JP2000502679A - 鎮痛作用を有する新規化合物 - Google Patents

鎮痛作用を有する新規化合物

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Abstract

(57)【要約】 次の式（Ｉ）で示される化合物、およびその薬剤的に許容しうる塩、並びにこの新規な化合物を含む薬剤組成物に関する。この新規な式（Ｉ）の化合物は痛みの処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痛作用を有する新規化合物発明の技術分野 本発明は、新規な化合物、それらの製造法、それらの使用、および該化合物を 含む薬剤組成物に関する。該新規化合物は治療、特に痛みの治療に使用される。従来の技術 δ受容体（リセプター）は、循環系および痛み系のような多くの身体機能の役 割を持つものであることが確認されている。従って、δ受容体にたいするリガン ド（配位子）は鎮痛剤および／または抗高血圧症剤としての潜在的用途がありう る。δ受容体のリガンドはまた免疫調整活性を有することも示された。 少なくとも３種の異なったオピオイド（opioid）受容体（μ、δおよびκ）集 団の確認が現在充分に確立され、そして３種全てが人を含む多くの生物種の中枢 神経系および末梢神経系の両方にあることは明らかである。多くの動物モデルに 、これらの受容体の一つまたはそれ以上が活性化すると、無痛覚症が観察された 。 わずかな例外はあるが、現在入手可能な選択性オピオイドδリガンドは本来ペ プチド性であり、全身的経路による投与に不適当である。いくつかの非−ペプチ ド性δ拮抗質がある場合に入手可能である（タケモリおよびポルトゲーゼ、1992 年、Ann．Rev．Pharmacol．Tox．32：239-269，参照）。これらの化合物、例え ばナルトリンドール（naltrindole）は、δ受容体対μ′受容体結合に対する選 択はむしろ乏しく（即ち＜10倍）、鎮痛活性を示さない。その事実は高度に選択 性の非−ペプチド性のδ作動薬の開発が必要であることを強調する。 最近、非−ペプチド性のδ作動薬のBW373U86がチャング（Chang）外による199 3年、J．Pharmacol．Exp．Ther.，267：852-957に、鎮痛活性を有 する最初のδ選択性非−ペプチドとして発表されたが、それはμ受容体に対する 著しい親和性を示す。 従って、本発明の根底にある課題は、優れた鎮痛効果を有するだけでなく、現 在のμ作動薬にたいして改良された副作用の側面と潜在的な経口による効力とを 有する、新規な鎮痛剤を見いだすことである。 確認されそして従来からある鎮痛剤は、低い薬剤的速度および全身的経路によ り投与した場合は鎮痛性がないという多くの不利益がある。また、従来技術に記 載された好ましい化合物は、全身的に投与した場合は著しい痙攣作用を示すこと が証拠づけられていた。 WO 93／15062およびWO 95／045051には、BW373U86を含めて、いくつかのジア リールメチルピペラジンおよびジアリールメチルピペラジン化合物が開示されて いるが、これらの従来の化合物は本発明の化合物と構造的に異なる。 上記の問題は、以下に記載する新規なピペラジンおよびピペラジン化合物を開 発することにより解決された。発明の概要 本発明の新規な化合物は、式（Ｉ）により定義される： ここで、 Ｇは、炭素原子または窒素原子であり； Ａは、（ｉ）-COOH、-CONH2、COOCH3、-CN、NH2または-COCH3のいずれかによ って置換されたフェニル； （ii）ナフチル、ベンゾフラニルおよびキノリニル；および （iii）次式から選択され、ここで、 各Ａ置換基のフェニル環は任意にそして独立して、水素、CH3、(CH2)OCF3、ハ ロゲン、CONR7R8、CO2R7、COR7、(CH2)ONR7R8、(CH2)OCH3(CH2)OSOR7、(CH2)OSO2 R7および(CH2)OSO2NR7R8から選択された１個または２個の置換基によって置換 されてもよく、ここでｏは０、１または２であり、そしてR7およびR8は以下に定 義される； R1は水素；分枝鎖または直鎖C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、-CO(C1-C6ア ルキル)；(C1-C6アルキル)−Ｂ（ここでＢは以下に定義される）；C3-C8シクロ アルキル；C4-C8(アルキル−シクロアルキル)(ここで該アルキルはC1-C2アルキ ルでありそして該シクロアルキルはC3-C6シクロアルキルである)；C6-C10アリー ル；およびＣ、Ｓ、ＮおよびＯから選ばれた５ないし10個の原子を有するヘテロ アリールから選ばれ；該C6-C10アリールおよび該ヘテロアリールは任意に、水素 、CH3、(CH2)OCF3、ハロゲン、CONR7R8、CO2R7、COR7、(CH2)ONR7R8、(CH2)OCH3 (CH2)OSOR7、(CH2)OSO2R7および(CH2)OSO2NR7R8から選ばれた１又は２個の置換 基で置換されていてもよく、ここで、ｏは０、１又は２であり、そしてR7および R8は以下に定義される； R7およびR8はそれぞれ独立してR1について前に定義した通りのものである； R2は水素、CH3、OR1、CO2R1およびCH2CO2R1から選ばれ、ここでR1は前に定義 した通りのものである； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18はそれぞれ独立してR1 について前に定義した通りのものである； Ｂは置換又は非置換の芳香族；任意に置換されたC5-C10ヒドロ芳香族； ヘテロ芳香族またはヘテロヒドロ芳香族基であり、それぞれはＣ、Ｓ、Ｎおよび Ｏから選ばれた５ないし10個の原子を有し、そしてそれぞれは任意に独立して水 素、CH3、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pCOR7、(CH2)pCO2 R7、OR7、(CH2)pSOR7、(CH2)pSO2R7および(CH2)pSO2NR7R8から選ばれた１又は ２個の置換基で置換されていてもよく；ここでｐは０、１、２又は３であり、そ してR7およびR8は前に定義された通りのものである； R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、R7、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、 (CH2)pCOR7R8、(CH2)pCO2R7、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OH Ph)、(CH2)p−３−インド リル、(CH2)pSR7、および(CH2)pOR7から選ばれ；ここでｐは０、１、２、３また は４であり、そしてR7およびR8は前に定義された通りのものである； 但し、Ａが-CN基または-NH2基で置換されたフェニル環である場合は、Ｂは以 下の基： でなくともよく、ここで Z1は、ヒドロキシ基およびそのエステル；ヒドロキシメチル基およびそ のエステル；またはアミノ、カルボキサミドおよびスルホンアミド基である。 式（Ｉ）の化合物の薬剤的に許容される塩、並びにその異性体、水和物、異形 体（isoform）およびプロドラッグもまた本発明の範囲内である。 本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物において、 Ｇは炭素原子または窒素原子であり； Ａは、（ｉ）-COOH、-CONH2、COOCH3、-CN、NH2または-COCH3のいずれかによ って置換されたフェニル； （ii）ナフチル、ベンゾフラニルおよびキノリニル；および （iii） から選択され、ここで、 各Ａ置換基のフェニル環は任意に独立して、水素、CH3、(CH2)OCF3、ハロゲン 、CONR7R8、CO2R7、COR7、(CH2)ONR7R8、(CH2)OCH3(CH2)OSOR7、(CH2)OSO2R7お よび(CH2)OSO2NR7R8から選択された１個または２個の置換基によって置換されて もよく、ここでｏは０、１または２であり、R7およびR8は以下に定義される； R1、R7およびR8はそれぞれ独立して水素；分枝鎖または直鎖C1-C4アルキル、 アリル、-CO(C1-C6アルキル)；(C1-C6アルキル)−Ｂ（ここでＢは以下に定義さ れる通りである）；C3-C5シクロアルキル、C4-C8(アルキル −シクロアルキル)(ここで該アルキルはC1-C2アルキルでありそして該シクロア ルキルはC3-C6シクロアルキルである)、およびフェニルから選ばれ； R2は水素、メチル、またはOR1であり、R1は前に定義した通りのものであり； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18はそれぞれ独立してR1 について前に定義した通りのものであり、 Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ ニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、 シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、イン ダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒド ロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インダゾリニル、お よびから選ばれ、 各Ｂは、任意に独立して、水素、CH3、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR7R8、(CH2)p NR7R8、(CH2)pCOR7およびOR7から選ばれた１又は２個の置換基で置換されてい てもよく；ｐは０または１であり、そしてR7およびR8は前に定義された通りのも のであり；そして R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、 CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pCOR7R8、(CH2)pCO2R7、(CH2)p Ph、(CH2)p(p-OH Ph)、(CH2)p−３−インドリル、(CH2)pSR7、および(CH2)pOR7 から選ばれ、ここでｐは０、１、２または３であり、そしてR7およびR8は前に定 義された通りのものであり； 但し、Ａが-CN基または-NH2基で置換されたフェニル環である場合は、Ｂは以 下の基： であってはならない、 ここで、 Z1は、ヒドロキシ基およびそのエステル；ヒドロキシメチル基およびそのエス テル；またはアミノ、カルボキサミドおよびスルホンアミド基である。 