ES2230605T3 - Derivados de alquilamonobenzotiazoles y de alquilaminobenzoxazoles. - Google Patents
Derivados de alquilamonobenzotiazoles y de alquilaminobenzoxazoles.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), LAS FORMAS N - OXIDO, LAS SALES DE ADICION DE ACIDOS Y FORMAS ESTEREOQUIMICAMENTE ISOMERICAS DE LOS MISMOS, EN LA QUE X ES O O S; N ES 2, 3, 4 O 5; R 1 ES HIDROGENO, ALQUILO C SUB,1-6 , ALQUILOXI C 1-6 O HALO; R 2 ES HIDROGENO, A LQUILO C 1-6 , FENILO, FENILALQUILO C 1-6 O FENILCARBONILO; R 3 Y R 4 SE SELECCIONAN CADA UNO, INDEPENDIE NTEMENTE, DEL HIDROGENO, HALO, NITRO, ALQUILO C 1-6 , ALQUILOXI C 1-6 , HALOALQUILO C 1-6 , AMINOSULFONILO, MONO O DIAMINOSULFONIL(ALQUILO C 1-4 ; O R 3 Y R 4 SE PUEDEN TOMAR JUNTOS PARA FORMAR UN RADICAL BIVALENTE DE FORMULA - CH=CH - CH=CH -; TAMBIEN SE REFIERE A PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION, A COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN ASI COMO A SU UTILIZACION EN MEDICINA. TAMBIEN SE PRESENTAN COMPUESTOS DE FORMULA (I) QUE CONTIENEN UN ISOTOPO RADIACTIVO, UN PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE PUNTOS RECEPTORES DE LA DOPAMINA D4 Y UN PROCEDIMIENTO PARA LA FORMACION DE IMAGENES DE UN ORGANO.
Description
Derivados de alquilaminobenzotiazoles y de
alquilaminobenzoxazoles.
La invención actual se refiere a
alquilaminobenzotiazoles y -benzoxazoles; se relaciona además con
los procesos para su preparación, las preparaciones que los
comprenden, así como con su uso como un medicamento. Los compuestos
de la invención actual muestran antagonismo específico de los
receptores de la dopamina D_{4} y pueden en particular ser útiles
como antipsicóticos, especialmente en el tratamiento y/o la
prevención de los trastornos psicóticos como la esquizofrenia.
Además, la invención actual se refiere a compuestos de fórmula (I)
que contienen un isótopo radiactivo, a un proceso para marcar los
sitios receptores de la dopamina D_{4} y a un proceso para obtener
imágenes de un órgano.
Es un conocimiento generalmente aceptado que los
receptores de la dopamina son importantes para muchas funciones
bioquímicas del organismo del animal. Por ejemplo, las funciones
alteradas de estos receptores no sólo participan en la génesis de la
psicosis, sino también de la ansiedad, la emesis, las funciones
psicomotrices, la adicción, el sueño, la alimentación, el
aprendizaje, la memoria, el comportamiento sexual, la regulación de
las respuestas inmunológicas y la presión arterial. Puesto que los
receptores de la dopamina controlan una gran cantidad de sucesos
farmacológicos, de algunos de los cuales se sabe muy poco, existe
una posibilidad de que los compuestos que muestran una afinidad de
unión específica por los receptores D_{4} puedan ejercer una
amplia diversidad de efectos terapéuticos en seres humanos.
EP-A-0.335.586,
publicada el 4 de octubre de 1989, describe
2-[4-(diarilmetil)-1-piperazinil)alquilamino]benzotiazoles
y -benzoxazoles que tienen acción antihistamínica y
antialérgica.
Los alquilaminobenzotiazoles y -benzoxazoles de
la invención actual muestran sorprendentemente un alto grado de
afinidad de unión a los receptores D_{4} de la dopamina. Por otra
parte, los compuestos actuales tienen una afinidad selectiva por el
receptor D_{4} de la dopamina superior a la que tienen por otros
receptores de la dopamina del organismo humano. Los compuestos del
tema también muestran una afinidad variable por otros receptores
como, por ejemplo, los receptores de la serotonina, los receptores
de la histamina, los receptores adrenérgicos, los receptores
colinérgicos y el sitio de unión \delta.
La invención actual se refiere a compuestos que
tienen la fórmula
los N-óxidos, las sales de
adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico y
las formas estereoquímicamente isoméricas de éstos,
donde
X es O o S;
n es 2, 3, 4 ó 5;
R^{1} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo, C_{1-6}alquiloxi
o halo;
R^{2} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo, fenilo,
fenilC_{1-6}alquilo o fenilcarbonilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, halo, nitro,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
haloC_{1-6}alquilo, aminosulfonilo, mono- o
di(C_{1-4}alquil)-aminosulfonilo;
o
R^{3} y R^{4} también pueden tomarse juntos
para formar un radical bivalente de fórmula
-CH=CH-CH=CH-
Como se utilizan en las definiciones precedentes
y de aquí en adelante, halo es genérico para flúor, cloro, bromo y
yodo; C_{1-4}alquilo define radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen
de 1 a 4 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, 1-metiletilo,
2-metilpropilo, 2,2-dimetiletilo y
similares; C_{1-6}alquilo pretende incluir a los
C_{1-4}alquilos y homólogos de mayor tamaño de
éstos que tienen 5 ó 6 átomos de carbono como, por ejemplo pentilo,
2-metilbutilo, hexilo,
2-metilpentilo y similares;
haloC_{1-6}alquilo se define como
C_{1-6}alquilo polihalosustituido, en particular
C_{1-6}alquilo sustituido con 1 a 6 átomos de
halógeno, más en particular difluoro- o trifluorometilo.
Entre las sales de adición de ácido aceptables
desde el punto de vista farmacéutico mencionadas anteriormente, se
tiene la intención de incluir las sales de adición de ácido, no
tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I)
sean capaces de formar. Dichas sales se pueden obtener mediante el
tratamiento de la forma básica de los compuestos de fórmula (I) con
ácidos adecuados como los ácidos inorgánicos, por ejemplo, los
hidrácidos, p. ej. los ácidos clorhídrico o bromhídrico y los ácidos
sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, como,
por ejemplo, los ácidos acético, hidroxiacético, propanoico,
láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico,
málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico,
bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico,
p-aminosalicílico, pamoico y similares.
El término sal de adición como se usa
precedentemente también comprende los solvatos que los compuestos de
fórmula (I) así como las sales de éstos, sean capaces de formar.
Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
similares.
