CZ296159B6 - Piperazinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem - Google Patents

Piperazinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ296159B6
CZ296159B6 CZ0176898A CZ176898A CZ296159B6 CZ 296159 B6 CZ296159 B6 CZ 296159B6 CZ 0176898 A CZ0176898 A CZ 0176898A CZ 176898 A CZ176898 A CZ 176898A CZ 296159 B6 CZ296159 B6 CZ 296159B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
alkyl
piperazinyl
diethylbenzamide
piperazine derivative
Prior art date
Application number
CZ0176898A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ176898A3 (cs
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of CZ176898A3 publication Critical patent/CZ176898A3/cs
Publication of CZ296159B6 publication Critical patent/CZ296159B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Jsou popsány piperazinové deriváty obecného vzorce I, zpusoby jejich prípravy, které jsou zalozeny na organické syntéze, pouzití techto derivátu v oblasti medicíny a farmaceutických prostredku, kterétakové deriváty obsahují. Nové deriváty nacházejípouzití pri výrobe léciv, zejména pro lécení bolesti.

Description

Piperazinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká piperazinových derivátů, způsobu jejich přípravy, jejich použití v oblasti medicíny a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Nové sloučeniny nacházejí použití při léčbě, a to zejména při léčení bolesti.
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že δ receptor plní úlohu v mnoha tělesných funkcích, jako jsou oběhový systém a systém vnímání bolesti. Ligandy pro δ receptor mohou tedy nalézt své potenciální využití jako analgetika a/nebo antihypertenzní činidla. Ukázalo se také, že ligandy pro δ receptor mají také imunomodulační aktivitu.
V současné době jsou dobře zjištěny nejméně tři různé populace opioidních receptorů (μ, δ a kappa) a všechny tři jsou patrné jak v centrálním, tak i v periferním nervovém systému mnoha druhů, včetně člověka. Při aktivaci jednoho nebo více těchto receptorů byla u různých zvířecích modelů pozorována snížená vnímavost bolesti.
S několika málo výjimkami mají v současné době dostupné selektivní opioidní δ ligandy peptidickou povahu a nejsou vhodné pro systematické podávání. Po určitou dobu jsou k dispozici některé nepeptidické δ antagonisty (viz Takemori a Portoghese, Ann. Rev. Pharmacol. Tox. 32, 239 až 269 /1992/). Tyto sloučeniny, například naltrindol, mají spíše špatnou selektivitu (tj. méně než desetinásobek) vazby δ receptorů proti μ receptorů a neprokazují žádnou analgetickou aktivitu, což je skutečnost, která podtrhuje potřebu vývoje vysoce selektivních nepeptidických δ agonistů.
Nedávno popsal Chang a kol. v J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 852 až 857 /1993/ nepeptidického δ agonistů, BW 373U86, jako první δ selektivní nepeptid s analgetickou aktivitou, který nicméně vykazuje významnou afinitu pro μ receptor.
Tak zásadním problémem tohoto vynálezu je nalezení nových analgetik, která mají nejen vynikající analgetické účinky, ale také vylepšený profil vedlejších účinků na rozdíl od současných δ agonistů a potenciální perorální účinnost.
Analgetika, která byla nalezena a existují v dosavadním stavu techniky mají mnohé nevýhody, protože trpí špatnou farmakokinetickou a nemají analgetické účinky, pokud jsou podávána systematickými cestami. Také bylo dokumentováno, že výhodné sloučeniny popsané v rámci dosavadního stavu techniky vykazují při systematickém podávání značný výskyt křečí.
Ve WO 93/15062 a WO 95/045051 (přesná citace) jsou popsány některé diarylmethylpiperazinové a diarylmethylpiperidinové sloučeniny, včetně BW 373U86, ale tyto sloučeniny náležející k dosavadnímu stavu techniky jsou strukturálně odlišné od sloučenin podle tohoto vynálezu.
Problémy zmíněné výše byly vyřešeny vývojem nových piperazinových a piperidinových derivátů, které jsou popsány dále.
-1 CZ 296159 B6
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je piperazinový derivát obecného vzorce I i
N (I)
H ve kterém
A je naftyl, benzofuryl a chinolyl nebo skupina vzorce
B je substituovaná nebo nesubstituovaná C5-C10 aromatická skupina nebo C5-C10 hydroaromatická skupina, přičemž případná substituce je zvolena z jedné nebo dvou methylových, methoxylových nebo trifluormethylových skupin nebo atomů halogenu,
R1 je zvolen z vodíku, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo (alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-B', kde B' je cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, alkyl-cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, kde alkylem je alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku a cykloalkylem je cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R9 a R10 jsou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, stejně jako farmaceuticky přijatelné soli piperazinového derivátu obecného vzorce I.
Předmětem tohoto vynálezu také je výše popsaný piperazinový pro použití pro léčení a také použití takového piperazinového derivátu pro výrobu léčiva pro ošetřování bolesti, pro léčení gastrointestinálních poruch a pro léčení poranění páteře, jakož i pro výrobu diagnostického činidla.
Předmětem tohoto vynálezu dále je výše popsaný piperazinový derivát, který je vyznačen tím, že je izotopicky značen.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že jako účinnou látku obsahuje výše popsaný piperazinový derivát dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předmětem tohoto vynálezu konečně je způsob přípravy výše popsaného piperazinového derivátu, jehož podstata spočívá v tom, že
i) aldehyd struktury obecného vzorce
-2CZ 296159 B6
A-CHO ve kterém
A je naftyl, benzofuryl a chinolyl nebo skupina vzorce
se zpracuje s lithiovým nukleofílním činidlem B, kde
B je substituovaná nebo nesubstituovaná C5-Ci0 aromatická skupina nebo C5-Ci0 hydroaromatická skupina, přičemž případná substituce je zvolena z jedné nebo dvou methylových, methoxylových nebo trifluormethylových skupin nebo atomů halogenu, v bezvodém rozpouštědle za teploty mezi teplotou místnosti a -78 °C, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce AA
OH ii) hydroxyskupina ve sloučenině obecného vzorce AA se poté přemění ve vhodnou odstupující skupinu, například zpracováním s HC1 nebo SO2C1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce AB iii) sloučenina obecného vzorce AB se poté nechá reagovat s piperazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, a iv) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, nechá reagovat s
a) vhodným alkylačním činidlem, nebo
b) vhodným acylačním činidlem, za získání piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 má jiný význam než atom vodíku.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Jak již bylo uvedeno výše, předmětem tohoto vynálezu jsou piperazinové deriváty obecného vzorce I. Do rámce tohoto vynálezu také spadají farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, stejně jako jejich izomery, hydráty, izoformy a prekurzory léčiva, někdy též označované jako promedikamenty.
Výhodnými piperazinovými deriváty jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
-3CZ 296159 B6
A je skupina vzorce
B je substituovaná nebo nesubstituovaná C5-Ci0 aromatická skupina nebo C5-C10 hydroaromatická skupina, přičemž případná substituce je zvolena z jedné nebo dvou methylových, methoxylových nebo trifluormethylových skupin nebo atomů halogenu,
R1 je zvolen z vodíku, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo (alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-B', kde B' je cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, alkyl-cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, kde alkylem je alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku a cykloalkylem je cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R9 a R10 jsou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
Zvláště výhodnými piperazinovými deriváty jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém
A je skupina vzorce
B je nesubstituovaná C5-C10 aromatická skupina nebo C5-Ci0 hydroaromatická skupina,
R1 je zvolen z vodíku, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo (alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-B', kde B' je cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, alkyl-cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, kde alkylem je alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku a cykloalkylem je cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R9 a R10 jsou rozvětvená nebo přímá alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
V současné době nejvýhodnější piperazinové deriváty podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny vybrané ze souboru zahrnujícího (±)-4-[(a-(l-piperazinyl))-4-chlorbenzyl]-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 33); (±)-4-[(a-(4-allyl)-l-piperazmyl)^4-chlorbenzyl]-N,N-diethylbenzamid-dihydrochlorid (sloučenina 34);
(±)-4-[(a-(l-piperazinyl)-2-naftylmethyl]-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 37);
(±)-4-[(oc-(4-allyl)-l-piperazinyl)-2-naftylmethyl]-N,N-diethylbenzamid (sloučenina 38);
-4CZ 296159 B6
N,N-diethyl-4-(3-methoxybenzyl--l-piperazinyl)benzamid (sloučenina 50); a N,N-diethyl-4-[(4-allyl-l-piperazinyl)-3-methoxybenzyl]benzamid (sloučenina 51).
Ostatní sloučeniny uvedené v příkladové části ilustrují způsob přípravy meziproduktů nebojsou uvedeny především v širších souvislostech.
Výrazem „halogen“ se míní fluor, chlor, brom a jod.
Výraz „aryl“ znamená aromatický kruh, který obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku, jako je fenyl nebo naftyl.
Výraz „hydroaromatický“ označuje strukturu částečně nebo plně nasyceného aromatického kruhu, kde v kruhu je 5 až 10 atomů uhlíku.
Výraz „izomery“ znamená sloučeniny obecného vzorce I, které se liší postavením své funkční skupiny a/nebo orientací. Přitom pomocí výrazu „orientace“ se označují stereoizomery, diastereoizomery, regioizomery nebo enantiomery.
Výraz „izoformy“ znamená sloučeniny obecného vzorce I, které se liší svojí krystalovou mřížkou, jako jsou krystalické sloučeniny a amorfní sloučeniny.
Výraz „prekurzor léčiva“ (někdy též označován jako „promedikament“) znamená farmaceuticky přijatelný derivát, např. ester a amid, kdy výsledný produkt biotransformace derivátu je účinným léčivem, viz odkaz na Goodman a Gilmans, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vydání, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs“, str. 13 až 15, kde jsou popsány prekurzory léčiva obecně. Tento odkaz se zde zahrnuje ve svém celku.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné při léčbě, zejména při léčení bolesti.
Sloučeniny jsou také vhodné pro modulaci analgetických účinků, kdy jsou aktivní u subtypu opioidního receptoru μηι modulace vedlejších účinků zjištěných u činidel účinných u opioidního receptoru subtypu μ, jako je morfin, a to zejména respirační deprese, hybnost střeva a náchylnost k poškození.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou také vhodné jako imunomodulátory, zejména pro autoimunitní nemoci, jako jsou artritida, pro kožní štěpy, orgánové transplantáty a podobné potřeby chirurgie, pro kolagenní nemoci, nejrůznější alergie, a jako protinádorové a protivirové látky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné také při chorobných stavech, kdy je v paradigma přítomná nebo implikovaná degenerace nebo dysfunkce opioidních receptorů. To může zahrnovat použití izotopicky značených verzí sloučenin podle tohoto vynálezu u diagnostických technik a obrazových aplikací, jako je tomografie na bázi emise pozitronů (Positron Emission Tomography - PET).
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčení průjmu, deprese, neschopnosti udržet moč, různých duševních chorob, kašle, plicního edému, různých gastrointestinálních poruch, poranění páteře a drogové závislosti, včetně závislosti na alkoholu, nikotinu, při zneužívání opiátů a jiných léků a pro poruchy sympatického nervového systému, např. při vysokém tlaku.
Nej lepším způsobem představit tento vynález je použít sloučeniny podle příkladu 21 (sloučenina 33), příkladu 22 (sloučenina 34), příkladu 23 (sloučenina 37), příkladu 24 (sloučenina 38), příkladu 25 (sloučenina 41), příkladu 26 (sloučenina 42), příkladu 27 (sloučenina 45), příkladu 29 (sloučenina 51), příkladu 30 (sloučenina 54), příkladu 35 (sloučenina 64), příkladu 36 (slouče
-5CZ 296159 B6 nina 65), příkladu 50 a příkladu 51. Číslování sloučenin je v souladu s příklady uvedenými dále a shoduje se také s číslováním schémat uvedených dále.
Metody přípravy
Zobecněná metoda A
Aldehyd nebo keton reaguje s nukleofilem, jako je Grignardovo činidlo nebo organolithná složka, a vzniká příslušný alkohol. Tento alkohol může být potom přeměněn na vhodnou odstupující skupinu X jako je ester, sulfonat nebo halogenid., která může být nahrazena nukleofílní složkou, jako je substituovaný nebo nesubstituovaný piperazin. Deriváty N-(4)-nesubstituovaného piperazinu mohou být poté vhodně substituovány množstvím skupin přes svůj organohalogenid nebo podobnou složku, nebo acylovány množstvím různých acylačních sloučenin. Toto pořadí kroků umožní vznik sloučeniny podle obecného vzorce I.
Zobecněná metoda B
N-chráněná aminokyselina, stejně jako její aktivovaný ester, může reagovat s esterem druhé aminokyseliny. Po reakci s kyselinou může tato složka poté cyklizovat a vytvořit piperazindion. Tento dion může být redukován mnoha standardními způsoby na odpovídající piperazin (např. redukční činidlo jako hydrid lithnohlinitý, přeměnou na thioamid a následným odsířením, hydrogenací za přítomnosti POC13, atd.). Tento piperazin může být poté alkylován nebo acylován na jednom nebo více dusících a/nebo může být použitý následně v zobecněné metodě A.
Poté může být nezbytné zbavit funkční skupiny ochrany nebo provést další modifikace, to je popsané pro každý individuální případ. Konkrétní příklady výše uvedených transformací jsou uvedeny v experimentální části.
Všechny předpokládané transformace používají taková činidla (včetně solí) a rozpouštědla, o kterých je známo v oboru chemie a biotransformací prováděných ve vhodném biologickém prostředí, že způsobují tyto transformace a zahrnují veškerá činidla napomáhající reakci (např. HMPA) a chirální rozštěpení za pomoci vytvoření chirální soli a chirálního biologického štěpení.
Tento vynález bude nyní popsán mnohem podrobněji pomocí následujících příkladů, které by neměly být pokládány za příklady limitující.
Příklady provedení vynálezu
Schéma 1 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*.5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-l-naftyl)anisol (4 a 5)
-6CZ 296159 B6
Příklady
Sloučeniny z příkladů 1 - 3 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 1 výše.
A) ίο I. Příprava 3-methoxy-a-(l-nafty l)benzylalkoholu (sloučenina 1)
Do roztoku 3-bromanisolu (5,61 g, 30,0 mmol) v suchém THF (80 ml) byl po kapkách přidáván roztok n-butyllithia v hexanu (1,6 M, 37,5 ml, 60 mmol) v dusíkové atmosféře při teplotě -78 °C. Reakční směs se během dvou hodin zahřála na pokojovou teplotu a před přidáním 15 1-naftaldehydu (4,69 g, 30,0 mmol v 10 ml THF) byla opět zchlazena na -78 °C. Směs byla poté zahřívána na pokojovou teplotu po dobu 3 hodin a poté byla prudce ochlazena vodným roztokem NH4C1 a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze byly promyty solným roztokem a vysušeny MgSO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se dostal 3-methoxy-a-(lnaftyl)benzylalkohol (4,25 g, 54 %). GC-MS (Rt = 10,41 min) 264 (M+), 245, 231, 215, 202, 20 155, 135, 128, 109.
II. Příprava 3-methoxy-a-(l -naftyl)benzylchloridu (sloučenina 2)
Do roztoku 3-methoxy-cc-(l-naftyl)benzylalkoholu (2,6 g, 9,5 mmol) v diethyletheru (5 ml) 25 byla přidána 35% kyselina chlorovodíková (10 ml) při teplotě 0 °C. Reakční směs byla po dobu hodiny zahřívána na pokojovou teplotu a potom extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem NH4C1 a solným roztokem a vysušeny pomocí MgSO4. Po odpaření rozpouštědel se dostal 3-methoxy-a-(l-naftyl)benzylalkohol (1,94 g, 72 %). GC-MS (Rt = 10,30 min) 282 (M+), 247, 232, 215, 202, 189, 163, 151, 139, 30 123, 101.
Příklad 1
Příprava (±)-trans-l-(3-methoxy-oc-(l-naftyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazinu (sloučenina 3)
Směs ZraM.s'-2,5-dimethylpiperazmu (456 mg, 4,0 mmol), 3-methoxy-a-(l-naftyl)benzylchloridu (430 mg, 1,5 mmol) a triethylaminu (2 ml) v suchém DMF (10 ml) byla refluxována po dobu 2 hodin v dusíkové atmosféře, po ochlazení na pokojovou teplotu byla reakční směs rychle ochlazena pomocí IN vodného roztoku NH4OH a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty 0,5N vodným roztokem NaOH, nasyceným vodným roztokem NH4C1 a solným roztokem a vysušeny pomocí MgSO4. Po odstranění rozpouštědel byl k dispozici (±)-trans-l-(3-methoxy-a-(l-naftyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazin, který byl použitý přímo v dalším kroku: GC-MS (dva izomery: Rt = 12,98 a 13,10 min) 360 (M+), 301, 276, 247, 232,215, 189, 165, 131, 113.