本発明の特に好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物において、 Ｇは窒素原子であり； Ａは、から選択され、ここで、 R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18はそれぞれエチル基 であり； R1は水素、メチル、エチル、アリル、またはCH2−シクロプロピルから選ばれ ； R2はＨ、メチルまたはOR1であり、ここでR1は前に定義した通りのものであり ； Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベン ゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シ クロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダ ニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロ イソキノリニル、テトラヒドロフラニル、インダゾリニル、および から選ばれ、 各Ｂは、任意に水素、メチル、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8 、(CH2)pCOR7、(CH2)pCO2R7およびOR7から選ばれた１又は２個の置換基で置換さ れていてもよく；ｐは０、１または２であり、そしてR7およびR8はR1について前 に定義された通りであり； R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立してＨ、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH(M e)CH2CH3(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pCOR7R8、(CH2)pCO2R7、(CH2)pPh 、(CH2)p(p-OH Ph)、(CH2)p−３−インドリル、(CH2)pSR7、および(CH2)pOR7か ら選ばれ、ここでｐは０、１、または２であり、そしてR7およびR8は前に定義さ れた通りのものであり； 置換基ＡおよびＢはそれぞれ、任意に環のいずれの位置で置換されていてもよ い。 “ハロゲン”とは、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を意味する。 “アリール”とは、６ないし10個の炭素原子を有する芳香族環、例えばフェニ ルおよびナフチル、を意味する。 “ヘテロアリール”とは、環の中の５ないし10個の原子の１個またはそれ以上 が炭素以外の元素、例えばＮ、ＳおよびＯである、芳香族環を意味する。 “ヒドロ芳香族”とは、環の中に５ないし10個の炭素原子を有する部分 的にまたは完全に飽和された芳香族環構造を意味する。 “ヘテロヒドロ芳香族”とは、環の中の５ないし10個の原子の１個またはそれ 以上が炭素以外の元素、例えばＮ、ＳおよびＯである、部分的にまたは完全に飽 和された芳香族環を意味する。 “異性体”とは、式（Ｉ）の化合物であって、官能基の位置および／または配 置が異なる化合物を意味する。“配置”とは、立体異性体、ジアステレオマー、 レジオアイソマーおよびエナンチオマーを意味する。 “異形体”とは、式（Ｉ）の化合物で、結晶格子が異なるもの、例えば結晶化 合物および非晶質化合物、を意味する。 “プロドラッグ”とは、薬剤的に許容される誘導体、例えばエステルおよびア ミド、を意味し、該誘導体の生物変換生成物は活性なドラッグである。プロドラ ッグを全体的に記載したゴッドマン（Goodman）およびギルマンズ（Gilmans）に よる参考文献、“The Pharmacological basis of Therapeutics，８版、マック グルーヒル、インターナショナル（Mcgraw-Hill，Int．Ed.）、1992年、“薬剤 の生物変換”13-15頁、をここに含める。 本発明の新規な化合物は治療に有用であり、特に痛みの治療に有用である。 該化合物はまた、μオピオイド受容体サブタイプに作用する鎮痛作用を調節す るのに有用であり、この調節作用は、モルヒネのようなμオピオイド受容体サブ タイプに作用する薬剤に見られる、特に呼吸抑制、腸運動および濫用傾向の副作 用の調節である。 本発明の化合物はまた、免疫調節、特に関節炎のような自己免疫疾患、皮膚移 植、器官の移植組織および同様な外科的要求、膠原病、様々なアレルギーに、そ して抗腫瘍剤および抗ウイルス剤として有用である。 本発明の化合物は、オピオイド受容体の退化または機能障害が存在するかまた はその事例に含まれる病状に有用である。これは、同位体で標識 した本発明の化合物の変形物を、診断技術および陽電子放射断層撮影法（PET） のような画像形成の適用に使用することを包含し得る。 本発明の化合物は、下痢、鬱病、泌尿失禁、様々な精神的病気、咳、肺浮腫、 色々な胃腸障害、脊髄傷害、およびアルコール、ニコチン、オピオイドおよびそ の他の薬剤濫用を含む薬剤耽溺の治療、および交感神経系の障害、例えば高血圧 症、に有用である。 現在知られている本発明を実施する最良の形態は、例21（化合物33）、例22（ 化合物34）、例23（化合物37）、例24（化合物38）、例25（化合物41）、例26（ 化合物42）、例27（化合物45）、例29（化合物51）、例30（化合物54）、例35（ 化合物64）、例36（化合物65）、例50および例51の化合物を使用することである 。化合物の番号は、以下の例並びに以下に表示したスキームの番号に従う。製造法 一般化した方法Ａ アルデヒドまたはケトンをグリニャーまたは有機リチウム類のような求核試薬 で処理して、対応するアルコールを生成させる。このアルコールは次に適当な離 脱基（Ｘ）、例えばエステル、スルホネートまたはハライド、に変換し、それを 次に置換または非置換ピペラジンのような求核試薬類で置き換えてもよい。Ｎ− （４）非置換ピペラジン誘導体を次に、有機ハライドまたは同等の化合物を介し て多様の基で適当に置換するか、または多くのいろいろなアシル化合物を用いて アシル化してもよい。この一連の工程で一般式（Ｉ）の化合物が生成するであろ う。 一般化した方法Ｂ Ｎ−保護アミノ酸をその活性化したエステルとして、第２のアミノ酸エステル と反応させ得る。酸で処理すると、これは環化してピペラジンジオンを形成し得 る。このジオンを多くの標準的方法により対応するピペラジンに還元する（例え ば水素化リチウムアルミニウムのような還元剤での還 元、チオアミドへの変換および引き続き脱イオウ、POCl3の存在下での水素添加 等）。このピペラジンの窒素の１個またはそれ以上を次にアルキル化またはアシ ル化し、そして／または引き続き一般化方法Ａで使用し得る。 官能基の脱保護または更に変更が次に必要ならば、これらは個々のケースにつ いて記載される。上記の変換の特定例は実験に示される。 意図される全ての変換は化学の分野で知られた試薬（塩を含む）および溶媒を 使用し、そして生物変換は適当な生物学的媒体内で実施して、これらの変換を生 じさせ、全ての促進剤（例えばHMPA）、およびキラル塩形成およびキラル生物学 的分割を用いたキラル分割が含まれる。発明の詳しい記述 本発明を、以下の例により更に詳しく記述するが、これらは本発明を制限する ためのものではない。 スキーム１ ( ±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピ ペラジニル)−１−ナフチル)アニソール（化合物４および５） 例 例１−３の化合物を、上記スキーム１に示したようにして合成した。Ａ Ｉ．３−メトキシ−α−（１−ナフチル）ベンジルアルコール(化合物１)の製造 乾燥したTHF(80ml)中の３−ブロモアニソール（5.61ｇ、30.0ミリモル）の溶 液に、窒素下で−78℃でｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.6M、37.5ml、60 ミリモル）を滴加した。反応混合物を２時間で室温になるのにまかせ、１−ナフ トアルデヒド（4.69ｇ、30.0ミリモル、10mlのTHF中）を添加する前に再度−78 ℃に冷却した。混合物を３時間で室温に温め、次にNH4Cl水溶液を用いて急冷し 、酢酸エチル(３×50ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で 乾燥した。減圧下で溶媒を除去して３−メトキシ−α−（１−ナフチル）ベンジ ルアルコール（4.25ｇ、54％）を得た。