MXPA01003514A - Benzotieno(3,2-c)piridinas como antagonistas de alfa 2 - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I):los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, nitro, hidroxi o alquiloxi C1-4;Alk es alcanodiilo C1-6;n es 1ó2;p es 0, 1ó2;D es un heterociclo mono-, bi- o tricíclico opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno que tiene actividad como antagonista del adrenorreceptor alfa2 central;se relaciona también con su preparación, con composiciones que las15 contienen y con su uso como un medicamento.

Description

BENZOTIEN?r3,2-c1PIRIDINAS COMO ANTAGONISTAS DE a2 MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de benzotieno[3,2-c]piridinas que tienen actividad como antagonista del adrenorreceptor a2 central. Se relaciona asimismo con su preparación, con composiciones que las contienen y con su uso como medicamento. Se sabe que los antagonistas del adrenorreceptor 2 central aumentan la liberación de noradrenalina bloqueando los receptores a2 presinápticos que ejercen un control inhibitorio sobre la liberación del neurotransmisor. Como aumentan las concentraciones de noradrenalina, los antagonistas de a se pueden utilizar clínicamente para el tratamiento o profilaxis de la depresión, ios trastornos cognoscitivos, la enfermedad de Parkinson, la diabetes mellitus, la disfunción sexual y la impotencia, la presión intraocular elevada y las enfermedades relacionadas con las perturbaciones de la enterocinesia, puesto que estas afecciones están asociadas a una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central o periférico. Los compuestos de la presente invención son novedosos y tienen afinidad de unión específica y selectiva por los diferentes subtipos conocidos de adrenorreceptores a2, es decir, el adrenorreceptor a2A, 2B y el La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde: cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo Cr C6, nitro, hidroxi o alquiloxi C?-4; Alk es alcanodiilo d.6; n es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; D es 1- ó 2-bencimidazolilo, 2(3H)benzoxazolon-3-ilo o un radical de la fórmula en la cual cada X representa independientemente 0, S o NR12; R2 es hidrógeno, alquilo C-pCß, arilo o arilalquilo C-i-ß; R3 es hidrógeno, alquilo C?-C6) alquiloxi C?-C6, alquiltio C?-C6, amino o mono- o di(alquil C?-C6)amino; cada uno de R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, y R12 es independientemente hidrógeno o alquilo C-?-C6; R9 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß o arilo; o R3 y R4, en conjunto, pueden formar un radical bivalente -R3-R4 de la fórmula -CH -CH2-CH2- (a-1); -CH -CH -CH -CH2- (a-2); -CH=CH-CH2- (a-3); -CH2-CH=CH- (a-4) o -CH=CH-CH=CH- (a-5); en la cual uno o dos átomos de hidrógeno de dichos radicales (a-1 ) a (a-5) puede ser independientemente reemplazado por halo, alquilo C-i-Cß, arilalquilo C?-C6, trifluorometilo, amino, hidroxi, alquiloxi C C?, o alquilcarboniloxi C-i-C-io; o cuando sea posible, se pueden remplazar dos átomos de hidrógeno gemínales por alquilideno C-pCß o arilalquilideno C^Ce o -R3-R -también pueden representar -S-CH2-CH2- (a-6); -S-CH2-CH2-CH2 (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH2-CH2- (a-9); -NH-CH2-CH2-CH2- (a-10); -NH-CH=CH- (a-11); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13) o -CH=CH-O- (a-14); donde uno, o cuando sea posible, dos o tres átomos de hidrógeno de dichos radicales (a-6) a (a-14) pueden ser independientemente reemplazados por alquilo C Cß o arilo; y arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres custituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C-rC6, alquiloxi C Cß, alquiltio C-i-Cß, mercapto, amino, mono- y di(alquilo C C6)amino, carboxilo, alquilcarbonilo y alquilcarbonilo C?-C6. En el contexto de las definiciones que anteceden, el término halógeno se refiere genéricamente a flúor, cloro, bromo y yodo. El término alquilo C-pCß define hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilpropilo, pentilo, hexilo y similares. El término alquilo C1-C10 debe incluir los radicales alquilo C Cß y los homólogos superiores de los mismos que tienen 7 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y demás. El término alcanodiilo C C6 define radicales alcanodiilo bivalentes de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metlleno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo 1 ,6-hexanodiilo y demás; el término alquilideno C Cß define radicales alquilideno bivalentes de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etilideno, 1-propilideno, 1-butilideno, 1-pentilideno, 1-hexilideno y demás. Las sales de adición mencionadas en la presente deben incluir las formas de sal de adición terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar con ácidos apropiados tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos como ácidos halhídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-to!uenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y otros ácidos similares. Entre las sales de adición farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente también se deben incluir las formas de base no tóxica terapéuticamente activas, en especial, las formas de sales de adición de metal o amina que los compuestos de la fórmula (I) puedan formar. Dichas sales pueden obtenerse convenientemente tratando los compuestos de la fórmula (I) que contienen átomos de hidrógeno ácidos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas como, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y demás, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales como aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y demás. A la inversa, dichas formas de sal se pueden convertir mediante tratamiento con una base o ácido apropiado a la forma de ácido o base libre. El término sal de adición utilizado anteriormente comprende además los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar y dichos solvatos deben considerarse incluidos en el alcance de la presente invención. Entre los ejemplos de solvatos se encuentran, por ejemplo, los hidratos, alcoholatos y demás. Las formas de N-óxido de los compuestos de la fórmula (I) deben incluir aquellos compuestos de la fórmula (I) en los cuales uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido. El término formas estereoquímicamente isoméricas utilizado en el presente contexto define todas las formas isoméricas posibles en las cuales se pueden presentar los compuestos de la fórmula (I). A menos que se exprese o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, mezclas que contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir asimismo en sus formas tautoméricas. Dichas formas, si bien no están explícitamente indicadas en la fórmula expuesta, deben considerarse incluidas en el alcance de la presente invención. En adelante, el término compuestos de la fórmula (I) debe incluir asimismo las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisoméricas. Adecuadamente, arilo es feniio o fenilo sustituido con halo o alquilo C?-C6. Un grupo especial de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (I) en los cuales p es 0. Un grupo interesante de compuestos es el constituido por aquellos compuestos de la fórmula (I) en los cuales n es 1 y R1 es hidrógeno, cloro, fluoro, metilo, metoxi o nitro, en especial R1 es hidrógeno o cloro; o en Odonde n es 2 y ambos R1 son metoxi. Las posiciones preferidas para R1 son las posiciones 7 y 8 expuestas a continuación.

