SK282919B6 - Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze - Google Patents

Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze Download PDF

Info

Publication number
SK282919B6
SK282919B6 SK1532-98A SK153298A SK282919B6 SK 282919 B6 SK282919 B6 SK 282919B6 SK 153298 A SK153298 A SK 153298A SK 282919 B6 SK282919 B6 SK 282919B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compounds
alkylaminobenzothiazole
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1532-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK153298A3 (en
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Josephus Carolus Mertens
Serge Maria Aloysius Pieters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK153298A3 publication Critical patent/SK153298A3/sk
Publication of SK282919B6 publication Critical patent/SK282919B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Abstract

Opisujú sa alkylaminobenzotiazolové a -benzoxazolové deriváty so všeobecným vzorcom (I), ich N-oxidy, farmaceuticky prijateľné adičné soli s kyselinou a ich stereochemické formy, kde X je 0 alebo S; n je 2, 3, 4 alebo 5; R1 je vodík, C1- 6alkyl, C1-6alkoxy alebo halogén; R2 je vodík, C1-6alkyl, fenyl, fenylC1-6alkyl alebo fenylkarbonyl; R3 a R4 sú vzájomne nezávislé a sú vybrané zo súboru, ktorý obsahuje vodík, halogén, nitroskupinu, C1-6alkyl, C1-6alkoxy, haloC1-6alkyl, aminosulfonyl, mono- alebo di(C1-4alkyl)aminosulfonyl alebo R3 a R4 môžu spoločne tvoriť dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH-, spôsob ich prípravy, prostriedky, ktoré ich obsahujú a ich použitie v medicíne; zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) obsahujúce rádioaktívny izotop; spôsob značenia miest receptora dopamínu D4; a spôsob zobrazovania orgánu.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka alkylaminobenzotiazolov a -benzoxazolov, spôsobov ich prípravy, prostriedkov, ktoré ich obsahujú a ďalej ich použitia v medicíne. Zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú špecifický antagonizmus proti receptoru dopamínu D4 a môžu byť preto užitočné ako antipsychotiká, predovšetkým pri liečení a/alebo prevencii psychotických porúch, ako je schizofrénia. Ďalej sa vynález týka zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) obsahujúcich rádioaktívny izotop a spôsobu označovania miest receptora dopamínu D4 a spôsobu zobrazovania orgánu.
Doterajší stav techniky
Všeobecne je známe, že receptoiy dopamínu sú dôležité pre mnohé funkcie v živočíšnom tele. Napríklad upravujú funkcie týchto receptorov nielen tým, že participujú na pôvode psychóz, ale tiež úzkosti zvracaní, pohybových funkciách, toxikománii, poruchách spánku, stravovania, štúdia, pamäti, sexuálneho správania, regulácii imunologických odpovedí a krvného tlaku. Keďže receptory dopamínu regulujú väčší počet farmakologických pochodov, z ktorých niektoré sú neznáme, existuje možnosť, že zlúčeniny, ktoré vykazujú špecifickú väzbovú afinitu pre receptor D4,. môžu ovplyvňovať široký rozsah účinkov u ľudí.
EP-A-0 335 586, publikovaný 4.10.1989 opisuje 2-[4-(diarylmetyl)-1 -piperazinyl)alkylamino]benzotiazoly a -benzoxazoly, majúce antihistaminickú a antialergickú účinnosť.
Podstata vynálezu
Alkylaminobenzotiazoly a -benzoxazoly podľa vynálezu majú prekvapivo vysoký stupeň väzbovej afinity receptora dopamínu D4. Navyše, zlúčeniny podľa vynálezu majú, na rozdiel od iných dopamínových receptorov v ľudskom tele, selektívnu afinitu proti receptoru dopamínu D4. Zlúčeniny podľa vynálezu tiež majú rôznu afinitu proti iným receptorom, ako sú napríklad serotonínové receptory, histamínové receptory, adrenergické receptory, cholinergické receptory a miesta schopné tvoriť δ väzbu.
Vynález sa tiež týka zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) ich N-oxidov, farmaceutický prijateľných adičných solí a ich stereochemických foriem, kde
X je O alebo S; n je 2, 3, 4 alebo 5;
R1 je vodík, Cj^alkyl, CMalkioxy alebo halogén;
R2 je vodík, C|.5alkyl, fenyl, fenylCi_6alkyl alebo fenylkarbonyl;
R3 a R4 sú vzájomne nezávislé a sú vybrané zo súboru, ktorý obsahuje vodík, halogén, nitroskupinu, Cj.^alkyl, C^alkoxy, haloCMalkyl, aminosulfonyl, mono- alebo di(C|.4alkyl)aniinosulfonyl alebo
R3 a R4 môžu spoločne tvoriť dvojmocný zvyšok so vzorcom - CH=CH-CH=CH-. V
V uvedených definíciách predstavuje „halogén“ fluór, chlór, bróm a jód; C,.4alkyl definuje priamy a rozvetvený nasýtený uhľovodíkový zvyšok obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl, 2,2-dimetyletyl a pod.; Ci_6alkyl zahrnuje Cb4alkyl a jeho vyššie homológy majúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad pentyl, 2-metylbutyl, hexyl, 2-metylpentyl a pod.; haloC .6alkyl je definovaný ako polyhalosubstituovaný Ci.6alkyl, predovšetkým C|.6alkyl substituovaný 1 až 6 atómami halogénu, predovšetkým difluóralebo trifluórmetyl.
Pod označením „farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou“ sa rozumie netoxická terapeuticky účinná adičná soľ, ktorú môže zlúčenina so všeobecným vzorcom (I) tvoriť. Uvedené soli sa môžu získať tak, že sa pôsobí na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) vhodnými kyselinami, ako sú anorganické kyseliny, napríklad halogenovodíková kyselina, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny, alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propánová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fúmárová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalycylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Do rozsahu pojmu „adičná soľ“ patria tiež solváty, ktoré sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) a ich soli schopné tvoriť. Takéto solváty sú napríklad hydráty, alkoholáty a pod.
N-oxidy zlúčenín podľa vynálezu zahrnujú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde je jeden alebo viac atómov dusíka oxidovaný na takzvaný N-oxid.
Pod označením „stereochemicky izoméme formy“ sa v tomto opise rozumejú rôzne izomerické formy, ktoré môžu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) tvoriť. Ak nie je uvedené niečo iné, rozumejú sa pod chemickými názvami zlúčenín zmesi, predovšetkým racemické zmesi všetkých možných stereochemických izomérnych foriem, pričom tieto zmesi obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. Do rozsahu tohto vynálezu patria všetky stereochemicky izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), či už sa vyskytujú v čistej forme alebo vo forme vzájomných zmesí.
Niektoré zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) môžu tiež existovať v ich automémej forme. Tieto formy, aj keď to nie je explicitne stanovené v uvedenom vzorci, sú takisto zahrnuté do rozsahu vynálezu. Napríklad zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1), kde R2 znamená vodík, môžu existovať v príslušnej tautomémej forme.
Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X znamená S a R2 znamená vodík, Ci «alkyl, fenyl alebo fenylCi_6alkyl.
Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X znamená O a R2 znamená vodík, Cj.6alkylalebo fenyl C1.6alkyl.
Zaujímavé sú tiež tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R3 a R4 sú vybrané zo súboru, ktorý zahrnuje vodík, nitroskupinu, halogén, C^alkyl, C^alkoxy a trufluórmetyl alebo R3 a R4 spoločne tvoria dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH-.
Zvláštne zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde a je 2, 3 alebo 4.
Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X je S, R2 je vodík, C]_6aikyl, fenyl alebo C16alkylanaje2.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R2 a R3 znamenajú vodík a R4 je chlór.
Najvýhodnejšie sú zlúčeniny:
N-[2-[4-(3,4-dichlórfenyl)-l-peperazinyl]etyl]-2-benzotiazolamín;
N-[2-[4-fenyl-1 -peperazinyl)etyl]-2-fenzotiazolamín; N-[2-[4-(4-chlórfenyl)-1 -peperazinyl]etyl]-2-benzotiazolamín;
N-[2-[4-(4-brómfenyl)-1 -peperazinyl]-2-benzotiazolamín a ich oxidy, stereoizomérne formy a farmaceutický prijateľné soli.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť N-alkyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (III) medziproduktom so všeobecným vzorcom (II), kde W1 znamená vhodnú reaktívnu odštiepujúcu sa skupinu, ako je napríklad halogén.
I j—\ /~>R> N-alkyläcla
G* + H-N-(CH,)-N N-(5 --------R4 (Π) (ΠΙ)
Uvedená N-alkylácia sa môže uskutočňovať miešaním a zahrievaním reakčných zložiek v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je etanol, 2-etoxyetanol, 1-butanol, metylizobutylketón alebo toluén, výhodne v prítomnosti vhodnej bázy, ako je uhličitan sodný a prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad jodid draselný.
V tejto a v nasledujúcich prípravách sa reakčné produkty môžu izolovať z reakčného prostredia a ak je to nevyhnutné, čistiť podľa všeobecne známych postupov, ako je napríklad extrakcia, kryštalizácia, roztieranie a chromatografia.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde X je S a sú reprezentované všeobecným vzorcom (I-a), sa môžu pripraviť reakciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (III) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (IV) v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofúrán a potom cyklizáciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (V) v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tionylchlorid. Alternatívne sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I-a) môžu pripraviť priamym zmiešaním medziproduktu so všeobecným vzorcom (III) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (IV) v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad chloroform, v prítomnosti vhodného činidla, ako je napríklad tionylchlorid, za vzniku in situ medziproduktu so všeobecným vzorcom (V), ktorý ihneď cyklizuje počas reakcie. (V)
(I-a)
r!
i (CH;)—N.__N
(V)
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu pripraviť N-alkyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (IV) s medziproduktom so všeobecným vzorcom(VII), kde W2 znamená vhodnú odštiepujúcu sa skupinu, napríklad halogén, prípadne v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylacetamid.
x ť N-(CHi)„-w’------ (1)
N
(VI) (vín
Alternatívne sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu pripraviť N-alkyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XV) s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XVI), kde W2 znamená vhodnú odštiepujúcu sa skupinu, ako je napríklad halogén, v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofúrán a v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydrid sodný alebo jeho funkčné ekvivalenty.
