g) en metanol (150 ml) se hidrogenó a 50ºC.
Después de la captación de H_{2} (1 equiv), se filtró el
catalizador y el filtrado se evaporó. El residuo se lavó con agua y
esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
separada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:1), se filtró y se
secó, produciendo 2,9 g de clorhidrato de
1,2,3,4-tetrahidro-8-metil-2-[(4-fenoxifenil)metil]
-[1]-benzotieno[3,2-c]piridina
(69%) (comp. 10).
a) Se agregó el producto intermedio (10) (0,100
g) a una solución de producto intermedio (1) (0,00048 mol) y
Na_{2}CO_{3} (0,100 g) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) y
la mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a
80ºC. El compuesto deseado se aisló y se purificó por HPLC sobre
sílica gel esférica sin derivar Kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10)/CH_{3}OH (0
minutos) 100/0/0, (10,50 minutos) 0/100/0, (12,50 minutos) 50/0/50,
(14,00 minutos) 0/0/100, (15, 01-20, 00 minutos)
100/0/0). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se
evaporó, produciendo 0,045 g de
1,2,3,4-tetrahidro-2-[3-(1H-indol-1-il)propil]benzofuro[3,2-c]piridina.
(comp. 4).
b) Una mezcla de
1,2,3,4-tetrahidrobenzotieno[3,2-c]piridina
[preparada análogamente al procedimiento descrito en J. Am. Chem.
Soc., 1953, pág. 697] (0,01 mol), producto intermedio (8) (0,02
mol) y trietilamina (0,03 mol) en N,N-dimetilacetamida (50
ml) se agitó durante toda la noche a 70ºC, después se enfrió hasta
temperatura ambiente y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó
con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
separada, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílica gel
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se
convirtió en la sal del ácido
(E)-2-butenodioico (2:1). El
precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,38 g (9%) de
(E)-2-butenodioato de
N-(1,2-benzisoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro
[1]benzotieno[3,2-c]piridin-2-butanamina
(2:1) (comp. 7).
c) Se agregó Na_{2}CO_{3} (0,100 g) a una
solución de
1,2,3,4-tetrahidro-benzotieno[3,2-c]-piridina
[preparada análogamente al procedimiento descrito en J. Am. Chem.
Soc., 1953, pág. 697] (0,00044 mol) y
3-(2-bromoetil)-1H-indol
(0,100 g) en metil isobutil cetona (2 ml) y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante toda la noche a 100ºC. El compuesto
deseado se aisló y se purificó por HPLC sobre sílica gel esférica
sin derivar Kromasil (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10)/CH_{3}OH (0
minutos) 100/0/0, (10,50 minutos) 0/100/0, (12,50 minutos) 50/0/50,
(14,00 minutos) 0/0/100, (15, 01-20, 00 minutos)
100/0/0). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, produciendo 0,045 g de
1,2,3,4-tetrahidro-2-[2-(1H-indol-3-il)etil][1]-benzotieno[3,2-c]piridina
(comp.
8).
8).
d) Una mezcla de producto intermedio (1) (0,01
mol), producto intermedio (17) (0,012 mol), Na_{2}CO_{3} (3 g)
y KI en
4-metil-2-pentanona
(200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche y
después se enfrió a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente.
El residuo se lavó con H_{2}O y la mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y
se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílica gel (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
90/10). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo se convirtió en la sal del ácido
(E)-2-butenodioico (1:1). El
precipitado se filtró, y se recristalizó de
CH_{3}CN/2-propanol. El precipitado se filtró y se
secó, produciendo 2,0 g de
(E)-2-butenodioato de
2-[5-(6-fluoro-2-benzoxazolil)pentil]
-1,2,3,4-tetrahidrobenzo-furo[3,2-c]piridina
(1:1) (40%) (comp. 16).
Se agregó ácido acético (0,0049 mol) al producto
intermedio (18) (0,0049 mol) en 1,2-dicloroetano
(50 ml). Se agregó el producto intermedio (9) (0,0049 mol) y la
mezcla se agitó hasta disolución total. Se agregó
NaHB(OAc)_{3} (0,0049 mol) y la mezcla de reacción
se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se lavó con una solución acuosa de NaOH al 10% (50 ml). Se
separaron las capas. La fase acuosa se volvió a extraer con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada, se secó, se filtró y
se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílica gel (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. El residuo se convirtió en la sal
del ácido clorhídrico (1:1), se filtró y se secó, produciendo 1,3 g
de clorhidrato de
N-(1,2-benzisoxazol-3-il)-1,2,3,4-tetra-hidro-8-metil-[1]
benzotieno[3,2-c]piridin-2-butanamina
(1:1) (57%)(comp. 11).