Příklady 2 a 3
Příprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-l-naftyl)anisolu (sloučeniny 4 a 5)
Směs výše uvedeného (±)-trans-l-(3-methoxy-a-(l-naftyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazinu, K2CO3 (276 mg, 2,0 mmol) a allylbromidu (242 mg, 2,0 mmol) v DMF (5 ml)/THF (10 ml) byla míchána po dobu 3 hodin při pokojové teplotě. Reakční směs byla prudce ochlazena IN NH4OH a extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem NH4C1 a solným roztokem a vysušeny pomocí MgSO4. Po odpaření rozpouštědel se dostal surový (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-lnaftyl)anisol, který byl čištěn na sloupci silikagelu a promýván roztokem AcOEt-hexan (2 : 98 -> 100 : 0); dostaly se dva izomery (celkem 267 mg, 45 % ze 2):
První izomer, sloučenina 4: GC-MS (Rt = 14,84 min) 401,15 (M++l,0,3%), 400,15 (M+, 0,9),
359.15 (0,6), 330,15 (0,4), 302,15 (3,2), 274,15 (8,0), 247,05 (23,0), 215,10 (12,7), 202,05 (7,8),
153.15 (100), 126,15 (10,1); δΗ (400 MHz, CDC13) 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 2,15 (dd, J= 11,2,
6.4 Hz, 1H), 2,31 (dd, J = 11,2, 6,4 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H), 3,03 (dt, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 5,73 (brs, 1H), 5,83 (m, 1H), 6,68 (dd, J = 8,0,
2.4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (brs, 1H); bC-i3 (100 MHz, CDC13), 13,2, 14,2, 35,6, 52,1, 53,0, 55,1, 55,2 (57,2, 63,8, 111,6, 114,4, 117,2, 121,1, 123,8, 125,2, 125,7, 125,8, 127,2 (127,5, 127,8, 128,9, 132,1,134,0, 135,5, 137,4, 145,5, 159,5.
Její HC1 sůl: teplota tání 124 až 135 °C (ether); v^ (KBr) cm-1 3483, 1601, 1264;
Anal. Vypočt. pro C27H32N2O.2HCl.l,0H2O: C, 65,98; H, 7,38; N, 5,70. Zjištěno: C, 66,12; H, 7,25; N, 5,42.
Druhý izomer, sloučenina 5: GC-MS (Rt = 14,65 min) 401,25 (M++l, 0,2%), 400,25 (M+, 0,8),
359.15 (0,4), 330,15 (0,4), 302,15 (3,1), 274,15 (8,0), 247,05 (21,7), 215,10 (13,0), 202,05 (7,0),
153.15 (100), 126,15 (9,7); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 5,86 (m, 1H), 6,73 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,70 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H); δ0_ι3 (100 MHz, CDC13) 15,7, 16,3, 38,8, 53,6, 55,0, 55,6, 56,8, 59,3, 63,6, 111,5, 115,6, 117,4, 121,9, 124,6, 125,0, 125,1, 125,4, 126,2, 127,4, 128,5, 128,9, 131,6, 133,9, 135,0,138,3, 142,2,159,4.
-8CZ 296159 B6
Její HCI sůl: teplota tání 150,5 až 153 °C (ether); vmax (KBr) cm 1 3483, 1600, 1262; Anal. vypočt. pro C27H32N20.2 HCl.0,75 H2O: C, 66,59; H, 7,35; N, 5,75. Zjištěno: C, 66,41; H, 7,03; N, 5,48.
Schéma 2 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-2-naftyl)anisol (9 a 10)
Sloučeniny z příkladů 4-6 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 2 výše.
B)
I. Příprava 3-methoxy-a-(2-naftyl)benzylalkoholu (sloučenina 6)
Sloučenina 6 byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro sloučeninu 1, ale 1-naftaldehyd byl nahrazen 2-naftaldehydem.
GC-MS (Rt = 10,68 min) 264 (M+), 247, 231, 215, 202, 155, 135, 128, 109; δΗ (400 MHz, CDClj) 3,15 (brs, 1H), 3,59 (s, 3H), 5,71 (s, 1H), 6,69 (dd, J= 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,35 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 3H); dc_i3 (100 MHz, CDC13) 55,0, 75,9, 112,1, 112,8, 118,9, 124,6, 124,9, 125,7, 125,9, 127,5, 127,9, 128,1, 129,3, 132,7,133,1, 141,0, 145,2, 159,5.
II. Příprava 3-methoxy-a-(2-naftyl)benzylchloridu (sloučenina 7)
Sloučenina 7 byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro sloučeninu 2, ale sloučenina 1 byla nahrazena sloučeninou 6.
GC-MS (Rt = 10,58 min) 282 (M+), 247, 231, 215, 202, 189, 151, 123, 101.
-9CZ 296159 B6
Příklad 4
Příprava (±)-trans-l-(3-methoxy-a-(2-naftyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazinu (sloučenina 8)
Sloučenina 8 byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro sloučeninu 3, ale sloučenina 2 byla nahrazena sloučeninou 7.
Sloučenina byla použita přímo v dalším kroku: GC-MS (Rt = 14,03 min) 360 (M+), 331,301, 276, 247,219, 169, 131, 113.
Příklady 5 a 6
Příprava (±)-3-((ccR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-2-naftyl)anisolu (sloučeniny 9 a 10)
Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro příklady 2 a 3, ale sloučenina 3 byla nahrazena sloučeninou 8.
Sloučenina 9 (jeden čistý izomer): GC-MS (Rt = 16,05 min) 401,25 (0,2 %), 400,25 (0,8), 359,15 (0,4), 330,15 (0,4), 302,15 (3,1), 274,15 (8,0), 247,05 (21,7), 215,10 (13,0), 202,05 (7,0), 153,15 (100), 126,15 (9,7; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,36 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,41 (d, J = 6,4 Η, 3H), 3,16 (dd, J = 13,2, 2,4 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (dd, J = 11,2, 2,8 Hz, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 5,58 (m, 2H), 5,78 (s, 1 H), 6,05 (m, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,83 (m, 3H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,13 (s, 1H), 13,6 (brs, 2H).
Její HC1 sůl: teplota tání 129 až 138 °C (ether); vmax (KBr) cm-1 3426, 1600, 1262; Anal. Vypočt. pro C27H32N2O.2HC1.0,75H2O: C, 66,59; H, 7,35; N, 5,75. Zjištěno: C, 66,80; H, 7,11; N, 5,42.
Sloučenina 10 (směs dvou izomerů) Její HC1 sůl: teplota tání 160 až 162,5 °C (ether); vmax (KBr) cm“1 3380, 1600, 1261; Anal. Vypočt.. pro C27H32N2O.2HC1.0,50 H2O: C, 67,21; H, 7,31; N, 5,81. Zjištěno: C, 67,13; H, 6,97; N, 5,47.
Schéma 3 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alkyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-2-benzofuryl)anisol (14,15, 16 a 17)
-10CZ 296159 B6
1. t-BuLi
2. m-anisaldehyd
OMe trans-2,5dimethylpiperazin
H
R = cyklopropylmethyl:
Sloučeniny z příkladů 7-11 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 3 výše.
C)
I. Příprava 3-methoxy-a-(2-benzofuryl)benzylalkoholu (sloučenina 11)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro příklad 1.
GC-MS (Rt = 9,54 min) 254,15 (M+, 100 %), 237,10 (73,8), 221,05 (19,6), 194,10 (17,8), 165,10 (30,3), 147,05 (76,7), 135,10 (69,2), 118,10 (35,4), 108,10 (26,5), 91,10 (47,1); δΗ (400 MHz, CDC13) 3,21 (brs, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,82 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,80-7,50 (m, 8H).
II. Příprava 3-methoxy-a-(2-benzofuryl)benzylchloridu (sloučenina 12)
Sloučenina 12 byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro sloučeninu 2, ale sloučenina 1 byla nahrazena sloučeninou 11.
GC-MS (Rt = 9,08 min) 272,05 (M+, 4,1%), 237,10 (100), 221,05 (4,5), 194,10 (14,7), 165,10 (23,1); δΗ (400 MHz, CDC13) 3,78 (s, 3H), 6,11 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,85 - 7,50 (m, 8H).
Příklad 7
Příprava (±)-trans-l-(3-methoxy-a-(2'-benzofuryl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazinu (sloučenina 13)
-11 CZ 296159 B6
Sloučenina 13 byla připravena podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro sloučeninu 3, ale sloučenina 2 byla nahrazena sloučeninou 12.
GC-MS (Rt = 11,87 min a Rt = 12,09 min) 351,15 (M++l, 2,2%), 250,15 (M+, 8,6), 321,20 (0,4),
308,15 (0,2), 294,20 (18,3), 266,10 (58,6), 237,10 (100), 221,05 (3,0), 194,10 (10,0), 178,05 (4,1), 165,10 (13,0), 131,05 (2,9), 113,10 (43,8); δΗ (400 MHz, CDC13) (izomer při Rt = 11,87 min) 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,92 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,69 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,56 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H); (izomer při Rt = 12,09 min) 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,83 (dd, J = 11,2, 10,8 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,90 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,47 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Její HC1 sůl: teplota tání 115 až 125 °C (ether); vmax (KBr) cm”1 3373, 1595,1257; Anal. Vypočt.. pro C22H26N202.1,70HC1.0,20H20: C, 63,51; H, 6,81; N, 6,73. Zjištěno: C, 63,60; H, 6,80; N, 6,70.
Příklady 8 a 9
Příprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)^l- allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-2-benzofuryl)anisolu (sloučeniny 14 a 15)
Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro příklady 2 a 3, ale sloučenina 3 byla nahrazena sloučeninou 13.
První izomer, sloučenina 14: GC-MS (Rt = 13,03 min) 390,20 (M+, 1,5 %), 349,15 (0,4), 320,10 (0,3), 292,10 (1,7), 264,10 (4,2), 237,10 (25,1), 221,05 (1,4), 194,10 (5,2), 165,10 (5,5), 153,15 (100), 126,15 (4,8), 98,05 (8,7), 84,10 (17,8); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,97 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,75 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 2,81 (m, 3H), 3,42 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,14 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H); δε_ι3 (100 MHz, CDC13) 17,2, 17,5, 53,1, 54,4, 55,2, 56,0, 56,6, 59,2, 60,4, 106,8, 111,3, 112,1, 114,2, 117,8, 120,6, 120,7, 122,6, 123,8, 128,1, 129,0,134,8, 141,4, 154,9, 155,2, 159,6.
Její HC1 sůl: teplota tání 122 až 128 °C (ether); vmax (KBr) cm 1 3490, 1602, 1253; Anal. Vypočt.. pro C25H30N2O2.2HC1.0,25H2O: C, 64,17; H, 7,00; N, 5,99. Zjištěno: C, 64,27; H, 6,92; N, 5,92.
Druhý izomer, sloučenina 15: GC-MS (Rt =13,23 min) 390,20 (M+, 3,1%), 349,15 (0,5), 292,10 (2,2), 264,10 (5,5), 237,10 (33,2), 221,05 (1,8), 194,10 (7,1), 165,10 (7,7), 153,15 (100), 126,15 (7,1), 98,15 (18,4), 84,10 (25,0); δΗ (400 MHz, CDC13) 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,12 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 2,83 (m, 3H), 3,42 (dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,86 (m, 3H), 7,20 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Její HC1 sůl: teplota tání 97 až 104 °C (ether); vmax (KBr) cm“1 3438, 1601 (s), 1260; Anal. Vypočt.. pro C25H30N2O2.2HC1.0,50H2O: C, 63,56; H, 7,04; N, 5,93. Zjištěno: C, 63,70; H, 6,68; N, 5,83.
- 12CZ 296159 B6
Příklady 10 a 11
Příprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-cyklopropylmethyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)2-benzofuryl)anisolu (sloučeniny 16 a 17)
Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu syntézy jaký byl popsán pro příklady 2 a 3, s tou výjimkou, že byl použitý cyklopropylmethyljodid a sloučenina 3 byla nahrazena sloučeninou 13.
První izomer, sloučenina 16: GC-MS (Rt = 14,87 min) 405,25 (M++l, 2,3 %), 404,25 (M+, 8,2), 362,20 (0,5), 349,15 (0,4), 320,20 (0,8), 292,20 (4,1), 291,10 (3,4), 265,10 (16,5), 237,10 (65,9),
194.10 (11,5), 167,20 (100), 140,20 (3,9), 124,15 (4,6), 98,15 (44,0); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,05 (m, 2H), 0,46 (m, 2H), 0,80 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,21 (d, J= 6,0 Hz, 3H), 2,01 (dd, J = 12,8, 7,2 Hz, 1H), 2,17 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,64 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, IH), 2,66 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 5,50 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H); 5c_i3 (100 MHz, CDC13) 3,2, 4,7, 7,4, 17,4, 17,7, 53,1, 54,5, 55,2, 56,0, 58,3, 59,2, 60,8, 106,8, 111,3, 112,0, 114,2, 120,6, 120,7, 122,6, 123,7, 128,0, 129,0, 141,4, 154,8, 155,2, 159,6.
Její HC1 sůl: teplota tání 162 až 164 °C (ether); vmax (KBr) cm1 3414, 1599,1255; Anal. Vypočt.. pro C26H32N2O2.2HC1.0,5H2O: C, 64,19; H, 7,25; N, 5,76. Zjištěno: C, 64,43; H, 7,30; N, 5,78.
Druhý izomer, sloučenina 17: GC-MS (Rt = 15,17 min) 405,25 (M++l, 2,2%), 404,25 (M+, 8,9),
362.10 (0,6), 349,15 (0,4), 320,10 (0,8), 292,10 (5,0), 291,10 (3,9), 265,10 (19,4), 237,10 (72,2),
194.10 (12,8), 167,20 (100), 140,10 (3,9), 124,15 (4,8), 98,15 (45,5); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,08 (m, 2H), 0,48 (m, 2H), 0,82 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,28 (dd, J = 11,2 10,0 Hz, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,62 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 1 H), 2,63 (m, 1H), 2,83 (dd, J= 11,2, 2,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 11,2 3,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,87 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,45 (dd, J = 7,6 1,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H); bc_i3 (100 MHz, CDC13) 3,3, 4,6, 7,4, 17,0, 17,6, 52,6, 55,2, 55,4, 55,6, 58,3, 60,3, 61,6, 105,7,
111,3, 112,5, 115,9, 120,5, 122,1, 112,5, 123,5, 128,4, 128,9, 137,3, 155,0, 158,3, 159,3.
Její HC1 sůl: teplota tání 92 až 105 °C (ether); vmax (KBr) cm“1 3398, 1599, 1257; Anal. Vypočt.. pro C26H32N2O2.2HC1.0,5H2O: C, 64,19; H, 7,25; N, 5,76. Zjištěno: C, 64,38; H, 7,14; N, 5,73.
Schéma 4 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-alkyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-6-chinolyl)anisol (22, 23, 24 a 25)
-13CZ 296159 B6
kartooxaldehyd ;g
R ~ cykloprapylmethyl:
D)
I Příprava 6-chinolinkarboxaldehydu
Směs 6-methylchinolinu (5,72 g, 40,0 mmol) a oxidu seleničitého (4,44 g, 40,0 mmol) byla zahřívána na 220 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml). Organický roztok byl promýván solným roztokem a vysušen MgSO4. Po odpaření rozpouštědel byla k dispozici tuhá látka, která se rekrystalovala ze směsi ether-hexan (1:1) a dostal se 6-chinolinkarboxaldehyd (3,45 g, 55%).
GC-MS (Rt = 5,29 min) 157,15 (M+, 100%), 156,15 (92,2), 128,15 (62,9), 101,15 (16,0); δΗ (400 MHz, CDC13) 7,53 (m, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,33 (m, 2H), 9,06 (m, 1H), 10,21 (s, 1H); δε-Β (100 MHz, CDCI3) 122,1, 126,6, 127,6, 130,7, 133,5, 134,2, 137,3, 150,8, 153,0, 191,3.
Sloučeniny z příkladů 12 až 17 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 4 výše.
II. Příprava 3-methoxy-a-(6-chinolyl)benzylalkoholu (sloučenina 18)
Sloučenina 18 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán u sloučeniny 1, ale 6-chinolinkarboxaldehydem byl nahrazen 1-naftaldehyd.
GC-MS (Rt = 11,13 min) 265,10 (M+, 49,0%), 248,05 (2,3), 204,05 (9,7), 156,05 (37,6), 135,00 (100), 109,00) (43,5); δΗ (400 MHz, CDC13) 3,73 (s, 3H), 5,94 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,73 (m, 1H); δε_ι3 (100 MHz, CDC13) 55,2, 75,7,
112,3, 113,1, 119,1, 121,2, 124,6, 128,5, 129,4, 129,6, 136,3, 142,1, 145,2, 147,6, 150,1, 159,8.
III. Příprava 3-methoxy-a-(6-chinolyl)benzylchloridu (sloučenina 19)
- 14CZ 296159 B6
Sloučenina 19 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2, ale sloučeninou 18 byla nahrazena sloučenina 1.
Sloučenina byla použita přímo v dalším kroku: δΗ (400 MHz, CDC13) 3,73 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 6,8 - 8,2 (m, 9H), 8,80 (s, 1H).
Příklady 12 a 13
Příprava (±)-trans-l-(3-methoxy-a-(6'-chinolyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazinu (sloučeniny 20 a 21)
Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3, ale sloučeninou 19 byla nahrazena sloučenina 2.
GC-MS (Rt = 14,91 min) 361,20 (M+, 0,8%), 332,15 (0,3), 306,15 (0,6), 302,15 (14,4), 277,15 (52,5), 248,05 (100), 233,00 (10,6), 204,05 (17,1), 176,05 (2,7), 151,05 (1,4), 142,10 (1,8), 113,10(19,9).
První izomer, sloučenina 20: δΗ (400 MHz, CDC13) 1,06 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,84 (dd, J = 11,6, 9,2 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,44 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J= 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 ‘(d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,87 (m, 1H).
Sloučenina 21 (směs dvou izomerů, ~25 % sloučeniny 20): δΗ (400 MHz, CDC13) 1,20 (m, 6H), 2,05 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,73 a 3,76 (s, 3H), 5,38 (s, 1H), 6,38 (brs, NH), 6,70 - 8,15 (m, 9H), 8,84 (m, 1H).
Příklad 14
Příprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-6-chinolyl)anisolu (sloučenina 22)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán v příkladech 2 a 3, ale sloučeninou 20 byla nahrazena sloučenina 3.