Los N-óxidos de los compuestos actuales
tienen la intención de comprender los compuestos de fórmula (I) en
los que uno o más átomos de nitrógeno se oxidan para dar el
denominado N-óxido.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" como se usa precedentemente y de aquí en adelante
define todas las posibles formas isoméricas en que se puedan
presentar los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o
se indique lo contrario, la designación química de los compuestos
indica la mezcla, y en particular la mezcla racémica, de todas las
posibles formas estereoquímicamente isoméricas; dichas mezclas
contienen todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la
estructura molecular básica. Obviamente se tiene la intención de
englobar en la fórmula (I) las formas estereoquímicamente isoméricas
de los compuestos de fórmula (I) y las mezclas de dichas formas.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también
pueden existir en su forma tautomérica. Se tiene la intención de
incluir dichas formas, aunque no están explícitamente indicadas en
la fórmula anterior, dentro del alcance de la invención actual. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es
hidrógeno pueden existir en su forma tautomérica
correspondiente.
Un grupo interesante de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en los que X es S y R^{2} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo, fenilo o
fenilC_{1-6}alquilo.
Otro grupo interesante de compuestos son los
compuestos de fórmula (I) en los que X es O y R^{2} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo o
fenilC_{1-6}alquilo.
También son compuestos interesantes los
compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} y R^{4} se
seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, nitro, halo,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi y trifluorometilo, o R^{3} y
R^{4} se toman juntos para formar un radical bivalente de fórmula
-CH=CH-CH=CH-.
Son compuestos particulares esos compuestos
interesantes en los que n es 2, 3 ó 4.
Los compuestos preferidos son los compuestos de
fórmula (I) en los que X es S, R^{2} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo, fenilo o
fenilC_{1-6}alquilo, y n es 2.
Otros compuestos preferidos son esos compuestos
de fórmula (I) en los que R^{2} y R^{3} son hidrógeno y R^{4}
es cloro.
Los que más se prefieren son los compuestos
N-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina;
N-[2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-2-benzotiazolamina;
N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina;
N-[2-[4-(4-bromofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina;
los N-óxidos, las formas estereoisoméricas y las sales de
adición de ácido aceptables desde el punto de vista farmacéutico de
éstos.
Los compuestos de la invención actual se pueden
preparar en general mediante N-alquilación de un producto
intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de fórmula
(II) en el que W^{1} representa un grupo saliente reactivo
adecuado como, por ejemplo, un halógeno.
Dicha N-alquilación se puede realizar
agitando y calentando los reactantes en un disolvente inerte a los
efectos de la reacción como etanol, 2-etoxietanol,
1-butanol, metilisobutilcetona o tolueno,
preferentemente en presencia de una base apropiada como carbonato de
sodio, y opcionalmente en presencia de un catalizador como, por
ejemplo, el yoduro de potasio.
En esta preparación y las siguientes, los
productos de reacción se pueden aislar del medio de reacción y, si
fuera necesario, purificar aún más según metodologías generalmente
conocidas por los técnicos de la profesión como, por ejemplo,
extracción, cristalización, trituración y cromatografía.
Los compuestos de fórmula (I) en los que X es S,
donde dichos compuestos están representados por la fórmula
(I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un
producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de
fórmula (IV) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción
como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y posteriormente ciclar el
producto intermedio así formado de fórmula (V) en un disolvente
inerte a los efectos de la reacción como, por ejemplo, cloroformo y
en presencia de un reactivo apropiado como, por ejemplo, cloruro de
tionilo. Alternativamente, los compuestos de fórmula
(I-a) se pueden preparar mezclando directamente un
producto intermedio de fórmula (III) con un producto intermedio de
fórmula (IV) en un disolvente inerte a los efectos de la reacción,
como por ejemplo, cloroformo, en presencia de un reactivo adecuado,
como por ejemplo, cloruro de tionilo, formando de este modo in
situ un producto intermedio de la fórmula (V) que es
inmediatamente ciclado durante el curso de la reacción.
Los compuestos actuales también se pueden
preparar mediante N-alquilación de un producto intermedio de
fórmula (VI) con un producto intermedio de fórmula (VII) en el que
W^{2} es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un
halógeno, opcionalmente en un disolvente inerte a los efectos de la
reacción como, por ejemplo, dimetilacetamida.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I)
se pueden preparar mediante N-alquilación de un producto
intermedio de fórmula (XV) con un producto intermedio de fórmula
(XVI) en el que W^{2} es un grupo saliente adecuado como, por
ejemplo, un halógeno, en un disolvente inerte a los efectos de la
reacción como, por ejemplo, tetrahidrofurano y, en presencia de una
base apropiada como, por ejemplo, hidruro de sodio o un equivalente
funcional de éste.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
convertir en otros compuestos de fórmula (I) siguiendo reacciones de
transformación conocidas por los técnicos de la profesión. Por
ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es
hidrógeno, los cuales están representados por la fórmula
(I-b), se pueden transformar en compuestos de
fórmula (I) en los que R^{2} es diferente de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden
convertir en los N-óxidos correspondientes siguiendo
procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión para
convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha
reacción de N-oxidación puede generalmente llevarse a cabo
haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un
peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos
adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos
de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, p. ej. peróxido
de sodio y peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados
pueden comprender peroxiácidos como, por ejemplo, ácido
bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico halo sustituido,
p. ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, p. ej. ácido peroxoacético y alquilhidroperóxidos,
p. ej. terc-butilhidroperóxido. Son disolventes
adecuados, por ejemplo, agua, alcanoles de bajo peso molecular, p.
ej. etanol y similares, hidrocarburos, p. ej. tolueno y cetonas, p.
ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, p. ej.
diclorometano, y mezclas de dichos
disolventes.
disolventes.
Los productos intermedios y los materiales de
partida utilizados en los procedimientos de reacción anteriores son
en su mayoría compuestos conocidos que están comercialmente
disponibles o que se pueden preparar según los procedimientos
conocidos por los técnicos de la profesión. Por ejemplo, el producto
intermedio de fórmula (XV) se puede preparar según el procedimiento
descrito en J. Chem. Soc., 1962, 230, y los productos intermedios de
fórmula (XVI) se pueden preparar según el procedimiento descrito en
JP 60202883.
El producto intermedio de fórmula (III) en
general se puede preparar mediante hidrólisis de un éster de
carbamato de fórmula (VIII) en un disolvente inerte a los efectos de
la reacción como, por ejemplo, isopropanol y en presencia de una
base apropiada como, por ejemplo, hidróxido de potasio. Puede ser
aún más conveniente realizar dicha reacción a la temperatura de
reflujo.
Los productos intermedios de fórmula (VIII) se
pueden preparar por N-alquilación de un derivado piperazínico
de fórmula (IX) con un éster de carbamato de fórmula (X) en el que
W^{3} es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un
halógeno.
Dicha reacción se puede realizar agitando y
calentando los reactantes en un disolvente inerte a los efectos de
la reacción como, por ejemplo,
4-metil-2-pentanona,
en presencia de una base adecuada como el carbonato de sodio, y
opcionalmente en presencia de una cantidad catalítica de una sal de
potasio como, por ejemplo, yoduro de potasio.