Otro grupo interesante de compuestos son los compuestos de la fórmula (1) en los cuales Alk es metiieno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo o 1 ,5-pentanodiilo, especialmente 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, más específicamente 1 ,2-etanodiilo.

Otro de los grupos interesantes de compuestos es el de los compuestos de la fórmula (I) en los cuales D es un radical de la fórmula (a), (b), (c), (d) o (f). Los compuestos especiales son los compuestos de la fórmula (I) en los cuales D es un radical de la fórmula (a) en la cual R2 es alquilo C -C6, arilo o arilalquilo C?-6 y donde R3 y R4 forman un radical bivalente de la fórmula -R3-R4- y adecuadamente, R3-R4- es un radical de la fórmula (a-5) o (a-8); o D es un radical de la fórmula (b) en la cual R5 y R6 son alquilo C-i-Ce; o bien D es un radical de la fórmula (c) en el cual R7 es hidrógeno; o D es un radical de la fórmula (d) en el cual R8 es hidrógeno; o D es un radical de la fórmula (f) en el cual R10 es hidrógeno y X es O o S, especialmente S. Los compuestos preferidos son los compuestos de la fórmula (I) en los cuales n es 1 y R1 es hidrógeno o cloro, p es 0, Alk es 1 ,2-etanodülo y D es un radical de la fórmula (a), (b), (c), (d) o (f). Los compuestos más preferidos son los compuestos ilustrados a continuación o sus formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos: Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en general; N-alquilando un derivado benzoteno[3,2-c]piridina de la fórmula (II) con un reactivo de alquilación de la fórmula (lll) siguiendo el procedimiento descrito en EP-A-0.037.265, EP-A-0.070.053, EP-A-0.196.132 y en EP-A-0.378.255. Convenientemente, se hace reaccionar a ambos intermediarios en un solvente adecuado tai como, por ejemplo, metilisobutilcetona, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio y, optativamente, en presencia de un catalizador tal como yoduro de potasio. (lll) (II) En el intermediario (lll), W1 representa un grupo saliente reactivo apropiado tal como halo, por ejemplo cloro, bromo o yodo; sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi. En esta reacción y en las siguientes, se pueden aislar los productos de reacción del medio de reacción y, si es necesario, continuar purificando de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en la técnica, por ejemplo extracción, cristalización, trituración y cromatografía.

Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales D es un radical de la fórmula (e), que están representados por la fórmula (I-e), se pueden preparar desprotegiendo un intermediario N-protegido de la fórmula (IV) en la cual P es un grupo protector tal como, por ejemplo, un grupo alquiloxicarbonilo C1-4, y seguidamente N-acilando el intermediario resultante con un derivado acilo de la fórmula (V), en la cual W2 es un grupo saliente reactivo apropiado como, por ejemplo, un halógeno. La reacción se puede efectuar en un solvente adecuado tal como por ejemplo, cloroformo, metilisobutilcetona o un alcohol, en presencia de una base tal como, por ejemplo, carbonato de sodio.

(V) (IV) (I-e) Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales D es un radical de la fórmula (f), que están representados por la fórmula (l-f), se pueden preparar N-alquilando una amina de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (Vil) en la cual W3 es un grupo saliente reactivo apropiado como, por ejemplo, un halógeno.

Los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir uno en el otro siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden convertir en las correspondientes formas de N-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente a su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo, generalmente, haciendo reaccionar el material de partida de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico. Los peróxidos inorgánicos apropiados incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o meta! alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden incluir los peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3-cloróbencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido, peroxoacético, alquilhldroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de tere-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de esos solventes. En e! comercio están disponibles una cantidad de intermediarios y materiales de partida, o bien éstos son compuestos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con metodologías conocidas en la técnica.

Por ejemplo, algunos de los intermediarios de la fórmula (lll) y sus preparaciones han sido descritos en EP-A- 0.037.265, EP-A-0.070.053, EP-A-0.196.132 y en EP-A-0.378.255. Los intermediarios de la fórmula (II) en los cuales X es S se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento descrito por Capps et al. (J. Am Chem. Soc, 1953, pág. 697) o US-3.752.820. Una ruta de síntesis especial para la preparación de los intermediarios de la fórmula (II) se describe en el esquema 1 .

ESQUEMA 1 Paso g El paso a se puede realizar de manera análoga al procedimiento descrito en Tetrahedron (1981) 37, pág. 979-982. Se han utilizado los benzofuranos resultantes del paso c como intermediarios en US. 4.210.655.

Los demás pasos de reacción son análogos a los procedimientos de reacción descritos en US 3.752.820.

Por otro lado, los intermediarios de la fórmula (II) se pueden preparar usando los pasos de reacción ilustrados en el esquema 2.