GC-MS（Rt＝10.41分）264(M+)、245、23 1、215、202、155、135、128、109。II ．３−メトキシ−α−（１−ナフチル）ベンジルクロリドの製造（化合物２） の製造 ジエチルエーテル（５ml）中の３−メトキシ−α−（１−ナフチル）ベンジル アルコール（2.5ｇ、9.5ミリモル）の溶液に、０℃で35％塩酸（10ml）を加えた 。反応混合物を１時間で室温に温め、次に酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。 合わせた有機相をNH4Cl水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸 発させて、３−メトキシ−α−（１−ナフチル）ベンジルクロリド（1.94ｇ、72 ％）を得た。GC-MS（Rt＝10.30分）282(M+)、247、232、215、202、189、163、1 51、139、123、101。例１ （±）トランス−１−（３−メトキシ−α−（１−ナフチル）ベンジル）−2,5 −ジメチルピペラジン（化合物３）の製造 乾燥したDMF（10ml）中のトランス−2,5−ジメチルピペラジン（456mg、4.0ミ リモル）、３−メトキシ−α−（１−ナフチル）ベンジルクロリド（430ｍｇ、1 .5ミリモル）およびトリエチルアミン（２ml）の混合物を、窒素下で２時間還流 した。室温に冷却後、反応混合物を１ＮのNH4OH水溶液で急冷し、そして酢酸エ チル（３×50ml）で抽出した。合わせた有機相を0.5ＮのNaOH水溶液、飽和NH4Cl 水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して（±）トランス −１−（３−メトキシ−α−（1′−ナフチル）ベンジル）−2,5−ジメチルピペ ラジンを得、それを直接次のステップに使用した：GC-MS（２つの異性体：Rt＝1 2.98および13.10分）360(M+)、301、276、247、232、215、189、165、131、113 。例２および３ （±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−１−ナフチル)アニソール(化合物４および５)の製造 DMF（５ml）／THF（10ml）中の上記の（±）トランス−１−（３−メトキシ− α−（１−ナフチル）ベンジル）−2,5−ジメチルピペラジン、K2CO3（276mg、2 .0ミリモル）およびアリルブロミド（242mg、2.0ミリモル）の混合物を、室温で ３時間撹拌した。反応混合物を１ＮのNH4OHで急冷し、そして酢酸エチル（３×5 0ml）で抽出した。合わせた有機相を飽和NH4Cl水溶液および塩水で洗浄し、MgSO4 で乾燥した。溶媒を除去して粗製の（±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*) −４−アリル−2,5−ジメチル−１−ピペラジニル)−１−ナフチル)アニソール を得、それをシリカゲルカラムによりAcOEt−ヘキサン（２：98→100：０）で溶 出して、２種の異性体を生成した（合計267mg、２から45％） 第１異性体、化合物４：GS-MS(Rt＝14.84分)401.15(M+＋1，0.3％)，400.15(M+ ，0.9)，359.15(0.6)，330.15(0.4)，302.15(3.2)，274.15(8.0)，247.05(23.0 )，215.10(12.7)，202.05(7.8)，153.15(100)，126.15(10.1)；δH(400MHz，CDC l3)1.02(d，J=6.4Hz，6H)，2.15(dd，J=11.2，6.4Hz，1H)，2.31(dd，J=11.2，6 .4Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.74(dd，J=11.2，3.2Hz，1H)，2.80(dd，J=11.2，3. 2Hz，1H)，2.94(dd，J=13.6，7.2Hz，1H)，3.03(dt，J=6.4，3.2Hz，1H)，3.20( dd，J=13.6，5.6Hz，1H)，3.73(s，3H)，5.12(m，2H)，5.73(brs，1H)，5.83(m ，1H)，6.68(dd，J=8.0，2.4Hz，1H)，7.00(d，J=8.0Hz，1H)，7.12(m，2H)，7. 42(m，3H)，7.62(d，J=7.2Hz，1H)，7.71(d，J=8.0Hz，1H)，7.80(d，J=8.0Hz， 1H)，8.28(brs，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)13.2，14.2，35.6，52.1，53.0，5 5.1，55.2，57.2，63.8，111.6，114.4，117.2，121.1，123.8，125.2，125.7， 125.8，127.2，127.5，127.8，128.9，132.1，134.0，135.5，137.4，145.5，15 9.5。 そのHCl塩：m.p．124-135℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3483，1601，1264； 分析：C27H32N2O・2HCl・1.0 H2Oについての計算値：C，65.98；H，7.38；N，5. 70。実測値：C，66.12；H，7.25；N，5.42。 第２異性体、化合物５：GC-MS(Rt＝14.65分)401.25(M+＋1，0.2％)，400.25(M+ ，0.8)，359.15(0.4)，330.15(0.4)，302.15(3.1)，274.15(8.0)，247.05(21.7 )，215.10(13.0)，202.05(7.0)，153.15(100)，126.15(9.7)；δH(400MHz，CDCl3 )0.93(d，J=6.4Hz，3H)，1.15(d，J=6.4Hz，3H)，2.14(m，2H)，2.37(m，1H)， 2.60(dd，J=11.6，2.8Hz，1H)，2.84(m，2H)，2.96(m，1H)，3.35(dd，J=13.2， 5.2Hz，1H)，5.13(m，2H)，5.81(s，1H)，5.86(m，1H)，6.73(dd，J=8.0，2.8Hz ，1H)，6.81(s，1H)，6.84(d，J=8.0Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.40(m，3H)，7.70 (m，2H)，7.80(d，J=8.0Hz，1H)，8.15(d，J=8.0Hz，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3 )15.7，16.3，38.8，53.6，55.0，55.6，56.8，59.3，63.6，111.5， 115.6，117.4，121.9，124.6，125.0，125.1，125.4，126.2，127.4，128.5，12 8.9，131.6，133.9，135.0，138.3，142.2，159.4。 そのHCl塩：m.p．150.5-153℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3483，1600，1262 ；分析：C27H32N2O・2HCl・0.75 H2Oについての計算値：C，66.59；H，7.35；N，5 .75。実測値：C，66.41；H，7.03；N，5.48。 スキーム２ （±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−２−ナフチル)アニソール（化合物９および10） 例４〜６の化合物を、上記スキーム２に示したようにして合成した。Ｂ Ｉ．３−メトキシ−α−（２−ナフチル）ベンジルアルコール（化合物６）の製 造 化合物６を、化合物１について記載した合成方法に従って、１−ナフトアルデ ヒドを２−ナフトアルデヒドに置き換えて製造した。 GC-MS(Rt＝10.68分)264(M+)，247，231，215，202，155，135，128， 109；δH(400MHz，CDCl3)3.15(brs，1H)，3.59(s，3H)，5.71(s，1H)，6.69(dd ，J=8.4，2.8Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.11(t，J=8.0Hz，1H)，7.29(dd，J=8.4， 1.2Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.63(d，J=8.4Hz，1H)，7.70(m，3H)；δc-13(100MH z，CDCl3)55.0，75.9．112.1，112.8．118.9，124.6，124.9，125.7，125.9，12 7.5，127.9，128.1，129.3，132.7，133.1，141.0，145.2，159.5。II ．３−メトキシ−α−（２−ナフチル）ベンジルクロリド（化合物７）の製造 化合物７を、化合物２について記載した合成方法に従って、化合物１を化合物 ６に置き換えて製造した。 GC-MS(Rt＝10.58分)282(M+)，247，231，215，202，189，151，123，101。例４ （±）トランス−１−（３−メトキシ−α−（２−ナフチル）ベンジル）−2,5 −ジメチルピペラジン（化合物８）の製造 化合物８を、化合物３について記載した合成方法に従って、化合物２を化合物 ７に置き換えて製造した。 次のステップに直接使用した： GC-MS(Rt＝14.03分)360(M+)，331，301，276，247，219，169，131，113。