Los productos intermedios de fórmula (III) en los
que R^{2} es hidrógeno, los cuales están representados por la
fórmula (III-a), también se pueden preparar mediante
hidrogenación catalítica de un derivado nitrilo de fórmula (XI)
usando hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado como, por
ejemplo, níquel Raney. Puede ser conveniente realizar dicha reacción
en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por
ejemplo, tetrahidrofurano o metanol saturado con NH_{3}.
Los productos intermedios de fórmula (XI) se
pueden preparar por N-alquilación de un derivado piperazínico
de fórmula (IX) con un derivado nitrilo de fórmula (XII) en el que
W^{4} es un grupo saliente adecuado como, por ejemplo, un
halógeno, de manera análoga a como se prepararon los productos
intermedios (VIII) a partir de los productos intermedios (IX) y
(X).
Alternativamente, los derivados nitrilo de
fórmula (XI) en los que (n-1) es 2, los cuales están
representados por la fórmula (XI-a), se pueden
preparar por N-alquilación de un derivado piperazínico de
fórmula (IX) con acrilonitrilo agitando y calentando los reactantes
en un disolvente inerte a los efectos de la reacción como, por
ejemplo, 2-propanol y opcionalmente en presencia de
una cantidad catalítica de una sal de amonio cuaternario como, por
ejemplo, cloruro de
N-metil-N,N-dioctiloctanamonio.
Los productos intermedios de fórmula (VII) se
pueden preparar primero por N-alquilación de un producto
intermedio de fórmula (XIII) con un producto intermedio de fórmula
(II) y posteriormente reemplazando el grupo hidroxi del producto
intermedio de formula (XIV) así obtenido con un grupo saliente
adecuado W^{4}, como, por ejemplo, cloro. Por ejemplo, los
productos intermedios de fórmula (XIV) se pueden hacer reaccionar
con cloruro de tionilo para formar un producto intermedio de fórmula
(VII) en el que W^{4} es cloro.
Una manera alternativa de preparar los productos
intermedios de fórmula (VII) incluye la N-alquilación de un
producto intermedio de fórmula (XV) con un producto intermedio de
fórmula (XVII) en el que LG es un grupo saliente como bromo y
W^{2} es un grupo saliente según se definió en los productos
intermedios de fórmula (VII) por lo cual LG se elige de manera tal
que la reacción de sustitución con el producto intermedio de fórmula
(XV) se producirá preferentemente en el átomo de carbono que tiene
la porción LG como sustituyente. Dicha reacción se realiza
preferentemente en un disolvente inerte a los efectos de la reacción
en presencia de una base apropiada como, por ejemplo, hidruro de
sodio.
De manera similar, el producto intermedio de
fórmula (XVI) se puede preparar por N-alquilación de un
producto intermedio de fórmula (IX) con un producto intermedio de
fórmula (XVII).
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y
algunos de los productos intermedios de la invención actual
contienen al menos un átomo de carbono asimétrico. Se pueden obtener
formas estereoquímicamente isoméricas puras de dichos compuestos y
de dichos compuestos intermedios mediante la aplicación de
procedimientos conocidos por los técnicos de la profesión. Por
ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos
como las técnicas de cristalización selectiva o cromatográficas, p.
ej. distribución a contracorriente, cromatografía líquida y métodos
similares. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas
racémicas convirtiendo primero dichas mezclas racémicas con agentes
de resolución adecuados como, por ejemplo, ácidos quirales, en
mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros; después separando
físicamente dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros
mediante, por ejemplo, técnicas de cristalización selectiva o
cromatográficas, p. ej. cromatografía líquida y métodos similares; y
finalmente convirtiendo dichas sales o compuestos diastereoisómeros
separados, en los enantiómeros correspondientes.
Un modo alternativo de separar formas
enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y de los productos
intermedios implica el uso de cromatografía líquida, en particular
de cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria
quiral.
Las formas estereoquímicamente isoméricas puras
de los compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener a partir
de las formas estereoquímicamente isoméricas puras de los productos
intermedios y los materiales de partida adecuados, siempre que las
reacciones que intervienen se produzcan estereoespecíficamente. Se
tiene la intención de incluir a las formas estereoquímicamente
isoméricas puras y mezcladas de los compuestos de fórmula (I) dentro
del alcance de la invención actual.
Los compuestos de formula (I), los
N-óxidos, las sales de adición de ácido aceptables desde el
punto de vista farmacéutico y las formas estereoquímicamente
isoméricas de éstos, son potentes antagonistas de los receptores
D_{4} de la dopamina, es decir muestran una gran afinidad de unión
a los receptores de la dopamina D_{4} inhibiendo de este modo la
unión de un ligando endógeno, en particular de la dopamina, al
receptor de la dopamina D_{4}, como se demuestra en el ejemplo
farmacológico que se describe más adelante. El efecto antagonista de
la unión de los compuestos actuales al receptor de la dopamina
D_{4} se confirmó en ensayos de transducción de señal.
Los compuestos actuales muestran una acción
interesante en la prueba denominada "refuerzo diferencial de baja
velocidad en el rendimiento a los 72 segundos (differential
reinforcement test low rate 72 seconds)" (DRL-72)
que es una prueba in vivo en la que la mayoría de los
antidepresivos clínicamente activos administrados a dosis altas
muestran acción. En dicha prueba, las ratas pueden obtener comida
presionando una palanca sólo cuando han esperado 72 segundos
completos entre dos presiones de la palanca. Los antagonistas
D_{4} a que nos referimos inducen un comportamiento más eficiente
de las ratas mientras que los animales sin tratar tienen
dificultades para controlar su tendencia impulsiva a presionar la
palanca y a subordinarla al tiempo apropiado de modo de maximizar su
premio. La utilidad de esta prueba DRL-72 como un
modelo para los antagonistas D_{4} específicos como los compuestos
actuales está además respaldada por el hecho de que (a) Manki et
al. (Journal of Affective Disorders 40 (1996),
7-13) encontraron que hay una importante asociación
entre el polimorfismo del gen del receptor D_{4} y los trastornos
del estado de ánimo y (b) por el hecho de que se sabe que los
receptores D_{4} son más densos en el hipocampo y en los córtex
entorrinal y cerebral de los primates, de los humanos así como de
los roedores.