GC-MS (Rt = 17,22 min) 401,25 (M+, 0,3%), 360,20 (0,3), 331,10 (0,2), 303,20 (1,7), 276,10 (4,5), 248,10 (17,2), 233,10 (4,5), 204,10 (8,0), 176,10 (1,3), 153,20 (100), 126,20 (5,4);
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,0 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,20 (m,
1H), 2,56 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,37 (dd, J= 13,2,
4,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,17 (m, 2H), 5,35 (s, 1H), 5,87 (m, 1H), 6,82 (m, 3H), 7,26 (t,
J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,87 (m, 1H); 6C-]3 (100 MHz, CDC13) 15,7, 16,4, 52,0, 53,7, 55,2, 55,5, 56,8, 58,9, 65,9, 112,1, 116,3, 117,8, 120,9, 122,5, 126,5, 127,9, 128,9, 129,0, 130,2, 134,8, 136,0, 139,2, 141,1, 147,6, 150,0, 159,5.
Její PICÍ sůl: teplota tání 128 až 140 °C (ether); vmax (KBr) cm“1 3376, 1596, 1263; Anal. Vypočt.. pro C26H3iN30.2,30HC1.0,lH20: C, 64,10; H, 6,93; N, 8,62. Zjištěno: C, 64,08; H, 6,92; N, 8,35.
-15 CZ 296159 B6
Příklad 15
Příprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)~4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-6-chinonyl)anisolu (sloučenina 23)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán v příkladech 2 a 3, ale sloučenina 3 byla nahrazena sloučeninou 21.
GC-MS (Rt = 17,21 min) 401,35 (M+, 0,4%), 360,30 (0,2), 331,20 (0,2), 303,20 (1,6), 276,10 (4,7), 248,10 (17,3), 233,10 (4,4), 204,10 (8,1), 176,10 (1,3), 153,20 (100), 126,20 (5,6); δΗ (400 MHz, CDC13) 1,01 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,13 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 5,82 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,88 (m, 1H); 6C-i3 (100 MHz, CDC13) 15,3, 16,2, 51,9, 53,4, 55,2, 55,3, 56,8, 58,5, 66,1, 111,8, 114,0, 117,6, 120,6, 121,1, 127,9, 128,3, 128,9, +29,1, 131,4, 134,9, 136,0, 137,1, 144,1, 147,7, 150,2 159,6.
Její HC1 sůl: teplota tání 177 až 182 °C (ether); vmax (KBr) cm 1 3405, 1597, 1260; Anal. Vypočt.. pro C26H31N3O.2,80HCl: C, 62,01; H, 6,76; N, 8,34. Zjištěno: C, 61,98; H, 6,77; N, 8,03.
Příklady 16 a 17
Příprava (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-rf—cyklopropylmethyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)6-chinolyl)anisolu (sloučeniny 24 a 25)
Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu syntézy jak byl popsán v příkladech 2 a 3, ale cyklopropylmethyljodidem byl nahrazen allylbromid.
První izomer, sloučenina 24: GC-MS (Rt = 20,77 min) 415,25 (M+, 3,8%), 344,15 (2,4), 302,10 (9,5), 276,10 (58,8), 248,15 (79,1), 233,10 (17,2), 204,10 (29,4), 176,10 (4,2), 167,15 (100),
138,15 (14,2), 112,15 (47,0); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,10 (m, 2H), 0,51 (m, 2H), 0,86 (m, 1H), 0,97 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,98 (dd, J= 11,2, 8,8 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 13,2, 6,4 Hz, 1H), 2,32 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,66 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 3,07 (dd, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 5,39 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 8,86 (dd, J = 4,0, 2,0 Hz, 1H); δε-ι3 (100 MHz, CDC13) 3,4, 4,4, 7,6, 16,2, 16,9, 52,1, 53,8, 55,2, 55,6, 58,5, 59,7, 65,6, 112,0, 116,3, 120,9, 122,6, 126,5, 127,9, 128,8, 129,0, 130,2, 136,0, 139,1, 141,1, 147,6, 149,9,
159,4.
Její HC1 sůl: teplota tání 127 až 157 °C (ether); vmax (KBr) cm-1 3402, 1596, 1262; Anal. Vypočt.. pro C27H33N3O.3HC1.0,75H2O: C, 60,23; H, 7,02; N, 7,80. Zjištěno: C, 60,49; H, 7,00; N, 7,73.
Druhý izomer, sloučenina 25: GC-MS (Rt = 20,73 min) 415,25 (M+, 3,2%), 344,05 (2,3), 302,10 (7,7), 276,10 (48,5), 248,15 (69,6), 233,10 (15,7), 204,10 (25,8), 176,10 (3,7), 167,15 (100),
138,15 (12,2), 112,15 (46,8); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,17 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,97 (m, 1H), 1,11 (brs, 3H), 1,27 (brs, 3H), 2,24 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,87 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,34 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,4,4,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 4,0 Hz, 1H);
-16CZ 296159 B6
Sc-i3 (100 MHz, CDC13) 4,07, 4,37, 6,9, 14,8, 15,1, 51,4, 55,2, 56,2, 58,2, 60,3, 66,4, 111,8,
114,2, 120,6, 121,2, 128,0, 128,1, 129,2, 131,0, 136,0, 137,0, 143,8, 147,7, 150,3, 159,6.
Její HC1 sůl: teplota tání 92 až 105 °C (ether); vniax (KBr) cm“+ 3345, 1596,1259.
Schéma 5 (±)-3-((aR*/S*)-a-((2S*,5R*)^l-alkyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)^l-chinoyl)anisol (29 a 30)
Sloučeniny z příkladů 18 až 20 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 5 výše.
E)
I. Příprava 3-methoxy-a-(4—chinolinyl)benzylalkoholu (sloučenina 26)
Sloučenina 26 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1, ale 4-chinolinkarboxaldehydem byl nahrazen 1-naftaldehyd.
GC-MS (Rt = 10,81 min) 266,10 (M++l, 11,8%), 265,10 (M+, 61,0), 248,05 (6,1), 232,00 (6,2), 216,05 (4,7), 204,00 (10,5), 191,05 (2,0), 176,00 (3,8), 156,00 (13,9), 135,10 (100), 129,10 (86,6), 109,10 (68,2), 102,10 (25,5); δΗ (400 MHz, CDC13), 3,67 (s, 3H), 5,30 (brs, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,76 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,18 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,64 (dd, J= 4,4, 1,2 Hz, 1H); 5C_13 (100 MHz, CDC13) 55,2, 72,1, 113,0, 113,2, 118,5, 119,5, 123,9, 125,7, 126,5, 129,0, 129,5, 129,7, 143,8, 147,8, 149,1, 149,9, 159,7.
-17CZ 296159 B6
II. Příprava 3-methoxy-a-(4-chinolyl)benzylchloridu (sloučenina 27)
Sloučenina 27 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán u sloučeniny 2, ale sloučeninou 26 byla nahrazena sloučenina 1.
Sloučenina byla použita přímo v dalším kroku: GC-MS (Rt = 10,54 min) 285,10 (M++2, 11,5%), 283,10 (M+, 33,10), 268,05 (0,2), 248,15 (100), 233,10 (37,0), 217,05 (27,2), 204,10 (45,5), 178,10(5,9), 176,10(11,5), 151,10(5,7), 139,05 (2,1), 108,60(11,0), 102,10(17,4).
Příklad 18
Příprava (±)-trans-l-(3-methoxy-a-(4-chinolyl)benzyl)-2,5-dimethylpiperazinu (sloučenina 28)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3, ale sloučeninou 27 byla nahrazena sloučenina 2.
GC-MS (Rt = 13,96 min) 362,20 (M++l, 1,4%), 361,20 (M+, 6,6), 306,10 (2,0), 302,15 (18,3),
277,15 (59,6), 248,15 (100), 233,10 (15,8), 204,10 (20,9), 176,10 (3,8), 151,00 (1,8), 143,15 (1,4), 113,15 (15,8); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,12 (d, J= 6,4 Hz, 3H), 1,82 (dd, J = 11,6, 10,0 Hz, 1H), 2,52 (brs, 1H), 2,62 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,98 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,86 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 1H), 6,78 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H).
Příklady 19 a 20
Příprava (±)-3-(aR*/S*)-a-((2S*,5R*)-4-allyl-2,5-dimethyl-l-piperazinyl)-4-chinolinyl)anisolu (sloučeniny 29 a 30)
Tyto sloučeniny byly připraveny podle způsobu syntézy jak byl popsán v příkladech 2 a 3, ale sloučeninou 28 byla nahrazena sloučenina 3.
První izomer, sloučenina 29: GC-MS (Rt = 15,97 min) 401,15 (M+, 0,8%), 360,20 (0,8), 303,15 (3.3) , 276,15 (5,7), 248,05 (15,3), 217,05 (6,3), 204,10 (10,4), 176,00 (2,2), 153,20 (100), 126,10 (5.3) , 98,10 (13,8); δΗ (400 MHz, CDC13) 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,16 (t, J= 10,0 Hz, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,59 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 5,77 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,74 (m, 3H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 6C-i3 (100 MHz, CDC13) 15,9, 16,6, 53,8, 55,1, 55,5, 56,7, 59,4, 63,2, 112,0, 115,7, 117,7, 120,6, 121,9, 124,4, 126,0, 126,8, 128,6, 129,3, 130,1, 134,8, 140,3, 148,5, 148,6, 150,2, 159,5.
Její HC1 sůl: teplota tání 158 až 166 °C (AcOEt-ether): vmax (KBr) cm-1 3400, 1596, 1263; Anal. Vypočt.. pro C26H31N3O.3,0HC1.0,9H2O: C, 59,24; H, 6,85; N, 7,97. Zjištěno: C, 59,31; H, 6,94; N, 7,80.
Druhý izomer, sloučenina 30: GC-MS (Rt = 16,19 min) 401,25 (M+, 0,5%), 386,20 (0,2), 360,20 (0,7), 331,10 (0,3), 303,15 (3,3), 276,15 (4,7), 248,15 (13,7), 233,10 (5,8), 217,05 (4,9), 204,10
-18CZ 296159 B6 (9,8), 176,10 (1,8), 153,20 (100), 126,20 (5,2), 98,10 (13,9); δΗ (400 MHz, CDC13); δε_ΐ3 (100 MHz, CDC13).
Její HC1 sůl: teplota tání 155 až 165 °C (AcOEt-ether).
Schéma 6
Sloučeniny z příkladů 21 až 22 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 6 výše.
F)
I. Příprava (±)-4-((a-hydroxy)-4-chlorbenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 31)
4-Formyl-N,N-diethylbenzarnid (2,088 g, 10,1 mmol) byl rozpuštěn v 45 ml bezvodého THF. Roztok byl ochlazen na -78 °C, poté bylo po kapkách přidáno 10,1 ml (10,1 mmol) l,0M roztoku bromidu 4-chlorfenylhořečnatého v etheru. Směs byla zahřívána na pokojovou teplotu po dobu 3 hodin. Potom bylo ke směsi přidáno 50 ml nasyceného roztoku NH4C1 a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 30 ml) a solným roztokem (1 x 30 ml), vysušeny (Na2SO4), přefiltrovány a za podmínek vakua bylo odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu, eluován roztokem methanol : dichlormethan (1 : 125 - 3 : 125) a výsledkem byla sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.
vmax (KBrj/cm”1 3329, 2977, 1595, 1461, 1289, 1094, 1051, 830; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,09 (3H, br s), 1,21 (3H, br s), 3,22 (2H, br s), 3,33 (1H, d, J 3), 3,50 (2H, br s), 5,74 (1H, d, J 3), 7,22 - 7,34 (m, 8H).
-19CZ 296159 B6
II. Příprava (±)-4-((a-chlor)-4-chlorbenzyl-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 32)
Sloučenina 32 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2, ale sloučenina 1 byla nahrazena sloučeninou 31.
Sloučenina byla použita pro další krok bez dalšího čištění.
Příklad 21
Příprava (±)-4-((a-(l-piperazinyl))-4-chlorbenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 33)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3, ale sloučenina 2 byla nahrazena sloučeninou 32.
Teplota tání 112 až 113 °C (z acetonitrilu), vmax (KBr)/cm-1 3347, 2947, 2809, 1615, 1451, 1318, 1284, 1094, 836; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,10 (3H, br s), 1,21 (3H,br s), 1,69 (1H, br s), 2,33 (4H, br s), 2,86 - 2,89 (4H, m), 3,24 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,22 (1H, s), 7,23 - 7,41 (8H, m); C22H28N3OC1.0,3 H2O, vypočteno: C: 67,52 H: 7,37 N: 10,74. Zjištěno: C, 67,68; H, 7,37; N, 10,73.
Příklad 22
Příprava (±)-4-((a-((4-allyl)-l-piperazinyl)^4—chlorbenzyl)-N,N-diethylbenzamidu · 2HC1 (sloučenina 34)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklady 2 a 3, ale sloučenina 3 byla nahrazena sloučeninou 33.
Teplota tání 147 až 163 °C (z etheru), vmax (KBrj/cm1 3418, 2974, 2355, 1626, 1435, 1286, 1092, 945, 812; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,06 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 3,0 - 3,7 (14H, m), 5,4-5,6 (2H, m), 6,0-6,2 (1H, brm), 7,2 - 7,8 (9H, m); C25H34N3OC13, vypočteno: C: 60,18, H: 6,87, N: 8,42. Zjištěno: C, 60,48; H, 6,89; N, 8,31.
Schéma 7
-20CZ 296159 B6
Sloučeniny z příkladů 23 až 24 byly syntetizovány tak jak ukazuje schéma 7 výše.
G)
I Příprava (±)^-((a-hydroxy)-4-naftylmethyl-~N,N -cliethylbenzamidu (sloučenina 35)
Sloučenina 35 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1, ale 2-bromanisolem byl nahrazen 3-bromanisol a N,N-diethyl-4-karboxybenzamidem byl nahrazen 1-naftaldehyd.
vniax (KBrj/cm“1 3302, 2976, 1607, 1430, 1290, 1098, 813; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,09 (3H, br s),
I, 22 (3H, br s), 2,60 (1H, d J 3), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 6,00 (1H, d, J 3), 7,30 - 7,50 (7H, m), 7,76 - 7,88 (4H, m).
II. Příprava (±)-4-((a-chlor)-2-naftylmethyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 36)
Sloučenina 36 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2, ale sloučeninou 35 byla nahrazena sloučenina 1.
Sloučenina byla použita pro další krok bez dalšího čištění.
Příklad 23
Příprava (±)-4-((a-(l-piperazinyl))-2-naftylmethyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 36)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklad 1, ale sloučeninou 36 byla nahrazena sloučenina 2.
Teplota tání 106 až 108 °C, vmax (KBr)/cm’' 3324, 3052, 2964, 2810, 2774, 1613, 1465, 1287, 1130, 1098; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,07 (3H,brs), 1,19 (3H, br s), 1,89 (1H, br s), 2,40 (4H, br s), 2,89 - 2,92 (4H, m), 3,21 (2H, brs), 3,50 (2H, br s), 4,41 (1H, s), 7,24 - 7,84 (11H, 3m); C26H3iN3O-0,9 H2O, vypočteno: C: 74,75 H: 7,91 N: 10,06. Zjištěno: C, 74,68 H: 7,56 N: 10,38.
Příklad 24
Příprava (±)-4-((a-((4-allyl)-l-piperazinyl)-2-naftylmethyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 38)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklady 2 a 3, ale sloučenina 3 byla nahrazena sloučeninou 37.
vmax (KBr)/cnT' 3053, 2968, 2805, 1629, 1426, 1288, 1141, 1095, 921, 817; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,06 (3H, br s), 1,19 (3H, br s), 2,49 (6H, br s), 3,00 (2H, m), 3,20 (2H, br s), 3,49 (2H, brs), 4,41 (1H, s), 5,08 - 5,22 (2H, m), 5,78 - 5,92 (1H, m), 7,26 - 7,84 (llH,m); C25H34N3OC13 0,6 H2O, vypočteno: C: 76,99 H: 8,07 N: 9,29. Zjištěno: C: 77,06 H: 8,09 N: 9,32 %.
-21 CZ 296159 B6
Schéma 8
MgBr
Sloučeniny z příkladů 25 až 26 byly syntetizovány tak jak ukazuje schéma 8 výše.
H)
I. Příprava (±)-4- ((a-hydroxy)-4-xylyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 39)
Sloučenina 39 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 31, ale bromidem 4-toluylhořečnatým byl nahrazen bromid 4-chlorfenylhořečnatý.
vmax (KBr)/cm_1 3364, 2970, 1602, 1455, 1381, 1291, 1101, 1054, 802; δΗ (400 MHz, CDC13)
I, 09 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,33 (3H, s), 2,55 (1H, br s), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 5,78 (1H, d,J3), 7,11-7,41 (8H,m).
II. Příprava (±)-4-((a-chlor)-4-xylyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 40)
Sloučenina 40 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
Sloučenina byla použita pro příští krok bez dalšího čištění.
Příklad 25
Příprava (±)-4-((a-(l-piperazinyl))-4-xylyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 41)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Teplota tání 129 až 132 °C (z acetonitrilu), vmax (KBrj/cm1 3320, 2957, 2811, 1610, 1437, 1285, 1128, 1010, 838; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 1,83 (1H, brs), 2,30 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,86 - 2,89 (4H, m), 3,24 (2H,br s), 3,51 (2H, br s), 4,20 (1H, s),
-22CZ 296159 B6
7,06-7,46 (8H, 3m); C23H31N3O, vypočteno: C: 75,58 H: 8,55 N: 11,50. Zjištěno: C: 75,30 H: 8,54 N: 11,56.
Příklad 26
Příprava (±)^4-((a-((4-allyl)-l-piperazinyl))-4-xylyl)-N,N-diethylbenzamidu · 2HC1 (sloučenina 42)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklady 2 a 3.