例５および６ （±）−３−((αR*／S*)−α−（(2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１ −ピペラジニル)−２−ナフチル)アニソール(化合物９および10)の製造 これらの例の化合物を、例２および３に記載した合成方法に従って、化合物３ を化合物８に置き換えて製造した。 化合物９(１種の純粋な異性体)：GC-MS(Rt＝16.05分)401.25(0.2％)， 400.25(0.8)，359.15(0.4)，330.15(0.4)，302.15(3.1)，274.15(8.0)，247.05( 21.7)，215.10(13.0)，202.05(7.0)，153.15(100)，126.15(9.7)；δH(400MHz， CDCl3)1.36(d，J=6.4Hz，3H)，1.41(d，J=6.4Hz，3H)，3.16(dd，J=13.2，2.4Hz ，1H)，3.26(d，J=13.2Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.86(s，3H)，3.94(dd，J=11.2 ，2.8Hz，1H)，4.10(m，2H)，4.46(m，2H)，5.58(m，2H)，5.78(s，1H)，6.05(m ，1H)，6.96(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.33(m，1H)，7.44(m，1H) ，7.50(m，2H)，7.83(m，3H)，8.04(d，J=8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，13.6(brs ，2H)。 そのHCl塩：m.p．129-138℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3426，1600，1262； 分析：C27H32N2O・2HCl・0.75 H2Oについての計算値：C，66.59；H，7.35；N，5.7 5。実測値：C，66.80；H，7.11；N，5.42。 化合物10（２種の異性体の混合物）そのHCl塩：m.p．160-162.5℃（エーテル ）；νmax(KBr)cm-1 3380，1600，1261；分析：C27H32N2O・2HCl・0.50 H2Oにつ いての計算値：C，67.21；H，7.31；N，5.81。実測値：C，67.13；H，6.97；N， 5.47。 スキーム３ （±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アルキル−2,5−ジメチル−１ −ピペラジニル)−２−ベンゾフラニル)アニソール（14、15、16および17） 例７〜１１の化合物を、上記のスキーム３に示されるようにして合成した。Ｃ Ｉ．３−メトキシ−α−（２−ベンゾフラニル）ベンジルアルコール（化合物11 ）の製造 この例の化合物を、例１に記載した合成方法に従って製造した。 GC-MS(Rt＝9.54分)254.15(M+，100％)，237.10(73.8)，221.05(19.6)，194.10 (17.8)，165.10(30.3)，147.05(76.7)，135.10(69.2)，118.10(35.4)，108.10(2 6.5)，91.10(47.1)；δH(400MHz，CDCl3)3.21(brs，1H)，3.72(s，3H)，5.82(s ，1H)，6.47(s，1H)，6.80-7.50(m，8H)。II ．３−メトキシ−α−（２−ベンゾフラニル）ベンジルクロリド（化合物12） の製造 化合物12を、化合物２について記載した合成方法に従って、化合物１を 化合物11に置き換えて製造した。 GC-MS(Rt＝9.08分)272.05(M+，4.1％)，237.10(100)，221.05(4.5)，194.10(1 4.7)，165.10(23.1)；δH(400MHz，CDCl3)3.78(s，3H)，6.11(s，1H)，6.56(s， 1H)，6.85-7.50(m，8H)。例７ （±）トランス−１−（３−メトキシ−α−（2′−ベンゾフラニル）ベンジル ）−2,5−ジメチルピペラジン（化合物13）の製造 化合物13を、化合物３について記載した合成方法に従って、化合物２を化合物 12に置き換えて製造した。 GC-MS(Rt＝11.87分およびRt＝12.09分)351.15(M+＋1，2.2％)，350.15(M+，8. 6)，321.20(0.4)，308.15(0.2)，294.20(18.3)，266.10(58.6)，237.10(100)，2 21.05(3.0)，194.10(10.0)，178.05(4.1)，165.10(13.0)，131.05(2.9)，113.10 (43.8)；δH(400MHz，CDCl3)(異性体Rt＝11.87分)0.92(d，J=6.4Hz，3H)，1.20( d，J=6.4Hz，3H)，1.92(dd，J=11.2，10.8Hz，1H)，2.44(m，1H)，2.69(dd，J=1 1.2，10.8Hz，1H)，2.83(m，2H)，2.90(m，1H)，3.78(s，3H)，5.56(s，1H)，6. 61(s，1H)，6.80(d，J=8.0Hz，1H)，7.00(d，J=8.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，7.24 (m，3H)，7.46(d，J=8.0Hz，1H)，7.56(d，J=8.0Hz，1H)；（異性体 Rt＝12.09 分）0.96(d，J=6.4Hz，3H)，1.22(d，J=6.4Hz，3H)，1.83(dd，J=11.2，10.8Hz ，1H)，2.40(m，1H)，2.65(m，1H)，2.90(m，3H)，3.80(s，3H)，5.47(s，1H)， 6.63(s，1H)，6.84(m，2H)，7.21(m，2H)，7.24(m，2H)，7.46(d，J=8.0Hz，1H) ，7.51(d，J=8.0Hz，1H)。 そのHCl塩：m.p．115-125℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3373，1595，1257； 分析：C22H26N2O2・1.70HCl・0.20 H2Oについての計算値：C，63.51；H，6.81；N ，6.73。実測値：C，63.60；H，6.80；N，6.70。例８および９ （±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチ ル−１−ピペラジニル)−２−ベンゾフラニル)アニソール（化合物14および15） の製造 これらの例の化合物を、例２および３に記載した合成方法に従って、化合物３ を化合物13に置き換えて製造した。 第１の異性体、化合物14：GC-MS(Rt＝13.03分)390.20(M+，1.5％)，349.15(0. 4)，320.10(0.3)，292.10(1.7)，264.10(4.2)，237.10(25.1)，221.05(1.4)，19 4.10(5.2)，165.10(5.5)，153.15(100)，126.15(4.8)，98.05(8.7)，84.10(17.8 )；δH(400MHz，CDCl3)0.97(d，J=6.4Hz，3H)，1.21(d，J=6.4Hz，3H)，2.12(m ，2H)，2.35(m，1H)，2.65(m，1H)，2.75(dd，J=11.6，2.4Hz，1H)，2.81(m，3H )，3.42(dd，J=13.6，5.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，5.14(m，2H)，5.51(s，1H)，5 .85(m，1H)，6.61(s，1H)，6.81(dd，J=8.0，2.4Hz，1H)，7.01(d，J=8.0Hz，1H )，7.11(s，1H)，7.24(m，3H)，7.44(d，J=8.0Hz，1H)，7.54(d，J=8.0Hz，1H) ；δc-13（100MHz，CDCl3）17.2，17.5，53.1，54.4，55.2，56.0，56.6，59.2 ，60.4，106.8，111.3，112.1，114.2，117.8，120.6，120.7，122.6，123.8，1 28.1，129.0，134.8，141.4，154.9，155.2，159.6。 そのHCl塩：m.p．122-128℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3490，1602，1253； 分析：C25H30N2O2・2HCl・0.25 H2Oについての計算値：C，64.17；H，7.00；N，5 .99。実測値：C，64.27；H，6.92；N，5.92。 第２の異性体、化合物15：GC-MS(Rt＝13.23分)390.20(M+，3.1％)，349.15(0. 5)，292.10(2.2)，264.10(5.5)，237.10(33.2)，221.05(1.8)，194.10(7.1)，16 5.10(7.7)，153.15(100)，126.15(7.1)，98.15(18.4)，84.10(25.0)；δH(400MH z，CDCl3)1.00(d，J=6.4Hz，3H)，1.21(d，J=6.4Hz，3H)，2.12(m，2H)，2.48(m ，1H)，2.61(m，1H)，2.78(dd，J=11.6，2.4Hz，1H)，2.83(m，3H)，3.42(dd，J =13.6，5.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，5.15(m，2H)，5.40(s，1H)，5.85(m，1H)，6 .64(s，1H)，6.86(m，3H)，7.20(m，3H)，7.44(d，J=8.0Hz，1H)，7.50(d，J=8. 0Hz，1H)。 