(XVI) (XV)
N-alkylácia
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa tiež môžu previesť na iné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) známymi transformačnými reakciami. Napríklad zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R2 znamená vodík, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (I-b) sa môžu previesť na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R2 má iný význam ako vodík.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sa tiež môžu previesť na zodpovedajúci N-oxid pri použití postupov na konverziu trojmocného dusíka na formu N-oxidu. Uvedená N-oxidačná reakcia sa môže uskutočniť reakciou východiskovej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxid alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad peroxid sodný alebo peroxid draselný; vhodné organické peroxidy zahrnujú napríklad peroxykyseliny, ako je napríklad kyselina benzénkarboperoxová kyselina alebo halogénsubstituovaná benzénkarboperoxová kyselina, napríklad 3-chlórbenzénkarboperoxová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, napríklad kyselina peroxooctová, alkylhydroperoxidy, napríklad terc.butylhydroperoxid. Vhodnými rozpúšťadlami sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol a pod., uhľovodíky, napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Meziprodukty a východiskové materiály, ktoré sa používajú v uvedených reakčných postupoch, sú väčšinou známe zlúčeniny, ktorc sú komerčne dostupné alebo ktoré sa môžu pripraviť známymi postupmi. Tak napríklad medziprodukty so všeobecným vzorcom (XV) sa môžu pripraviť podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1962, 230 a medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVI) sa môžu pripraviť podľa postupu opísaného v JP 60202883.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (III) sa môžu všeobecne pripraviť hydrolýzou karbamátového esteru so všeobecným vzorcom (VII) v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad izopropanol, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydroxid draselný. Môže byť vhodné reakciu uskutočniť pri teplote refluxu.
pj RJ R\r-\ i ^y-N^N-íCH^-N-COOCjH; ---- OH) (vno
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (VIII) sa môžu pripraviť N-alkyláciou piperazínového derivátu so všeobecným vzorcom (IX) karbamátovým esterom so všeobecným vzorcom (X), kde W3 znamená vodnú odštiepujúcu sa skupinu, ako je napríklad halogén.
/—\ R1 N-alkvláci.a + N-COOCiHj ------(VHD (DO (X)
Uvedená reakcia sa môže uskutočňovať miešaním a zahrievaním reakčných zložiek v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad 4-metyl-2-pentanón, v prítomnosti vhodnej bázy', ako je napríklad uhličitan sodný a prípadne v prítomnosti katalytického množstva draselnej soli, ako je napríklad jodid draselný.
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (III), kde R2 je vodík, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (IH-a) sa tiež môžu pripraviť katalytickou hydrogenizáciou nitrilového derivátu so všeobecným vzorcom (XI) pri použití vodíka v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad Raney nikel. Môže byť vhodné reakciu uskutočniť v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo metanol nasýtený NH3.
R’^<—\ R’\'—\ /~λ (Χβ (ΠΙ-a)
Medziprodukty so všeobecným vzorcom (XI) sa môžu pripraviť N-alkyláciou peperazinového derivátu so všeobecným vzorcom (IX) s nitrilovým derivátom so všeobecným vzorcom (XII), kde W4 znamená vhodnú odštiepujúcu sa skupinu, ako je napríklad halogén, analogickým spôsobom, ako boli pripravené medziprodukty (VIII), vychádzajúc zmedziproduktov (IX) a (X).
,—\ N-alkylácla ,NH + W'-CTiVl-CN ------------ (XI)
R4 (K) (ΧΠ)
Alternatívne, nitrilové deriváty so všeobecným vzorcom (XI), kde n-1 je 2, ktoré sú reprezentované všeobecným vzorcom (ΧΙ-a) sa môžu pripraviť N-alkyláciou piperazínového derivátu so všeobecným vzorcom (IX) akrylonitrilom miešaním a zahrievaním reakčných zložiek v na reakciu inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad 2-propanol, prípadne v prítomnosti katalytického množstva kvartémej amóniovej soli, ako je napríklad N-metyl-N, N-dioktyloktánamíniumchlorid.
Rk ,=. .—. N-alkylácla r’s—., f—x
C y—N NH + —\ ------- V J-»» N-CHj-CHj-CN (IX) (Xl-a)
Mezidprodukty so všeobecným vzorcom (VII) sa môžu pripraviť najprv N-alkyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (XIII) medziproduktom so všeobecným vzorcom (II) a potom nahradením hydroxylovej skupiny takto získaného medziproduktu so všeobecným vzorcom (XIV) vhodnou odštiepujúcou sa skupinou W4, ako je napríklad chlór. Napríklad medziprodukty so všeobecným vzorcom (XIV) môžu reagovať s tionylchloridom za vzniku medziproduktu so všeobecným vzorcom (VII), kde W4 znamená chlór.
au γ N-alkylScla
H-N-(CH;).- OH ------(Xtll)
(Vil)
OCIV)
Alternatívny spôsob prípravy medziproduktov so všeobecným vzorcom (VII) zahrnuje N-alkyláciu medziproduktu so všeobecným vzorcom (XV) medziproduktom so všeobecným vzorcom (XVII), kde LG znamená odštiepujúcu sa skupinu, ako je bróm a W2 znamená odštiepujúcu sa skupinu, ako je definovaná v medziprodukte (VII), pričom LG je vybraná tak, že k substitučnej reakcii s medziproduktom so všeobecným vzorcom (XV) výhodne dochádza na atóme uhlíka, ktorý nesie skupinu LG. Uvedená reakcia sa výhodne uskutočňuje v na reakciu inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad hydrid sodný.
(XV) (xvti) (VH)
Podobným spôsobom sa môžu pripraviť medziprodukty so všeobecným vzorcom (XVI) N-alkyláciou medziproduktu so všeobecným vzorcom (IX) medziproduktom so všeobecným vzorcom (XVII).
(IX) ♦ wtcHjj.-w1 (XVII) (XVI)
Niektoré zo zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a niektoré medziprodukty podľa vynálezu obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka: Čisté stereochemicky izoméme formy uvedených zlúčenín a uvedených medziproduktov sa môžu získať použitím známych postupov. Napríklad diastereoizoméry môžu byť oddelené fyzikálnymi metódami, ako sú selektívne kryštalizačné techniky, napríklad protiprúdová distribúcia, kvapalinová chromatografia a podobné metódy. Enantioméry sa môžu získať z racemických zmesí najprv prevedením racemických zmesí s vhodnými štiepiacimi činidlami, napríklad chirálnymi kyselinami na zmesi diastereomémych soli alebo zlúčenín; potom fyzikálnym oddelením uvedených zmesí diastereomémych solí, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografickými technikami, napríklad kvapalinovou chramatografiou a podobnými spôsobmi a konečne prevedením uvedených diastereomémych solí alebo zlúčením na zodpovedajúce enantioméry.
Alternatívny spôsob oddelenia enantiomémych foriem zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) a medziproduktov zahrnuje kvapalinovú chromatografiu, predovšetkým kvapalinovú chromatografiu pri použití chirálnej stacionárnej fázy.
Čisté izoméme formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) sa môžu získať z čistých izomémych foriem vhodných medziproduktov a východiskových materiálov s tým, že sa reakcia uskutočňuje stereochemicky. Čisté a zmesové stereochemicky izomérne formy zlúčenín so všeobecným vzorcom (1) sú takisto zahrnuté do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ich N-oxidy, farmaceutický prijateľné adičné soli a stereochemicky izomérne formy sú silnými antagonistami receptora dopamínu D4, to znamená, že majú vysoký stupeň afinity väzby receptora dopamínu D4, čím inhibujú väzbu endogenózneho Ugandu, predovšetkým dopamínu k receptoru dopamínu D4, ako je to demonštrované vo farmakologickom príklade opísanom ďalej. Antagonistický účinok väzby zlúčenín podľa vynálezu k receptoru dopamínu D4 bol potvrdený v skúške zmeny signálu.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú zaujímavú účinnosť v tzv. teste DRL-72 (differential reinforcement test low rate 72 seconds), čo je in vivo test, kde väčšina klinicky aktívnych antidepresantov podaných vo vysokých dávkach má účinnosť. V uvedenom teste môžu potkany dostať potravu páčkami vtedy, ak počkajú plných 72 sekúnd medzi dvoma stlačeniami páčky. Prítomné antagonisty D4 indukujú účinnejšie správanie potkanov, zatiaľ čo pre neliečené živočíchy je ťažké kontrolovať svoju impulznú tendenciu stláčať páčky a podriaďovať sa vhodnému rytmu, aby maximalizovali svoju odmenu. Užitočnosť tohto DRL-72 testu ako model pre špecifických antagonickov D4, tak ako zlúčeniny podľa vynálezu je ďalej podporovaná skutočnosťou, že (a) Manki a kol. (Joumal of Affective Disorders 40 (1996), 7-13) zistili, že existuje podstatné spojenie medzi génovou polymorfiou receptora D4 a poruchami správania a (b) skutočnosťou, že o receptoroch D4 je známe, že sú najhustejšie v hipokampuse, entorinálnej a cerebrálnej kôre primátov, ľudí a takisto hlodavcov.
Antagonizácia receptora dopamínu D4 bude potláčať alebo zmierňovať symptómy spojené s fenoménom indukovaným aktiváciou, predovšetkým prebytkom aktivácie uvedeného receptora. Následne, schopnosť zlúčenín podľa vynálezu upravovať neurotransmisiu vyvolanú dopamínom D4 umožňuje ich potenciálne využitie pri liečení a/alebo prevencii mnohých porúch spojených s touto skutočnosťou, napríklad porúch spánku, sexuálnych porúch, porúch pamäti, narušenie informačných pochodov, psychózy, afektívnej psychózy, neorganickej psychózy, porúch osobnosti, psychiatrických porúch v správaní a impulzov, schizoafektívnych porúch, polydipsie, dipolámych porúch, disfomej mánie, úzkosti a príbuzných porúch, gastrointestinálnych porúch, obezity, zvracania, bakteriálnej infekcie CNS, ako je meningitída, zabúdavosť, Parkinsonovej choroby, depresie, extrapyramidálnych vedľajších účinkov z neuroleptických činidiel, neurolcptického malígneho syndrómu, porúch hypotalamickej hypofýzy, kongestívneho zlyhania srdca, chemickej závislosti, ako je drogová a alkoholická závislosť, vaskulámych a kardiovaskulárnych porúch, očných porúch, distonia, tardívna dyskinézia, Gilles De la Tourettovho syndrómu a ďalej hyperkinézie, demencie, ischémie, pohybových porúch, ako je akatézia, hypertenzia a chorôb spôsobených hyperaktívnym imunitným systémom, ako sú alergie a zápaly.