ESQUEMA 2 El paso a se puede realizar de manera análoga al procedimiento descrito en Heterocycles (1994), 39(1 ), pág. 371-380. El paso b se puede ejecutar de manera análoga al procedimiento descrito en J. Med. Chem. (1986), 29(9), pág. 1643-1650. Se pueden efectuar otros pasos de reacción análogos a los descritos en J. Heterocycl. Chem (1979), 16, pág. 1321. Algunos de ios compuestos de la fórmula (I) y algunos de los intermediarios de la presente invención contienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico. Se pueden obtener formas puras estereoquímicamente isoméricas de dichos compuestos y de dichos intermediarios aplicando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, se pueden separar los diastereoisómerós por métodos físicos, tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de las mezclas racémicas, convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como, por ejemplo, ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoméricos; luego separando físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoméricos mediante cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida y métodos similares; y, por último, convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoméricos en los correspondientes enantiómeros. Las formas puras estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I) también se pueden obtener a partir de las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los intermedios y materiales de partida apropiados, siempre que las reacciones interpuestas se produzcan estereoespecíficamente. Se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas puras y mixtas de los compuestos de la fórmula (I) estén incluidas en el alcance de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I), los N-óxidos, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, bloquean los receptores a2 presinápticos en las neuronas noradrenérgicas centrales, exacerbando así la liberación de noradrenalina. El bloqueo de dichos receptores suprime o mitiga una variedad de síntomas asociados con una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central o periférico. Las indicaciones terapéuticas para el uso de los presentes compuestos son la depresión, perturbaciones cognoscitivas, enfermedad de Parkinson, diabetes mellitus, disfunción sexual e impotencia, así como presión infraocular elevada. También se ha demostrado que el bloqueo de los receptores a2 en el sistema nervioso central aumenta la liberación de serotonina que puede sumarse a la acción terapéutica en la depresión (Maura et al., 1992, Naunyn-Schmiedeberg, Arch. Pharmacol., 345:410-416). Asimismo se ha demostrado que el bloqueo de los receptores a2 puede inducir un aumento del DOPAC (ácido 3,4-dihidrofenilacético) extracelular, que es un metabolito de la dopamina y la noradrenalina. En virtud de la utilidad de los compuestos relevantes en el tratamiento de las enfermedades asociados con una deficiencia de noradrenalina en el sistema nervioso central, especialmente de la depresión y la enfermedad de Parkinson, la presente invención presenta un método para tratar animales de sangre caliente que padecen dichas enfermedades, en especial depresión y mal de Parkinson, dicho método consiste en la administración sistémica de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo. Los presentes compuestos son también potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la demencia, ya que se sabe que los antagonistas a2 promueven la liberación de acetilcolina (Tellez et al. 1997, J. Neurochem. 68:778-785).

En general, se considera que una cantidad diaria terapéuticamente efectiva sería de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal. La presente invención se relaciona asimismo con compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con lo anteriormente definido para uso como medicamento. Además, la presente invención también se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula (I) para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la depresión o la enfermedad de Parkinson. Se puede recurrir a estudios de unión de receptores y transducción señal de receptores tanto ex vivo como in vitro para evaluar el antagonismo con el adrenorreceptor a2 de ios presentes compuestos. Como índices del bloqueo del adrenorreceptor 2 in vivo, se pueden utilizar la reversión de la pérdida del reflejo de restauración del equilibrio observada en ratas tras la inyección intravenosa de xilazina y la inhibición de los temblores inducidos por la reserplna en ratas. Los compuestos de la presente invención tienen además la capacidad de penetrar rápidamente en el sistema nervioso central. Para propósitos de administración, los presentes compuestos se pueden formular en forma de diversas composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I). Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se combina una cantidad efectiva del compuesto pertinente, en forma de sal de adición o de ácido o base libre, como ingrediente activo, mezclado íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede asumir una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticamente se presentan convenientemente en una forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para la administración por vía oral, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y además en el caso de las preparaciones líquidas orales como suspensiones, jarabes, elixires o soluciones; o bien vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y demás en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean, evidentemente, vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones de uso parenteral, el vehículo generalmente consiste en agua estéril, por lo menos en gran parte, si bien se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo paras contribuir a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las cuales el vehículo incluye solución salina, solución glucosada o una mezcla de una solución salina y una glucosada. Se pueden formular las soluciones inyectables que contienen los compuestos de la fórmula (I) en un aceite para la acción prolongada. Los aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, el aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz, aceite de soya, esteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes suspensores y demás. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo contiene optativamente un agente reforzador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, optativamente combinado con aditivos adecuados de cualquier índole en proporciones menores, aditivos que no deben provocar ningún efecto deletéreo de consideración en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de utilidad para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo, en forma de parche transdérmico, como tópico o en forma de ungüento. Las sales de adición de (I), debido a su solubilidad en agua incrementada con respecto a la correspondiente forma de base o ácido libre, son más adecuadas, naturalmente, en la preparación de composiciones acuosas. Es especialmente ventajoso formular las mencionadas composiciones farmacéuticas en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria utilizada en la memoria descriptiva y las reivindicaciones de la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico necesario. Entre los ejemplos de tales formas de dosificación unitaria se encuentran los comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, sellos, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de té, cucharadas soperas y demás, así como los múltiples segregados de los mismos. Los siguientes ejemplos tienen por fin ilustrar la presente invención.