Teplota tání > 160 °C rozklad (z etheru), vmax (KBr)/cm_1 3437, 2973, 2402, 1625, 1433, 1289, 1097, 944, 809; δΗ (400 MHz, CDC13, volná zásada) 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 2,29 (3H, s), 2,35 - 2,60 (6H, m), 3,03 (2H, m), 3,24 (2H, br s), 3,52 (2H,br s), 4,22 (1H, s), 5,12-5,23 (2H, m), 5,81 - 5,93 (1H, m); 7,05 - 7,45 (8H, 3m).
Schéma 9
Sloučenina z příkladu 27 byla syntetizována tak, jak ukazuje schéma 9 výše.
I)
I. Příprava (±)-4-((oc-hydroxy)-3-xylyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 43)
Sloučenina 43 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 31, ale bromidem m-toluylhořečnatým byl nahrazen bromid 4-chlorfenylhořečnatý.
vmax (KBr)/cm_1 3406, 2972, 1613, 1429, 1360, 1287, 1097, 1053, 789; δΗ (400 MHz, CDC13)
I, 10 (3H, br s), 1,22 (3H, br s), 2,34 (3H, s), 2,55 (1H, d, J = 3,5), 3,25 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 5,80 (1H, d, J 3), 7,12 - 7,42 (8H, m).
II. Příprava (±)^4-((a-chlor)-3-xylyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 44)
-23CZ 296159 B6
Sloučenina 44 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
Sloučenina byla použita pro příští krok bez dalšího čištění.
Příklad 27
Příprava (±)-4—(oc-(l-piperazinyl)^l-xylyl)-N,N-diethylbenzamidu · 2HC1 (sloučenina 45)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Teplota tání > 130 °C rozklad (z etheru), vmax (KBr)/cm_i 2971, 2805, 2715, 1624, 1434, 1289, 1096, 783; δ» (400 MHz, CDC13, volná báze), 1,10 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 2,31 (3H, s), 2,35- 2,45 (5H, m), 2,89- 2,92 (4H, m), 3,25 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,19 (1H, s), 6,98 - 7,46 (8H, m).
Schéma 10
MgCI
H
Sloučenina z příkladu 28 byla syntetizována tak, jak ukazuje schéma 10 výše.
J)
I. Příprava (±)-4-((a-hydroxy)-cyklohexylrnethyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 46)
Sloučenina 46 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 31.
-24CZ 296159 B6 δΗ (400 MHz, CDC13) 0,85 - 2,0 (18H, m), 3,26 (2H, br s), 3,53 (2H, br s), 4,35 - 4,43 (1H, m), 7,28 - 7,36 (4H, m).
II. Příprava (±)-4-((a-chlor)-cyklohexylmethyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 47) Sloučenina 47 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2. Sloučenina byla použita pro příští krok bez dalšího čištění.
Příklad 28
Příprava (±)-4-((a-(l-piperazinyl)-cyklohexylmethyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 48) Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Teplota tání 113 až 116 °C (z acetonitrilu), vmax (KBrj/cm1 3330, 2936, 2845, 1623, 1431, 1286, 1096, 823; δΗ (400 MHz, CDC13) 0,64 - 2,02 (18H, m), 2,18 - 2,40 (4H, m), 2,75 - 2,87 (4H, m), 3,06 (1H, d, J 8,8), 3,27 (2H, br s), 3,52 (2H, br s), 7,11 (2H, d, J 8,4), 7,29 (2H, d, J 8,4).
Schéma 11
Sloučenina z příkladu 29 byla syntetizována tak, jak ukazuje schéma 11 výše.
-25 CZ 296159 B6
K)
I. Příprava (±)--4-((a--hydroxy)--3,4--dimethylbenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 49)
Sloučenina 49 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1.
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,09 (3H, br s), 2,23 (6H, s), 2,85 (1H, d, J 3), 3,24 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 5,73 (1H, d, J 2), 7,03 - 7,12 (m, 3H), 7,26 - 7,39 (m, 4H).
II. Příprava (±)^l-((a-chlor)-3,4-dimethylbenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 50)
Sloučenina 50 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
Sloučenina byla použita pro příští krok bez dalšího čištění.
Příklad 29
Příprava (±)-4-((oc-( l-piperazinyl)-3,4-dimethylbenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 51)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
vmax (KBr)/cm-1 3304, 2939, 2810, 1626, 1429, 1286, 1096, 846; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,11 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 1,87 (1H, br s), 2,20 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,86 - 2,89 (4H, m), 3,25 (2H, br s), 3,51 (2H, br s), 4,15 (1H, s), 7,02 - 7,15 (3H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,42 - 7,46 (2H, m).
Schéma 12
-26CZ 296159 B6
Sloučenina z příkladu 30 byla syntetizována tak, jak ukazuje schéma 12 výše.
L)
I. Příprava (±)-((a-hydroxy)-l-naftylmethyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 52)
Sloučenina 52 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1.
δΗ (400 MHz, CDC13) 1,06 (3H, br s), 1,20 (3H, br s), 3,01 (1H, d, J 4), 3,21 (2H, br s), 3,49 (2H, br s), 6,47 (1H, d, J 4), 7,24 - 7,48 (7H, m), 7,55 - 7,58 (1H, m), 7,78 - 7,87 (2H, m), 7,98 - 8,01 (1H, m).
II. Příprava (±)-4-((a-chlor)-l-naftylmethyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 53)
Sloučenina 53 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
Sloučenina byla použita pro příští krok bez dalšího čištění.
Příklad 30
Příprava (±)-4-((a-(l-piperazinyl)-l-naftylmethyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 54)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
vmax (KBr)/cm-1 3307, 3050, 2966, 2814, 1625, 1431, 1287, 1098, 843, 797; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,04 (3H, br s), 1,17 (3H, br s), 2,14 (1H, br s), 2,40 (2H, br s), 2,46 (2H, br s), 2,83-2,95 (4H, m), 3,17 (2H, br s), 3,48 (2H, br s), 5,05 (1H, s), 7,22 - 7,28 (2H, m), 7,40 - 7,54 (5H, m), 7,70 - 7,94 (3H, m), 8,40 - 8,43 (1H, m).
Modifikace piperazinového kruhu: obecné pokusy a příklady
Sloučeniny z příkladů 31 až 42 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 13 uvedena dále.
M)
I. Příprava 2-dimethyl-5-methylpiperazin-3,5-dionu (sloučenina 55)
Kyselina N-/-butoxykarbonyl-2-aminoizomáselná (5,0 g, 25 mmol) a hydrochlorid D,L-alaninmethylesteru (3,5 g, 25 mmol) byly rozpuštěny v suchém dichlormethanu (50 ml) a ochlazeny na 0 °C. Triethylamin (3,5 ml, 25 mmol) a potom hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu (4,8 g, 25 mmol) byly přidány a směs byla míchána při 0 °C, dokud se kousky nerozpustily. Reakční směs byla poté ponechána 4 dny v mrazničce při teplotě -20 °C. Organický roztok byl propláchnutý vodou, 1M roztokem kyseliny citrónové (vod.), vodou, vysušen (Na2SO4) a odpařen ve vakuu a výsledkem bylo 6,0 g (83%) kondenzačního produktu. Většina tohoto produktu (5 g) byla rozpuštěna v kyselině mravenčí (50 ml) a míchána 12 hodin při teplotě 25 °C. Kyselina byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 2-butanolu a zahříván za podmínek zpětného toku po dobu 4 hodin. Roztok byl ochlazen na 0 °C a krystaly byly zachyceny filtrací a vysušeny ve vakuu při teplotě 100 °C. Výtěžkem bylo 2,6 g čisté sloučeniny 55 (85 %), která může rekrystalizovat z methanolu, teplota tání >300 °C. IR (KBr) (cm-1): 3000 (br), 1680 (s) (C=O). Ή NMR (D2O): δ = 4,75 (s, 2H, NH), 4,21 (q, 1H, CHMe), 1,50 - 1,42 (m, 9H, 3Me). C7Hi2N2O2, vypočteno: C: 53,83, H: 7,74, N: 17,94. Zjištěno C: 53,89, H: 7,90, N: 17,79.
-27CZ 296159 B6
II. Příprava díhydrochloridu 2-dimethyl-5-methylpiperazinu (sloučenina 56)
Sloučenina 55 (2,2gm, 14 mmol) byla rozpuštěna v suchém THF (120 ml) a po malých částech byl k ní přidán hydrid lithnohlinitý (42ml, 1M v THF). Poté byl roztok zahříván za zpětného toku po celou noc. Roztok byl poté ochlazen a nadbytečný hydrid byl rozložen přidáním (po kapkách) vody (1,6 ml), NaOH (1,6 ml, 15% roztok) a vody (4,8 ml). Zrnitá sraženina byla odfiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu, vysušen (K2CO3) a po odpaření rozpouštědla ve vakuu byl výtěžek 1,5 g (84 %). Reakce s nadbytečnou HC1 v etheru dalo dihydrochlorid sloučeniny 56, který může rekrystalizovat z methanolu/etheru, teplota tání >300 °C. IR (cm-1), KBr: 2760, 1570 (R2NH2+). MS (amin): 128, 113, 84, 71, 58. 'HNMR (D2O+DSS): δ = 2,70 - 2,50 (m, 5H, CH2-N, CH-N), 1,14 (s, 3H, lMe), 1,00-0,94 (s+d, 6H, 2Me). C7H]6N2x2HC1, vypočteno: C: 41,80, H: 9,02, N: 13,93. Zjištěno C: 42,03, H: 9,24, N: 14,00.
Příklad 31
Příprava díhydrochloridu 4-(4-(2-dimethyl-5-methylpiperazinyl)-3-methoxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 57)
4—(Chlor-(3-methoxyfenyl)methyl)-N,N-diethylbenzamid (0,61g, 2,0 mmol) a sloučenina 56 (0,50g, 3,9 mmol) byly rozpuštěny v suchém acetonitrilu (5 ml). Ke směsi byl přidán uhličitan draselný (0,26 g, 2,0 mmol) a směs byla zahřívána při zpětném toku po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíí na silice (CH2Cl2/MeOH/NH3 (vodný)), 98:1:1 až 95:5:1 a výtěžek byl 0,65 g (79 %). Reakce s nadbytkem HC1 v etheru, filtrace a vysušení krystalů ve vakuu pomocí KOH poskytlo dihydrochlorid, sloučeniny 57. Teplota tání 134 - 136 °C. IR (cm’), (HC1 sůl, KBr:): 3400 (br, OH), 2900 (br, R2NH2+), 1600 (s, C=O nebo R2NH2+), 1283, 1038 (C-O). MS (amin) 3 vrcholy: 423, 353, 325, 296, 127. Ή NMR (amin, CDC13): δ = 7,40 - 6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,26, 5,25 (4,61 (3s, 1H, CHAr2), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,4, 3,2 (2 br.s, 4H, MeCH2), 3,1 - 2,0 (m, 5H, piperazin-H), 1,3 - 0,9 (m, 15H, 5Me). C26H37N3O2x2HCl, vypočteno: C: 62,89, H: 7,92, N: 8,46. Zjištěno: C: 63,41, H: 8,38, N: 8,56.
Příklad 32
Příprava díhydrochloridu 4~(4-(l-allyl-2-dimethyl-5-methylpiperazinyl)-3-methoxybenzyl)Ν,Ν-diethylbenzamidu (sloučenina 58)
Sloučenina 57 (0,39 g, 0,92 mmol) byla rozpuštěna v suchém acetonitrilu (5 ml). Ke směsi byl přidán uhličitan draselný (0,13 g, 0,92 mmol) a allylbromid (90 μΐ, 1,02 mmol). Po třech hodinách při teplotě 25 °C bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíí na silice (CH2Cl2/MeOH), 98:2 až 95:5 a výtěžek byl celkem 0,39 g (92 %). Reakce s nadbytkem HC1 v etheru, filtrace a vysušení krystalů ve vakuu pomocí KOH poskytlo dihydrochlorid sloučeniny 57, teplota tání 105 až 121 °C. IR (cm-1), (HC1 sůl, KBr:): 3400 (br, OH), 2500 (br, R2NH2+), 1620 (s) (C=O nebo R2NH2+), 1285, 1043 (C-O). Ή NMR (amin, CDC13): δ = 7,50 6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,70 (m, 1H, allyl-H), 5,00 (m, 2H, allyl-H), 4,70 (s, 1H, CHAr2), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,5+3,3 (2 br.s, 4H, MeCH2), 3,0 - 1,9 (m, 7H, piperazin-H), 1,2- 0,8 (m, 15H, 5Me). C29H41N3O2x2HCl, vypočteno C: 64,91, H: 8,08, N: 7,83. Zjištěno C: 65,70, H: 8,60, N: 8,29.
-28CZ 296159 B6
N)
I. Příprava 4-allyl-2-dimethyl-5-methylpiperazinu (sloučenina 59)
Sloučenina 56 (0,14 g, 0,91 mmol) byla rozpuštěna v acetonitrilu a ke směsi byl přidán allylbromid (80 μΙ, 0,91 mmol) při teplotě 0 °C. Po 1 hodině byla přidána další část allylbromidu. Po hodinách bylo rozpouštědlo odpařeno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíí na silice (CH2Cl2/MeOH), 95:5 až 80:20 a výsledkem byl monoallyl-sloučenina 59, 116 mg (69 %).
Příklad 33
Příprava dihydrochloridu 4-(l-(4-allyl-2-dimethyl-5-methylpiperazinyl)-3-methoxybenzyl)Ν,Ν-diethylbenzamidu (sloučenina 60)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy, jak byl popsán pro příklad 3.
Teplota tání 125 až 130 °C. IR (2HC1, KBr) (cm’1): 3430 (br), 2978, 2480 (br), 1607,1436, 1285. MS (volný amin): 366, 296, 167. Ή NMR: (D2O+DSS): δ = 7,60 - 6,90 (m, 9H, Ar-H), 6,0 - 5,5 (m, 4H, allyl-H+Ar2CH), 3,80 (2s, 3H, MeO), 4,0- 3,7 (m, 11H, allyl-H, piperazin-H, amid-CH2), 1,3 - 1,0 (m, 15H, piperazin-Me, amid-Me). Anal. vypočteno pro C29H41N3O2x2HClx2,9H2O: C: 59,15, H: 8,35, N: 7,14. Zjištěno C: 59,05, H: 8,00, N: 7,22.
Příklad 34
Příprava dihydrochloridu 4-(l-(2-dimethyl-5-methylpiperazinyl)-3-methoxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 61)
Sloučenina 56 (42 mg, 0,33 mmol) a uhličitan draselný (46 mg, 0,33 mmol) byl rozpuštěn ve vod (2 ml) a ke směsi byl přidán di-7-butyldikarbonát (79 mg, 0,36 mmol). Po míchání, které probíhalo 1 hodinu, bylo rozpouštědlo odpařeno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografícky na silice (CH2Cl2/MeOH), 90:10 a vzniklo 43 mg mono-B-Boc chráněné sloučeniny 55. Tato sloučenina byla rozpuštěna v suchém acetonitrilu spolu s uhličitanem draselným (26 mg, 0,19 mmol) a 4-(chlor-(3-methoxyfenyl)methyl)-N,N-diethylbenzamidem (63 mg, 0,19 mmol). Po 4-denním zahřívání za zpětného toku bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografíí na silice (CH2Cl2/MeOH), 100:0, 95:5. Po reakci s kyselinou mravenčí (5 ml) v trvání hodin, odpaření rozpouštědla ve vakuu, extrakci zbytku pomocí CH2C12/1M NaOH, vysušení organické fáze (K2CO3) a odpaření rozpouštědla ve vakuu vzniklo 27 mg (33 %) volného aminu. Reakce s nadbytečnou HC1 v etheru poskytlo dihydrochlorid, který byl rozpuštěn ve vodě a vysušen při teplotě pod 0 °C, teplota tání 145 až 150 °C. IR (2HC1, KBr) (cm“1): 3500-3400 (br), 1601, 1442, 1285. MS (volný amin): 423, 296, 325, 127. Ή NMR (CDC13): δ = 7,4 - 6,6 (m, 8H, Ar-H), 5,39, 5,26 (2s, 1H, Ar2CH), 3,75 (s, 3H, MeO), 3,5, 3,25 (2 br.s, 4H, amid-Me), 2,80, 2,50, 2,05 (3m, 5H, piperazin-H), 1,5 (br.s., 1H, N-H), 1,25- 1,0 (br.m, 6H, amid-Me), 1,15 (s, 3H, Me), 0,90 (d, 3H, Me), 0,85 (s, 3H, Me). Vypočteno pro C26H37N3O2x2HClx7,4H2O: C: 49,58, H: 8,61, N: 6,67. Zjištěno C: 49,61, H: 7,73, N: 6,56.
O)
I. Příprava 4-(fenylhydroxymethyl)-N,N-dieťhylbenzamidu (sloučenina 62)
Sloučenina 62 byla připravena způsobem syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1.
MS: 282, 211, 165, 105. Ή NMR (CDC13): δ = 7,38 - 7,20 (m, 9H), 5,80 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,5, 3,2 (2 br s, 4H), 1,2, 1,05 (2 br s, 6H).
-29CZ 296159 B6
II. Příprava 4-(chlorfenylmethyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 63)
Sloučenina 63 byla připravena způsobem syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
GC-MS (2 vrcholy): 296, 225, 165, 121 a 300, 266, 229, 195, 165. Ή NMR (CDC13): δ = 7,45 - 7,20 (m, 9H), 6,09 (s, 1H), 3,4 (br.m, 4H), 1,1 (br m, 6H).