そのHCl塩：m.p．97-104℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3438，1601(s)，1260 ；分析：C25H30N2O2・2HCl・0.50 H2Oについての計算値：C，63.56；H，7.04；N， 5.93。実測値：C，63.70；H，6.68；N，5.83。例10および11 （±）−３−（（αR*／S*）−α−((2S*,5R*)−４−シクロプロピルメチル−2, 5−ジメチル−１−ピペラジニル)−２−ベンゾフラニル）アニソール（化合物16 および17）の製造 これらの例の化合物を、例２および３に記載した合成方法に従って、シクロプ ロピルメチルヨーダイドを用い、そして化合物３を化合物13に置き換えて製造し た。 第１の異性体、化合物16：GC-MS(Rt＝14.87分)405.25(M+＋1，2.3％)，404.25 (M+，8.2)，362.20(0.5)，349.15(0.4)，320.20(0.8)，292.20(4.1)，291.10(3. 4)，265.10(16.5)，237.10(65.9)，194.10(11.5)，167.20(100)，140.20(3.9)， 124.15(4.6)，98.15(44.0)；δH(400MHz，CDCl3)0.05(m，2H)，0.46(m，2H)，0. 80(m，1H)，0.92(d，J=6.0Hz，3H)，1.21(d，J=6.0Hz，3H)，2.01(dd，J=12.8， 7.2Hz，1H)，2.17(m，2H)，2.35(m，1H)，2.64(dd，J=13.2，6.4Hz，1H)，2.66( m，1H)，2.72(dd，J=12.0，2.4Hz，1H)，3.04(dd，J=11.2，3.2Hz，1H)，3.75(s ，3H)，5.50(s，1H)，6.58(s，1H)，6.79(dd，J=8.0，2.4Hz，1H)，7.01(d，J=8 .0Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.20(m，3H)，7.41(d，J=8.0Hz，1H)，7.51(m，1H)； δC-13(100MHz，CDCl3)3.2，4.7，7.4，17.4，17.7，53.1，54.5，55.2，56.0， 58.3，59.2，60.8，106.8，111.3，112.0，114.2，120.6，120.7，122.6，123.7 ，128.0，129.0，141.4，154.8，155.2，159.6。 そのHCl塩：m.p．162-164℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3414，1599，1255； 分析：C26H32N2O2・2HCl・0.5 H2Oについての計算値：C，64.19；H，7.25；N，5.7 6。実測値：C，64.43；H，7.30；N，5.78。 第２の異性体、化合物17：GC-MS(Rt＝15.17分)405.25(M+＋1，2.2％)， 404.25(M+，8.9)，362.10(0.6)，349.15(0.4)，320.10(0.8)，292.10(5.0)，291 .10(3.9)，265.10(19.4)，237.10(72.2)，194.10(12.8)，167.20(100)，140.10( 3.9)，124.15(4.8)，98.15(45.5)；δH(400MHz，CDCl3)0.08(m，2H)，0.48(m，2 H)，0.82(m，1H)，0.97(d，J=6.4Hz，3H)，1.25(d，J=6.4Hz，3H)，2.10(m，2H) ，2.28(dd，J=11.2，10.0Hz，1H)，2.49(m，1H)，2.62(dd，J=13.2，6.0Hz，1H) ，2.63(m，1H)，2.83(dd，J=11.2，2.8Hz，1H)，3.02(dd，J=11.2，3.2Hz，1H) ，3.78(s，3H)，5.43(s，1H)，6.64(s，1H)，6.87(m，3H)，7.21(m，3H)，7.45( dd，J=7.6，1.2Hz，1H)，7.50(m，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)3.3，4.6，7.4， 17.0，17.6，52.6，55.2，55.4，55.6，58.3，60.3，61.6，105.7，111.3，112. 5，115.9，120.5，122.1，112.5，123.5，128.4，128.9，137.3，155.0，158.3 ，159.3。 そのHCl塩：m.p．92-105℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3398，1599，1257； 分析：C26H32N2O2・2HCl・0.5 H2Oについての計算値：C，64.19；H，7.25；N，5.7 6。実測値：C，64.38；H，7.14；N，5.73。 スキーム４ （±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アルキル−2,5−ジメチル−１ −ピペラジニル)−６−キノリニル)アニソール（22、23、24および25） Ｄ Ｉ．６−キノリンカルボキサアルデヒド(6-quinolinecarboxaldehyde)の製造 ６−メチルキノリン（5.72ｇ、40.0ミリモル）と酸化セレン（4.44g、40.0ミ リモル）との混合物を220℃で１時間加熱した。冷却後、残留物を酢酸エチル(10 0ml)に溶解した。有機溶液を塩水で洗浄し、HgSO4上で乾燥した。溶媒の蒸発に より固体を得、該固体をエーテル−ヘキサン(１：１)混合物から再結晶化させて 、６−キノリンカルボキサアルデヒド（3.45ｇ、55％）を得た。 GC-MS(Rt＝5.29分)157.15(M+，100％)，156.15(92.2)，128.15(62.9)，101.15 (16.0)；δH(400MHz，CDCl3)7.53(m，1H)，8.21(m，2H)，8.33(m，2H)，9.06(m ，1H)，10.21(s，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)122.1，126.6，127.6，130.7，13 3.5，134.2，137.3，150.8，153.0，191.3。 例12〜17の化合物を上記のスキーム４に示されるようにして合成した。II ．３−メトキシ−α−（６−キノリニル）ベンジルアルコール（化合物18）の 製造 化合物18を、化合物１について記載した合成方法に従って、１−ナフトアルデ ヒドを６−キノリンカルボキサアルデヒドに置き換えて製造した。 GC-MS(Rt＝11.13分)265.10(M+，49.0％)，248.05(2.3)，204.05(9.7)，156.05 (37.6)，135.00(100)，109.00(43.5)；δH(400MHz，CDCl3)3.73(s，3H)，5.94(s ，1H)，6.78(d，J=8.4Hz，1H)，6.95(m，2H)，7.22(m，1H)，7.31(m，1H)，7.61 (d，J=8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.95(d，J=8.4Hz，1H)，8.07(d，J=8.0Hz，1H )，8.73(m，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)55.2，75.7，112.3，113.1，119.1，12 1.2，124.6，128.5，129.4，129.6，136.3，142.1，145.2，147.6，150.1，159. 8。III ．３−メトキシ−α−（６−キノリニル）ベンジルクロリド（化合物19）の 製造 化合物19を、化合物２について記載した合成方法に従って、化合物１を化合物 18に置き換えて製造した。 次のステップに直接使用した： δH(400MHz，CDCl3)3.73(s，3H)，5.98(s，1H)，6.8-8.2(m，9H)，8.80(s，1H )。例12および13 （±）トランス−１−（３−メトキシ−α−(6'−キノリニル)ベンジル）−2,5 −ジメチルピペラジン（化合物20および21）の製造 これらの例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って、化合物 ２を化合物19に置き換えて製造した。 GC-MS(Rt＝14.91分)361.20(M+，0.8％)，332.15(0.3)，306.15(0.6)，302.15( 14.4)，277.15(52.5)，248.05(100)，233.00(10.6)，204.05(17.1)，176.05(2.7 )，151.05(1.4)，142.10(1.8)，113.10(19.9)。 第１の異性体、化合物20：δH(400MHz，CDCl3)1.06(d，J=6.4Hz，3H)，1.24(d ，J=6.4Hz，3H)，1.84(dd，J=11.6，9.2Hz，1H)，2.60(m，2H)，2.77(m，2H)，3 .06(m，2H)，3.80(s，3H)，5.44(s，1H)，6.77(s，1H)， 6.83(d，J=8.0Hz，1H)，6.88(dd，J=8.0，2.4Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.37(m，1 H)，7.82(s，1H)，7.84(m，1H)，8.03(d，J=8.8Hz，1H)，8.09(d，J=8.8Hz，1H) ，8.87(m，1H)。 