Antagonizar al receptor D_{4} de la dopamina
suprimirá o aliviará la diversidad de síntomas asociados con
fenómenos inducidos por la activación, en particular la activación
excesiva, de dicho receptor. Consecuentemente, la capacidad de los
compuestos actuales para alterar la neurotransmisión mediada por los
receptores de la dopamina D_{4} los torna potencialmente útiles
para el tratamiento y/o la prevención de una diversidad de
trastornos asociados con ella como por ejemplo, trastornos del
sueño, trastornos sexuales, trastornos del pensamiento, alteración
del procesamiento de la información, psicosis, psicosis afectiva,
psicosis no orgánica, trastornos de la personalidad, trastornos
psiquiátricos del estado de ánimo, trastornos de la conducta y el
impulso, trastornos esquizofrénicos y esquizoafectivos, polidipsia,
trastornos bipolares, manía disfórica, ansiedad y trastornos
relacionados, trastornos gastrointestinales, obesidad, emesis,
infecciones bacterianas del SNC como meningitis, trastornos del
aprendizaje, trastornos de la memoria, enfermedad de Parkinson,
depresión, efectos colaterales extrapiramidales de neurolépticos,
síndrome neuroléptico maligno, trastornos hipotálamo hipofisarios,
insuficiencia cardíaca congestiva, dependencias químicas como
alcoholismo y drogadicción, trastornos vasculares y
cardiovasculares, trastornos oculares, distonía, discinesia tardía,
síndrome de Gilles De la Tourette y otras hipercinesias, demencia,
isquemia, movimientos anormales como acatisia, hipertensión y
enfermedades causadas por un sistema inmunitario hiperactivo como
alergias e inflamación.
Los compuestos de la invención actual demuestran
una afinidad muy particular por los receptores de la dopamina
D_{4} en comparación con otros receptores de la dopamina como, por
ejemplo, los receptores de la dopamina D_{2}. Una disociación
semejante entre la acción antagónica sobre el receptor D_{4} de la
dopamina y la acción sobre otro receptor de la dopamina puede ser de
uso adicional en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos
antes mencionados. Por ejemplo, Van Tol et al. (Nature 1991,
350, 610-614) sugirieron que los compuestos
que pueden interactuar selectivamente con el receptor de la dopamina
D_{4}, mientras que tienen una acción menos pronunciada en el
receptor de la dopamina D_{2}, podrían tener el mismo nivel
beneficioso de acción antipsicótica que los antipsicóticos clásicos,
con el beneficio adicional de tener menor predisposición a provocar
los efectos colaterales extrapiramidales o neuroendocrinos
indeseables de los antipsicóticos clásicos. Por lo tanto los
compuestos actuales son particularmente útiles como antipsicóticos,
especialmente en el tratamiento y/o la prevención de los trastornos
psicóticos como la esquizofrenia.
Además de su potencia para antagonizar al
receptor de la dopamina D_{4}, los compuestos del tema también
muestran una afinidad variable por otros receptores como, por
ejemplo, los receptores de la serotonina, los receptores de la
histamina, los receptores adrenérgicos, los receptores colinérgicos
y el sitio de unión \sigma. Por ejemplo, algunos de los compuestos
actuales muestran una afinidad de unión favorable por el sitio
\sigma, el receptor 5 HT_{1A} y el receptor \alpha_{2}.
A la vista de la utilidad de los compuestos del
tema en el tratamiento y/o prevención de los trastornos asociados
con la activación excesiva del receptor D_{4} de la dopamina, en
particular en el tratamiento de los trastornos psicóticos como la
esquizofrenia, la invención actual proporciona un método para tratar
animales de sangre caliente que sufren de tales trastornos, dicho
método comprende la administración sistémica de una cantidad
antagónica del receptor de la dopamina D_{4} de un compuesto de
fórmula (I), de un N-óxido, de una forma estereoquímicamente
isomérica o de una sal de adición de ácido, aceptable desde el punto
de vista farmacéutico, de éstos.
La invención actual también tiene relación con
compuestos de fórmula (I) como los definidos antes para usar como un
medicamento. Además, la invención actual también está relacionada
con el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de un
medicamento para tratar trastornos psicóticos.
Otro aspecto de la invención actual incluye la
capacidad de los compuestos actuales para actuar como
hipolipidemiantes. Algunos de los compuestos actuales de fórmula (I)
se probaron en animales y mostraron un efecto hipolipidemiante
marcado que torna dichos compuestos útiles en el tratamiento o la
profilaxis de la hiperlipidemia o la aterosclerosis.
El término "cantidad antagónica del receptor de
la dopamina D_{4}", según se usa aquí, hace referencia a una
cantidad suficiente para inhibir la unión de un ligando endógeno, en
particular la dopamina, al receptor D_{4} de la dopamina. Los
técnicos con experiencia en el tratamiento de trastornos como los
mencionados antes podrán determinar que una cantidad diaria
antagónica eficaz del receptor de la dopamina D_{4}, sería de
aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal,
preferentemente de aproximadamente 0,04 mg/kg a 4 mg/kg de peso
corporal. Los compuestos se pueden administrar según una pauta
posológica de 1 a 4 veces por día.
Para aliviar los síntomas de los trastornos
psicóticos como la esquizofrenia sin causar efectos colaterales no
deseados, el nivel de dosificación del compuesto de acuerdo con la
invención se selecciona idealmente de tal manera que la dosis
administrada sea eficaz para prácticamente bloquear por completo al
receptor D_{4} de la dopamina al mismo tiempo que exhibe una
ocupación favorable del receptor de la dopamina D_{2} sin causar
efectos colaterales o causando efectos colaterales extrapiramidales
o neuroendocrinos no deseados, desdeñables.
Si se desea, los compuestos de acuerdo con esta
invención se pueden coadministrar con otro antipsicótico, por
ejemplo, uno que produzca sus efectos a través de uno o más de los
mecanismos siguientes: bloqueo del receptor de la dopamina D_{2},
bloqueo del receptor 5-HT_{2}, agonismo
5-HT_{1A} y antagonismo
5-HT_{3}. En dichas circunstancias, se puede
concebir un mayor efecto antipsicótico sin un aumento
correspondiente en los efectos colaterales como los causados, por
ejemplo; por el bloqueo fuerte del receptor de la dopamina D_{2;}
o se puede concebir alternativamente un efecto antipsicótico
comparable con disminución de los efectos colaterales. Tal
administración concurrente puede ser aconsejable en el caso de un
paciente que ya está siendo sometido a un tratamiento
antiesquizofrénico con medicamentos antiesquizofrénicos
convencionales.