Příklad 35
Příprava dihydrochloridu 4-((l-piperazinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 64)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Teplota tání: 157 až 169 °C. IR (amin, CDC13 vKBr disku) (cm”1): 3690, 3630, 1613, 1435, 1265. MS (volný amin): 351, 306, 295, 266, 194, 165. Ή NMR (volný amin, CDC13): δ = 7,46 - 7,16 (m, 9H, Ar-H), 4,24 (s, 1H, CHAr2), 3,5 - 3,2 (2 br.s, 4H, MeCH2), 2,89 (m, 4H, piperazin-H), 2,36 (br.s, 4H, piperazin-H), 1,94 (br.s, 1H, NM), 1,2+1,1 (2 br.s, 6H, 2Me). Anal. výpoč. pro C22H29N3Ox2HClxl,90H2O: C: 57,61, H: 7,65, N: 9,16. Zjištěno C: 57,59, H: 7,66, N: 8,92.
Příklad 36
Příprava dihydrochloridu 4-((4-allyl-l-piperazinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 65)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklady 2 a 3.
Teplota tání: 175 až 205 °C. IR (amin, CDC13 vKBr disku) (cm”1): 3689, 1613, 1455, 1434, 1290, 1143. MS (volný amin): 391, 165, 125. *H NMR (volný amin, CDC13): δ = 7,42-7,12 (m,9H, Ar-H), 5,81 (m, 1H, allyl-H), 5,10 (m, 2H, allyl-H), 4,23 (s, 1H, CHAr2), 3,5-3,2 (2 br.s, 4H, MeCH2), 3,00 (m, 2H, allyl-H), 2,6 - 2,4 (br s, 8H, piperazin-H), 1,1 (2 br. s, 6H, 2Me).. Anal. výpoč. pro C25H35N3Ox2HClxl,0H2O: C: 62,23, H: 7,73, N: 8,71. Zjištěno C: 62,22, H: 7,49, N: 8,42.
p)
I. Příprava 2-hydroxymethyl-5-methylpiperazin-3,5-dionu (sloučenina 66) (D,L)-N-/-Butoxykarbonylalanin (5,0 g, 26 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (50 ml) s triethylaminem (8,1 ml), vysušen pomocí molekulových sít 4Á a přenesen do suché baňky v dusíkové atmosféře. z-Butylchloromravenčan (3,8 ml, 29 mmol) byl přidán při teplotě -10 °C. Roztok byl 15 minut míchán, poté byl přidán hydrochlorid D,L-serinmethylesteru (4,1 g, 26 mmol) a roztok byl ponechán, aby dosáhl teploty 25 °C a byl míchán po dobu 12 hodin. Propláchnutí roztoku solným roztokem, vysušení (MgSO4) a odpaření rozpouštědla ve vakuu dalo tuhou látku, která reagovala s kyselinou mravenčí po dobu 1 hodiny. Kyselina byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v bezvodém 2-butanolu (5 ml) a zahříván za zpětného toku po dobu 2 dnů. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek krystalizoval po zpracování s acetonem. Dostala se sloučenina 66 (24 %).
-30CZ 296159 B6
II. Příprava 2-hydroxymethyl-5-methylpiperazin (sloučenina 67)
Sloučenina 67 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 55.
II. Příprava 2-(t-butyldifenylsilyloxy)methyl-5-methyl-piperazinu (sloučenina 68)
Sloučenina 67 (0,41 g, 3,1 mmol) byla rozpuštěna v suchém DMF (5 ml). Do roztoku byl přidán chlor-/-butyldifenylsilan (0,95 g, 3,4 mmol) a imidazol (0,47 g, 6,9 mmol) a míchání pokračovalo 12 hodin. Produkt byl extrahován po přidání ethylacetátu, solného roztoku a 1M NaOH a poté následovalo protřepání. Organická fáze byla vysušena a odpařena ve vakuu. Zbytek prošel chromatografíí na silice (CH2Cl2/MeOH, 100:0, 95:5, 90:10 a 80:20) a získalo se 0,39 g (34%) čisté sloučeniny 68.
Příklad 37
Příprava dihydrochloridu 4-(4-(2-hydroxymethyl-5-methyl)piperazinylbenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 69)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Teplota tání: 145 - 150 °C. IR (2HC1, KBr) (cm-1): 3300 (br), 2700 (br), 1612, 1446, 1382, 1296, 1080. MS (volný amin): 381, 218, 181, 91. 'H NMR (volný amin, CDC13): δ = 7,44- 7,18 (m, 9H, Ar-H), 5,17, 5,14 (2s, 1H, ArCH2), 3,75 - 2,60 (m, 12H, piperazin-H, amid-CH2), 2,02 (m, 1H, piperazin-H), 1,30 - 1,05 (m, 9H, piperazin-Me + amid-Me). Anal. výpoč. pro C24H33N3O2x2HClxl,8H2O: C: 57,55, H: 7,77, N: 8,39. Zjištěno C: 57,05, H: 7,67, N: 8,19.
Příklad 38
Příprava d ihydrochloridu 4-((4-2-hydroxymethyl-5-methyl)piperazinyl)-3-methoxybenzyl)Ν,Ν-diethylbenzamidu (sloučenina 70)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Teplota tání: 185 - 190 °C. IR (2HC1, KBr) (cm-1): 3500 - 2500 (br), 1596, 1440,1045. ’H NMR (volný amin, CDC13): δ = 7,40 - 6,60 (m, 8H, Ar-H), 5,05, 5,10 (2s, 1H, Ar2CH), 3,70 (s, 3H, MeO), 3,8 - 2,5 (m, 12H, piperazin, amid CH2), 1,2-1,0 (br. s, 9H, amid-Me, piperazin-Me).
Příklad 39
Příprava dihydrochloridu 4-((4-l-allyl-2-hydroxymethyl-5-methyl)piperazinyl)-3-methoxybenzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 71)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklady 2 a 3.
Teplota tání: 125 - 130 °C. IR (2HC1, KBr) (cm1): 3400 (br), 1603, 1445, 1285. MS (volný amin): dva vrcholy: 310, 239, 135 a 312, 241, 135. *H NMR (volný amin, CDC13): δ =7,50-6,70 (m, 8H, Ar-H), 5,80, 5,20, 5,00 (3m, 3H, allyl-H), 4,0 - 2,3 (m, 14H, piperazin-H, allyl-H, amid-CH2), 3,80 (s, 3H, MeO), 1,2 (br s, 6H, amid-Me). Anal. výpoč. pro C25H35N3O3x2HClx3,7H2O: C: 55,57, H: 8,06, N: 6,94. Zjištěno C: 55,53, H: 7,82, N: 7,16.
-31 CZ 296159 B6
Q)
I. Příprava methyl-(3-hydroxy-(2-naftyl)methyl)fenyl)etheru (sloučenina 72)
Sloučenina 72 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 1.
MS: 264, 155, 135, 128, 109, 101. Ή NMR (CDC13): δ = 7,90- 6,78 (m, 11H, Ar-H), 5,98 (d, J = 3,5 Hz, 1H, Ar2H), 3,78 (s, 3H, MeO), 2,32 (d, J = 3,5 Hz, 1H, OH).
II. Příprava methyl-(3-(chlor-(2-naftyl)methyl)fenyl)etheru (sloučenina 73)
Sloučenina 73 byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 2.
GC-MS: (2 vrcholy): 278, 247, 215, 171, 155, 135 a 282, 248, 247, 231, 215. Ή NMR (CDC13): δ = 7,86 - 6,81 (m, 11H, Ar-H), 6,25, (s, 1H, Ar2H), 3,76 (s, 3H, MeO).
III. Příprava 4-allyl-2-methylpiperazinu (sloučenina 74)
2-Methylpiperazin (0,4g, 4 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (5 ml) a do roztoku byl přidán allylbromid (86μ1, 1 mmol) při teplotě 0 °C. Při teplotě 0 °C dále pokračovalo míchání po dobu 1 hodiny, a poté při 25 °C po dobu 6 hodin. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu a chromatografii na silice (CH2Cl2/MeOH, 80:20) se dostala čistá sloučenina 74 (80 mg, 57 %).
Příklad 40
Příprava dihydrochloridu methyl-(3-((2-naftyl)-(3-methylpiperazinyl)methyl)fenyl)etheru (sloučenina 75)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 3.
Teplota tání: 170 - 174 °C. IR (KBr) (cm1): 3461, 2458, 1600, 1439, 1263, 1043. MS (amin): 386, 247, 215, 139, 112. Ή NMR (amin, CDC13): δ = 7,84 - 6,66 (m, 11H, Ar-H), 4,33 (s, 1H, CHAr2), 3,74, 3,73 (2s, 3H, MeO), 3,00 - 2,70 (m, 6H, piperazin-H) 1,95, 1,65 (2m, 2H, piperazin-H), 0,98 - 0,92 (2d, J - 6,4 Hz, 3H, piperazin-Me). Anal. výpoč. pro C23H26N2Ox2HClxl,8H2O: C: 61,14, J: 7,05, N: 6,20. Zjištěno C: 61,05, H: 6,48, N: 6,07.
Příklad 41
Příprava d ihydrochloridu methy l-(3-((2-naftyl)-(4-allyl-2-methylpiperazinyl)methyl)fenyl)etheru (sloučenina 76)
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro příklad 3.
Teplota tání: 173 - 182 °C. IR (KBr) (cm“1): 3430, 2500, 2355, 1601, 1436, 1265, 1047. MS (amin): 386, 274, 247, 215, 139, 125. Ή NMR (amin, CDC13): δ = 7,86 - 6,66 (m, 11H, Ar-H), 5,82 (m, 1H, allyl-H), 5,12 (m, 2H, allyl-H), 4,95 (br. s, 1H, CHAr2), 3,76, 3,75 (2s, 3H, MeO), 3,04 - 2,32 (m, 9H, piperazin-H), 1,15 - 1,11 (2d, 3H, Me). Anal. výpoč. pro C26H32N2Ox2HClx0,4H2O: C: 66,92, H: 7,08, N: 6,00. Zjištěno C: 67,03, H: 7,09, N: 5,88.
Příklad 42
Příprava hydrochloridu 4—((4-acetyl-l-piperazinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 77)
-32CZ 296159 B6
Volný amin sloučeniny 64 (100 mg, 0,28 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (5 ml), směs byla ochlazena na 0 °C. Poté byl ke směsi přidán triethylamin (43 μΐ, 0,31 mmol) a potom po kapkách acetylchlorid (22 μΐ, 0,31 mmol). Po 10 minutách byl roztok propláchnut uhličitanem draselným (10 %), vysušen (K2CO3) a odpařen ve vakuu. Zbytek byl čištěn chromatografíi na 5 silice (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95:5:0,5). Dostalo se 116 mg sloučeniny 77 (~ 100 %).
Teplota tání: 140 až 150 °C. IR (KBr) (cm1): 3480 (br), 2987, 2500 (br), 1623, 1429, 1285, 1245. MS (volný amin): 393, 267, 165, 127. Ή NMR (volný amin, CDC13): δ= 7,46- 7,18 (m, 9H, Ar-H), 4,25 (s, 1H, CHAr2), 3,70 - 3,15 (m, 8H, amid-CH2, piperazin-H), 2,36 (m, 4H, io piperazin-H), 2,05 (s, 3H, MeCO), 1,15 (br. m, 6H, amid-Me). Anal. výpoč. pro
C24H31N2O2xlHClx0,80H2O: C: 64,87, H: 7,62, N: 9,46. Zjištěno C: 65,01, H: 7,76, N: 9,42.
Schéma 13
-33 CZ 296159 B6
-34CZ 296159 B6
-35CZ 296159 B6
Η
Η allylbromid^
(7)
V
Diethylbenzamidové náhrady, atd.
Sloučeniny z příkladů 43 až 48 byly připraveny tak, jak ukazuje schéma 14 níže.
R)
I. Příprava kyseliny 4-((4-t-butoxykarbonyl-l-piperazinyl)benzyl)benzoové (sloučenina 78) io Sloučenina 64 (6,0 g, 17 mmol) byla rozpuštěna v 6N kyselině chlorovodíkové a zahřívána na teplotu 120 °C po dobu 3 dnů. Roztok byl poté neutralizován vodným roztokem NaOH (~ 12 g). Roztok byl koncentrován na lOOml, smíchán sTHF (lOOml) a kroztoku byl přidán di-/-butylbikarbonát (3,7 g, 17 mmol) rozpuštěný v THF (50 ml). Po 1 hodině míchání při teplotě 25 °C byla vodná fáze okyselena 1M kyselinou citrónovou a dvakrát extrahována ethyl15 acetátem. Organická fáze byla vysušena (K2CO3) a odpařena, zbytek byl vyčištěn chromatografícky na silice (EtOAc/heptan/AcOH, 10:90:0 až 66:33:1) a dostalo se celkem 3,85 g (57 %) sloučeniny 78.
-36CZ 296159 B6
Příklad 43
Příprava dihydrochloridu kyseliny 4-((1-piperaziny l)benzyl)benzoové (sloučenina 79)
Sloučenina 78 (150 mg, 0,38 mmol) reagovala s nadbytkem HC1 v kyselině octové po dobu 1 hodiny. Kyselina byla odstraněna ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v methanolu a po přidání etheru vznikla sraženina. Sraženina byla vysušena ve vakuu při teplotě 100 °C.
Teplota tání: 172 až 180 °C. IR (KBr) (cm“1): 3000 (br), 1700, 1606, 1454. Ή NMR (DMSO-d6): δ = 12,85 (s, 1H, CO2H), 8,95 (s, 2H, NH), 7,92 - 7,20 (m, 9H, Ar-H), 4,56 (s, 1H, Ar2CH), 3,33 (s, 8H, piperazin-H). Anal. výpoč. pro C]8H20N2O2x2HC1, C: 58,54, H: 6,00, N: 7,59. Zjištěno C: 59,9, H: 6,47, N: 7,88.
Příklady 44 a 45
Příprava methyl-(4-((4-t-butoxykarbonyl-l-piperazinyl)benzyl)benzoátu (sloučenina 80) a dihydrochloridu methyl-(4-((l-piperazinyl)benzyl)benzoátu (sloučenina 81)
Sloučenina 78 (0,15 g, 0,38 mmol) a uhličitan česný (0,25 g, 0,76 mmol) byly smíchány v DMF (2 ml), poté byl přidán methyljodid (72 μΐ, 1,1 mmol). Po 2 hodinách při 25 °C byl přidán uhličitan draselný (10%, vod.) a roztok byl extrahován ethylacetátem. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu, zbytek byl čištěn chromatografii na silice (EtOAc/heptan, 30:70) a výtěžek byl 0,13 g (87 %) methylesteru, sloučeniny 80. Odstranění ochrany Boc bylo dosaženo reakcí s nadbytkem HC1 v methanolu při 50 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl opět čištěn na silice. Dihydrochlorid, sloučenina 81, (35 mg) byl připraven podle předešlé metodologie.
Teplota tání: 185 až 195 °C. IR (KBr) (cm”1): 3400 (br), 2700 (br), 1720, 1612, 1430, 1285, 1190, 1112. MS (El, volný amin): 310, 265, 225, 206, 165. *H NMR (D2O/CD3OD+DSS): δ = 8,20-7,34 (m, 9H, Ar-H), 5,03 (s, 1H, CHAr2), 3,89 (s, 3H, MeO), 3,42 (m, 4H, piperazin-H), 3,08 (m, 4H, piperazin-H). Anal. výpoč. pro Ci9H22N2O2x2HC1x1H2O: C: 56,86, H: 6,53, N: 6,98. Zjištěno C: 56,82, H: 6,54, N: 7,00.
S)
I. Příprava dihydrochloridu 4-((l-piperazinyl)benzyl)benzamidu (sloučenina 82)
Sloučenina 78 (0,11 g, 0,28 mmol) byla rozpuštěna v suchém methylenchloridu/THF (1:1, 5 ml) a ochlazena na -20 °C. Nejdříve byl přidán triethylamin (78 μΐ, 0,56 mmol) a potom i-butylchloromravenčan (37 μΐ, 0,28 mmol). Po 10 minutách byl přidán amoniak v methylenchloridu (0,51 ml, 1,1 M, 0,56 mmol) a teplota se pomalu zvýšila na 25 °C. Po třech hodinách bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn chromatografii na silice (CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:1 a 90:10:1) a výtěžek byl 70 mg (62 %). Reakce s HC1 v methanolu, 3 hodiny při 50 °C, odstranění rozpouštědla ve vakuu a chromatografie na silice (CH2Cl2/MeOH/NH3, 90:10:1 a 80:10:1) dalo volný amin, který byl přeměněn na dihydrochloridovou sůl 82.
Teplota tání: 192 až 200 °C. IR (KBr) (cm“1): 3939 (br), 3184 (br), 2700 (br), 1665, 1610, 1565, 1426. MS (amin): 295, 250, 210, 165, 152. Ή NMR (amin, CD3OD): δ = 7,96- 7,22 (m, 9H, Ar-H), 4,93 (s, 2H, NH), 4,40 (s, 1H, Ar2CH), 2,94+2,46 (2m, 8H, piperazin-H). Anal výpoč. pro C18H21N3Ox2HC1x1H2O: C: 55,70, H: 6,54, N: 10,83. Zjištěno C: 55,83, H: 6,76, N: 10,75.
Příklad 46
Příprava hydrochloridu 4-((l-piperazinyl)benzyl)-N-ethylbenzamidu (sloučenina 83)
-37CZ 296159 B6
Tato sloučenina byla připravena podle způsobu syntézy jak byl popsán pro sloučeninu 82, ale ethylaminem byl nahrazen amoniak.