Parte experimental Preparación de los compuestos intermedios EJEMPLO A1 a) Una mezcla de 1 ,2,3,4-tetrahidro[1]benzotieno[3,2-c]piridina HCL (1 :1) (0.02 moles), (4-clorobutil)carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (0.044 moles), Na2CO3 (0.05 moles) y Kl (cantidad catalítica) en 4-metil-2-pentanona (200 ml) fue agitada y mantenida a reflujo durante la noche, luego enfriada a temperatura ambiente, tras lo cual se evaporó el solvente. Se lavó el residuo con agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente, para dar [4-(3,4- dihidro[1]benzotieno[3,2-cJpiridin-2-(1 H)-il)butil]carbamato de 1 ,1-dimetiletilo (interm. 1). b) Una mezcla del intermediario (1) (0.02 moles) en HCI/2-propanol (20 ml) y 2-propanol (150 ml) fue agitada y mantenida a reflujo durante 30 min, luego enfriada a temperatura ambiente. El precipitado fue separado por filtración y secado para dar 4.9 g de diclorhidrato de 3,4-dihidro[1]benzotieno[3,2-c]piridin-2-(1H)-butanamida (73%) (interm. 2).

EJEMPLO A2 a) Se adicionó butilitio (2.5 M) (0.27 moles) por goteo a 6-metoxibenzo[b]-tiofeno (0.25 moles) en tetrahidrofurano (1000 ml), agitado a -30°C. La mezcla fue agitada durante 10 min a -30°C. Se adicionó por goteo óxido de etileno (0.38 moles en 100 ml de tetrahidrofurano) a -30°C. Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente y se agitó por espacio de 3 horas. La mezcla fue acidificada con una solución diluida de HCl. Se evaporó el solvente. Se diluyó el residuo con agua y esta mezcla fue extraída con CH2CI2. La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue agitado en hexano, separado por filtración y secado para dar 41.3 g de 6-metoxibenzo[b]tiofeno-2-etanol (interm. 3). b) Se adicionó cloruro de metanosulfonilo (0.21 moles) a una mezcla del intermediario (3) (0.19 moles) y N,N-dietiletanamina (0.21 moles) en CH2CI2 (1 I), agitada a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas a temperatura ambiente, luego se la vertió en agua. La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue triturado bajo éter diisopropílico, separado por filtración y secado para dar 50.5 g de metanosulfonato de 6-metoxibenzo[b]tiofen-2-etanol (éster) (interm. 4). c) Una mezcla del intermediario (4) (0.18 moles) y yoduro de sodio (0.45 moles) en 2-propanona (1000 ml) fue agitada y mantenida a reflujo por espacio de 9 horas, luego enfriada a temperatura ambiente y el solvente evaporado. Se lavó el residuo con agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente evaporado para dar 57 g de 2-(2-yodoetil)-6-metoxifenzo[b]tiofeno (interm. 5). d) Se adicionó en porciones el intermediario (5) (0.18 molas) a una mezcla de 1 ,3,5,7-tetra-azatriciclo[3.3.1.13.7]decano (0.45 moles) en CHCI3 (600 ml). La mezcla de reacción fue agitada y mantenida a reflujo durante la noche, luego enfriada a temperatura ambiente. El precipitado fue separado por filtración y secado para dar 54.2 g de yoduro de 1-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-2-il)etil]-1 ,3,5,7-tetraazatriciclo[5.1.1.1-5.7]decanío (interm. 6). e) Una mezcla del intermediario (6) (0.12 moles) y HCl (0.50 moles en etanol (171 ml) fue agitada durante 2 días a temperatura ambiente. Se adicionó más HCl (10 ml) y etanol (40 ml) y la mezcla de reacción fue agitada y mantenida a reflujo durante una hora, luego enfriada a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente. El residuo fue agitado en 2-propanol, luego separado por filtración. Se secó el sólido y se reconvirtió a la base libre con NaOH al 20%. Se secó la capa orgánica separada se secó, se filtró y se evaporó el solvente. El residuo fue disuelto en 2-propanol y convertido a la sal de ácido clorhídrico (1:1) con HCI/2-propanol. El precipitado fue separado por filtración y secado para dar 13.1 g de 1 ,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi[1]benzotieno[3,2-c]piridina (50%) (interm. 7). De manera análoga se preparó asimismo: clorhidrato de 1 ,2,3,4-tetrahidro-8-metil-[1]benzotieno[3,2-cjpiridina (1:1) (interm. 8) y clorhidrato de 1 ,2,3,4-tetrahidro-8-metil-[1]benzotieno[3,2-c]piridina (1 :1) (interm. 9) Preparación de los compuestos de la fórmula (l) EJEMPLO B1 Una mezcla de 1,2,3,4-tetrahidro-benzotieno[3,2-c]piridina [preparada de manera análoga al procedimiento descrito en J. Am. Chem. Soc., 1953, pág. 697] (0.009 moles), 3-(2-cloroetil)-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirim¡din-4-ona (0.011 moles), Na2CO3, (0.023 moles) y Kl (cantidad catalítica) en metilisobutil cetona (100 ml) fue agitada y mantenida a reflujo durante la noche, luego enfriada a temperatura ambiente y el solvente evaporado. El residuo fue lavado con agua y extraído con CH2CI2. La capa orgánica separada fue secada, filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH (90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo fue convertido a la sal de ácido (E)-2-butanodioico (2:1). El precipitado fue separado por filtración y secado para dar 2.3 g (47%) de (E)-2-butanodioato de 3-[2-(3,4-dihidro-[1]benzotieno[3,2-c]piridin-2(1 H)-il)etil]-2-metil-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona (2:1 ) (comp. 1).