化合物21（２種の異性体の混合物）、−25％ 化合物20)：δH(400MHz，CDCl3) 1.20(m，6H)，2.05(m，1H)，2.73(m，2H)，2.87(m，1H)，3.13(m，2H)，3.73お よび3.76(s，3H)，5.38(s，1H)，6.38(brs，NH)，6.70-8.15(m，9H)，8.84(m，1 H)。例14 （±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−６−キノリニル)アニソール（化合物22）の製造 この例の化合物を、例２および３について記載した合成方法に従って、化合物 ３を化合物20に置き換えて製造した。 GC-MS(Rt＝17.22分)401.25(M+，0.3％)，360.20(0.3)，331.10(0.2)，303.20( 1.7)，276.10(4.5)，248.10(17.2)，233.10(4.5)，204.10(8.0)，176.10(1.3)， 153.20(100)，126.20(5.4)；δH(400MHz，CDCl3)1.0(d，J=6.4Hz，3H)，1.21(d ，J=6.4Hz，3H)，1.99(m，1H)，2.20(m，1H)，2.56(m，1H)，2.66(m，1H)，2.71 (m，1H)，2.85(m，1H)，2.90(m，1H)，3.37(dd，J=13.2，4.0Hz，1H)，3.78(s， 3H)，5.17(m，2H)，5.35(s，1H)，5.87(m，1H)，6.82(m，3H)，7.26(t，J=7.6Hz ，1H)，7.36(m，1H)，7.81(s，1H)，7.88(d，J=8.8Hz，1H)，8.03(d，J=8.8Hz， 1H)，8.09(d，J=7.6Hz，1H)，8.87(m，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)15.7，16.4 ，52.0，53.7，55.2，55.5，56.8，58.9，65.9，112.1，116.3，117.8，120.9， 122.5，126.5，127.9，128.9，129.0，130.2，134.8，136.0，139.2，141.1，14 7.6，150.0，159.5。 そのHCl塩：m.p．128-140℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3376，1596，1263； 分析：C26H31N3O・2.30HCl・0.1H2Oについての計算値：C，64.10； H，6.93；N，8.62。実測値：C，64.08；H，6.92；N，8.35。例15 （±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−６−キノリニル)アニソール（化合物23）の製造 この例の化合物を、例２および３について記載した合成方法に従って、化合物 ３を化合物21に置き換えて製造した。 GC-MS(Rt＝17.21分)401.35(M+，0.4％)，360.30(0.2)，331.20(0.2)，303.20( 1.6)，276.10(4.8)，248.10(17.3)，233.10(4.4)，204.10(8.1)，176.10(1.3)， 153.20(100)，126.20(5.6)：δH(400MHz，CDCl3)1.01(d，J=6.0Hz，3H)，1.21(d ，J=6.0Hz，3H)，1.95(m，1H)，2.16(m，1H)，2.56(m，1H)，2.66(m，1H)，2.74 (m，1H)，2.80(m，1H)，2.87(m，1H)，3.30(dd，J=13.6，5.6Hz，1H)，3.77(s， 3H)，5.13(m，2H)，5.34(s，1H)，5.82(m，1H)，6.77(dd，J=8.0，2.4Hz，1H)， 6.99(d，J=7.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.21(d，J=8.0Hz，1H)，7.38(dd，J=8.4 ，4.0Hz，1H)，7.59(d，J=8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.03(d，J=8.8Hz，1H)，8 .11(d，J=8.4Hz，1H)，8.88(m，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)15.3，16.2，51.9 ，53.4，55.2，55.3，56.8，58.5，66.1，111.8，114.0，117.6，120.6，121.1 ，127.9，128.3，128.9，129.1，131.4，134.9，136.0，137.1，144.1，147.7， 150.2，159.6。 そのHCl塩：m.p．177-182℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3405，1597，1260； 分析：C26H31N3O・2.80HClについての計算値：C，62.01；H，6.76；N，8.34。実 測値：C，61.98；H，6.77；N，8.03。例16および17 （±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−シクロプロピルメチル−2,5− ジメチル−１−ピペラジニル)−６−キノリニル)アニソール（化合物24および25 ）の製造 これらの例の化合物を、例２および３について記載した合成方法に従って、ア リルブロミドをシクロプロピルメチルヨーダイドに置き換えて製造した。 第１の異性体、化合物24：GC-MS(Rt＝20.77分)415.25(M+，3.8％)，344.15(2. 4)，302.10(9.5)，276.10(58.8)，248.15(79.1)，233.10(17.2)，204.10(29.4) ，176.10(4.2)，167.15(100)，138.15(14.2)，112.15(47.0)；δH(400MHz，CDCl3 )0.10(m，2H)，0.51(m，2H)，0.86(m，1H)，0.97(d，J=6.4Hz，3H)，1.25(d，J =6.4Hz，3H)，1.98(dd，J=11.2，8.8Hz，1H)，2.14(dd，J=13.2，6.4Hz，1H)，2 .32(dd，J=10.8，5.6Hz，1H)，2.58(m，2H)，2.66(dd，J=11.6，2.8Hz，1H)，2. 73(m，1H)，3.07(dd，J=11.2，3.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，5.39(s，1H)，6.79(s ，1H)，6.84(m，2H)，7.26(t，J=8.0Hz，1H)，7.35(dd，J=8.4，4.0Hz，1H)，7. 83(s，1H)，7.89(d，J=8.8Hz，1H)，8.03(d，J=9.2Hz，1H)，8.09(d，J=8.0Hz， 1H)，8.86(dd，J=4.0，2.0Hz，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)3.4，4.4，7.6，16. 2，16.9，52.1，53.8，55.2，55.6，58.5，59.7，65.6，112.0，116.3，120.9， 122.6，126.5，127.9，128.8，129.0，130.2，136.0，139.1，141.1，147.6，14 9.9，159.4。 そのHCl塩：m.p．127-157℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3402，1596，1262； 分析：C27Ｈ33N3O・3HCl・0.75H2Oについての計算値：C，60.23；H，7.02；N，7.8 0。実測値：C，60.49；H，7.00；N，7.73。 第２の異性体、化合物25：GC-MS(Rt＝20.73分)415.25(M+，3.2％)，344.05(2. 3)，302.10(7.7)，276.10(48.5)，248.15(69.6)，233.10(15.7)，204.10(25.8) ，176.10(3.7)，167.15(100)，138.15(12.2)，112.15(46.8)；δH(400MHz，CDCl3 )0.17(m，2H)，0.56(m，2H)，0.97(m，1H)，1.11(brs，3H)，1.27(brs，3H)，2 .24(m，1H)，2.38(m，1H)，2.51(m，1H)，2.61(m，1H)，2.87(m，3H)，3.13(m， 1H)，3.77(s，3H)，5.34(s，1H)，6.78(d，J=8.0Hz，1H)，6.98(d，J=8.0Hz，1H )，7.08(s，1H)，7.22 (t，J=8.0Hz，1H)，7.39(dd，J=8.4，4.4Hz，1H)，7.60(d，J=8.4Hz，1H)，7.73 (s，1H)，8.04(d，J=8.8Hz，1H)，8.16(d，J=8.4Hz，1H)，8.89(d，J=4.0Hz，1H )；δC-13(100MHz，CDCl3)4.07，4.37，6.9，14.8，15.1，51.4，55.2，56.2，5 8.2，60.3，66.4，111.8，114.2，120.6，121.2，128.0，128.1，129.2，131.0 ，136.0，137.0，143.8，147.7，150.3，159.6。 そのHCl塩：m.p．92-105℃(エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3345，1596，1259。 スキーム５ （±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アルキル−2,5−ジメチル−１ −ピペラジニル)−４−キノリニル)アニソール(29および30) 例18〜20の化合物を上記のスキーム５に示されるようにして合成した。