Teplota tání: 180 až 85 °C. IR (KBr) (cm-1): 3331 (br), 2700 (br), 1640, 1545, 1440, 1308. MS (El, amin): 323, 278, 267, 238, 195, 165. Ή NMR (amin, CD3OD): δ = 7,84 - 7,14 (m, 9H, Ar-H), 4,9 (br.s, NH), 4,45 (s, 1H, Ar2CH), 3,40 (m, 2H, ethyl-CH2), 3,25, 2,65 (2m, 8H, piperazin-H), 1,20 (m, 3H, ethyl-Me).
Příklad 47
Příprava dihydrochloridu 4-(l-piperazinylbenzyl)benzonitrilu (sloučenina 84)
Sloučenina 82 (45 mg, 0,11 mol) byla rozpuštěna v suchém THF (2 ml) a ochlazena na 0 °C. Byl přidán pyridin (36 μΐ, 0,44 mg) a anhydrid kyseliny trifluoroctové (31 μΐ, 0,22 mmol) a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny při teplotě 25 °C. Ke směsi byla přidána voda a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla propláchnuta zředěným NaHCO3 (vod.), vysušena (K2CO3) a odpařena ve vakuu. Zbytek byl upravován HC1 v methanolu po dobu 3 hodin, při teplotě 50 °C. Odstranění rozpouštědla ve vakuu a chromatografie zbytku na silice (CH2C12/MeOH/NH3, 90:10:1) poskytlo 15 mg produktu (49 %). Reakce s nadbytkem HC1 vetheru/methanolu dala dihydrochlorid sloučeniny 84, který byl sražen, rozpuštěn ve vodě a vysušen při teplotě pod 0 °C.
Teplota tání: 141 až 145 °C. IR (KBr) (cm-1): 3400 (br), 2700 (br), 2230, 1434. MS (volný amin): 277, 232, 192, 165. Ή NMR (volný amin, CDC13): δ = 7,58 - 7,18 (m, 9H, Ar-H), 4,27 (s, 1H, CHAr2), 2,89, 2,35 (2m, 8H, piperazin-H), 1,70 (s, NH). Anal. výpoč. pro
C18Hi9N3x2HClxlH2O: C: 58,70, H: 6,29, N: 11,41. Zjištěno C: 58,88, H: 6,46, N: 11,24.
Příklad 48
Příprava dihydrochloridu 4-(l-piperazinylbenzyl)acetofenonu (sloučenina 85)
Sloučenina 78 (0,20 g, 0,50 mmol) byla rozpuštěna v suchém THF (5 ml) a ochlazena na 0 °C v dusíkové atmosféře. Přidáno bylo methyllithium (3,1 ml, 0,8M v etheru, 2,5 mmol) během 1 minuty a míchání pokračovalo po dobu 2 hodin. Poté byl přidán chlortrimethylsilan (0,63 ml, 5,0 mmol) a teplota dosáhla 25 °C, poté byl přidán chlorid amonný (vod.). Organická fáze byla oddělena dekantací, odpařena a zbytek byl čištěn chromatografíí na silice (CH2Cl2/MeOH/NH3, 95:5:1) a dostalo se 0,11 g (75 %) ketonu bez skupiny Boc. Dihydrochloridová sůl sloučeniny 85 byla připravena reakcí s nadbytkem HC1 v etheru.
Teplota tání: 175 až 185 °C. IR (KBr) (cm'): 3400 (br), 2700 (br), 1680, 1607, 1424, 1269. MS (EL volný amin): 294, 249, 209, 165. Ή NMR (volný amin, CDC13): δ = 7,77 - 7,04 (m, 9H, Ar-H), 4,22 (s, 1H, CHAr2), 2,92 (m, 4H, piperazin-H), 2,43 (s, 3H, MeCO), 2,40 (m, 4H, piperazin-H). Anal. výpoč. pro Ci9H22N2Ox2HClxl,6H2O: C: 57,61, H: 6,92, N: 7,07. Zjištěno C: 57,54, H: 6,75, N: 6,91.
-38CZ 296159 B6
Schéma 14
H
-39CZ 296159 B6
Schéma 15
Sloučenina z příkladu 49 byla syntetizována tak jak ukazuje schéma 15 výše.
T)
I. Příprava 4-benzoyl-N-t-butoxylkarbonylpiperidinu (sloučenina 86)
Směs 4-benzoylpiperidinhydrochloridu (6,77 g, 30,0 mmol) di-tórc-butylbikarbonátu (7,2 g, 33,0 mmol) a KHCO3 (6,0 g, 60 mmol) v roztoku voda-THF (50/20 ml) byla refluxována po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem, a vysušeny pomocí MgSO4. Po odstranění rozpouštědel se dostal 4-benzoyl-N-t-butoxylkarbonylpiperidin (8,54 g, 98 %) δΗ (400 MHz, CDC13) 1,47 (s, 9H), 1,70 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 4,18 (brs, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,93 (m, 2H).
II. Příprava 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxykarbonylpiperidinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 87)
Do roztoku 4-jod-N,N-diethylbenzamidu (3,03 g, 10,0 mmol) a TMEDA (1,28 g, 11,0 mmol) v suchém THF (30 ml) bylo přidáno t-butyllithium (10,0 ml, 1,7M, 17,0 mmol) při teplotě -78 °C. Po 10 minutách byl po kapkách přidáván 4-benzoyl-N-t-butoxykarbonylpiperidin (2,89 g, 10,0 mmol) v THF (5 ml). Reakční směs byla zahřívána na pokojovou teplotu a poté reakce byla rychle přerušena vodným roztokem NH4C1 a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem a vysušeny MgSO4. Po odstranění rozpouštědel vznikl surový produkt, který byl čištěn na sloupci silikagelu systémem MeOH-CH2Cl2 (0:100 -> 2 : 98) a dostal se 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxylkarbonylpiperidinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid.
-40CZ 296159 B6 (MTL 0327, 2,60 g, 56 %): teplota tání 100 až 103 °C (CH2C12): vniax (KBr) cm“1 3426, 2973, 1687, 1618, 1428, 1289, 1168; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,08 (brs, 3H), 1,20 (brs, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 2,50 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,86 (s, OH), 3,22 (brs, 2H), 3,50 (brs, 2H), 4,09 (brs, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,45 (m, 4H); δε_]3 (100 MHz, CDC13) 12,8, 14,1, 26,2, 28,3, 39,1, 43,2, 44,3, 53,3, 79,2, 79,4, 125,75, 125,79, 126,2, 126,6, 128,1, 135,1, 145,3, 146,8, 154,6, 171,0.
Příklad 49
Příprava 4-((a-4-piperidinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamidu (sloučenina 88)
Do roztoku 4-(a-hydroxy-a-(4-N-t-butoxylkarbonylpiperidinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamidu (466 mg, 1,0 mmol) a triethylsilanu (232 mg, 2,0 mmol) v suchém dichlormethanu (10 ml) byla přidána kyselina trifluoroctová (10,0 ml) při pokojové teplotě. Po 30 minutách při pokojové teplotě byl přidán další triethylsilan (232 mg, 2,0 mmol). Reakční směs byla 14 hodin míchána při pokojové teplotě a poté proběhla kondenzace. Zbytek byl rozpuštěn vAcOEt (100 ml). Výsledný roztok byl promyt IN roztokem NaOH, vodným roztokem NH4C1 a solným roztokem a vysušen MgSO4. Po odstranění rozpouštědel vznikl surový produkt, který byl čištěna sloupci silikagelu a promýván NH4OH (lN)-MeOH-CH2Cl2 (2,5:15:82,5) a dostal se 4-((<x-4piperidinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid (245 mg, 70 %). Teplota tání 160 až 162 °C (CH2C12): vmax (KBr) cm“1 3325, 2937, 1613, 1461, 1283, 1095; δΗ (400 MHz, CDC13) 1,05 (brs, 3H), 1,07 (m, 2H), 1,19 (brs, 3H), 1,53 (m, 2H), 2,04 (brs, NH), 2,20 (m, 1H), 2,55 (t, J= 11,6 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,23 (brs, 2H), 3,51 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 3,52 (brs, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,27 (m, 8H); bc-ij (100 MHz, CDC13), 12,8, 14,1, 32,2, 39,0, 39,9, 43,1, 46,5, 59,0, 126,1, 126,5, 127,9, 128,0, 128,3, 134,8, 143,0, 144,7, 171,0.
Příklad 50
Příprava N,N-diethyl-4-(3-methoxybenzyl-l-piperazinyl)benzamidu
Postup je stejný jako pro N,N-diethyl-4-[(2,5,5-trimethyl-l-piperazinyl)-3-methoxybenzyl]benzamid. N,N-diethyl-4-(chlor-3-methoxybenzyl)benzamid (1,6 g, 4,8 mmol) reagoval s piperazinem (1,6 g, 19 mmol) v acetonitrilu (20 ml) po dobu 4 hodin při teplotě 80 °C a vzniklo celkem 1,1 g produktu (63 %), který byl přeměněn na dihydrochloridovou sůl.
Teplota tání: 165 až 182 °C. IR (amin, CDC13 v buňce KBr) (cm“1): 3688, 1611, 1458, 1436, 1285. MS (volný amin): 381, 336, 296, 224, 196, 165, 152, 112. Ή NMR (amin, CDC13): δ = 1,05, 1,15 (2br.s, 6H, 2Me), 2,51, 3,02 (2br.s, 8H, piperazin-H), 3,2, 3,45 (2br.s, 4H, MeCH2), 3,72, 3,73 (2s, 3H, MeO), 4,21 (s, 1H, CHAr2), 4,5 (br. s, 1H, NH), 6,60 - 7,40 (m, 8H, Ar-H).
C23H31N3O2 x 2HC1 x 0,80H20, vypočteno: C: 58,92 H: 7,44, N: 8,96. Zjištěno C: 58,98, H: 7,76, N: 8,86.
Příklad 51
Příprava N,N-diethyl-4-[(4-allyl-l-piperazinyl)-3-methoxybenzyl]benzamidu
Postup stejný jako pro N,N-diethyl-4-[(4-allyl-2,5,5-trimethyl-l-piperazinyl)-3-methoxybenzyljbenzamid.
-41 CZ 296159 B6
N,N-Diethyl-4-(3-methoxybenzyl-l-piperazinyl)benzamid (0,16 g, 0,42 mmol) poskytl 30 mg produktu (20 %), který byl přeměněn na dihydrochloridovou sůl.
Teplota tání: 151 až 176 °C. IR (amin, CDC13 vKBr disku) (cm1): 3688, 1611, 1457, 1435, 5 1288. MS (volný amin): 421, 125. Ή NMR (amin, CDC13): δ = 1,1 (2 br.s, 6H, 2Me), 2,3 - 2,6 (br.s, 8H, piperazin-H), 3,00 (m, 2H, allyl-H), 3,2 - 3,5 (2 br.s, 4H, MeCH2), 3,78 (s, 3H, MeO), 4,20 (s, 1H, CHAr2), 5,14 (m, 2H, allyl-H), 5,85 (m, 1H, allyl-H), 6,70- 7,46 (m, 8H, Ar-H). C26H35N3O2 x 2HC1 x 1,4 H2O, vypočteno: C: 60,09 H: 7,72, N: 8,08. Zjištěno C: 60,12, H: 7,59, N: 7,88.
-42CZ 296159 B6
Schéma 16
O
NaBH4 )
ΜθΟΗ, pokoj, teplota
^N-benzytpiperazin KgCOgJkai.) ch3cn reflux
Sloučeniny z příkladů 52 až 55 byly syntetizovány tak, jak ukazuje schéma 16 výše.
-43CZ 296159 B6
U)
Sloučenina 1: 4—(a-hydroxybenzyl)nitrobenzen
4-Nitrobenzoin (4,55 g, 1 mmol) byl rozpuštěn v 70 ml bezvodého methanolu, ochlazen na 0 °C v ledové lázni, poté byl přidán NaBH4 (0,915 g, 24,2 mmol) v atmosféře N2, směs byla celou noc míchána při pokojové teplotě, reakce rychle přerušena nasyceným vodným roztokem NH4C1, MeOH byl odpařen a EtOAc byl přidán, směs byla propláchnuta vodou, organická vrstva byla vysušena MgSO4 a po odpaření vznikla tuhá látka jako požadovaný produkt (~ 4,58 g, ~ 100% výtěžek).
'H NMR (CDC13, TMS): δ (ppm): 2,40 (s, br, 1H, OH); 5,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H, Ar-CH-OH); 7,30 - 7,40 (m, 5H, Ar); 7,58 (d, J = 8,6, 2H, Ar-NO2); 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar-NO2).
Sloučenina II: 4-(a-chlorbenzyl)nitrobenzen
Sloučenina I (4,58 g, 20 mmol) byla rozpuštěna v bezvodém CH2C12, poté byl ke směsi přidán thionylchlorid (4,68 g, 39,4 mmol) v atmosféře N2, reakční směs byla refluxována po dobu 5 hodin a byla ochlazena na pokojovou teplotu, rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu byly odpařeny za vakua a vznikl požadovaný produkt jako nažloutlá tuhá látka (~ 100% výtěžek).
'H NMR (CDC13, TMS): δ (ppm): 6,16 (s, 1H, -CH-C1); 7,30- 7,40 (m, 5H, Ar); 7,59 (d, J = 8,6, 2H, Ar-NO2); 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar-NO2).
Sloučenina III: 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)benzyl]mtrobenzen
Ke sloučenině II (1,0 g, 4,1 mmol) a N-benzylpiperazinu (1,45 g, 8,2 mmol), které byly rozpuštěny v bezvodém acetonitrilu bylo přidáno katalytické množství uhličitanu draselného a reakční směs byla celou noc refluxována. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs promyta solným roztokem, organická vrstva byla odpařena za vakua a vznikl olej, který byl poté čištěn pomocí MPLC za použití CH2Cl2/MeOH/NH4OH=95/5/l jako eluentu, a dostal se čistý požadovaný produkt (1,2 g, 76% výtěžek).
’H NMR (CDC13, TMS): δ: 2,41 - 2,48 (8H, br, piperazinové jádro), 3,51 (2H, s, Ph-CIfy), 4,34 (1H, Ar-CH-Ar), 7,20 - 8,12 (14H, Ar) v dílech na milión dílů;
,3C NMR (CDC13, TMS): δ: 51,7, 53,1, 62,9, 75,5, 123,8, 127,0, 128,1, 128,5, 128,7, 129,2, 137,9, 140,9, 146,8, 150,6 v dílech na milión dílů.
Příklad 52
Příprava 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)benzyl]anilin (sloučenina 91)
Ke sloučenině III (900 mg, 2,33 mmol) rozpuštěné v 10 ml MeOH byl přidán Ra-Ni (150 mg) a teplota byla zvýšena na 35 °C, poté byl pomalu přidán hydrazin (380 mg, 11,63 mmol) pomocí injekční stříkačky za stálého míchání, teplota směsi byla zvýšena na 70 °C, dokud neustalo vytváření plynu, poté byla reakční směs ochlazena na pokojovou teplotu, přefiltrována přes celit a odpařena. Vznikl olej, který byl čištěn MPLC pomocí CH2Cl2/MeOH = 99/1 - 99/5 jako eluentu a dostal se požadovaný produkt jako nažloutlá tuhá látka (660 mg, ~ 88% výtěžek).
Elementární analýza: vypočteno pro: C24H27N3.0,2 H2O: C, 79,64, H: 7,43, N: 11,55. Zjištěno C: 79,83, H: 7,65, N: 11,64. IR (vrstva NaCl): v = 2807, 1620, 1513, 1451, 1282, 1137 cm’1.
-44CZ 296159 B6 'H NMR (CDC13, TMS): δ: 2,3 - 2,48 (8H, br, piperazinový kruh), 3,45 (2H, s, br, -NH2), 3,48 (2H, s, Ph-CH2), 4,10 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6,51 (2H, m, Ar), 7,11 - 7,37 (12H, m, Ar) dílů na milión dílů.
Příklad 53
Příprava 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)benzyl]acetanilidu (sloučenina 92)
4-[(N-Benzyl-l-piperazinyl)benzyl]anilin (sloučenina 91) (50 mg, 0,14 mmol) a bezvodý pyridin (nadbytek) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu, následovalo přidání anhydridu kyseliny octové (4 kv.). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 30 minut a reakce byla prudce přerušena H2O, poté promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solným roztokem, organická vrstva byla vysušena přes bezvodý MgSO4, filtrována a odpařena, až vznikl produkt ve formě oleje (44 mg, 80% výtěžek).
’H NMR (CDC13, TMS): δ: 2,1 (3H, s, -CH3), 2,3 - 2,48 (8H,br, piperazinový kruh), 3,48 (2H, s, Ph-CH2), 4,16 (1H, s, Ar-CH-Ar), 7,20 - 8,12 (14H, Ar) dílů na milión dílů. Elementární analýza: vypočteno pro: C26H29N3O.2,lHC1.0,3H2O: C, 64,83, H: 6,64, N: 8,40. Zjištěno C: 64,86, H: 6,64, N: 8,73.
Příklad 54
Příprava 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)benzyl]methansulfonamidu
4-[(N-Benzyl-l-piperazinyl)benzyl]anilin (sloučenina 91) (100 mg, 0,28 mmol) a pyridin (nadbytek) byly rozpuštěny v bezvodém dichlormethanu (5 ml), následovalo přidání anhydridu kyseliny methansulfonové (97,55 mg, 0,56 mmol). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 20 minut, poté následovalo TLC a prudké přerušení reakce kapkou vody. Poté bylo přidáno 10 ml EtOAc, směs byla promyta nasyceným vodným roztokem NH4C1 a solným roztokem, organická vrstva byla vysušena MgSO4, odpařena a čištěna prostřednictvím MPLC pomocí CH2Cl2/MeOH = 99/1 ~ 95/5 jako rozpouštědla. Dostal se čistý produkt ve formě bílé tuhé látky (~90 mg, -70% výtěžek).