EJEMPLO B2 Se añadió Na2C03 (0.100 g) a una solución de 1 ,2,3,4-tetrahidro-benzotieno[3,2-c]piridina (0.00044 moles) y 3-(4-clorobutil)-2,4-(1 H,3H)quinazolinodiona (0.100 g) en metilisobutil C3tona (2 ml) y la mezcla de reacción resultante fue agitada durante la noche a 100°C. Se aisló el compuesto deseado y se purificó por CLAR con gel de sílice Kromasil Spherical sin derivatizar (eluyente: O- C /ÍC^C /CHsOH 90/10)/CH3OH (0 min), 100/0/0, (10.50 min) 0/100/0, (12.50 min) 50/0/50, (14.00 min) 0/0/100, (15.01-20.00 min) 100/0/0). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente para dar 0.025 g de 3-[4-(3,4-dlhidro-[1]benzotieno[3,2-c]piridin-2-(1H)-il)butil]-1 ,3-quinazolin-2,4-(1H,3H)-diona (compuesto 6).

EJEMPLO B3 Una mezcla del intermediario (2) (0.01 moles), 2-cIorobenzotiazol (0.012 moles), y Na2C03 (0.015 g) en 2-etoxietanol (50 ml) fue agitada y mantenida a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción fue filtrada en caliente y se dejó enfriar el filtrado a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo fue convertido a la sal de ácido clorhídrico (1 :2). El precipitado fue separado por filtración y secado para dar 2.3 g de clorhidrato de N-2-benzotiazolii-3,4-dihidro[1]benzotieno[3,2-c]piridin-2(1 H)-butanamina (49%) (compuesto 18). El cuadro 1 enumera los compuestos de la fórmula (I) preparados de manera análoga a uno de los ejemplos precedentes.