A efectos de la administración, los compuestos
del tema se pueden formular en diversas formas farmacéuticas. Para
elaborar las preparaciones farmacéuticas de esta invención, una
cantidad antagónica eficaz de un receptor de la dopamina D_{4} de
un compuesto particular, en forma de sal de adición de ácido o de su
base libre, como principio activo, se combina en mezcla íntima con
un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, el
cual puede tomar una amplia gama de formas dependiendo del tipo de
preparación deseada para la administración. Es aconsejable que estas
preparaciones farmacéuticas estén en formas farmacéuticas unitarias
adecuadas, preferentemente, para administración oral, percutánea o
por inyección parenteral. Por ejemplo, al elaborar las preparaciones
en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los
medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas
orales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o
excipientes sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes,
aglutinantes, desintegrantes y similares en el caso de polvos,
píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de su
administración, los comprimidos y las cápsulas representan las
formas de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean
obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Para las preparaciones
parenterales, el excipiente generalmente incluirá agua estéril, al
menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes,
por ejemplo, para facilitar la solubilidad. Se pueden preparar, por
ejemplo, soluciones inyectables cuyo excipiente incluya solución
salina, solución de glucosa o una mezcla de soluciones salina y de
glucosa. Las soluciones inyectables que contienen compuestos de
fórmula (I) se pueden formular como un aceite para acción
prolongada. Los aceites adecuados para este propósito son, por
ejemplo, el aceite de maní, el aceite de sésamo, el aceite de
semilla de algodón, el aceite de maíz, el aceite de soja, los
ésteres sintéticos de glicerol de ácidos grasos de cadena larga y
mezclas de éstos y otros aceites. También se pueden preparar
suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear excipientes
líquidos, agentes de suspensión y similares, adecuados. En las
preparaciones adecuadas para administración percutánea, el
excipiente comprende opcionalmente un agente para mejorar la
penetración y/o un humectante adecuado, combinados opcionalmente con
menores proporciones de aditivos apropiados de cualquier naturaleza
que no causen un efecto perjudicial importante en la piel. Dichos
aditivos pueden facilitar la administración cutánea y/o ser de ayuda
en la elaboración de las preparaciones deseadas. Estas preparaciones
se pueden administrar de diversas maneras, p. ej., como un parche
transdérmico, como un tratamiento cutáneo localizado o como pomada.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula (I)
debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a la de la base
libre correspondiente, son más adecuadas para la elaboración de las
preparaciones
acuosas.
acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las
preparaciones farmacéuticas antes mencionadas en formas
farmacéuticas, para facilitar la administración y la uniformidad de
dosificación. La expresión formas farmacéuticas como se usa en esta
especificación y reivindicaciones se refiere a las unidades
físicamente diferenciadas adecuadas como dosis unitarias, cada
unidad de las cuales contiene una cantidad predeterminada de
principio activo, calculada para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con el excipiente farmacéutico necesario. Son
ejemplos de dichas formas farmacéuticas los comprimidos (incluidos
los comprimidos ranurados y recubiertos), las cápsulas, las
píldoras, las bolsitas de polvo, las obleas, las soluciones o
suspensiones inyectables, las cucharaditas, las cucharadas y
similares, y múltiplos separados de éstos.
Debido a su alto grado de especificidad para el
receptor de la dopamina D_{4}, los compuestos de fórmula (I) como
se los definió antes, también son útiles para marcar o identificar
receptores, en particular los receptores D_{4} de la dopamina. A
estos efectos, es necesario marcar los compuestos de la invención
actual, en particular reemplazando, parcial o totalmente, uno o más
átomos de la molécula por sus isótopos radiactivos. Son ejemplos de
compuestos marcados interesantes los compuestos que tienen al menos
un sustituyente halo que es un isótopo radiactivo de yodo, bromo o
flúor; o aquellos compuestos que tiene al menos un átomo de ^{11}C
o un átomo de tritio.
Los ejemplos siguientes pretenden ilustrar pero
no restringir el alcance de la invención actual.
a) Una mezcla de
1-(4-bromofenil)piperazina (0,018 mol) y
(2-cloroetil)carbamato de etilo (0,036 mol)
se agitó durante 2 horas a 130ºC. Se agregó trietilamina (3 ml) y la
mezcla se agitó durante 15 minutos a 130ºC. La mezcla de reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente, se le agregó CH_{2}Cl_{2} y
la mezcla resultante se lavó con agua. La capa orgánica se separó,
se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, produciendo 4,3 g (67,2%) de
[2-[4-(4-bromofenil)-1-piperazinil]-etil]carbamato
de etilo (prod. interm. 1).
b) Una mezcla de producto intermedio (1) (0,029
mol) e hidróxido de potasio (0,29 mol) en 2-propanol
(200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 8 horas. Se agregó
CH_{2}Cl_{2}. Se agregó agua gota a gota para disolver las sales
de potasio. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 90/10). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, produciendo 3,8 g (46%)
de
4-(4-bromofenil)-1-piperazinetanamina
(prod. interm. 4).
De manera similar se prepararon:
4-(4-yodofenil)-1-piperazinetanamina
(prod. interm. 11);
4-(1-naftalenil)-1-piperazinpentanamina
(prod. interm. 12);
4-(1-naftalenil)-1-piperazinetanamina
(prod. interm. 13);
4-(1-naftalenil)-1-piperazinpropanamina
(prod. interm. 14);
4-(4-nitrofenil)-1-piperazinpropanamina
(prod. interm. 15);
4-(4-bromofenil)-1-piperazinbutanamina
(prod. interm. 16); y
4-(4-bromofenil)-1-piperazinpropanamina
(prod. interm. 17).
a) Una mezcla de
1-(3,4-diclorofenil)piperazina (0,1 mol),
5-cloropentanonitrilo (0,13 mol), carbonato de sodio
(10 g) y yoduro de potasio (0,1 g) en
4-metil-2-pentanona
(280 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla
de reacción se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las
fracciones puras y el disolvente se evaporó, produciendo 22,5 g
(72%) de 4-(3,4-diclorofenil)
-1-piperazinpentanonitrilo (prod. interm. 2).
b) Se hidrogenó una mezcla de producto intermedio
(2) (0,072 mol) en tetrahidrofurano (250 ml) con níquel Raney (2 g)
como catalizador. Después de la captación de H_{2}, el catalizador
se filtró y el filtrado se evaporó. Se agitó el residuo en éter
diisopropílico, se filtró sobre dicalite y el filtrado se evaporó,
produciendo 20 g (88%) de
4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinpentanamina
(prod. interm. 5).
De manera similar se prepararon:
4-(2,4-dimetilfenil)-1-piperazinetanamina
(prod. interm. 18);
4-(2,4-dimetilfenil)-1-piperazinbutanamina
(prod. interm. 19);
4-(2,4-dimetilfenil)-1-piperazinpentanamina
(prod. interm. 20);
4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinpropanamina
(prod. interm. 21);
4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinbutanamina
(prod. interm. 22); y
4-fenil-1-piperazinpropanamina
(prod. interm. 23).
Una mezcla de
1-(3,4-diclorofenil)piperazina (0,1 mol),
2-propenonitrilo (0,15 mol), y cloruro de
N-metil-N,N-dioctiloctanamonio (1 ml) en
2-propanol (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante una hora. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente;
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Se agitó el residuo en éter
diisopropílico/acetonitrilo 10/1. Se evaporó el disolvente,
produciendo 28 g (98,5%) de
4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinpropanonitrilo
(prod. interm. 3).