Zlúčeniny podľa vynálezu typicky majú afinitu proti receptoru dopamínu D4 v porovnaní s inými receptormi dopamínu, ako je napríklad receptor dopamínu D2. Takáto disociácia medzi antagonizujúcou účinnosťou receptora dopamínu D4 a ďalšou účinnosťou receptora dopamínu môže byť ďalším použitím pri liečení a/alebo prevencii uvedených porúch. Napríklad Van Tol a kol. (Náture 1991, 350, 610-614) uvádza, že zlúčeniny, ktoré môžu interagovať selektívne s receptorom dopamínu D4, pričom majú zreteľne menšiu účinnosť na receptor dopamínu D2, môžu mať rovnako prospešnú úroveň antipsychotickej účinnosti ako obvyklé antipsychotiká a sú menej náchylné k nežiaducim extrapyramidálnym alebo neuroendokrinným vedľajším účinkom obvyklých antipsychotík. Preto sú zlúčeniny podľa vynálezu predovšetkým užitočné ako antipsychotiká, predovšetkým na liečenie a/alebo prevenciu psychotických porúch, ako je schizofrénia.
Okrem svojej sily antagonizovať receptor dopamínu D4, zlúčeniny podľa vynálezu majú rôznu afinitu proti ostatným receptorom, ako sú napríklad serotonínové receptory, histamínové receptory, adrenergné receptory, cholinergné receptory a k miestu schopnému tvoriť väzbu δ. Napríklad niektoré zlúčeniny podľa vynálezu majú priaznivú afinitu k miestu schopnému tvoriť väzbu δ, receptoru 5 HT1Ä a2-receptoru.
Vzhľadom na užitočnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení a/alebo prevencii porúch spojených s prebytkom aktivácie receptora dopamínu D4, predovšetkým pri liečení psychotických porúch, ako je schizofrénia, predkladaný vynález sa tiež týka metódy liečenia teplokrvných živočíchov, ktoré sú postihnuté takými poruchami, pričom uvedená metóda zahrnuje systemická podanie antagonizujúceho množstva receptora dopamínu D4 zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), jej N-oxidu, stereochemicky izomémej formy alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín so všeobecným vzorcom (I), ako sú definované, na použitie v medicíne. Ďalej sa predkladaný vynález tiež týka použitia zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) na prípravu liečiva na liečenie psychotických porúch.
Ďalší aspekt predkladaného vynálezu zahrnuje schopnosť zlúčenín podľa vynálezu pôsobiť ako činidlá znižujúce lipidy. Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu so všeobecným vzorcom (I) boli skúšané na zvieratách a ukázali výrazný účinok na znižovanie lipidov, spôsobujúci, že zlúčeniny podľa vynálezu sú užitočnými činidlami pri liečení alebo profylaxii hyperlipidémie alebo aterosklerózy.
Pojem „množstvo antagonizujúce receptor dopamínu D4“ zahrnuje množstvo dostatočné inhibovať väzbu endogénneho ligandu, predovšetkým dopamínu, k receptoru dopamínu D4. Odborník v liečení uvedených porúch môže stanoviť, že účinné denné množstvo antagonizujúce receptor dopamínu D4 by malo byť od približne 0,01 mg/kg až do približne 10 mg/kg hmotnosti tela, výhodnejšie od približne 0,04 mg/kg až do približne 4 mg/kg hmotnosti tela. Zlúčeniny môžu byť podávané raz až štyri razy denne.
S cieľom dosiahnúť zmeny symptómov psychotických porúch, ako je schizofrénia, bez toho, aby došlo k nežiaducim vedľajším účinkom, úroveň dávky zlúčeniny podľa vynálezu by mala byť taká, aby bol úplne blokovaný receptor dopamínu D4, pričom výskyt priaznivého receptora dopamínu D2 by nespôsoboval žiadne alebo spôsoboval zanedbateľné nežiaduce extrapyramidálne alebo neuroendokrinné vedľajšie účinky.
Ak je to žiaduce, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať s inými antipsychotikami, napríklad antipsychotikami produkujúcimi svoje účinky prostredníctvom jedného alebo viacerých nasledujúcich mechanizmov: blokovanie receptora D2, blokovanie receptora 5-HT2, antagonizmus proti 5-HTlA a antagonizmus proti 5-HT3. Pri takýchto okolnostiach môže byť predpokladaný antipsychotický účinok bez toho, aby došlo k zvýšeniu vedľajších účinky, ako napríklad v prípade blokovania receptora dopamínu D2; alebo môže byť alternatívne predpokladaný porovnateľne antipsychotický účinok so zníženými vedľajšími účinkami. Takéto spojené podanie môže byť žiaduce tam, kde je u pacienta zavedený napríklad antischizofŕénny liečebný režim, zahrnujúci konvenčné antischizofŕénne liečivá.
Pre ciele podania môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu formulované do rôznych farmaceutických foriem. Pri výro5
SK 282919 Β6 be farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu sa účinné množstvo zlúčeniny antagonizujúcej receptor dopamínu D4, ktorá je vo forme adičnej soli alebo vo forme voľnej bázy ako účinná zložka, zmieša na dokonalú zmes s farmaceutický vhodným nosičom. Ako farmaceutické nosiče sa môžu používať najrôznejšie látky, v závislosti od toho, aký prípravok sa má vyrobiť alebo ako má byť podávaný. Farmaceutické prostriedky majú účelne podobu jednotkových foriem, ktoré sa prednostne hodia na orálne podanie, perkutánne alebo parenterálne injekcie. Tak napríklad pri príprave prostriedkov, ktoré majú podobu orálnych dávkovacích foriem, sa môžu používať akékoľvek obvyklé farmaceutické médiá, ako je napríklad voda, glykoly, oleje alkoholy a pod., v prípade orálnych kvapalných prostriedkov, ako sú suspenzie, sirupy, elixíry a roztoky; alebo pevných nosičov, ako sú škroby, cukry, kaolín, mastivá, spojivá, dezintegračné činidlá a pod., v prípade práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet. Vzhľadom na jednoduchosť podávania, tablety a kapsulky predstavujú najvýhodnejšiu orálnu dávkovú formu, v ktorej sú pevné farmaceutické nosiče zrejme zahrnuté. V parenterálnych prostriedkoch sa ako nosiče obvykle používa sterilná voda, prinajmenšom z väčšej časti, aj keď sa môžu pridávať aj iné prísady, napríklad na uľahčenie rozpúšťania. V injekčných roztokoch sa ako nosič používa roztok soli alebo roztok glukózy, alebo zmes roztoku soli a roztoku glukózy. Injekčné roztoky obsahujúce zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) sa tiež môžu pripravovať pri použití olejových nosičov s cieľom dosiahnúť prolongovaného účinku. Ako vhodné oleje na tento cieľ je možné uviesť napríklad podzemnicový olej, sezamový olej, bavlníkový olej, kukuričný olej, sójový olej, syntetické estery mastných kyselín s dlhým reťazcom a glycerínom a zmesi týchto alebo iných olejov. Je tiež možné použiť injekčné suspenzie a v tomto prípade sa používajú vhodné kvapalné nosiče a suspenzné činidlá. V prostriedkoch, ktoré sa hodia na perkutánne podanie, je obvykle prítomné činidlo uľahčujúce penetráciu a/alebo vhodné namáčadlo, prípadne v zmesi s menšími množstvami akýchkoľvek vhodných prísad, ktoré nemajú žiadny podstatnejší škodlivý účinok na pokožku. Tieto prísady môžu uľahčovať podávanie prostriedku na pokožku a/alebo môžu uľahčovať prípravu týchto prostriedkov. Takéto prostriedky je možné podávať rôznymi spôsobmi, napríklad ako transdermálne náplasti alebo masti. Na prípravu vhodných prostriedkov sa obvykle lepšie hodia adičné soli zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) s kyselinami, keďže bývajú lepšie rozpustné vo vode ako zodpovedajúce bázy.
Uvedené farmaceutické prostriedky sa výhodne vyrábajú v podobe jednotkových dávkovacích foriem, keďže sa tým uľahčuje dávkovanie a zaisťuje sa rovnomernosť dávok. Pod pojmom jednotková dávkovacia forma, ako sa používa v tomto opise a v nárokoch, sa rozumie fyzikálne oddelená jednotka, ktorá sa hodí pre ciele dávkovania, ako jednotková dávka, pričom každá takáto dávková jednotka obsahuje dopredu určené množstvo vypočítané tak, aby sa s ním dosiahol požadovaný terapeutický účinok v spojení s farmaceutickým nosičom. Ako príklady takýchto jednotkových dávkových foriem je možné uviesť tablety (vrátane ryhovaných a potiahnutých tabliet), kapsulky, pilulky, prášky, oblátky, injekčné roztoky alebo suspenzie, čajové a polievkové lyžice a pod. a ich oddelené násobky.
Vzhľadom na vysoký stupeň špecifickosti proti receptoru dopamínu D4 sú zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ako sú definované, tiež užitočné pri označovaní alebo identifikácii receptorov, predovšetkým receptorov dopamínu D4. Pre tieto ciele je nutné zlúčeniny podľa vynálezu označiť predovšetkým čiastočným alebo úplným nahrade ním jedného alebo viacerých atómov v molekule rádioaktívnymi izotopmi. Ako napríklad zaujímavých označených zlúčenín sú tie zlúčeniny, ktoré majú aspoň jeden atóm halogénu, ktorý je rádioaktívnym izotopom jódu, brómu alebo fluóru alebo také zlúčeniny, ktoré majú aspoň jeden C-atóm alebo atóm trícia.