Teplota tání: 195 až 200 °C (rozklad).
‘H NMR (CDCI3, TMS): δ: 2,3 - 2,48 (8H, br, piperazinový kruh), 2,96 (3H, s, CH3SO2), 3,51 (2H, s, Ph-CH2), 4,21 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6,25 (1H, br, S-NH-), 7,10 - 7,41 (14H, m, Ar) dílů na milión dílů.
13C NMR (CDC13): δ: 142,4, 140,4, 137,9, 135,3, 129,2, 129,1, 128,5, 128,1, 127,9, 127,0, 121,0, 75,5, 63,0, 53,2, 51,8, 39,3 dílů na milión dílů.
Elementární analýza: vypočteno pro: C25H29N3O2S.0,9H2O: C, 66,46, H: 6,87, N: 9,30. Zjištěno C: 66,53, H: 6,61, N: 9,23.
Příklad 55
Příprava Methyl-(N-4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)benzyl]-2-methylacetátu)
4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)benzyl]anilin (sloučenina 91) (100 mg, 0,28 mmol), hydrid lithný (2,5 mg, 0,3 mmol) a 1-brommethylacetát (44,16 mg, 0,28 mmol) byly smíchány v bezvodém THF, reakční směs byla 2 hodiny refluxována a ochlazena na pokojovou teplotu, reakce byla poté
-45 CZ 296159 B6 prudce přerušena kapkami vody, promyta dvakrát solným roztokem, vysušena bezvodým MgSO4 a odpařena na olej, čištěný prostřednictvím MPLC pomocí CH2Cl2/MeOH=98/2 jako rozpouštědla. Dostal se produkt ve formě oleje (~ 23 mg, 20% výtěžek).
IR (film NaCl): sůl HC1 v = 3404 (br), 2922 (br), 1745, 1610, 1517, 1439, 1207 cm“1.
’H NMR (CDClj): δ: 2,40 (8H, br, piperazinový kruh), 3,50 (2H, s, Ph-CH2), 3,75 (3H, s, -O-CH3), 3,85 (2H, d, J= 5,2 Hz, N-CHz), 4,12 (1H, s, Ar-CH-Ar), 4,18 (1H, t, J = 5,2 Hz, Ar-NH-CH2), 6,49 (2H, d, J = 8,4 Hz, -N-Ar), 7,14-7,38 (12H, m, Ar) dílů na milión dílů. Anal. výpoč. pro: C27H3iN3O2.3HC1: C, 60,17 H: 6,36, N: 7,80. Zjištěno C: 59,97, H: 6,61, N: 7,46.
Sloučenina IV: 4-(3-fluor-a-hydroxybenzyl)acetonitril l-Fluor-3-jodbenzen (7,53 g, 33,9 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém THF a ochlazen na -78 °C. Do reakční směsi bylo pomalu pomocí injekční stříkačky přidáno n-butyllithium (2,5M v THF, 33,9 mmol), směs byla míchána po dobu 10 minut, poté následovalo přidání roztoku 4-acetamidobenzaldehydu (1,84 g, 11,3 mmol) v 5 ml suchého DME, reakční směs byla poté 30 minut míchána při teplotě -78 °C a reakce prudce přerušena vodným roztokem NH4C1. Organická vrstva byla promyta solným roztokem a vysušena pomocí bezvodého MgSO4, filtrována a odpařena na olej, vyčištěna MPLC pomocí 10 % heptanu v CH2C12 a 100% CH2C12. Dostal se čistý produkt (1,65 g, 56% výtěžek).
Ή NMR (CDC13): δ: 2,14 (3H, s, OCCH3), 2,55 (1H, s, br,OH), 5,76 (1H, d, J = 3,2 Hz, Ar-CH-Ar), 7,35 (1H, s, CONH), 6,90-7,50 (8H, m, Ar) dílů na milión dílů.
Sloučenina V: 4-(3-fluor-a-chlorbenzyl)acetonitril
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem, jaký byl popsán pro přípravu sloučeniny II, ale pomocí sloučeniny IV. Tato sloučenina byla použita přímo v dalším kroku reakce bez čištění.
Ή NMR (CDC13): δ: 2,15 (3H, s, OCCH3), 6,10 (1H, s, Ar-CH-Ar), 7,84 (1H, s, CONH), 6,90-7,6 (8H, m, Ar), 7,84 (1H, s, CONH) dílů na milión dílů.
Příklad 56
Příprava 4-[(N-benzyl-l-piperazinyl)-3-fluorbenzyl]acetanilidu (sloučenina 95)
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem, jaký byl popsán pro přípravu sloučeniny II, ale pomocí sloučeniny V.
Ή NMR (CDC13): δ: 2,14 (3H, s, OCCH3), 2,40 (8H, br, piperazin), 3,51 (2H, s, Ph-CH2), 4,19 (1H, s, Ar-CH-Ar), 6,80-7,40 (13H, m, Ar) dílů na milión dílů.
Farmaceutické směsi
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány perorálně, nitrosvalově, podkožně, nitropobřišnicově, nitrohrudně, nitrožilně, intratekálně a intracerebroventrikulárně.
Dávkování bude záviset na způsobu podávání, síle nemoci, věku a tělesné hmotnosti pacienta a dalších faktorech, které běžně bere v úvahu ošetřující lékař při stanovení individuálního režimu a úrovně dávkováním, které budou pro příslušného pacienta nejvhodnější.
-46CZ 296159 B6
Inertní farmaceuticky přijatelné nosiče pro přípravu farmaceutických směsí ze sloučenin tohoto vynálezu mohou být buď tuhé, nebo tekuté. Přípravky v tuhé formě zahrnují prášek, tablety, rozpustné granule, kapsle, tobolky a čípky.
Tuhý nosič může tvořit jedna nebo více substancí, které mohou také fungovat jako rozpouštědla, aromatická činidla, solubilizátory, maziva, suspenzní činidla, pojivá nebo rozvolňovadla tablet; může jít také o opouzdřovací materiál.
U prášků může být nosičem jemně rozmělněná tuhá látka, která je ve směsi s jemně rozmělněnou účinnou látkou. U tablet je účinná látka ve vhodném poměru smíchána s nosičem, který má nezbytné pojivé vlastnosti, a zhutněna do požadované velikosti a tvaru.
Při přípravě čípků je vosk s nízkým bodem tání, jako je směs glyceridů mastných kyselin a kakaového másla, nejdříve roztaven a aktivní látka je v něm rozptýlena, např. mícháním. Roztavená homogenní směs je potom nalita do forem o vhodné velikosti, kde zchladne a ztuhne.
Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, talek, laktóza, cukr, pektin, dextrin, škrob, tragant, methylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo a podobně.
Farmaceuticky přijatelnými solemi jsou acetát, benzensulfonát, benzoan, bikarbonát, kyselý vinan, bromid, octan vápenatý, kamsylát, uhličitan, chlorid, cetrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, glukaptát, glukonát, glutamát, glykolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamin, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izethionát, laktát, laktobionát, jablečnan, maleinan, mandlan, mesylát, methylbromid, methylnitrát, methylsulfát, slizan, napsylát, nitrát, pamoan (embonát), pantothenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearan, zásaditý, octan, jantaran, síran, tannát, vinan, teoklát, triethjodid, benzathin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, prokain, hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík a zinek.
Preferovanými farmaceuticky přijatelnými solemi jsou hydrochloridy a citronany.
V termínu směs by mělo být zahrnuto složení účinné látky spolu s opouzdřovacím materiálem, který jako nosič zajišťuje kapsli, ve které je účinná látka (s nebo bez dalších nosičů) obklopena nosičem, který je takto ve spojení s touto účinnou látkou. Podobně se to týká tobolek.
Tablety, prášek, tobolky a kapsle mohou být použity jako tuhé formy dávkování vhodné pro perorální podávání.
Směsi v tekuté formě zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Příkladem těchto tekutých přípravků vhodných pro mimostřevní podávání může být sterilní voda nebo roztoky voda-propylenglykol s účinnou látkou. Tekuté směsi mohou být také připraveny jako roztok s vodným polyethylenglykolem.
Vodné roztoky pro perorální podávání lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, aromatizačních prostředků, stabilizátorů a zahušťovadel podle potřeby. Vodné suspenze pro perorální použití může být vytvořeny disperzí jemně rozemleté účinné látky ve vodě spolu s viskózním materiálem jako jsou přírodní syntetické pryže, pryskyřice, methylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza a další suspenzní činidla známá v oboru farmakologie.
Preferovaně mají farmaceutické směsi formu dávkových jednotek. Takto je směs rozdělena do dávkových jednotek, které obsahují příslušné množství účinné látky. Forma dávkových jednotek může být jako připravené balení, kdy balení obsahuje diskrétní množství přípravku, např. tablety
-47CZ 296159 B6 ve skládací krabičce, kapsle, prášek v lékovkách nebo ampulkách. Forma dávkových jednotek může představovat také kapsle, tobolky nebo samotné tablety, nebo může jít o příslušný počet jakýchkoliv z těchto balených forem.
Biologické hodnocení
A) Model in vitro
Buněčná kultura
Lidské buňky 293S, které představují klonované lidské receptory μ, δ a κ a mají odolnost proti neomycinu, byly kultivovány v suspenzi při teplotě 37 °C a atmosféře 5 % CO2 v protřepávacích baňkách, které obsahovaly DMEM 10 % FBS bez vápníku, 5% BCS, 0,1% Pluronic F-68 a 600 pg/ml geneticinu.
Příprava membrány
Buňky ve sbalku byly suspendovány v tlumícím roztoku lýzy (50 mM Tris, pH 7,0, 2,5 mM EDTA, kdy PMSF byl přidán do 0,1 mM z 0,1 M zásoby v ethanolu před použitím), inkubovány na ledu po dob 15 minut, potom následovala homogenizace spolytronem po dobu 30 sekund. Suspenze byla odstřeďována při 1000 g (max) po dobu 10 minut při teplotě 4 °C. Na povrchu plovoucí látka byla uložena na led a sbalky byly opět suspendovány a odstředěny stejně jako před tím. Na povrchu plovoucí látky z obou odstředění byly sloučeny a odstředěny při 46 000 g (max) po dobu 30 minut. Sbalky byly opět suspendovány v suchém tlumicím roztoku Tris (50 mM Tris/Cl, pH 7,0) a opět odstředěny. Výsledné sbalky (kuličky) byly opět suspendovány v membránovém tlumicím roztoku (50 mM Tris, 0,32 M sacharóza, pH 7,0). Alikvotní množství (1 ml) v polypropylenových zkumavkách byla zmrazená v suchém ledu/ethanolu a uložena při teplotě 70 °C pro další použití. Proteinové koncentrace byly stanoveny pomocí modifikované Lowryho zkoušky s SDS.
Zkoušky vazby
Membrány byly rozmraženy při teplotě 37 °C, ochlazeny na ledu, protaženy 3 krát skrz jehlu s kalibrem 25 a zředěny do vazebného tlumícího roztoku (50 mM Tris, 3 mM MgCl2, 1 mg/ml BSA (Sigma A-7888), pH 7,4, který byl uložen při teplotě 4 °C po filtraci přes 0,22 m filtr a do kterého bylo čerstvě přidáno 5 μg/ml aprotinu, 10 μΜ bestatinu, 10 μΜ diprotinu A, bez DTT). Alikvotní množství 100 μΐ (na pg proteinu, viz Tabulka 1) byla přidána do zmrazených polypropylenových zkumavek 12 x 75 mm, které obsahovaly 100 μΐ příslušného radioligandu (viz Tabulka 1) a 100μ1 testovaných peptidů v různých koncentracích. Celková (TB) a nespecifická (NS) vazba byly stanoveny v nepřítomnosti, resp. za přítomnosti 10 μΜ naloxonu. Zkumavky byly vloženy do viru a inkubovány při teplotě 25 °C po dobu 60 až 75 minut a poté byl obsah rychle přefiltrován za podmínek vakua a promýván ledovým promývacím tlumicím roztokem (50 mM Tris, pH 7,0, 3 mM MgCl2) v množství přibližně 12 ml/zkumavku skrz filtry GF/B (Whatman), které byly předem namočeny na dobu alespoň 2 hodin v 0,1 % polyethyleniminu. Radioaktivita (dpm) zachycená na filtrech byla měřena počítačem beta částic po namočení filtrů na dobu alespoň 12 hodin do minilahviček, které obsahovaly 6 až 7 ml scintilační tekutiny. Pokud se zkouška provádí na filtračních deskách s 96 hlubokými kalíšky, provádí se filtrace přes 96ti místné unifiltry, které byly smáčené PEI a promývané pomocí 3 x 1 ml promývacího roztoku a vysoušeny v peci při 55 °C po dobu 2 hodin. Výsledky z filtračních desek byly propočteny pomocí TopCount (Packard) po přidání 50 μΐ scintilační tekutiny MS-20 najeden kalíšek.
-48CZ 296159 B6
Datová analýza
Specifická vazba (SB) byla vypočtena jako TB-NS a SB v přítomnosti různých testovaných peptidů byla vyjádřena jako procento kontrolní SB. Hodnoty IC50 a Hillova koeficientu (nH) pro ligandy při odstranění specificky vázaného radioligandu byly vypočteny na základě programů, které jsou schopny sestavovat diagramy a křivky jako jsou Ligand, GraphPad Prism, SigmaPlot nebo ReceptorFit. Hodnoty Kj byly vypočteny pomocí Cheng-Prussoffovy rovnice. Pro ligandy, které byly testovány pro alespoň tři křivky posunutí byly uvedeny průměrné hodnoty ± S.E.M. pro IC50, Ki a nH.
Pokusy s nasycením receptorů
Hodnoty radioligandu Κδ byly stanoveny prováděním zkoušek vazby na buněčných membránách s příslušnými radioligandy při koncentracích, které se pohybují od 0,2 do 5 násobku odhadované hodnoty Kg (až do 10ti násobku, pokud jsou požadovaná množství ligandů možná). Specifická vazba radioligandu byla vyjádřena jako pmol/mg membránového proteinu. Hodnoty Κδ a Bmax z individuálních pokusů byly získány z nelineárních vztahů mezi specificky vázaným (B) a nM volným (F) radioligandem z individuálních pokusů na základě jednomístného modelu.
B) Biologický model (model in vivo)
Úplné Freundovo adjuvans (FCA) a manžeta ischiatického nervu
Indukovaná mechanická allodynie u krys
Zvířata
Byly použity Sprangue-Dawleyovi krysí samci (Charles River, St.-Constant, kanada) vážící 175 až 200 g v době chirurgického zákroku. Byli umístěny ve skupinách po třech v místnostech, kde byla teplota termostaticky udržována na 20 °C, cyklus světlo/tma 12:12 hodin a volný přísunem potravy a vody. Po příchodu byla zvířatům umožněna 2 denní aklimatizace před chirurgickým zákrokem. Pokusy byly schváleny příslušným Výborem pro lékařskou etiku pro pokusy na zvířatech.
Experimentální postupy
Úplné Freundovo adjuvans
Krysy se nejprve podrobily narkóze v halothanové komoře, při které jim byla podkožně aplikována injekce 10 μΐ FCA do zadní části levé nohy, mezi druhý a třetí vnější prst. Zvířata se poté probrala z narkózy pod dohledem ve své domovské kleci.
Manžeta ischiastického nervu
Zvířata byla připravena podle metody popsané Mosconim a Krugerem (1996). Krysy byly podrobeny narkóze směsí ketamin/xylazin, která byla aplikována nitropobřišnicově (2ml/kg) a napravé straně byl proveden řez přes a podél osy postranní strany levé kosti stehenní. Svaly horního kvadricepsu byly roztrženy od sebe, aby odhalily ischiatický nerv, okolo kterého byla umístěna plastická manžeta (PE-60, 2mm dlouhá). Rána byla poté uzavřena ve dvou vrstvách vikrylovými a hedvábnými švy 3-0.
Stanovení mechanické allodynie pomocí von Freyova testu
Testování proběhlo mezi 8:00 a 16:00 pomocí metody, kterou popsal Chaplan a kol. (1994). Krysy byly umístěny v klecích z plexiskla, které měly spodek z drátěného pletiva umožňující přístup k tlapce, a zde byly ponechány 10 až 15 minut, aby si zvykly. Místem testování byl střed
-49CZ 296159 B6 chodidla na levé zadní tlapce mimo méně citlivé polštářky. Tlapka byla dotýkána řadou 8 von Freyových chlupů s logaritmicky rostoucí tuhostí (0,41, 0,69, 1,20, 2,04, 3,63, 5,50, 8,51 a 15,14 gramů; Stoelting, III, USA). Von Freyův chlup byl aplikován zezdola zpod drátěného pletiva kolmo k povrchu chodidla s dostatečnou silou, aby způsobil lehký vzpěrný tlak proti tlapce a byl tam držen po dobu 6 až 8 sekund. Pozitivní odezva byla zaznamenána, pokud byla tlapka rychle odtažena. Ucuknutí ihned po odstranění chlupu bylo také považováno za pozitivní reakci. Chůze byla považována za nejasnou reakci a v takovém případě byl stimul opakován.