Se agitó una mezcla de
4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinetanamina
(0,01 mol) y
4-metil-1-isotiocianatobenceno
(0,01 mol) en tetrahidrofurano (300 ml) a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se evaporó el disolvente. El residuo se recristalizó
de DIPE. El precipitado se filtró y se secó. El producto se usó sin
purificación adicional, produciendo 4,2 g de
N-(4-metilfenil)-N'-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]tiourea
(prod. interm. 6).
a) Una mezcla de 5-(metilamino)pentanol
(0,23 mol), 2-clorobenzotiazol (0,3 mol), carbonato
de sodio (0,4 g) y yoduro de potasio (cantidad catalítica) en
metilisobutilcetona (1.000 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con
agua, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se
agitó en agua, se acidificó con HCl, se agitó, se lavó con éter
diisopropílico y la capa ácida se alcalinizó con NH_{4}OH. Esta
mezcla se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
separada se secó, se filtró y se evaporó el disolvente, produciendo
56 g de
N-(5-hidroxipentil)-N-metil-2-benzotiazolamina
(prod. interm. 7).
b) Se agitó cloruro de tionilo (60 ml) en
CHCl_{3} (400 ml). Se le agregó gota a gota una solución de
producto intermedio (7) (0,22 mol) en CHCl_{3} (200 ml). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el
disolvente y el residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con
agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 65
g de
N-(5-cloropentil)-N-metil-2-benzotiazolamina
(prod. interm. 8).
Una mezcla de
1-(3,4-diclorofenil)piperazina (0,05 mol),
1-bromo-2-cloroetano
(0,1 mol) y trietilamina (0,05 mol) se agitó durante 30 minutos a
100ºC. La mezcla se enfrió y luego se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. Se separaron las capas. La fase orgánica se
filtró sobre dicalite. El filtrado orgánico se secó, se filtró y el
filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, produciendo 5,2 g (35%) de
4-(2-cloroetil)-1-(3,4-diclorofenil)piperazina
(prod. interm. 9).
Se agregó hidruro de sodio (0,05 mol) en
porciones a una solución de
N-fenil-2-benzotiazolamina,
preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc.,
1962, 230, (0,05 mol) en tetrahidrofurano (200 ml). La mezcla se
agitó durante 15 minutos. Se le agregó gota a gota una solución de
1-bromo-4-clorobutano
(0,05 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) y la mezcla de reacción
resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas. La
mezcla se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se repartió
entre agua y CH_{2}Cl_{2} La capa orgánica se separó, se secó,
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}). Se recogieron las fracciones deseadas y se
evaporó el disolvente, produciendo 10,4 g (66%) de
N-(4-clorobutil)-N-fenil-2-benzotiazolamina
(prod. interm. 10).
Se preparó de manera similar
N-(5-cloropentil)-N-fenil-2-benzotiazolamina
(prod. interm. 24).
a) Una mezcla de producto intermedio (5) (0,015
mol), 2-clorobenzotiazol (0,016 mol) y carbonato de
sodio (4 g) en tolueno (150 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró.
El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
95/5).
Se recogieron las fracciones deseadas, se evaporó
el disolvente y el residuo se cristalizó de CH_{3}CN. El
precipitado se filtró y se secó, produciendo 2,3 g (34%) de
N-[5-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]pentil]-2-benzotiazolamina
(comp. 1).
b) Se preparó
N-[3-(4-fenil-1-piperazinil)propil]-2-benzotiazolamina
(comp. 5) de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo B.1.a) pero utilizando etanol en vez de tolueno.
c) Se preparó
N-[4-[4-(4-metoxifenil)-1-piperazinil]butil]-2-benzotiazolamina
(comp. 26) de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo B.1.a) pero utilizando metilisobutilcetona en vez de
tolueno.
d) Se preparó
N-[3-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1-piperazinil]propil]-2-benzotiazolamina
(comp. 27) de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo B.1.a) pero utilizando 2-etoxietanol en vez
de tolueno.
e) Se preparó
N-[4-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]butil]-6-metil-2-benzotiazolamina
(comp. 52) de acuerdo con el mismo procedimiento descrito en el
ejemplo B.1.d) pero se agregó una cantidad catalítica de yoduro de
potasio a la mezcla de reacción de partida.
4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinbutanamina
(0,0085 mol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en
el ejemplo A.5 y
2-cloro-6-metoxibenzotiazol
(0,0043 mol) se agitaron a 120ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió
hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se
convirtió en la base libre con NH_{4}OH. La capa orgánica se
separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
convirtió en la sal del ácido
(E)-2-butenodioico (1:1). El
precipitado se filtró y se secó, produciendo 1,1 g (44%) de
(E)-2-butenodioato de
N-[4-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]butil]-6-metoxi-2-benzotiazolamina
(1:1) (comp. 42).
Se disolvió el producto intermedio (6) (0,01 mol)
en CHCl_{3} (30 ml). La mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se agregó
cloruro de tionilo (11,5 ml) gota a gota, lentamente. Se permitió
que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y
luego se la agitó durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente y el
residuo se lavó con una pequeña cantidad de
HCl/2-propanol en 2-propanona, se
filtró, se lavó con 2-propanona y se convirtió en la
base libre con una solución de NH_{4}OH. El precipitado se filtró
y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo: 0,7 g
(16,7%) de
N-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil)etil]-6-metil-2-benzotiazolamina
(comp. 53).
Una mezcla de
4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinpropanamina
(0,009 mol), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en
el ejemplo A.5, y
1-isotiocianato-4-metoxi-benceno
(0,009 mol) en CHCl_{3} (100 ml) se agitó durante una hora a
temperatura ambiente, después se enfrió hasta 0ºC en baño de hielo.
Se agregó gota a gota cloruro de tionilo (30 ml) y se permitió que
la mezcla de reacción resultante se calentara lentamente hasta
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas
a 60ºC. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y el
precipitado resultante se filtró, se agitó en
2-propanona en ebullición, se filtró y después se
secó. Esta fracción se convirtió en la base libre mediante la
adición de sol. acuosa de amoníaco. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada, se secó, se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó de CH_{3}CN, se
filtró, se disolvió en 2-propanona y se convirtió en
la sal del ácido clorhídrico (1:2) con
HCl/2-propanol. El precipitado se filtró y se secó,
produciendo 1,6 g (34%) de diclorhidrato de
N-[3-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]propil]-6-metoxi-2-benzotiazolamina
(comp. 72).
Una mezcla de compuesto (1) (0,01 mol),
clorometilbenceno (5 ml) e hidruro de sodio (0,015 mol; solución al
60%) en tetrahidrofurano (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se le agregaron
unas pocas gotas de agua. Se evaporó el disolvente. El residuo se
repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó,
se lavó con agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 70/30). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del
ácido (E)-2-butenodioico (1:1) con
el ácido (E)-2-butenodioico (1 g).