C. Ejemplos farmacológicos EJEMPLO C1 Afinidad de unión in vitro con ios receptores a2 Se evaluó la interacción de los compuestos de la fórmula (I) con los receptores 0.2 en experimentos de enlace de radioligandos in vitro. En general, se incuba una baja concentración de un radioligando con una elevada afinidad de unión con un determinado receptor con una muestra de una preparación tisular enriquecida en un receptor específico o con una preparación de células que expresan receptores humanos clonados con un medio con buffer. Durante la incubación, el radioligando se une el receptor. Cuando se alcanza el equilibrio de unión, la radiactividad unida al receptor se separa de la reactividad no unida y se cuenta la actividad unida al receptor. Se evalúa la interacción de los compuestos de ensayo con el receptor en experimentos de competencia de unión. Se agregan diversas concentraciones del compuesto de ensayo a la mezcla de incubación que contiene la preparación con el receptor y el radioligando. La unión de radioligando es inhibida por el compuesto de ensayo en proporción a su afinidad de unión y su concentración. El radioligando utilizado para la unión a los receptores 0C2A, CC2B y oc2c es 3H-rauwolscine y la preparación de receptores empleada es la célula de ovario de Hámster chino (CHO) que expresa los receptores humanos a2A, o.2B y 2c clonados.

Todos los compuestos ejemplificados en la parte experimental anterior resultaron tener, un valor de CI50 (concentración por la cual se inhibe el 50% de los receptores), para cada uno de los tres receptores, de por lo menos 10"6 M.

D. Ejemplos de composición El término "ingrediente activo" ("I.A.") utilizado en todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de la fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma esteroquímicamente isomérica del mismo.

EJEMPLO D.1 Cápsulas Se mezclan vigorosamente 20 g del I.A., 6 g de laurilsulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0.8 g de dióxido de silicio coloidal y 1.2 g de estearato de magnesio. Seguidamente se vierte la mezcla en 1000 cápsulas de gelatina endurecida adecuadas, cada una de las cuales contiene 20 mg del I. A.

EJEMPLO D.2 Tabletas revestidas con película Preparación del núcleo de la tableta Se agita bien una mezcla de 100 g del I. A., 570 g de lactosa y 200 g de almidón y luego se humedece con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. Se tamiza la mezcla de polvo humedecida, se seca y se vuelve a cernir. Luego se agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo eso se mezcla bien y se comprime para formar tabletas, lo que produce 10,000 tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg del ingrediente activo.

Revestimiento A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 m! de etanol desnaturalizado se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de díclorometano. A continuación se adicionan 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propanotrol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelve en 75 ml de diclorometano. Esta última solución es agregada a la anterior y luego se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión colorante concentrada y todo se homogeneiza. Se revisten los núcleos de las tabletas con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

EJEMPLO D.3 Solución oral Se disolvieron 9 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de 4-hidroxibenzoato de propilo en 4 I de agua purificada en ebullición. En 3 I de esta solución se disolvieron, en primer lugar, 10 gramos de ácido 2,3-dihidroxibutanodoico y luego 20 gramos del ingrediente activo. Se combinó esta última solución con el resto de la solución anterior y se adicionaron a las mismas 12 I de 1 ,2,3-propanotriol y 3 I de una solución de sorbitol al 70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0.5 I de agua y se adicionaron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de grosella. Esta última solución fue combinada con la primera, se agregó agua, en cantidad necesaria para obtener un volumen de 20 I, para producir una solución oral con un contenido de 5 mg del ingrediente activo por cucharada de té (5 ml). La solución resultante fue envasada en recipientes adecuados.