Jedna zvláštna skupina obsahuje také zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R1 a/alebo R3, a/alebo R4 sú rádioaktívnym atómom halogénu. V princípe, akákoľvek zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), obsahujúca atóm halogénu, je náchylná k rádioaktívnemu značeniu nahradením atómu halogénu vhodným izotopom. Vhodnými halogénovými rádioizotopmi pre tento cieľ sú rádioaktívne jodidy, napríklad 122I, l23I, 125I, 131I; rádioaktívne bromidy, napríklad 75Br, %Br, 77Br, 82Br a rádioaktívne fluoridy, napríklad 18F. Zavedenie atómu rádioaktívneho halogénu sa môže uskutočniť vhodnou výmennou reakciou alebo použitím akéhokoľvek postupu, ako je to opísané na prípravu halogénových derivátov so všeobecným vzorcom (I).
Výhodné značenie zlúčeniny sú tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R1 a/alebo R2, a/alebo R3 sú 123I, 1251,75Br, 76Br, 77Bra 1SF.
Ďalšou zaujímavou formou rádioaktívneho značenia je substitúcia atómu uhlíka (/-atómom alebo substitúcia atómu vodíka atómom trícia. Napríklad zavedenie takéhoto C-atómu sa môže uskutočniť N-alkyláciou zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R2 znamená vodík pri použití C-značeného alkylačného činidla.
Z tohto dôvodu, rádioaktívne označené zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) môžu byť použité pri špecifickom postupe označenia miest receptora dopamínu D4 v biologickom materiáli. Uvedený postup zahrnuje stupne (a) rádioaktívne značenie zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), (b) podanie takto rádioaktívne označenej zlúčeniny do biologického materiálu a potom (c) stanovenie emisie z rádioaktívne označenej zlúčeniny. Pojem „biologický materiál“ zahrnuje akýkoľvek materiál biologického pôvodu. Predovšetkým tento pojem zahrnuje vzorky tkanív, plazmu alebo telesnú tekutinu, ale tiež živočíchy, predovšetkým teplokrvné živočíchy, alebo časti živočíchov, ako sú orgány.
Rádioaktívne označené zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I) sú tiež užitočné činidlá na kontrolu, či sú zlúčeniny podľa vynálezu schopné okupovať alebo sa viazať na miesto receptora dopamínu D4. Stupeň, ktorým testovaná zlúčenina bude vytláčať zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) z miesta receptora dopamínu D4 bude ukazovať schopnosť testovanej zlúčeniny buď ako agonista, alebo antagonista, alebo zmesový agonista/antogonista receptora dopamínu D4. Pri použití in vivo skúšok sú rádioaktívne označené zlúčeniny podávané živočíchovi vo vhodnej kompozícii a miesto rádioaktívnych označených zlúčenín je stanovené zobrazovacími technikami, ako je napríklad Single Photon Emission Computerized Tomography (SPECT) alebo Positron Emission tomograpsy (PET) a pod. Týmto spôsobom môže byť distribúcia receptora dopamínu D4 v tele detegovaná a orgány obsahujúce miesta receptora dopamínu D4, ako napríklad mozog, môžu byť zobrazené uvedenými zobrazovacími technikami. Tento postup zobrazenia orgánu podaním rádioaktívne označenej zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), ktorá sa viaže na miesta receptora dopamínu D4 a detegovaním emisie z rádioaktívnej zlúčeniny tiež tvorí časť predkladaného vynálezu.
Nasledujúce príklady sú uvedené len na ilustráciou a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
A. Príprava medziproduktov
Príklad A. 1
a) Zmes l-(4 brómfenyl)piperazínu (1,018 mmol) a etyl(2-chlóretyl)karbamátu (0,036 mol) sa mieša 2 hodiny pri teplote 130 °C. Potom sa pridá trietylamín (3 ml) a zmes sa mieša 15 minút pri teplote 130 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa CH2C12 a vzniknutá zmes sa premyje vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší sa a filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/ČH3OH 95/5). Čistá frakcia sa zoberie, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 4,3 g (67,2 %) etyl[2-[4-brómfenyl)-l-piperazinyljetyljkarbamátu (medziprodukt 1).
b) Zmes medziproduktu 1 (0,029 mol) a hydroxidu draselného (0,29 mol) v 2-propanole (200 ml) sa mieša pod spätným chladičom 8 hodín. Potom sa pridá CH2C12. Po kvapkách sa pridá voda, aby sa rozpustila draselná soľ. Organická vrstva sa oddelí, suší sa a filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/(CHjOH/NH3) 90/10). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 3,8 g (46 %) 4-(4-brómfenyl)-l-piperazínetánamínu (medziprodukt 4).
Podobným spôsobom sa pripraví: 4-(4-jódfenyl)-l-piperazínetánamín (medziprodukt 11); 4-(l-naftalenyl)-l-piperazínpentánamín (medziprodukt 12); 4-(l-naftalenyl)-l-piperazínetánamín (medziprodukt 13); 4-(l-naftalenyl)-l-piperazínpropánamín (medziprodukt 14); 4-(4-nitrofenyl)-l-piperazínpropánamín (medziprodukt 15); 4-(4-brómfenyl)-l-piperazínmbutánamin (medziprodukt 16); a 4-(4-brómfenyl)-l-piperazínpropánamín (medziprodukt 17).
Príklad A.2
a) Zmes l-(3,4-dichlórfenyl)piperazínu (0,1 mol), 5-chlórpentánnitrilu (0,13 mol), uhličitanu sodného (10 g) ajodidu draselného (0,1 g) v 4-metyl-2-pentanóne (280 ml) sa mieša pod refluxom 10 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 22,5 g (72 %) 4-3,4-dichlórfcnyl)-l-piperazínpentánnitrilu (medziprodukt 2).
b) Zmes medziproduktu 2 (0,072 mol) v tetrahydroíuráne (250 ml) sa hydrogenizuje Raneyovým niklom (2 g) ako katalyzátorom. Po absorpcii vodíka sa katalyzátor odfiltruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa mieša v diizopropyléteri, filtruje sa cez dikalit a filtrát sa odparí a získa sa 20 g (88 %) 4-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazínpentánamin (medziprodukt 5).
Podobným spôsobom sa pripraví: 4-(2,4-dimetylfenil)-l-piperazínetánamín (medziprodukt 18); 4-(2,4-dimetylfenyl)-l-piperazínbutánamín (medziprodukt 19); 4-(2,4-dimetylfenyl)-l-piperazínpentánamín (medziprodukt 20); 4-(3,4-dichlórfenyl)-1 -piperazínpropánamín (medziprodukt 21); 4-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazínbutánamín (medziprodukt 22); a
4-fenyl-l-piperazínpropánamín (medziprodukt 23).
Príklad A.3
Zmes 1-(3,4 dichlórfenyl)piperazínu (0,1 mol), 2-propánnitrilu (0,15 mol) a N-metyl-'N.'N-dioktyloklánaminiumchloridu (1 ml) v 2-propanole (150 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na sili kagéli (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v zmesi diizopropyléteru a acetonitrilu 10/1. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 28 g (98,5 %) 4-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazínpropánnitrilu (medziprodukt 3).
Príklad A.4
Zmes 4-(3,4-dichlórfenyl)-1-piperazínetánamínu (0,01 mol) a 4-metyl-l-izotiiokyanátobenzénu (0,01 mol) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rekryštalizuje z DIPE. Zrazenina sa odfiltruje a suší sa. Produkt sa použije bez ďalšieho čistenia, výťažok 4,2 g N-(4-metylenyl)-N’-[2-[4-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]tiomočoviny (medziprodukt 6).
Príklad A.5
a) Zmes 5-(metylamino)pentanolu (0,23 mol), 2-chlórbenzotiazolu (0,3 mol), uhličitanu sodného (0,4 g) a jodidu draselného (katalytické množstvo v metylizobutylketóne (1000 ml) sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa ochladí, premyje sa vodou, suší sa, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa mieša vo vode, okyslí sa HCI, mieša sa, premyje sa diizopropyléterom a kyslá vrstva sa alkalizuje NH4OH. Táto zmes sa extrahuje dvakrát CH2C12. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 56 g N-(5-hydroxypentyl)N-metyl-2-benzotiazolamínu (medziprodukt 7).
b) Tionylchlorid (60 ml) sa mieša v CHC13 (400 ml). Potom sa pridá po kvapkách medziprodukt 7 (0,22 mol) v CHC13 (200 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa rozpustí v CH2Cl2, premyje sa vodou, suší sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 65 g N-(5-chlórpentyl)-N-metyl-2benzotiazolamínu (medziprodukt 8).
Príklad A.6
Zmes l-(3,4-dichlórfenyl)piperazínu (0,05 mol), 1-bróm-2-chlóretánu (0,1 mol) a trietylamínu (0,05 mol) sa mieša 30 minút pri teplote 100 °C. Zmes sa ochladí a rozdelí sa medzi CH2CI2 a vodu. Vrstvy sa oddelia. Organická fáza sa filtruje cez dikalit. Organický filtrát sa suší, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chramatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 5,2 g (35 %) 4-(2-chlóretyl)-l-(3,4-dichlórfenyl)piperazinu (medziprodukt 9).
Príklad A.7
Hydrid sodný (0,05 mol) sa pridá po častiach k roztoku A-fenyl-2-benzotiazolamínu pripravenému podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1962, 230 (0,05 mol) v tetrahydroíuráne (200 ml). Zmes sa mieša 15 minút. Potom sa pridá po kvapkách roztok l-bróm-4-chlórbutánu (0,05 mol) v tetrahydrofuráne (50 ml) a vzniknutá zmes sa mieša a zahrieva sa pod spätným chladičom 48 hodín. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a CH2C12. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 10,4 g (66 %) N-(4-chlórbutyl)-N-2-benzotiazolamínu (medziprodukt 10).
N-(5-chlórpentyl)-N-fenyl-2-benzotiazolamín (medziprodukt 24) sa pripraví podobne.