Protokol o testu
Zvířata byla testována v den 1 po operaci u skupiny FCA a v den 7 u skupiny „manžeta ischiatického nervu“. 50% práh odtažení byl stanoven pomocí střídavé metody podle Dixona (1980). Testování začalo chlupem 2,04 g, uprostřed řady. Stimuly byly prováděny postupně, ať již vzestupně nebo sestupně. Pokud nebyla zaznamenána žádná reakce odtažení tlapky na první vybraný chlup, následoval silnější podnět; v případě reakce odtažení tlapky byl příště zvolen slabší stimul. Výpočet optimálního prahu touto metodou vyžadoval 6 reakcí v bezprostřední blízkosti 50% prahu a počítání těchto 6 reakcí začalo, když se objevila první změna v reakci, např. práh byl poprvé překročen. V případech, kdy práh spadal mimo rozsah stimulů, byly přiřazeny hodnoty 15,14 (běžná citlivost), resp. 0,41 (maximálně allodynické). Výsledný vzorek pozitivních a negativních reakcí byl uspořádán do tabulky pomocí znaků X = žádné odtažení; O = odtažení, a 50% práh odtažení byl interpolován za pomoci vzorce
50% g práh = 10(ΧΜδ)/10.000 kde Xf= hodnota posledního použitého Freyova chlupu (jednotky log); k= tabulková hodnota (podle Chaplan a kol., 1994) pro vzor pozitivních/negativních reakcí; a δ = střední rozdíl mezi stimuly (jednotky log). Zde δ = 0,224.
Von Frevovy prahové hodnoty byly převedeny na procenta maximálního možného účinku (% MPE- maximum possible effect) podle Chaplana a kol. v roce 1994. K vypočítání % MPE byla použita následující rovnice.
práh po ošetření lékem (g) - práh allodynie (g) % MPE = -------------------------------xlOO kontrolní práh (g) - práh allodynie (g)
Podávání testované látky
Krysám byly aplikovány injekce (podkožně, nitropobřišnicově, nebo ústně) s testovanou látkou před testováním podle von Freye, doba mezi podáním testované látky a von Freyovým testem se lišila v závislosti na povaze testované sloučeniny.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Piperazinový derivát obecného vzorce I i
    A^B
    H (I) ve kterém
    A je naftyl, benzofuryl a chinolyl nebo skupina vzorce
    B je substituovaná nebo nesubstituovaná C5-C10 aromatická skupina nebo C5-Clo hydroaromatická skupina, přičemž případná substituce je zvolena z jedné nebo dvou methylových, methoxylových nebo trifluormethylových skupin nebo atomů halogenu,
    R1 je zvolen z vodíku, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo (alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-B', kde B' je cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, alkyl-cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, kde alkylem je alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku a cykloalkylem je cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
    R9 a R10 jsou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, stejně jako farmaceuticky přijatelné soli piperazinového derivátu obecného vzorce I.
  2. 2. Piperazinový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém
    A je skupina vzorce
    B je substituovaná nebo nesubstituovaná C5-Ci0 aromatická skupina nebo C5-C]0 hydroaromatická skupina, přičemž případná substituce je zvolena z jedné nebo dvou methylových, methoxylových nebo trifluormethylových skupin nebo atomů halogenu,
    -51 CZ 296159 B6
    R1 je zvolen z vodíku, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo (alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-B', kde B' je cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, alkyl-cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, kde alkylem je alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku a cykloalkylem je cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
    R9 a R10 jsou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
  3. 3. Piperazinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém
    A je skupina vzorce
    B je nesubstituovaná C5-C10 aromatická skupina nebo C5-Ci0 hydroaromatická skupina,
    R1 je zvolen z vodíku, přímé nebo rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, -CO(alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku) nebo (alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku)-B', kde B' je cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, alkyl-cykloalkylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, kde alkylem je alkyl s 1 nebo 2 atomy uhlíku a cykloalkylem je cykloalkyl se 3 až 6 atomy uhlíku nebo arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
    R9 a R10 jsou přímá nebo rozvětvená alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
  4. 4. Piperazinový derivát podle nároku 1, kterým je některá z těchto sloučenin:
    (±)-4-[(a-( 1 -piperazinyl))-4-chlorbenzyl]-N,N-diethylbenzamid;
    (±)-4-[(a-(4-allyl)-l-piperazinyl)-4-chlorbenzyl]-N,N-diethylbenzamid-dihydrochlorid; (±)-4-[(cc-( 1 -piperazinyl)-2-naftylmethyl]-N,N-diethylbenzamid;
    (±)^-[(a-(4-allyl)-l-piperazinyl)-2-naftylmethyl]-N,N-diethylbenzamid; (±)-4-[(a-(l-piperazmyl)^4-xylyl]-N,N-diethylbenzamid;
    (±)-4-[(a-(4-allyl)-l-piperazinyl)-4-xylyl]-N,N-diethylbenzamid-dihydrochlorid; (±)-4—[(a-(l-piperazinyl))-3-xylyl]-N,N-diethylbenzamid-dihydrochlorid;
    (±)-4-[(a-(l-piperazinyl)cyklohexylmethyl)-N,N-diethylbenzamid;
    (±)-4-[(α-( 1 -piperazinyl))-3,4-dimethylbenzyl]-N,N-diethylbenzamid; (±)-4-[(a-(l-piperazinyl)-l-naftylmethyl]-N,N-diethylbenzamid;
    4-[( 1 -piperazinyl)benzyl]-N,N-diethylbenzamid-dihydrochlorid;
    4-[(4-allyl-l-piperazinyl)benzyl]-N,N-diethylbenzamid-dihydrochlorid; 4-[(4-acetyl-l-piperazinyl)benzyl)-N,N-diethylbenzamid-hydrochlorid;
    4-[(a-4-piperidinyl)benzyl]-N,N-diethylbenzamid;
    -52CZ 296159 B6
    N,N-diethyl-4-(3-methoxybenzyl-l-piperazinyl)benzamid; a N,N-diethyl-4-[(4-allyl-l-piperazinyl)-3-methoxybenzyl]benzamid.
  5. 5. Piperazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, který je ve formě své hydrochloridové soli.
  6. 6. Piperazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití pro léčení.
  7. 7. Piperazinový derivát podle nároku 6 pro léčení bolesti.
  8. 8. Piperazinový derivát podle nároku 6 pro léčení gastrointestinálních poruch.
  9. 9. Piperazinový derivát podle nároku 6 pro léčení poranění páteře.
  10. 10. Piperazinový derivát podle nároku 6 pro léčení poruch sympatického nervového systému.
  11. 11. Použití piperazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro ošetřování bolesti.
  12. 12. Použití piperazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení gastrointestinálních poruch.
  13. 13. Použití piperazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení poranění páteře.
  14. 14. Použití piperazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, který je dále vyznačen tím, že je značen izotopem.
  15. 15. Použití piperazinového derivátu podle nároku 14 pro výrobu diagnostického činidla.
  16. 16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje piperazinový derivát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  17. 17. Způsob přípravy piperazinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačují c í s e t í m, že
    i) aldehyd struktury obecného vzorce
    A-CHO ve kterém
    A je naftyl, benzofuryl a chinolyl nebo skupina vzorce se zpracuje s lithiovým nukleofilním činidlem B, kde
    -53 CZ 296159 B6
    B je substituovaná nebo nesubstituovaná C5-Ci0 aromatická skupina nebo C5-Ci0 hydroaromatická skupina, přičemž případná substituce je zvolena z jedné nebo dvou methylových, methoxylových nebo trifluormethylových skupin nebo atomů halogenu, v bezvodém rozpouštědle za teploty mezi teplotou místnosti a -78 °C, za vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce AA ii) hydroxyskupina ve sloučenině obecného vzorce AA se poté přemění ve vhodnou odstupující skupinu, například zpracováním s HC1 nebo SO2C1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce AB (AB) ;
    iii) sloučenina obecného vzorce AB se poté nechá reagovat s piperazinem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, a iv) popřípadě se sloučenina obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, nechá reagovat s
    a) vhodným alkylačním činidlem, nebo
    b) vhodným acylačním činidlem, za získání piperazinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 má jiný význam než atom vodíku.
CZ0176898A 1995-12-22 1996-12-11 Piperazinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem CZ296159B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9504661A SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ176898A3 CZ176898A3 (cs) 1998-09-16
CZ296159B6 true CZ296159B6 (cs) 2006-01-11

Family

ID=20400739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0176898A CZ296159B6 (cs) 1995-12-22 1996-12-11 Piperazinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6130222A (cs)
EP (2) EP1408037A1 (cs)
JP (1) JP2000502679A (cs)
KR (2) KR20050047534A (cs)
CN (1) CN1119336C (cs)
AR (2) AR005420A1 (cs)
AU (1) AU715547B2 (cs)
BR (1) BR9612204A (cs)
CA (1) CA2239174C (cs)
CZ (1) CZ296159B6 (cs)
EE (1) EE04640B1 (cs)
EG (1) EG25688A (cs)
HU (1) HUP9901304A3 (cs)
IL (1) IL124996A (cs)
IS (1) IS1839B (cs)
MY (1) MY115662A (cs)
NO (1) NO310869B1 (cs)
NZ (1) NZ324887A (cs)
PL (1) PL193061B1 (cs)
RU (2) RU2307833C2 (cs)
SE (1) SE9504661D0 (cs)
SK (1) SK282743B6 (cs)
TR (1) TR199801180T2 (cs)
TW (1) TW458971B (cs)
UA (1) UA71538C2 (cs)
WO (1) WO1997023466A1 (cs)
ZA (1) ZA9610352B (cs)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410537B1 (en) * 1994-09-09 2002-06-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compositions having neuroprotective and analgesic activity
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
GB9709972D0 (en) * 1997-05-19 1997-07-09 Pfizer Ltd Tetrazoles
ES2251121T3 (es) * 1997-12-24 2006-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. (4)-aril(piperidin-4-il) aminobenzamidas que se unen al receptor opioide delta.
GB9804734D0 (en) * 1998-03-05 1998-04-29 Pfizer Ltd Compounds
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
GB9819382D0 (en) 1998-09-04 1998-10-28 Cerebrus Ltd Chemical compounds I
US6436959B1 (en) 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
SE9904674D0 (sv) * 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
JP2003518119A (ja) 1999-12-22 2003-06-03 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ４−［アリール（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）］アミノ安息香酸誘導体
KR20030009376A (ko) 2000-03-03 2003-01-29 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 3-(디아릴메틸렌)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 유도체
SE0001207D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0001208D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
EP1341777B1 (en) 2000-11-29 2007-09-26 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence
WO2002048122A2 (en) * 2000-12-14 2002-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
SE0100764D0 (sv) * 2001-03-07 2001-03-07 Astrazeneca Ab New assymetric process
BR0209678A (pt) * 2001-05-18 2004-09-14 Astrazeneca Ab Composto, processo para preparar e uso do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para o tratamento da dor e de distúrbios gastrintestinais funcionais
SE0101768D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101765D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0101766D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0119797D0 (en) 2001-08-14 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0103313D0 (sv) 2001-10-03 2001-10-03 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1450807B1 (en) * 2001-10-29 2013-12-25 Versi Group, LLC Method of treating depression with delta receptor agonist compounds
US8575169B2 (en) * 2001-10-29 2013-11-05 Versi Group, Llc Method of treating sexual dysfunctions with delta opioid receptor agonist compounds
US8476280B2 (en) * 2002-05-09 2013-07-02 Versi Group, Llc Compositions and methods for combating lower urinary tract dysfunctions with delta opioid receptor agonists
US20040082612A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Baxter Ellen W Benzyl substituted (piperidin-4-yl)aminobenzamido derivatives
SE0203302D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
SE0400027D0 (sv) * 2004-01-09 2004-01-09 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
US7435822B2 (en) 2004-02-03 2008-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-(diheteroarylmethylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane and 3-((aryl)(heteroaryl)methylene)-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
DK1781631T3 (da) * 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
SE0402485D0 (sv) 2004-10-13 2004-10-13 Astrazeneca Ab Polymorph of N,N-Diethyl-4-(3-Fluorophenyl-Piperidin-4-Ylidene-Methyl)-Benzamide Hydrochloride salt
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7683168B2 (en) * 2005-04-14 2010-03-23 Mount Cook Bio Sciences, Inc. Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
CA2610205A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Astrazeneca Ab Process for the production of (alkoxycarbonylamino)alkyl sulfonates
US20090291966A1 (en) * 2008-05-20 2009-11-26 Astrazeneca Ab Method Of Treating Anxious Major Depressive Disorder
PE20110029A1 (es) 2008-06-20 2011-02-11 Astrazeneca Ab Derivados de dibenzotiazepina
US20110172425A1 (en) 2008-09-17 2011-07-14 Calyx Chemicals And Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Novel water based process for the preparation of substituted diphenylmethyl piperazines
US20100311782A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-09 Adolor Corporation Substituted piperidinylpropanoic acid compounds and methods of their use
GB201111704D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201111705D0 (en) 2011-07-07 2011-08-24 Takeda Pharmaceutical Compounds and their use
JO3115B1 (ar) 2011-08-22 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao
GB201209587D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
CA2914263C (en) 2013-06-21 2021-05-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
GB201318222D0 (en) 2013-10-15 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201320905D0 (en) 2013-11-27 2014-01-08 Takeda Pharmaceutical Therapeutic compounds
TW201613864A (en) 2014-02-20 2016-04-16 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
GB201616839D0 (en) 2016-10-04 2016-11-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Therapeutic compounds
GB201619514D0 (en) 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds
JP2021138648A (ja) 2020-03-04 2021-09-16 武田薬品工業株式会社 経口固形製剤

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH585209A5 (cs) * 1973-06-29 1977-02-28 Cermol Sa
DE2900810A1 (de) * 1979-01-11 1980-07-24 Cassella Ag Substituierte n-benzhydryl-n'-p- hydroxybenzyl-piperazine und verfahren zu ihrer herstellung
IT1140978B (it) * 1980-05-23 1986-10-10 Selvi & C Spa 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
IT1196150B (it) * 1984-06-19 1988-11-10 Poli Ind Chimica Spa Derivati di 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)-4-(3-fenil-2-propenil)-esaidro-1h-1,4-diazepina ad attivita' calcio antagonista,sua preparazione e composizioni che lo contengono
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Ferrosan Ab Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US4829065A (en) * 1987-04-24 1989-05-09 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US4826844A (en) * 1987-09-30 1989-05-02 American Home Products Corporation Substituted 1-(aralkyl-piperazinoalkyl) cycloalkanols
ATE102831T1 (de) 1989-11-22 1994-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur verhuetung oder zur begrenzung einer reperfusionsschaedigung.
GB9202238D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5681830A (en) * 1992-02-03 1997-10-28 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds
US5574159A (en) 1992-02-03 1996-11-12 Delta Pharmaceuticals, Inc. Opioid compounds and methods for making therefor
US5807858A (en) * 1996-06-05 1998-09-15 Delta Pharmaceutical, Inc. Compositions and methods for reducing respiratory depression
FR2696744B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-30 Logeais Labor Jacques Dérivés de 2-pyrrolidone, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.
DK0711289T3 (da) * 1993-07-30 2000-11-06 Delta Pharmaceuticals Inc Piperazinforbindelser til anvendelse i terapi
JP3352184B2 (ja) * 1993-11-12 2002-12-03 株式会社アズウェル ピペラジン不飽和脂肪酸誘導体
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9504662D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
ES2251121T3 (es) 1997-12-24 2006-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. (4)-aril(piperidin-4-il) aminobenzamidas que se unen al receptor opioide delta.
SE0001209D0 (sv) * 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9610352B (en) 1997-06-23
KR20050047534A (ko) 2005-05-20
UA71538C2 (en) 2004-12-15
AU1216297A (en) 1997-07-17
IL124996A (en) 2007-07-04
TW458971B (en) 2001-10-11
EE9800194A (et) 1998-12-15
KR100493832B1 (ko) 2005-09-26
PL193061B1 (pl) 2007-01-31
EG25688A (en) 2012-05-20
AU715547B2 (en) 2000-02-03
NZ324887A (en) 2000-01-28
RU2194702C2 (ru) 2002-12-20
CN1119336C (zh) 2003-08-27
US20040138228A1 (en) 2004-07-15
HUP9901304A3 (en) 2003-04-28
BR9612204A (pt) 1999-07-13
JP2000502679A (ja) 2000-03-07
TR199801180T2 (xx) 1998-10-21
CA2239174C (en) 2007-09-04
MX9804798A (es) 1998-10-31
RU2307833C2 (ru) 2007-10-10
PL327403A1 (en) 1998-12-07
KR19990076648A (ko) 1999-10-15
WO1997023466A1 (en) 1997-07-03
IS1839B (is) 2002-12-18
SK82298A3 (en) 1998-11-04
AR005420A1 (es) 1999-06-23
HUP9901304A2 (hu) 1999-08-30
IS4769A (is) 1998-06-11
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22
IL124996A0 (en) 1999-01-26
US6680321B1 (en) 2004-01-20
CN1209124A (zh) 1999-02-24
NO310869B1 (no) 2001-09-10
EE04640B1 (et) 2006-06-15
EP1408037A1 (en) 2004-04-14
CA2239174A1 (en) 1997-07-03
MY115662A (en) 2003-08-30
CZ176898A3 (cs) 1998-09-16
NO982807L (no) 1998-08-19
US6130222A (en) 2000-10-10
EP0915855A1 (en) 1999-05-19
AR034116A2 (es) 2004-02-04
NO982807D0 (no) 1998-06-18
SK282743B6 (sk) 2002-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ296159B6 (cs) Piperazinové deriváty, zpusob jejich prípravy, jejich pouzití a farmaceutický prostredek s jejich obsahem
US8022074B2 (en) 4-(phenyl-piperazinyl-methyl)benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
SK76299A3 (en) Novel compounds with analgesic effect
AU2002305994A1 (en) 4 (phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain anxiety or gastrointestinal disorders
CA2335581A1 (en) Novel compounds useful in pain management
US6784181B2 (en) Piperazine-containing compounds useful in the treatment of pain
SK8832002A3 (en) N-diarylmethylpiperazine derivatives, the use thereof and pharmaceutical compositions comprising same
CZ176798A3 (cs) Nové sloučeniny s analgetickým účinkem
MXPA98004798A (en) New compounds with analges effect

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111211