Una mezcla de cloruro de
4-fluorobenzoilo (0,01 mol), producto intermedio
(13) (0,01 mol) y Na_{2}CO_{3} (4 g) en CHCl_{3} (100 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró por
succión y la torta de filtración se agitó en agua, después se
filtró, se agitó en CH_{3}CN, se filtró, se lavó con éter
diisopropílico y se secó, produciendo 2,4 g de
N-[4-[(3,4-dihidrobenzofuro[3,2-c]
-piridin-2(1H)-il)metil]fenil]-4-fluorobenzamida
(comp. 14).
La Tabla 1 presenta una lista de los compuestos
de fórmula (I) que fueron preparados de acuerdo con uno de los
ejemplos anteriores.
Se evaluó la interacción de los compuestos de
fórmula (I) con los receptores \alpha_{2} en experimentos in
vitro de unión de radioligandos.
En general, se incuba en un medio amortiguado una
baja concentración de un radioligando, con una alta afinidad por un
receptor en particular, con una muestra de una preparación de
tejido enriquecida en un receptor en particular o con una
preparación de células que expresan receptores humanos clonados.
Durante la incubación, el radioligando se fija al receptor. Cuando
se alcanza el equilibrio de fijación, la radiactividad incorporada
al receptor se separa de la radiactividad no incorporada, y se
cuenta la actividad incorporada al receptor. Se evalúa la
interacción de los compuestos de prueba con el receptor en
experimentos de competencia de fijación. Se agregan diversas
concentraciones del compuesto de prueba a la mezcla de incubación
que contiene la preparación del receptor y el radioligando. La
fijación del radioligando será inhibida por el compuesto de prueba
en proporción a su afinidad de fijación y a su concentración.
El radioligando utilizado para la fijación a los
receptores \alpha_{2A}, \alpha_{2B} y \alpha_{2C} es
^{3}H-rauwolscina y la preparación de receptor
utilizada es la de célula de Ovario de Hámster Chino (CHO) que
expresa receptores \alpha_{2A}, \alpha_{2B} y \alpha_{2C}
humanos clonados.
Los compuestos con números 1 y 5 a 23 tuvieron un
valor de IC_{50} (concentración a la cual se inhibe el 50% de los
receptores) para cada uno de los tres receptores de al menos
10^{-6} M. Los otros compuestos tuvieron un valor de IC_{50}
para cada uno de los tres receptores de al menos 10^{-5} M.
"Principio activo" (P.A.) como se utiliza en
todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), a
una sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o
a una forma estereoquímicamente isomérica de éstos.
Se agitaron juntos vigorosamente 20 g de P.A., 6
g de lauril sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8
g de dióxido de silicio coloidal y 1,2 g de estearato de magnesio.
La mezcla resultante se distribuyó a continuación en 1.000 cápsulas
de gelatina dura adecuadas, cada una de las cuales contenía 20 mg
de P.A.
Se mezcló bien una mezcla de 100 g de P.A., 570 g
de lactosa y 200 g de almidón y después de eso se humidificó con
una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de
polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla
en polvo humedecida se tamizó, se secó y se volvió a tamizar.
Después se le agregaron 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de
aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien todo y se comprimió,
obteniéndose 10.000 comprimidos que cada uno contenía 10 mg de
principio activo.
Se agregó a una solución de 10 g de metilcelulosa
en 75 ml de etanol desnaturalizado una solución de 5 g de
etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. A continuación se le
agregaron 75 ml de diclorometano en 2,5 ml de
1,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 g de
polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. La
última solución se agregó a la anterior y después se le agregaron
2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30
ml de suspensión coloreada concentrada y se homogeneizó todo. Los
núcleos de los comprimidos se recubrieron con la mezcla obtenida de
este modo en un equipo para recubrimiento.
Se disolvieron 9 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 L de agua
purificada en ebullición. Se disolvieron en 3 L de esta solución
primero 10 gramos de ácido
2,3-dihidroxibutanodioico y luego 20 gramos del P.A.