B. Príprava finálnych zlúčenín
Príklad B. 1
a) Zmes medziproduktu 5 (0,015 mol), 2-chlórbenztiazolu (0,016 mol) a uhličitanu sodného (4 g) v toluéne (150 ml) sa mieša pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa ochladí a filtruje sa. Filtrát sa odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/CH3OH 95/5). Požadované frakcie sa zoberú, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa kryštalizuje z CH3CN. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa získa sa 2,3 g (34 %) N-[5-[4-(3,4dichlórfenyl)-l-piperazinyl]pentyl]-2-benzotiazolamínu (zlúčenina 1).
b) N-[3-[4-Fenyl-l-piperazizyl]propyl]-2-benzotiazolamín (zlúč. 5) sa pripraví rovnakým spôsobom, ako je opísaný v príklade B. 1-a), ale použije sa etanol namiesto toluénu.
c) N-[4-[4-(4-Metoxyfenyl)-1 -piperazinyl]butyl]-2-benzotiazolamín (zlúč. 26) sa pripraví podľa rovnakého postupu, ako je opísaný v príklade B.1-a), ale použije sa metylizobutylketón namiesto toluénu.
d) N-[3-[4-[3-(Trifluórmetyl)fenyl]-1 -piperazinyl]propyl]-2-fenzotiazolamín (zlúč. 27) sa pripraví rovnakým spôsobom, ako je opísaný v príklade B. 1-a), ale použije sa 2-etoxyetanol namiesto toluénu.
e) N-[4-[4-(3,4-Dichlórfenyl)-l-piperazinyl]butyl]-6-metyl-2-benzotiazolamín (zlúč. 52) sa pripraví rovnakým spôsobom, ako je opísaný v príklade B.l-d), ale ako východisková reakčná zmes sa pridá katalytické množstvo jodidu draselného.
Príklad B.2
4-(3,4-Dichlórfenyl)-l-piperazínbutánamín (0,0085 mol), pripravený podľa postupu opísaného v príklade A.5 a 2-chlór-6-metoxybenzotiazol (0,0043 mol) sa mieša pri teplote 120 °C počas 1 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa CH2C12 a prevedie sa na voľnú bázu pomocou NH4OH. Organická vrstva sa oddelí, suší (MgSO4), filtruje sa a organické rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent; CH2C12/CH3OH 90/10). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prevedie na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (1 : 1). Zrazenina sa filtruje, súši a získa sa 1,1 g (44 %) N-[4-[-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]-butyl]-butyl]-6-metoxy-2-benzotiazolamin (E)-2-buténdioátu (1:1) (zlúč. 42).
Príklad B.3
Meziprodukt 6 (0,01 mol) sa rozpustí v CHC13 (30 ml) a zmes a ochladí na 0 °C. Potom sa pridá pomaly a po kvapkách tionylchlorid (11,5 ml). Zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa premyje malým množstvom zmesi HC1 a 2-propanolu v 2-propanóne, filtruje sa, premyje sa 2-propanónom a prevedie sa na voľnú bázu roztokom NH4OH. Zrazenina sa odfiltruje a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/ČH3OH 95/5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa 0,7 g (16,7 %) N-[2-[4-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-6-metyl-2-benzotiazolamínu (zlúč. 53).
Príklad B.4
Zmes 4-(3,4-dichlórfeny 1)-1 -piperazínpropánamínu (0,009 mol), pripravená postupom opísaným v príklade A.5 a 1 -izotiokyanáto-4-metoxybenzénu (0,009 mol) v CHC13 (100 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa ochladí na 0 °C v ľadovom kúpeli. Po kvapkách sa pridá tiomylchlorid (30 ml) a vzniknutá zmes sa nechá pomaly ohriať na teplotu miestnosti. Potom sa reakčná zmes mieša 3 hodiny pri teplote 60 °C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, mieša sa vo vriacom 2-propanóne, filtruje sa a potom suší. Táto frakcia sa prevedie na voľnú bázu pridaním vodného amoniaku. Zmes sa extrahuje CH2C12. Oddelená organická vrstva sa suší, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje z CH3CN, filtruje sa, rozpustí v 2-propanóne a prevedie na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1:2) pomocou zmesi HC1 a 2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 1,6 g (34 %) dihydrochloridu N-[3-[4-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]propyl]-6-metoxy-2-benzotia-zolamínu (zlúč. 72).
Príklad B.5
Zmes zlúčeniny 1 (0,01 mol), chlórmetylbenzénu (5ml) a hydridu sodného (0,015 mol; 60 % roztok) v tetrahydrofuráne sa mieša a zahrieva sa pod spätným chladičom 8 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa niekoľko kvapiek vody. Rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a CH2C12. Organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2Cl2/etylacetát 70/30).Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a prevedie sa na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (1 : 1) s (E)-2-buténdiovou kyselinou (1 g). Zmes sa zahreje do varu a potom sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, suší a získa sa 2,70 g (41 %) N-[5-[4-(3,4-dichlórfenyl)-1 -piperazinyl]pentyl]-N-fenylmetyl-2-benzo-tiazolamín (E)-buténdioátu (1 : 1) (zlúč. 112).
Príklad B.6
Zmes zlúčeniny 3 (0,01 mol), uhličitanu sodného (4 g) a benzoylchloridu (0,01 mol) v chloroforme (150 ml) a Ν,Ν-dimetylformamidu (1 kvapka) sa mieša sa zahrieva pod spätným chladičom 4 hodiny. Zmes sa filtruje za tepla a filtrát sa premyje vodou. Organická vrstva sa oddelí, suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí cez silikagél na sklenenom filtri (eluent: CH2Cl2/etanol 95/5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa kryštalizuje CH3CN. Zrazenina sa odfiltruje, suší sa a získa sa 4,8 g (92,5 %) N-(2-benzotiazolyl)-N-[3-[4-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]propyl]benzamidu (zlúč. 99).
Príklad B.7
Zmes l-(3,4-dichlórgenyl)piperazínu (0,03 mol) a medziprodukt 8 (0,02 mol) v dimetylacetamide (2 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote 120 až 130 °C. Reakčná zmes sa ochladí, rozpustí sa v CH2C12, premyje sa vodným amoniakom, suší sa, filtruje a filtrát sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2) a potom sa opäť čistí (eluent: CH2Cl2/etylacetát 50/50). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a prevedie na soľ (E)-2-buténdiovej kyseliny (1 : 1) s (E)-2-buténdiovou kyselinou (2 g). Zmes sa zahreje do varu a potom sa mieša pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 6,60 g (57 %) N-[5-[4-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]pentyl]-2-benzotiazolamín(E)-2-buténdioátu(l : 1) (zlúč. 110).
Príklad B.8
Zlúčenina 12 (0,0058 mol) sa rozpustí v horúcom etanole (75 ml). Potom sa pridá (E)-2-buténdiová kyselina (0,0058 mol) a vzniknutá zmes sa mieša do úplného rozpustenia. Zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti pri miešaní. Zrazenina sa odfiltruje, suší a získa sa 2,03 g (80 %) N-[2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-2-bcnzotiazolamín (E)-2-buténdioátu (2 : 1) (zlúč. 127).
Príklad B.9
Zlúčenina 2 (0,015 mol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (200 ml). Potom sa pridá hydrid sodný (0,02 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 15 minút. K vzniknutej zmesi sa pridá demetylsulfát (0,015 mol) a vzniknutá zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa čistí cez silikagél (eluent: etylacetát/CH3OH/CH2Cl2 30/0/70 do 28/2/70). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a prevedie sa na soľ kyseliny (E)-2-buléndiovej kyseliny (1 : 1) s (E)-2-buténdiovou kyselinou (0,8 g). Zmes sa zahreje do varu a potom sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zrazenina sa odfiltruje a suší, získa sa 1,80 g (23 %) N-[2-[4-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-metyl-2-benzotiazolamín (E)-2-benzotiazolamin (E)-2-buténdioátu (1 : 1) (zlúč. 117).
Príklad B. 10
Zmes 4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinetánamínu (0,01 mol) a l-izotiokyanáto-2-metoxybenzénu (0,01 mol) v CC14 (100 ml) sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá Br2 vCCl4 (0,01 mol v 10 mol) a reakčná zmes sa mieša pri zahrievaní pod spätným chladičom 1 hodinu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa CH2C12 a pridá sa vodný NH3. Organická vrstva sa suší filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C12/ČHjOH 95/5). Čisté frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prevedie na soľ kyseliny chlorovodíkovej (1 : 2). Zrazenina sa odfiltruje, suší a získa sa 0,4 g (8 %) N-[2-[4-(4-chlórfenyl)-1 -piperazinyl] ety l]-7-metoxy-2-benzotiazolamín,hydrochlorid (1 : 2) hydrátu (1 : 1) (zlúč. 143).
Príklad B. 11 N-[2-[4-(4-Chlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-6-fluór-2-benzotiazolamin (zlúč. 141) sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade B. 10, ale použije sa SOC12 v CHC13 namiesto Br2 v CC14.
Príklad B. 12
N-Fenyl-2-benzotiazolamín, pripravený podľa postupu opísaného v J. Chem. Soc., 1962, 230 (0,03 mol) sa rozpustí v tetrahydrofuráne (100 ml). Potom sa pridá po častiach hydrid sodný (0,03 mol). Zmes sa mieša 15 minút. Pridá sa roztok medziproduktu 9 (0,018 mol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Vzniknutá reakčná zmes sa mieša a zahrieva pod spätným chladičom cez noc. Reakčná zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH2C12. Organický roztok sa premyje vodou, súši sa, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (eluent: CH2C|2/etylacetát 90/10). Požadované frakcie sa zoberú a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a prevedie sa na soľ kyseliny (E)-2-buténdiovej kyseliny (1 : 1) s (E)-2-buténdiovou kyselinou (1,5 g). Zmes sa zahreje do varu a potom sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Zrazenina sa odfiltruje a suší a získa sa 3,66 g (94 %) N-[2-[4-(3,4-dichlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-N-fenyl-2-benzotiazolamín (F.)-2-buténdioátu (1 : 1) (zlúč. 114).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia podľa jedného z uvedených príkladov.