La mezcla se calentó a ebullición, después se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó,
produciendo 2,70 g (41%) de
(E)-2-butenodioato de
N-[5-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]pentil]-N-fenilmetil-2-benzotiazolamina
(1:1) (comp. 112).
Una mezcla de compuesto (3) (0,01 mol), carbonato
de sodio (4 g) y cloruro de benzoilo (0,01 mol) en cloroformo (150
ml) y N,N-dimetilformamida (1 gota) se agitó y se calentó a
reflujo durante 4 horas. La mezcla se filtró en caliente y el
filtrado se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó, se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó sobre gel
de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/etanol
95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó de CH_{3}CN. El precipitado
se filtró y se secó, produciendo 4,8 g (92,5%) de
N-(2-benzotiazolil)-N-[3-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]propil]benzamida
(comp. 99).
Se agitó una mezcla de
1-(3,4-diclorofenil)piperazina (0,03 mol) y
producto intermedio (8) (0,02 mol) en dimetilacetamida (2 ml)
durante 2 horas a 120-130ºC. La mezcla de reacción
se enfrió, se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con sol. ac. de
amoníaco, se secó, se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2), luego se volvió a purificar
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 50/50). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del
ácido (E)-2-butenodioico (1:1) con
ácido (E)-2-butenodioico (2 g). La
mezcla se calentó a ebullición y después se agitó a temperatura
ambiente. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 6,60 g
(57%) de (E)-2-butenodioato de
N-[5-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]pentil]-2-benzotiazolamina
(1:1)(comp. 110).
Se disolvió el compuesto 12 (0,0058 mol) en
etanol caliente (75 ml). Se agregó ácido
(E)-2-butenodioico (0,0058 mol) y la
mezcla resultante se agitó hasta disolución completa. La mezcla se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente con agitación. El
precipitado se filtró y se secó, produciendo 2,03 g (80%) de
(E)-2-butenodioato de
N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina
(2:1)(comp. 127).
El compuesto 2 (0,015 mol) se disolvió en
tetrahidrofurano (200 ml). Se le agregó hidruro de sodio (0,02 mol).
La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se
agregó sulfato de dimetilo (0,015 mol) y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 30/0/70,
aumentando hasta 28/2/70). Se recogieron las fracciones puras y se
evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
2-propanol y se convirtió en la sal del ácido
(E)-2-butenodioico (1:1) con ácido
(E)-2-butenodioico (0,8 g). La
mezcla se calentó a ebullición, después se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó
produciendo 1,80 g (23%) de
(E)-2-butenodioato de
N-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]-N-metil-2-benzotiazolamina
(1:1) (comp. 117).
Una mezcla de
4-(4-clorofenil)-1-piperazinetanamina
(0,01 mol) y
1-isotiocianato-2-metoxibenceno
(0,01 mol) en CCl_{4} (100 ml) se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Se le agregó Br_{2} en CCl_{4} (0,01 mol
en 10 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo
durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, y se le agregó una sol.
ac. de NH_{3}. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El
residuo se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (2:1). El
precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,4 g (8%) de
clorhidrato de
N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-7-metoxi-2-benzotiazolamina
(1:2) hidrato (1:1) (comp. 143).
Se preparó
N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-6-fluoro-2-benzotiazolamina
(comp. 141) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo
B.10 pero utilizando SOCl_{2} en CHCl_{3} en vez de Br_{2} en
CCl_{4}.
N-fenil-2-benzotiazolamina,
preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc,
1962, 230, (0,03 mol) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml). Se
agregó hidruro de sodio (0,03 mol) en porciones. La mezcla se agitó
durante 15 minutos. Se le agregó una solución de producto intermedio
(9) (0,018 mol) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla de reacción
resultante se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche. Se
enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. El residuo
se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con
agua, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 90/10). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se
disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal del
ácido (E)-2-butenodioico (1:1) con
ácido (E)-2-butenodioico (1,5 g). La
mezcla se calentó a ebullición y luego se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se secó,
produciendo 3,66 g (94%) de
(E)-2-butenodioato de
N-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]-N-fenil-2-benzotiazolamina
(1:1) (comp. 114).
Los siguientes compuestos fueron preparados según
uno de los ejemplos anteriores.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla 5 lista tanto los valores experimentales
(columna de título "Exp.") como los valores teóricos (columna
de título "Teór") del análisis elemental para el carbono, el
hidrógeno y el nitrógeno de los compuestos preparados según la parte
experimental anterior.
Se evaluó la interacción de los compuestos de
fórmula (I) con los receptores de la dopamina D_{4} en
experimentos in vitro de unión de radioligandos.
Se incubó en un medio tamponado una baja
concentración de ^{3}H-espiperona con una gran
afinidad de unión por el receptor de la dopamina D_{4} con una
muestra de una preparación de membrana de células transfectadas de
Ovario de Hámster Chino (CHO) que expresan receptores D_{4}
humanos clonados (Receptor Biology, Maryland, USA). Cuando se
alcanzó el equilibrio de unión, la radiactividad incorporada al
receptor se separó de la radiactividad no incorporada, y se contó la
actividad incorporada al receptor. Se evaluó, en experimentos de
competencia de unión, la interacción de los compuestos de ensayo
agregados a la mezcla de incubación en diversas concentraciones con
el receptor de la dopamina D_{4}, según lo descrito por Schotte
et al (Psychopharmacology, 1996, 124,
57-73). Los compuestos con números 2 a 4, 6, 8 a 19,
21, 23, 25, 100, 101, 106, 117 a 126, 119, 128 a 130, 134 y 136 a
147 tuvieron un pIC_{50} mayor o igual que 7 (pIC_{50} se define
como -log IC_{50} donde IC_{50} es la concentración del
compuesto de ensayo que causa una inhibición del 50% de los
receptores de la dopamina D_{4}). Los compuestos restantes que
fueron preparados en la parte experimental o bien no fueron
ensayados o tuvieron un pIC_{50} menor que 7.
"Principio activo" (P.A.) como se utiliza en
todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de fórmula (I), una
sal de adición aceptable desde el punto de vista farmacéutico o una
forma estereoquímicamente isomérica de éstos.
Se agitaron juntos vigorosamente 20 g del P.A., 6
g de lauril sulfato de sodio, 56 g de almidón, 56 g de lactosa, 0,8
g de dióxido de silicio coloidal y 1,2 g de estearato de magnesio.
La mezcla resultante se distribuyó a continuación en 1.000 cápsulas
de gelatina dura adecuadas, cada una de las cuales contenía 20 mg de
P.A.