EJEMPLO D.4 Solución inyectable Se disolvió 1.8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0.2 gramos de 4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0.5 I de agua hervida para inyección. Después de enfriar a alrededor de 50°C, se agregaron, con agitación, 4 gramos de ácido láctico, 0.05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del I .A. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y suplementada con agua para inyección, en cantidad necesaria para obtener 1 I, produciendo una solución con un contenido de 4 mg/ml de ingrediente activo. La solución fue esterilizada por filtración y envasada en recipientes estériles.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1- Un compuesto que tiene la fórmula una forma de N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, donde: cada R1 es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C C6, nitro, hidroxi o alquiloxi C1-4; Alk es alcanodülo C?6; n es 1 ó 2; p es 0, 1 ó 2; D es 1- ó 2-bencimidazolilo, 2(3f7)benzoxazolon-3-ilo o un radical de la fórmula en la cual cada X representa independientemente O, S o NR12; R2 es hidrógeno, alquilo Ci-Cß, arilo o arilalquilo C-i-ß; R3 es hidrógeno, alquilo C Cß, alquiloxi C?-C6, alquiltio C?-C6, amino o mono- o di(alquil C?-C6)amino; cada uno de R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 y R12 es independientemente hidrógeno o alquilo C?-C6, R9 es hidrógeno, alquilo C?-C6 o arilo o R3 y R4, en conjunto, pueden formar un radical bivalente -R3-R4 de la fórmula: -CH2-CH2-CH2- (a-1); -CH2-CH2-CH2-CH2 (a-2); -CH=CH-CH2 (a-3); -CH2-CH=CH- (a-4) o CH=CH-CH=CH- (a-5); en la cual cada uno o dos átomos de hidrógeno de dichos radicales (a-1) a (a-5) puede ser independientemente reemplazado por halo, alquilo C-i-Cß, arilalquilo Ci-Cß, trifluorometilo, amino, hidroxi, alquiloxi C-pCß o alquilcarboniloxi C C-io," o cuando sea posible, se pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno gemínales por eíquilideno Ci-Cß o arilalquilideno C-i-Cß o - R3-R4-también puede representar -S-CH2-CH2- (a-6); -S-CH2-CH2-CH2- (a-7); -S-CH=CH- (a-8); -NH-CH2-CH2- (a-9); -NH-CH2-CH2-CH2- (a-10); -NH-CH=CH- (a-11); -NH-CH=N- (a-12); -S-CH=N- (a-13) o -CH=CH-O- (a-14); donde uno, o cuando sea posible, dos o tres átomos de hidrógeno de dichos radicales (a-6) a (a-14) puede ser independientemente reemplazado por alquilo C-?-C6 o arilo; y arilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo CI-CT, alquiloxi C?-C6, alquiltio CrC6, mercapto, amino, mono- y di(alquilo C1-C6)amino, carboxilo, alquiloxicarbonilo C-pCß, y alquilcarbonilo Ci-C6.

2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el cual arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo o alquilo Ct-C6.

3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el cual Alk es 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo o 1 ,4-butanodiilo.

4.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el cual D es un radical de la fórmula (a), (b), (c), (d) o (f).

5.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el cual D es un radical de la fórmula (a).

6.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el cual n es 1 y R1 es hidrógeno, cloro, fluoro, metilo, metoxi o nitro.

7.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , compuesto que consiste en

8.- El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar como medicamento.

9.- El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la depresión o la enfermedad de Parkinson.

10.- Una composición que contiene un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

11.- Un proceso paia preparar una composición de acuerdo con la reivindicación 10 combinando un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como ingrediente activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12.- El proceso para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se caracteriza por incluir: a) la N-alquilación de un derivado de benzotieno[3,2-c]piridina de la fórmula (II) con un reactivo de alquilación de la fórmula (lll), (III) (») en la cual W1 es un grupo saliente reactivo adecuado, D, Alk, p, n y R1 son como se definieran en la reivindicación 1 , en un solvente adecuado, en presencia de una base y, optativamente, en presencia de un catalizador; b) la desprotección de un intermediario N-protegido de la fórmula (IV) en la cual P es un grupo protector y Alk, p, n y R1 son como se definieran en la reivindicación 1 , y seguidamente N-acilando el intermediario resultante con un derivado acilo de la fórmula (V), en la cual W2 es un grupo saliente reactivo apropiado y R9 es como se definiera en la reivindicación 1 , en un solvente apropiado y en presencia de una base, para formar así un compuesto de la fórmula (l-e); c) la N-alquilación de una amina de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (Vil) en la cual W3 es un grupo reactivo saliente apropiado: (VID (VI) (l-f) d) y, sí se desea, convertir los compuestos de la fórmula (I) uno en el otro siguiendo transformaciones conocidas en la técnica y además, si se desea, convertir los compuestos de la fórmula (I), en una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o en un sal de adición de base no tóxica terapéuticamente activa mediante tratamiento con una base o, la inversa, convertir la forma de sal de adición de ácido a la base libre mediante tratamiento con álcali o convertir la sal de adición de base en el ácido libre mediante tratamiento con un ácido; y, si se desea, preparar las formas estereoquímicamente isoméricas o N-óxidos de los mismos.