Tabuľka 1
Zl.. Č. Pf. δ. n R1 R3 R4 Fyzikálne dáta
1 B J .a 5 H 3-CI 4-CI t.t. 128,8 *C
2 B.l.a 2 . H 3-CI 4-CI tt. 159/'C
3 B.U 3 H 3-CI 4-CI M· 139,1 'C
4 B.La 4 H 3-CI 4-CI t,t. 156/’C
5 B.l.b 3 H H H
6 B.l.b 2 H H H
7 B.Lb 3 H 3-CI H
8 B.Lb 4 H H H
9 B.l.b 4 H 3-CI H
‘zi. í. Pr. Č. n R1 R3 R4 Fyzikálne dáta
10 B.l.b 3 H 4-CI H
n B.l.b 4 H 4-CI H
12 B.l.b 2 H 4-CI H
13 B.l.b 2 H 3-C1 H
14 B.l.b 4 H 4-Br H
15 B.Lb 3 H 4-Br H -
16 B.l.b 2 H 4-Br H -
17 B. L* 3 H 2-OCH3 H -
18 B.l.a 2 H 2-OCH3 H (£)-2-buténdicát (1:1)
19 B.l.c 2 H 3-OCH3 H (E)-2-buténdioit (1:1)
20 B.l.c 3 H 3-OCH3 H (E)-2-buténdíoit (1:1)
21 B.I.C 2 H 4-OCH3 H
22 B.1.C 3 H 4-OCH3 H
23 B.lx 2 H 3-OCH3 4-OCH3
24 B.1.C 3 H 3-OCII3 4.OCH3
25 B.lx 3 H 4-F H
26 B.lx 4 H 4-OCH3 H
27 B.Ld 3 H 3-CF3 H
28 B.14 5 H 2-F H
29 B.lx 5 H 4-OCH3 H
30 B.Ld 5 H 2-CCH3 H
31 B.Ld 4 H 3-OCH3 H (E)-2-buténdicit (1:1)
32 B.Lc 2 H 2-F H (E)-2-buténdicit (2:3)
33 B.l.c 3 H 2-F H
34 B.Lc 4 H 4-F H -
35 B.l.c 4 H 2-F H
36 B.l.d 5 H 3-OCH3 H (E>2-butóndioit(2:l)
37 B.l.d 4 H 3-CF3 H (E)-2-buténdioát (2:3)
38 B.Ld 5 H 3-CF3 H (E)-2-butČndioit(kl)
39 B. t .d 2 H 3-CF3 H (E)-2-butčndioát(l:l) ’
40 B.Ld 2 H 4-CH3. H -
41 B.2 2 6-CI 3-Ci 4-CI -
42 B.2 4 6-OCH J 3-CI 4-CI (E)-2-buténdioát (1:1)
43 B.l.c 2 H 4-F H -
Zl. δ. Pr. δ. n R1 R3 R4 Fyzikálne dáta
44 B.Ld 2 H 2-CH3 6-CH3
45 B.4 3 6-CH3 3-Cl 4-a
46 B.Ld 3 H 2-CH3 6-CH3
47 B.Ld 4 H 2-CH3 6-CH3
43 B.Ld 5 H 2-CH3 6-CH3
49 B.Ld 2 H 2-CH3 5-CH3
50 B.l.d 4 H 2-CH3 5-CH3
51 B.Le 2 6-OCH3 3-CI 4-Cl 2 hq
52 B.U 4 6-CH3 3-a 4-a
53 B.3 2 6-CH3 3-C! 4-a
54 B.l.d 5 H 4-F H
55 B. J.d 5 H 2-CHj 5-CH3
56 B.l.e 4 6-CI 3-a 4-a
57 B. I.c 5 6-F 3-Cl 4-a
58 B.l.d 3 H 4-CH3 H
59 B.Ld 5 H 4-CH3 H
60 B.l.d 4 H 4-CH3 H
61 B.Ld 2 H 2-CHj 3-CH3
62 B.Le 5 6-CH3 3-a 4-a
63 B.l.e 5 6-OCH3 3-a 4-a
64 B.Ld 3 H 2-CH3 3-CH3
65 B.l.d 4 H 2-CH3 3-CH3
66 B.Le 5 6-CJ 3-Cl 4-Cl
67 B.l.e 4 6-F 3-Cl 4-a
68 B.l.d 3 H 2-OCH3 4-0CH3
69 B.l.d 5 H 2-CH3 3-CH3
70 B.l.d 4 H 3-CH3 H
71 B.l.d 2 H 2-OCH3 4-OCH3
72 B.4 3 6-OCH3 3-Cl 4-Cl 2 Ha
73 B.l.d 4 H 2-OCH3 H (£)-2-bu!éndioáx (kl)
74 B.l.d 3 H 3-CH3 H (E)-2-butíndioit (1:1)
75 B.l.d 2 H 3-CH3 4-CH3 -
76 B.l.d 3 H 3-CH3 4-CH3 -
77 B.Ld 4 H 3-CH3 4-CH3 -
Zl. δ. Pr. t. n R1 R3 R4 Fyzikálne dáta
140 B.ll 2 6-OH 4-Cl H HO (1:3)*
141 B.ll 2 5-F 4-CI H
142 B.ll 2 4-F 4-Cl H HCI (1:2)
143 B.10 2 4-OCHj 4-a H HCI (l:2)/HaO (1:1)
144 B.l.e 2 6-CHj 4-a H (E>2-buténdraát (I; 1)
145 B.Le 2 6-a 4-Cl H -
146 B.ll 2 4-Cl 4-a H ~ HCI (1:3)
147 B.ll 2 4-CHj 4-a H (E)-2-buténdi&át (2:1)
Tabu&a2
0y~tclA3N-<X
Zl. ..t. Pr. δ. n R3 R4 Fyzikálne dáta
94 B.2 4 3-Cl 4-Cl -
95 B.2 5 3-Cl 4-Cl -
96 B.2 2 3-Cl 4-Cl -
97 B.2 3 3-Cl 4-a -
T»butk»3
0Α*-^Ο~0~α
Zl. δ. Pr. i. n R2 Fyzikálne dáta
98 B.6 2 fenylkarbottyl (E)-2-buténdioát (1:1)
99 B.6 3 fenylkarbor.yl -
100 B.La 3 metyl -
101 B.l.a 2 metyl -
102 B.7 4 metyl -
103 B5 3 l-butjd (E)-2-butdndioát (2:1)
104 B.5 3 fenylmetyl (E)-2-buténdíoát (1:1)
105 B.5 2 fenylmetyl (E)-2-buténdioát (2:1)
106 B.5 2 fenylmetyl (E)-2-buténdloát (1:1)
107 B.5 2 1 -butyl (E)-2-butťndiolt(Ll)
108 B.5 4 fenylmetyl (E)-2-but«itlioát(Ll)
Zl. č. Pr. e. n R* r3 R4 Fyzikálne; dáta
78 B.3 2 7-F 3-Cl 4-Cl
79 B.l.d 5 H 2-ci H (E)-2-buténdíoát (2:3)
80 B.l-e 3 6-CI 3-a 4-Ct
81 B.Le 3 6-F 3-Cl 4-Cl
82 B.l.d 4 H 2-a H
83 B.Ld 5 H 3-CH3 4-CH3
84 B.l.d 2 H 2-Cl H (E)-2-buténdioát (1:1)
85 B.l.d 3 H 2-a H
86 B.Ld 5 H 3-CH3 H
87 B.Ld 2 H 3-CH3 H (E)-2-buténdioát(l:l)
88 B.Ld 3 H 2-CH3 5-CH3
89 B.l.d 3 H 2-CH3 4-CH3 -
90 B.l.d 2 H 2-CH3 H -
91 B.Ld 3 H 2-CH3 H -
92 B.Ld 4 H 2-CH3 H -
93 B.Ld 5 H 2-CH3 H -
122 B.Ld 2 H 2-CH3 4-CH3 -
123 B.lxl 4 H 2-CH3 4-CH3 -
124 B.Ld 5 H 2-CH3 4-CH3 -
125 B.Ld 3 H 4-NOi H
126 B.8 2 H 4-Br H (E)-2-buténdíoát (2:1)
127 B.8 2 H 4-Cl H -
128 B.Le 2 H 4-1 H -
129 B.Le 2 6-OCHj 4-Cl H (EJ-2-butíndioát (2; 1)
130 B.Le 2 6-F 4-Cl H
131 B.8 2 H 4-CI H HBr(l:2).
132 B.8 2 H 4-Cl H etándlQát (kl)
133 B.8 2 H 4-a H (S)-hydroxybutendioát (1; I)
134 BJ 2 H 4-CI H HiO(L-2)/HCI(l;i)
135 B.8 2 H 4-a H (+>(R-(R*,R*)V2,3d ihydroxybutcndioát (1:1)
136 B.ll 2 7-CH3 4-CI H -
137 B.l 1 2 5<l 4-a H -
138 B.ll 2 5-CHj 4-Cl H -
139 I B.ll 2 5-OH 1 4-Cl 1 H -
Zl. δ. Pr. e. n R2 Fyzikálne dáta
109 B5 4 1-butyl (E)-2-buténdio£t (2:1)
no B.7 5 metyl (E)-2-buténdioát (1:1)
111 B.5 5 Ί-butyl (E)-2-buténdíoét(l:l)
112 B.5 5 fenylmetyl (E)-2-buténdioát (1:1)
113 B.I2 3 fenyl (E)-2-buténdioát (1:1)
114 B.12 2 fenyl (E)-2-buténdioát (1:1)
115 B.7 4 fenyl (E)-2-butóndioát (2:1)
116 B.7 5 fenyl (E)-2-buténdioát (1:1)
117 B.9 2 metyl (E)-2-buténdioát (1:1)
Tabufka4
Zl. e Pr. δ. n Fyzikálne dáta
118 B.Ld 4 (E)-2-butdndioá< (2.1)
119 B.l.d 2 ((E)-2-buténdiold(Ll)
120 B.Ld 3
121 B.l.d 5 (E)-2-buténdioát (2:1),
Tabuľka 5
Zl. .δ. Uhlík Vodík Dusík
exp teor exp teur exp teor
3 56,04 57,01 5,33 5,26 12,92 13,30
n 62,11 62,90 6, H 6,28 13,65 13,97
12 61,25 61,20 5,59 5,68 15,05 15,02
13 61,25 61,20 5,61 5,68 15,01 15,02
16 54,56 54,68 4,80 5,07 13,32 13,42
17 65,25 65,94 6,88 6,85 14,54 14,65
Zl. ¢. Uhlík exp teor Vodík CXp teor Dusík exp teor
19 59,79 59,49 5,87 532 n,65 i 1,56
20 59,80 60,22 5,85 6,06 11,09 11,24
21 65,31 65,19 6,44 6,56 15/21 15,20
22 66,03 65,94 7,02 6,85 14,76 14,65
23 62,98 63/29 6,47 6,58 14,06 14,06
24 63,90 64,05 6,99 6,84 13,52 13,58
25 64,74 64,84 6,30 6,26 15,09 15,12
26 64,52 66,63 7,23 7,12 14,10 14,13
28 65,99 66,30 6,85 6,83 13,97 14,06
29 67,24 67.28 7,83 7,36 13,75 13,65
30 67,28 67,28 7,41 7,3« 13,67 13,65
31 «1,01 60,92 W 6,29 M,07 10,93
32 56,42 56,59 5,10 5,13 10,33 10,56
33 64,51 64,84 5,96 6,26 14,90 15,12
34 65,54 65,60 6,50 6,55 14,53 14,57
35 64,98 65,«0 6,52 S,55 14,46 14,57
36 63,98 64,08 6,91 6,88 12,13 11,96
37 55,29 55,26 5,14 5,13 9,24 9,21
38 57,44 57,44 5,62 S,53 ιςο4 9,92
39 54,89 55,17 4,70 4,82 10,56 10,72
40 68,29 68,15 6,92 6r86 16,08 15,89
41 51,37 51,65 4,08 4,33 12,54 12,68
42 53,40 53,70 5,27 5,20 9,33 9,63
43 63,77 64,02 5,98 5,94 15,48 15,72
44 68,49 68,82 7,07 7,15 15,21 15,29
45 58,05 57,93 5,43 5,56 12,83 12,87
46 69,16 69,44 7,28 7,42 14,83 14,72
47 69,87 70,01 7,59 7,66 14,18 14,20
48 70,39 70,55 7,98 7,89 13,70 13,71
50 «9,69 70,01 7,63 7,66 14,24 14,20
51 47,02 47,07 4,52 4,74 10,83 10,98
52 58,76 58,79 5,84 5,83 12,44 12,47
53 56,97 57,01 5,14 5,26 13,2« 13,30
54 64,62 66,30 6,73 6,83 13,95 14,06
Zl. č. Uhlík
exp teor
55 70,57 70,55
56 53,47 53,68
57 56,63 56,53
58 68,44 68,82
59 69,77 70,01
60 69,41 69,44
61 68,57 68,82
62 59,39 59,60
63 57,61 57,62
64 69,41 69,44
65 69,72 70/)1
66 54,65 54,61
67 55,26 55,63
68 63,43 64,05
69 69,50 70,55
70 68,94 69,44