Preparación del núcleo del comprimido: Se mezcló
bien una mezcla de P.A. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g) y
a continuación se humidificó con una solución de dodecilsulfato de
sodio (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en agua (200 ml). La
mezcla en polvo húmeda se tamizó, se secó y se volvió a tamizar.
Después se le agregaron celulosa microcristalina (100 g) y aceite
vegetal hidrogenado (15 g). Se mezcló bien todo y se comprimió,
obteniéndose 10.000 comprimidos que cada uno contenía 10 mg de
principio activo. Recubrimiento: A una solución de metilcelulosa (10
g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se le agregó una solución de
etilcelulosa (5 g) en diclorometano (150 ml). Después se le
agregaron diclorometano (75 ml) y 1,2,3-propanotriol
(2,5 ml). Se fundió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en
diclorometano (75 ml). La última solución se agregó a la anterior y
luego se le agregaron octadecanoato de magnesio (2,5 g),
polivinilpirrolidona (5 g) y suspensión coloreada concentrada (30
ml) y se homogeneizó todo. Los núcleos de los comprimidos se
recubrieron con la mezcla obtenida de este modo en un equipo para
recubrimiento.
Se disolvieron 9 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 1 gramo de
4-hidroxibenzoato de propilo en 4 L de agua
purificada en ebullición. En 3 L de esta solución se disolvieron
primero 10 g de ácido 2,3-dihidroxibutanodioco y
posteriormente 20 g del P.A. La última solución se combinó con la
parte restante de la solución anterior y se le agregaron 12 L de
1,2,3-propanotriol y 3 L de solución de sorbitol al
70%. Se disolvieron 40 gramos de sacarina sódica en 0,5 L de agua y
se agregaron 2 ml de esencia de frambuesa y 2 ml de esencia de
grosella. La última solución se combinó con la anterior, se agregó
agua en c.s. para un volumen de 20 L obteniéndose una solución oral
de 5 mg de principio activo por cada cucharadita (5 ml). La solución
resultante se distribuyó en envases adecuados.
Se disolvieron 1,8 gramos de
4-hidroxibenzoato de metilo y 0,2 gramos de
4-hidroxibenzoato de propilo en aproximadamente 0,5
L de agua para inyectable en ebullición. Después de enfriar hasta
50ºC, se le agregaron mientras se agitaba 4 gramos de ácido láctico,
0,05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del P.A. La solución se
enfrió hasta temperatura ambiente y se complementó con agua para
inyectables c.s. para 1 L, obteniéndose una solución que contenía 4
mg/ml de P.A. La solución se esterilizó por filtración y se
distribuyó en envases estériles.
Claims (9)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
un N-óxido, una sal de
adición de ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico o
una forma estereoquímicamente isomérica de éstos,
donde
X es O o S;
n es 2, 3, 4 ó 5;
R^{1} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi o halo;
R^{2} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo, fenilo,
fenilC_{1-6}alquilo o fenilcarbonilo;
R^{3} y R^{4} se seleccionan cada uno
independientemente entre hidrógeno, halo, nitro,
C_{1-6}alquilo,
C_{1-6}alquiloxi,
haloC_{1-6}alquilo, aminosulfonilo, mono- o
di(C_{1-4}alquil)aminosulfonilo;
o
R^{3} y R^{4} también se pueden tomar juntos
para formar un radical bivalente de fórmula
CH=CH-CH=CH
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que n es 2, 3 ó 4.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 en el que X es S y R^{2} es hidrógeno,
C_{1-6}alquilo, fenilo o
fenilC_{1-6}alquilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2 en el que R^{2} y R^{3} son hidrógeno y R^{4} es
cloro.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 donde el compuesto es:
N-[2-[4-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina;
N-[2-(4-fenil-1-piperazinil)etil]-2-benzotiazolamina;
N-[2-[4-(4-clorofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina;
N-[2-[4-(4-bromofenil)-1-piperazinil]etil]-2-benzotiazolamina;
un N-óxido, un estereoisómero o una sal de adición de ácido
aceptable desde el punto de vista farmacéutico de éstos.
6. Una preparación farmacéutica que comprende un
excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico y, como
principio activo, una cantidad antagónica eficaz del receptor de la
dopamina D_{4}, de un compuesto como el descrito en una de las
reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso para elaborar una preparación
farmacéutica como el definido en la reivindicación 6, que se
caracteriza porque un excipiente aceptable desde el punto de
vista farmacéutico se mezcla íntimamente con una cantidad antagónica
eficaz del receptor D_{4} de la dopamina de un compuesto como el
descrito en cualquier de las reivindicaciones 1 a 5.
8. Un compuesto como el que se reivindica en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para ser utilizado como un
medicamento.
9. Un proceso de preparación de un compuesto como
el que se describe en la reivindicación 1, que se caracteriza
por
a) la N-alquilación de un producto
intermedio de fórmula (III)
donde n y R^{2} a R^{4} se
definen como en la reivindicación 1, con un producto intermedio de
fórmula
(II)
donde W representa un grupo
saliente reactivo adecuado, y X y R^{1} se definen como en la
reivindicación 1, en un disolvente inerte a los efectos de la
reacción, opcionalmente en presencia de una base adecuada y
opcionalmente en presencia de un
catalizador;
b) la reacción de un producto intermedio de
fórmula (III)
donde n y R^{2} a R^{4} se
definen como en la reivindicación 1, con un producto intermedio de
fórmula
(IV)
donde R^{1} se define como en la
reivindicación 1, en un disolvente inerte a los efectos de la
reacción y en presencia de cloruro de tionilo; formando así un
compuesto de fórmula
(I-a)
\vskip1.000000\baselineskip
c) la N-alquilación de un producto
intermedio de fórmula (VI)
donde R^{3} y R^{4} se definen
como en la reivindicación 1, con un producto intermedio de fórmula
(VII)
donde R^{1}, R^{2}, n y X se
definen como en la reivindicación I y W^{2} es un grupo saliente
adecuado, en un disolvente inerte a los efectos de la
reacción;
d) la N-alquilación de un producto
intermedio de fórmula (XV)
donde X, R^{1} y R^{2} se
definen como en la reivindicación 1, con un producto intermedio de
fórmula
(XVI)
donde n, R^{3} y R^{4} se
definen como en la reivindicación 1 y W^{2} es un grupo saliente
adecuado, en un disolvente inerte a los efectos de la reacción, en
presencia de una base
adecuada;
e) la conversión de los compuestos de fórmula (I)
uno en otro mediante transformaciones conocidas por los técnicos de
la profesión, y posteriormente, si se desea, la conversión de los
compuestos de fórmula (I), en una sal de adición de ácido, no
tóxica, terapéuticamente activa mediante tratamiento con un ácido, o
a la inversa, la conversión de la sal de adición de ácido en la base
libre mediante tratamiento con álcali; y, si se desea, la
preparación de las formas estereoquímicamente isoméricas o
N-óxidos de éstos.
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