Ｅ Ｉ．３−メトキシ−α−（４−キノリニル）ベンジルアルコール（化合物26）の 製造 化合物26を、化合物１について記載した合成方法に従って、１−ナフトアルデ ヒドを４−キノリンカルボキサアルデヒドに置き換えて製造した。 GC-MS(Rt＝10.81分)266.10(M+＋1，11.8％)，265.10(M+，61.0)，248.05(6.1) ，232.00(6.2)，216.05(4.7)，204.00(10.5)，191.05(2.0)，176.00(3.8)，156. 00(13.9)，135.10(100)，129.10(86.6)，109.10(68.2)，102.10(25.5)：δH(400 MHz，CDCl3)3.67(s，3H)，5.30(brs，1H)，6.41(s，1H)，6.76(d，J=7.2Hz，1H) ，6.90(m，2H)，7.18(t，J=7.6Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.56(t，J=7.6Hz，1H)， 7.62(m，1H)，7.92(d，J=8.4Hz，1H)，8.00(d，J=8.4Hz，1H)，8.64(dd，J=4.4 ，1.2Hz，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)55.1，72.1，113.0，113.2，118.5，119. 5，123.9，125.7，126.5，129.0，129.5，129.7，143.8，147.8，149.1，149.9 ，159.7。II ．３−メトキシ−α−（４−キノリニル）ベンジルクロリド（化合物27）の製 造 化合物27を、化合物２について記載した合成方法に従って、化合物１を化合物 26に置き換えて製造した。 次のステップに直接使用した： GC-MS(Rt＝10.54分)285.10(M+＋2，11.5％)，283.10(M+，33.10)，268.05(0.2 )，248.15(100)，233.10(37.0)，217.05(27.2)，204.10(45.5)，178.10(5.9)，1 76.10(11.5)，151.10(5.7)，139.05(2.1)，108.60(11.0)，102.10(17.4)。例18 （±）トランス−１−（３−メトキシ−α−（４−キノリニル）ベンジル）−2, 5−ジメチル−ピペラジン（化合物28）の製造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って、化合 物２を化合物27に置き換えて製造した。 GC-MS(Rt＝13.96分)362.20(M+＋1，1.4％)，361.20(M+，6.6)，306.10(2.0)， 302.15(18.3)，277.15(59.6)，248.15(100)，233.10(15.8)，204.10(20.9)，176 .10(3.8)，151.00(1.8)，143.15(1.4)，113.15(15.8)；δH(400MHz，CDCl3)0.92 (d，J=6.4Hz，3H)，1.12(d，J=6.4Hz，3H)，1.82(dd，J=11.6，10.0Hz，1H)，2. 52(brs，1H)，2.62(dd，J=11.6，2.8Hz，1H)，2.72(m，1H)，2.77(m，1H)，2.88 (m，1H)，2.98(dd，J=11.6，2.0Hz，1H)，3.72(s，3H)，5.86(s，1H)，6.69(s， 1H)，6.72(d，J=8.0，1H)，6.78(dd，J=8.0，2.4Hz，1H)，7.20(t，J=8.0Hz，1H )，7.37(t，J=8.0Hz，1H)，7.60(t，J=8.0Hz，1H)，7.65(d，J=4.4Hz，1H)，7.9 9(d，J=8.8Hz，1H)，8.09(d，J=8.0Hz，1H)，8.89(d，J=4.4Hz，1H)。例19および20 （±）−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−４−キノリニル)アニソール（化合物29および30）の製造 これらの例の化合物を、例２および３について記載した合成方法に従って、化 合物３を化合物28に置き換えて製造した。 第１の異性体、化合物29：GC-MS(Rt＝15.97分)401.15(M+，0.8％)，360.20(0. 8)，303.15(3.3)，276.15(5.7)，248.05(15.3)，217.05(6.3)，204.10(10.4)，1 76.00(2.2)，153.20(100)，126.10(5.3)，98.10(13.8)；δH(400MHz，CDCl3)0.9 6(d，J=6.0Hz，3H)，1.14(d，J=6.0Hz，3H)，2.01(m，1H)，2.16(t，J=10.0Hz， 1H)，2.47(m，1H)，2.59(d，J=11.2Hz，1H)，2.86(m，2H)，2.95(t，J=6.0Hz，1 H)，3.36(dd，J=13.6，4.4Hz，1H)，3.72(s，3H)，5.15(m，2H)，5.77(s，1H)， 5.85(m，1H)，6.74(m，3H)，7.17(t，J=7.6Hz，1H)，7.38(t，J=8.0Hz，1H)，7. 60(dd，J=7.2，0.8Hz，1H)，7.73(d，J=4.4Hz，1H)，8.00(d，J=8.4Hz，1H)，8. 08(d，J=8.8Hz，1H)，8.90(d，J=3.6Hz，1H)；δC-13(100MHz，CDCl3)15.9，16. 6， 53.8，55.1，55.5，56.7，59.4，63.2，112.0，115.7，117.7，120.6，121.9，1 24.4，126.0，126.8，128.6，129.3，130.1，134.8，140.3，148.5，148.6，150 .2，159.5。 そのHCl塩：m.p．158-166℃(AcOEt−エーテル)；νmax(KBr)cm-1 3400，1596 ，1263；分析：C26H31N3O・3.0 HCl・0.9 H2Oについての計算値：C，59.24；H，6. 85；N，7.97。実測値：C，59.31；H，6.94；N，7.80。 第２の異性体、化合物30：GC-MS(Rt＝16.19分)401.25(M+，0.5％)，386.20(0. 2)，360.20(0.7)，331.10(0.3)，303.15(3.3)，276.15(4.7)，248.15(13.7)，23 3.10(5.8)，217.05(4.9)，204.10(9.8)，176.10(1.8)，153.20(100)，126.20(5. 2)，98.10(13.9)；δH(400MHz，CDCl3)；δC-13(100MHz，CDCl3)。 そのHCl塩：m.p．155-165℃(AcOEt−エーテル)。 スキーム６ 例21〜22の化合物を上記のスキーム６に示されるようにして合成した。Ｆ Ｉ．（±）４−((α−ヒドロキシ)−４−クロロベンジル)−N,N−ジエチルベン ズアミド（化合物31）の製造 ４−ホルミル−N,N−ジエチルベンズアミド（2.088ｇ、10.1ミリモル）を45ml の無水THFに溶解させた。溶液を−78℃に冷却し、次いでエーテル中の４−クロ ロ−フェニルマグネシウムブロミドの1.0Ｍ溶液10.1ml(10.1ミリモル)を滴加し た。混合物を３時間で室温に温めた。次に飽和NH4Cl溶液50mlを添加し、酢酸エ チル（３×30ml）で抽出した。合わせた有機相を水（２×30ml）および塩水（１ ×30ml）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過しそして減圧下で溶媒を除去した。残 留物をシリカゲル上でメタノール：ジクロロメタン（１：125〜３：125）で溶出 してクロマトグラフィーを行って、標題の化合物を無色の油として生成した。 νmax(KBr)／cm-1 3329，2977，1595，1461，1289，1094，1051，830；δH(40 0MHz，CDCl3)1.09(3H，brs)，1.21(3H，brs)，3.22(2H，brs)，3.33(1H，d，J3) ，3.50(2H，brs)，5.74(1H，d，J3)，7.22-7.34(8H，m,)。II ．（±）４−((α−クロロ)−４−クロロベンジル)−N,N−ジエチルベンズア ミド（化合物32）の製造 化合物32を、化合物２について記載した合成方法に従って、化合物１を化合物 31に置き換えて製造した。 更に精製することなく次のステップに直接使用した。例21 （±）４−((α−(１−ピペラジニル))−４−クロロベンジル)−N,N−ジエチル ベンズアミド（化合物33）の製造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って、化合物２を 化合物32に置き換えて製造した。 m.p．112-113℃（アセトニトリルから）；νmax(KBr)／cm-1 3347，2947， 2809，1615，1451，1318，1284，1094，836；δH(400MHz，CDCl3)1.10(3H，brs) ，1.21(3H，brs)，1.69(1H，brs)，2.33(4H，brs)，2.86-2.89(4H，m)，3.24(2H ，brs)，3.51(2H，brs)，4.22(1H，s)，7.23-7.41(8H，m)，；C22H28N3OCl・0.3 H2Oの計算値：C，67.52；H，7.37；N，10.74。実測値：C，67.68；H，7.37；N， 10.73。例22 （±）４−((α−((４−アリル)−１−ピペラジニル)−４−クロロベンジル)−N ,N−ジエチルベンズアミド・2HCl（化合物34）の製造 この例の化合物を、例２および３に記載した合成方法に従って、化合物３を化 合物33に置き換えて製造した。 