71 63,44 63,29
72 48,04 48,10
73 61,03 60,92
74 62,21 62,22
75 67,90 68,82
76 69,15 69,44
77 68,57 70,01
78 53,33 53,65
80 52,54 52,70
81 54,83 54,67
83 70,58 70,55
84 55,94 56,49
85 62,26 62,08
86 69,74 70,01
88 67,75 69,44
94 59,95 60,15
95 60,62 60,97
96 58,43 58,32
Dusík
.... «p teor
13,77 13,71
11,93 11,92
11,97 11,99
15,48 15,29
14,03 14,20
14,61 14,72
14,90 15,29
11,95 12,09
11,68 11/59
14,51 14,72
14,42 14,20
11,50 11,58
12,19 12,36
13,73 13,58
13,72 13,71
15,02 14,72
14,05 14,06
10,51 10,69
10,80 10,93
11,5í 11,61
15,10 15,29
14,72 14,72
13,89 14,20
13,09 13,17
12,28 12,29
12,85 12,75
13,88 13,71
11,20 11,46
14,54 14,48
14,10 14,20
14,05 14,72
13,34 13/36
12,80 12,93
14,58 14,32
Zl. é. Uhlík Vodík exp teor Du&ík
exp teor exp
97 59,48 59,27 5,44 5,47 14,04 13,82
98 57,06 57,42 4,33 4,50 8,76 8,93
99 61,59 61,71 5,05 4,99 10,62 10,66
100 57,82 57,93 5,44 5,56 12,83 1^.87
101 57,02 57,01 5,01 5,26 13,21 13,30
102 58,64 58,79 5,85 5,83 12,34 12,47
103 58,28 58,31 6,01 6,02 10,35 10,46
104 59,32 59,33 5,27 5,14 8,94 8,93
105 60,33 60,54 5,09 5,08 10,05 10/B
106 58,75 58,73 4,92 4,93 8,93 9,13
107 55,82 55,96 5,41 5,57 9,58 9,67
108 59.88 59,90 5,36 5,34 8,71 8,73
109 58,64 59,01 6,29 6,24 10,13 10,19
110 56,17 55,96 5,66 5,57 . 9,73 9,67
11.1 58,10 57,97 6,07 6,16 8,99 9,01
112 60,32 60,45 5,45 5,53 8,32 8,55
126 52,68 53,06 4,74 4.88 11,62 11,78
128 49,59 49,14 4,55 4,56 12,52 12,07
129 56,84 57,32 5,35 5,47 12 12,15
135 52,01 52,82 5,25 5,2 10,58 10,71
136 60,94 62,08 5,86 5,99 13,96 14,48
137 55,9 56,02 4,89 4,95 13,67 13,75
138 61,74 62,08 5,96 5,99 14,26 14,48
139 58,56 58,68 5,52 5,44 14,62 14,41
141 58,28 58,38 5,13 5,16 14,22 14,33
142 48,88 49,2 4,7 4,78 12,37 12,08
145 56 56,02 5,07 4,95 13,87 13,75
146 43,36 45,39 4,85 4,61 10,11 8,36
147 58,93 59,38 5,75 5,66 12,35 12,59
C. Farmakologický príklad
Príklad C.I.: In vitro afinita väzby proti receptoru dopamínu D4
Interakcia zlúčenín so všeobecným vzorcom (I) s receptormi dopamínu D4 sa určí in vitro rádioligandovými väzbovými experimentmi.
Nízka koncentrácia 3H-spiperónu s vysokou afinitou väzby proti receptoru dopamínu D4 sa inkubujc vzorkou buniek membránového preparátu transfekovaného vaječníka čínskeho chrčka (CHO), ktoré exprimujú klonované ľudské receptory D4 (Receptor Biology, Maryland, USA) v pufrovanom prostredí. Po dosiahnutí rovnovážneho stavu sa rádioaktivita viazaná na receptor oddelí od neviazanej rádioaktivity a stanoví sa aktivita viazaná na receptor. Určí sa interakcia testovaných zlúčenín pridaných do inkubačnej zmesi v rôznych koncentráciách s receptorom dopamínu D4 v experimentoch na väzbu, ako to opísal Schotte a kol. (Psychopharmacology, 1996, 124, 57-73). Zlúčeniny s číslami 2 až 4, 6, 8 až 19, 21, 23, 25, 100, 101, 106, 117 až 126, 119, 128 až 130, 134, a 136 až 137 majú pIC50 väčšie alebo rovnajúce sa Ί (pIC50 je definované ako -log IC50, kde IC50 je koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá spôsobí inhibíciu 50 % receptorov dopamínu D4). Zvyšné zlúčeniny, ktoré boli pripravené v experimentálnej časti sa buď netestovali, alebo mali pICS0 menšie ako 7.
D. Príklady prostriedkov
Pod pojmom „účinná zložka“ sa v týchto príkladoch rozumie zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), jej farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo stereochemicky izoméma forma.
SK 282919 Β6
Príklad D.l: Kapsulky g účinnej zložky, 6 g nátriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu, 56 g laktózy, 0,8 g koloidného oxidu kremičitého a 1,2 g stearátu horečnatého sa spolu intenzívne premieša. Výslednou zmesou sa naplní 1000 vhodných kapsuliek z tvrdej želetíny, z ktorých každá obsahuje 20 mg účinnej zložky.
Príklad D.2: Potiahnuté tablety
Príprava jadrá tablety
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premieša a potom sa navlhčí roztokom 5 g nátriumdodecylsulfátu a 10 g polyvinyl pyrolidónu v 200 ml vody. Navlhčená prášková zmes sa preoseje, vysuší sa a opäť sa preoseje. Potom sa pridá 100 g míkrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenizovaného rastlinného oleja. Výsledná zmes sa dobre premieša a lisovaním sa spracuje na tablety. Získa sa 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg účinnej zložky.
Poťahovanie
K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného alkoholu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztaví sa 10 g polyctylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Druhý roztok sa pridá k prvému a potom sa k zmesi pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidódu a 30 ml koncentrovanej farbivovej suspenzie a výsledná zmes sa homogenizuje. Jadrá tabliet sa v poťahovacom zariadení potiahnu vzniknutou zmesou.
Príklad D.3: Orálny roztok g metyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v 4 1 vriacej prečistenej vody. V 3 1 tohto roztoku sa rozpustí najprv 10 g 2,3-dihydroxybutándiovej kyseliny a potom 20 g účinnej zložky. Vzniknutý roztok sa mieša so zvyšnou časťou prvého roztoku a k zmesi sa pridá 12 1 1,2,3-propántriolu a 3 1 70 % roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody sa rozpustí 40 g sodnej soli sacharínu a k roztoku sa pridajú 2 ml malinovej a 2 ml ríbezľovej esencie. Výsledný roztok sa mieša s prvým roztokom a pridá sa voda do objemu 20 litrov. Získa sa orálny roztok, obsahujúci 5 mg účinnej látky v čajovej lyžičke (5 ml). Výsledný roztok sa naplní do vhodných nádob.
Príklad D.4: Injekčný roztok
1,8 g metyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxybenzoátu sa rozpustí v asi 0,5 1 vriacej vody pre injekcie. Po ochladení asi na 50 °C sa pri miešaní pridajú 4 g kyseliny mliečnej, 0,05 g propylénglykolu a 4 g účinnej zložky. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa k nemu voda pre injekcie do objemu 1 litra. Získa sa roztok, obsahujúci 4 mg účinnej látky v 1 ml. Roztok sa sterilizuje filtráciou a naplní sa do sterilných zásobníkov.

Claims (10)

1. Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát so všeobecným vzorcom (I) jeho N-oxid, farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou a jeho stereochemická forma, kde
X je O alebo S; n je 2, 3,4 alebo 5;
R1 je vodík C|.6alkyl, C^alkoxy alebo halogén;
R2 je vodík, C^alkyl, fenyl, fenylC|.6alkyl alebo fenylkarbonyl;
R3 a R4 sú vzájomne nezávislé a sú vybrané zo súboru, ktorý obsahuje vodík, halogén, nitroskupinu, Ci^alkyl, C(.6alkoxy, haloC|.6alkyl, aminosulfonyl, mono- alebo di(C1.4alkyl)aminosulfonyl alebo
R3 a R4 môžu spoločne tvoriť dvojmocný zvyšok so vzorcom -CH=CH-CH=CH-.
2. Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, kde a je 2, 3 alebo 4.
3. Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde X znamená S a R2 je vodík, C^alkyl, fenyl alebo fenylCwalkyl.
4. Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1 alebo 2, kde R2 a R3 sú vodík a R4 je chlór.
5. Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, ktorým je
N-[2-[4-(3,4-dichlórfenyl)-1 -pipcrazinyl]etyl]-2-benzotiazolamín;
N-[2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]-2-benzotiazolamín; N-[2-[4-(4-chlórfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-2-benzotiazolamín;
N-[2-[4-(4-brómfenyl)-l-piperazinyl]etyl]-2-benzotiazolamín, ich N-oxid, stereoizomerická forma a farmaceutický prijateľná soľ.
6. Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, ktorá má aspoň jeden atóm halogénu, ktorý je rádioaktívnym izotopom jódu, brómu alebo fluóru alebo má aspoň jeden C-atóm alebo atóm trícia.
7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako aktívnu zložku účinné množstvo antagonizujúce receptor dopamínu D4, alkylaminobenzotiazolového alebo -benzoxazolového derivátu, ako je opísaný v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 5.
8. Použitie alkylaminobenzotiazolového a -benzoxazolového derivátu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie psychotických porúch.
9. Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát so všeobecným vzorcom (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na použitie ako liečivo.
10. Spôsob prípravy alkylaminobenzotiazolového a -benzoxazolového derivátu so všeobecným vzorcom (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuj e:
a) N-alkyláciu medziproduktu so všeobecným vzorcom (III) /V.x I >~V /“=VR kde n a R2 až R4 majú význam uvedený v nároku 1, medziproduktom so všeobecným vzorcom (II)
SK 282919 Β6 (Π) kde W znamená vhodnú reaktívnu odštiepujúcu sa skupinu a X a R1 majú význam uvedený v nároku 1, v rozpúšťadle, ktoré je inertné na reakciu, prípadne v prítomnosti vhodnej bázy a prípadne v prítomnosti katalyzátora,
b) reakciu medziproduktu so všeobecným vzorcom (III)
e) premenu zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) na inú zlúčeninu známymi spôsobmi, a ďalej, ak to je žiaduce, premenu zlúčenín so všeobecným vzorcom (1) na terapeuticky aktívnu netoxickú adičnú soľ s kyselinou pôsobením kyseliny, alebo opačne, premenu kyslej adičnej soli na voľnú bázu pôsobením alkálie a ak to je žiaduce, prípravu jej stereochemicky izomérnych foriem alebo N-oxidov.
SK1532-98A 1996-05-10 1997-05-02 Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze SK282919B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201282 1996-05-10
PCT/EP1997/002505 WO1997043271A1 (en) 1996-05-10 1997-05-02 Alkylaminobenzothiazole and -benzoxazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK153298A3 SK153298A3 (en) 1999-03-12
SK282919B6 true SK282919B6 (sk) 2003-01-09

Family

ID=8223970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1532-98A SK282919B6 (sk) 1996-05-10 1997-05-02 Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6103725A (sk)
EP (2) EP0912533B1 (sk)
JP (1) JP3237759B2 (sk)
KR (1) KR100330699B1 (sk)
CN (1) CN1074766C (sk)
AR (1) AR007079A1 (sk)
AT (2) ATE277917T1 (sk)
AU (1) AU710175B2 (sk)
BG (1) BG64097B1 (sk)
BR (1) BR9709065A (sk)
CA (1) CA2253453C (sk)
CZ (1) CZ295639B6 (sk)
DE (2) DE69737217T2 (sk)
EA (1) EA001360B1 (sk)
EE (1) EE03563B1 (sk)
ES (2) ES2230605T3 (sk)
HK (2) HK1057044A1 (sk)
HU (1) HUP9902993A3 (sk)
ID (1) ID16889A (sk)
IL (1) IL126968A0 (sk)
MY (1) MY117852A (sk)
NO (1) NO311027B1 (sk)
NZ (1) NZ332309A (sk)
PL (1) PL190721B1 (sk)
SK (1) SK282919B6 (sk)
TR (1) TR199802253T2 (sk)
TW (1) TW593290B (sk)
WO (1) WO1997043271A1 (sk)
ZA (1) ZA974053B (sk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1293804B1 (it) 1997-08-01 1999-03-10 Recordati Chem Pharm Diarilalchilpiperazine attive sulle basse vie urinarie
US6281216B1 (en) * 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
EP0982030A3 (en) 1998-08-17 2000-05-10 Pfizer Products Inc. 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives as 5ht 1a ligands
EP1117663A2 (en) * 1998-09-30 2001-07-25 Neurogen Corporation 2-piperazino alkylamino benzoazole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6284759B1 (en) * 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6107313A (en) * 1998-10-02 2000-08-22 Combichem, Inc. Dopamine receptor antagonists
AU5569800A (en) * 1999-06-30 2001-01-31 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. Brain sigma-1 receptor-binding ligand
AU2001249679A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
US6436939B2 (en) 2000-03-31 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as H3 antagonists
GB0203299D0 (en) * 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2497827A1 (en) * 2002-09-06 2004-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. (1h-benzoimidazol-2-yl)-(piperazinyl)-methanone derivatives and related compounds as histamine h4-receptor antagonists for the treatment of inflammatory and allergic disorders
EP2610234A1 (en) * 2004-02-24 2013-07-03 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US8257680B1 (en) 2004-02-24 2012-09-04 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
US9017724B2 (en) 2004-02-24 2015-04-28 The General Hospital Corporation Catalytic radiofluorination
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7731940B2 (en) 2006-01-25 2010-06-08 The Regents Of The University Of California Compositions and methods related to serotonin 5-HT1A receptors
EP2268647B1 (en) 2008-03-21 2017-01-25 The General Hospital Corporation Compounds and compositions for the detection and treatment of alzheimer's disease and related disorders
CN109843293A (zh) * 2016-08-26 2019-06-04 百时美施贵宝公司 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法
PT109740B (pt) 2016-11-14 2020-07-30 Hovione Farmaciencia Sa Processo para a preparação de brometo de umeclidínio
KR20210091865A (ko) * 2020-01-14 2021-07-23 서울대학교산학협력단 혈관생성 저해 효과를 가지는 n-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0187162B1 (en) * 1984-05-22 1989-11-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel radioactive iodospiroperidol and process for its preparation
EP0287909B1 (en) * 1987-04-08 1992-09-02 Salutar, Inc. Amyloidosis and alzheimer's disease diagnostic assay and reagents therefor
US4929618A (en) * 1988-03-25 1990-05-29 Ube Industries, Ltd. Piperdine and piperazine derivatives, and antihistaminic pharmaceutical compositions containing the same
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5731438A (en) * 1996-08-01 1998-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-(aminoalkyl)-and/or N-(amidoalkyl)-dinitrogen heterocycles

Also Published As

Publication number Publication date
NZ332309A (en) 1999-08-30
KR20000005227A (ko) 2000-01-25
EE9800378A (et) 1999-04-15
EA199801000A1 (ru) 1999-04-29
HUP9902993A3 (en) 2002-01-28
ES2279923T3 (es) 2007-09-01
CN1218461A (zh) 1999-06-02
AU2956097A (en) 1997-12-05
EP1325917A1 (en) 2003-07-09
CA2253453A1 (en) 1997-11-20
ATE277917T1 (de) 2004-10-15
EP0912533B1 (en) 2004-09-29
NO311027B1 (no) 2001-10-01
PL329849A1 (en) 1999-04-12
US6103725A (en) 2000-08-15
HK1018457A1 (en) 1999-12-24
NO985227D0 (no) 1998-11-09
NO985227L (no) 1999-01-11
DE69730962D1 (de) 2004-11-04
PL190721B1 (pl) 2005-12-30
BR9709065A (pt) 1999-08-03
MY117852A (en) 2004-08-30
DE69737217T2 (de) 2007-11-08
US6224849B1 (en) 2001-05-01
IL126968A0 (en) 1999-09-22
BG102819A (en) 1999-08-31
TW593290B (en) 2004-06-21
DE69737217D1 (de) 2007-02-15
ID16889A (id) 1997-11-20
SK153298A3 (en) 1999-03-12
HK1057044A1 (en) 2004-03-12
JP3237759B2 (ja) 2001-12-10
WO1997043271A1 (en) 1997-11-20
DE69730962T2 (de) 2006-03-30
EP1325917B1 (en) 2007-01-03
TR199802253T2 (xx) 1999-02-22
CZ355398A3 (cs) 1999-02-17
AR007079A1 (es) 1999-10-13
KR100330699B1 (ko) 2002-08-27
ES2230605T3 (es) 2005-05-01
CN1074766C (zh) 2001-11-14
EA001360B1 (ru) 2001-02-26
ZA974053B (en) 1998-11-09
ATE350373T1 (de) 2007-01-15
CZ295639B6 (cs) 2005-09-14
BG64097B1 (bg) 2003-12-31
AU710175B2 (en) 1999-09-16
CA2253453C (en) 2007-01-16
HUP9902993A2 (hu) 2000-05-28
EP0912533A1 (en) 1999-05-06
JP2000503667A (ja) 2000-03-28
EE03563B1 (et) 2001-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282919B6 (sk) Alkylaminobenzotiazolový a -benzoxazolový derivát, spôsob jeho prípravy, použitie a farmaceutický prostriedok na jeho báze
EP0912552B1 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as dopamine d4 receptor antagonists
US6635647B2 (en) Decahydro-isoquinolines
JP2008518903A (ja) 置換および非置換アダマンチルアミドの新規化合物
CZ296159B6 (cs) Piperazinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem
CA2393568C (en) Diarylmethylpiperazines
CZ2000726A3 (cs) Tetrahydro-gama-karboliny a způsob jejich přípravy
US20110280804A1 (en) Highly selective sigma receptor radioligands
BG64871B1 (bg) Трициклични делта 3-пиперидини, като лекарства
JP4580555B2 (ja) α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類
JP2021104931A (ja) 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体
JP2024511053A (ja) Ｖｍａｔ２阻害剤および使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20090502