La última solución se combinó con la parte restante de la solución
anterior y se le agregaron 12 L de
1,2,3-propanotriol y 3 L de solución de sorbitol al
70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 L de agua y
se agregaron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml esencia de
grosella. La última solución se combinó con la anterior, se agregó
agua en c.s. para un volumen de 20 L obteniéndose una solución oral
de 5 mg de principio activo por cada cucharadita (5 ml). La
solución resultante se distribuyó en envases adecuados.
Se disolvieron 1,8 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de
4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5
L de agua para inyectable en ebullición. Después de enfriar hasta
50ºC, se agregaron mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico,
0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del P.A. La solución se
enfrió hasta temperatura ambiente y se complementó con agua para
inyectable c.s. para 1 L, obteniéndose una solución que contenía 4
mg/ml de P.A. La solución se esterilizó por filtración y se
distribuyó en envases estériles.
Claims (11)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
una forma N-óxido, una sal de adición
aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una forma
estereoquímicamente isomérica de éstos,
donde:
Alk es un
C_{1-6}alcanodiilo;
n es 1 ó 2;
X es -O-, -S-, -S(=O)-o
-S(=O)_{2}-;
cada R^{1} es independientemente hidrógeno,
halógeno, C_{1-6}alquilo, nitro, hidroxi o
C_{1-4}alquiloxi;
D es un radical de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
cada m es independientemente 0, 1 ó 2;
cada Y representa independientemente -CH_{2}-,
-O-, -S- o -NR^{3}-;
R^{2} y R^{3} son cada uno independientemente
hidrógeno o C_{1-6}alquilo; y cada R^{4}
representa independientemente halo o
C_{1-6}alquilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde D es un radical de fórmula (a), (b), (c), (d), (e), (f) o
(g) donde m es 0; cada Y representa independientemente -CH_{2}-,
-O-, -S- o -NR^{3}-; y R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o C_{1-6}alquilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 donde n es 1 y R^{1} es hidrógeno, cloro, flúor, metilo,
metoxi o nitro.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 donde X es -O- o -S-.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 donde Alk es metileno,
1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo,
1,4-butanodiilo o
1,5-pentanodiilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde el compuesto es:
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 para ser utilizado como un medicamento.
8. El uso de un compuesto como el que se
reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la
fabricación de un medicamento para tratar la depresión o la
enfermedad de Parkinson.
9. Una preparación que contiene un excipiente
aceptable desde el punto de vista farmacéutico y, como principio
activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como
el que se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
10. Un proceso para elaborar una preparación de
acuerdo con la reivindicación 9 mediante la combinación de un
compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, como principio activo, en mezcla íntima con un excipiente
aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
11. Un proceso para preparar un compuesto de
acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por
- a)
- la N-alquilación de un producto intermedio de fórmula (II) con un reactivo de alquilación de fórmula (III)
- donde W^{1} es un grupo saliente adecuado y D, Alk, X, n y R^{1} son como se los definió en la reivindicación 1, en un disolvente inerte a los fines de la reacción, en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador;
- (b)
- la reacción de un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (VIII)
- donde W^{1} es un grupo saliente adecuado y Alk, X, n, m y R^{1}, R^{2} y R^{4} son como se los definió en la reivindicación 1, en un disolvente inerte a los fines de la reacción, en presencia de una base y opcionalmente en presencia de un catalizador; preparando de este modo un compuesto de fórmula (I-h);
- (c)
- la N-alquilación reductora de un producto intermedio de fórmula (II) con un derivado aldehído de fórmula (IV-c) o (IV-g)
- donde Alk' es C_{1-5}alcanodiilo, p es 0 ó 1 y X, Y, n y R^{1} son como se los definió en la reivindicación 1, mediante la reducción de una mezcla de los reactantes en un disolvente inerte a los fines de la reacción siguiendo procedimientos de N-alquilación conocidos por los técnicos de la profesión, formando de este modo un compuesto de fórmula (I-c) o (I-g);
- (d)
- y si se desea, convirtiendo los compuestos de fórmula (I) uno en el otro siguiendo transformaciones conocidas por los técnicos de la profesión, y posteriormente, si se desea, convirtiendo los compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácido, no tóxica, terapéuticamente activa mediante el tratamiento con un ácido, o en una sal de adición de base, no tóxica, terapéuticamente activa mediante el tratamiento con una base, o a la inversa, convirtiendo la sal de adición de ácido en una base libre mediante el tratamiento con álcali, o convirtiendo la sal de adición de base en el ácido libre mediante el tratamiento con ácido; y, si se desea, preparando las formas estereoquímicamente isoméricas o las formas N-óxido de éstos.
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