m.p．147-163℃（エーテルから）；νmax(KBr)／cm-1 3418，2974，2355，162 6，1435，1286，1092，945，812；δH(400MHz，CDCl3)1.06(3H，brs)，1.19(3H ，brs)，3.0-3.7(14H，m)，5.4-5.6(2H，m)，6.0-6.2(1H，brm)，7.2-7.8(9h，m )；C25H34N3OCl3の計算値：C，60.18；H，6.87；N，8.42。実測値：C，60.48；H ，6.89；N，8.31。スキーム７ 例23〜24の化合物を上記のスキーム７に示されるようにして合成した。Ｇ Ｉ．（±）４−((α−ヒドロキシ)−２−ナフチルメチル)−N,N−ジエチルベン ズアミド（化合物35）の製造 化合物35を、化合物１について記載した合成方法に従って、３−ブロモアニソ ールを２−ブロモアニソールに置き換え、そして１−ナフトアルデヒドをN,N− ジエチル−４−カルボキシベンズアミドに置き換えて製造した。 νmax(KBr)／cm-1 3302，2976，1607，1430，1290，1098，813；δH(400MHz， CDCl3)1.09(3H，brs)，1.22(3H，brs)，2.60(1H，d，J3)，3.24(2H，brs)，3.52 (2H，brs)，6.00(1H，d，J3)，7.30-7.50(7H，m)，7.76-7.88(4H，m)。II ．（±）４−((α−クロロ)−２−ナフチルメチル)−N,N−ジエチルベ ンズアミド（化合物36）の製造 化合物36を、化合物２について記載した合成方法に従って、化合物１を化合物 35に置き換えて製造した。 更に精製することなく次のステップに使用した。例23 （±）４−((α−（１−ピペラジニル）)−２−ナフチルメチル)−N,N−ジエチ ルベンズアミド（化合物37）の製造 この例の化合物を、例１に記載した合成方法に従って、化合物２を化合物36に 置き換えて製造した。 m.p．106-108℃（アセトニトリルから）；νmax(KBr)／cm-1 3324，3052，296 4，2810，2774，1613，1465，1287，1130，1098；δH(400MHz，CDCl3)1.07(3H， brs)，1.19(3H，brs)，1.89(1H，brs)，2.40(4H，brs)，2.89-2.92(4H，m)，3.2 1(2H，brs)，3.50(2H，brs)，4.41(1H，s)，7.24-7.84(11H，3m)；C26H31N3O・0. 9 H2Oの計算値：C，74.75；H，7.91；N，10.06。 実測値：C，74.68；H，7.56；N，10.38。例24 （±）４−((α−((４−アリル)−１−ピペラジニル−２−ナフチルメチル)−N, N−ジエチルベンズアミド（化合物38）の製造 この例の化合物を、例２および３に記載した合成方法に従って、化合物３を化 合物37に置き換えて製造した。 νmax(KBr)／cm-1 3053，2968，2805，1629，1426，1288，1141，1095，921， 817；δH(400MHz，CDCl3)1.06(3H，brs)，1.19(3H，brs)，2.49(6H，brs)，3.00 (2H，m)，3.20(2H，brs)，3.49(2H，brs)，4.41(1H，s)，5.08-5.22(2H，m)，5. 78-5.92(1H，m)，7.26-7.84(11H，m);C25H34N3OCl3・0.6 H2Oの計算値：C，76.99 ；H，8.07；N，9.29。実測値：C，77.06；H，8.09；N，9.32％。スキーム８ 例25〜26の化合物を上記のスキーム８に示されるようにして合成した。Ｈ Ｉ ．（±）４−((α−((４−ヒドロキシ)−４−キシリル)−N,N−ジエチ ルベンズアミド（化合物39）の製造 化合物39を、化合物31について記載した合成方法に従って、４−クロロフェニ ルマグネシウムブロミドを４−トルイルマグネシウムブロミドに置き換えて製造 した。 νmax(KBr)／cm-1 3364，2970，1602，1455，1381，1291，1101，1054，802; δH(400MHz，CDCl3)1.09(3H，br s)，1.22(3H，br s)，2.33(3H，s)，2.55(1H， br s)，3.24(2H，br s)，3.52(2H，brs)，5.78(1H，d，J 3)，7.11-7.41(8H，m) 。 II．（±）４−((α−クロロ)−４−キシリル)−N,N-ジエチルベンズア ミド（化合物40）の製造 化合物40を、化合物２について記載した合成方法に従って製造した。 更に精製することなく次のステップに使用した。例 25 （±）４−((α−(１−ピペラジニル))−４−キシリル)−N,N−ジエチルベンズ アミド（化合物41）の製造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って製造した。 m.p．129-132℃(アセトニトリルから)，νmax(KBr)／cm-1 3320，2957，2811 ，1610，1437，1285，1128，1010，838; δH(400 MHz,CDCl3)1.10(3H，br s)，1 .20(3H，br s)，1.83(1H，br s)，2.30(3H，s)，2.34(4H，br s)，2.86-2.89(4H ，m)，3.24(2H，br s)，3.51(2H，br s)，4.20(1H，s)，7.06-7.46(8H，3m); C2 3 H31N3Oの計算値: C:75.58，H:8.55，N:11.50。 実測値: C:75.30，H:8.54，N:11.56。例 26 （±）４−((α−((４−アリル)−１−ピペラジニル))−４−キシリル)−N,N− ジエチルベンズアミド・２HCl（化合物42）の製造 この例の化合物を、例２および３に記載した合成方法に従って製造した。 m.p.＞160℃分解(エーテルから); νmax(KBr)／cm-1 3437，2973，2402，1625 ，1433，1289，1097，944，809; δH(400 MHz，CDCl3遊離ベース)，1.10(3H，br s)，1.20(3H，br s)，2.29(3H，s)，2.35-2.60(6H，m)，3.03(2H，m)，3.24(2H ，br s)，3.52(2H，br s)，4.22(1H，s)，5.12-5.23(2H，m)，5.81-5.93(1H，m) ，7.05-7.45(8H，3m)。スキーム９ 例27の化合物を上記のスキーム９に示されるようにして合成した。Ｉ Ｉ ．（±）４−((α−ヒドロキシ)−３−キシリル)−N,N−ジエチルベン ズアミド（化合物43）の製造 化合物43を、化合物31について記載した合成方法に従って、４−クロロフェニ ルマグネシウムブロミドをｍ−トルイルマグネシウムブロミドに置き換えて製造 した。 νmax(KBr)／cm-1 3406，2972，1613，1429，1360，1287，1097，1053，789; δH(400 MHz，CDCl3)，1.10(3H，br s)，1.22(3H，br s)，2.34(3H，s)，2.55(1 H，d，J 3.5)，3.25(2H，br s)，3.52(2H，br s)，5.80(1H，d，J 3)，7.12-7.4 2(8H，m)。II ．（±）４−((α−クロロ)−３−キシリル)−N,N−ジエチルベンズア ミド（化合物44）の製造 化合物44を、化合物２について記載した合成方法に従って製造した。 更に精製することなく次のステップに使用した。例 27 （±）４−((α−(１−ピペラジニル))−４−キシリル)−N,N−ジエチルベンズ アミド・２HCl（化合物45）の製造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って製造した。 m.p.＞130℃分解(エーテルから); νmax(KBr)／cm-1 2971，2805，2715，1624 ，1434，1289，1096，783; δH(400 MHz，CDCl3，遊離ベース)，1.10(3H，br s) ，1.20(3H，br s)，2.31(3H，s)，2.35-2.45(5H，m)，2.89-2.92(4H，m)，3.25( 2H，br s)，3.51(2H，br s)，4.19(1H，s)，6.98-7.46(8H，4m)。 スキーム10 例28の化合物を上記のスキーム10に示されるようにして合成した。Ｊ Ｉ ．（±）４−((α−ヒドロキシ)−シクロヘキシルメチル)−N,N−ジエ チルベンズアミド（化合物46）の製造 化合物46を、化合物31について記載した合成方法に従って製造した。 δH(400 MHz，CDCl3)，0.85-2.0(18H，m)，3.26(2H，br s)，3.53(2H，br s) ，4.35-4.43(1H，m)，7.28-7.36(4H，m)。II ．（±）４−((α−クロロ)−シクロヘキシルメチル)−N,N−ジエチル ベンズアミド（化合物47）の製造 化合物47を、化合物２について記載した合成方法に従って製造した。 更に精製することなく次のステップに使用した。例 28 ( ±)４−((α−(１−ピペラジニル))−シクロヘキシルメチル)−N,N−ジエチル ベンズアミド（化合物48）製造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って製造した。 m.p．113-116℃(アセトニトリルから)，νmax(KBr)／cm-1 3330，2936，2845 ，1623，1431，1286，1096，823; δH(400 MHz，CDCl3)，0.64-2.02(18H，m)，2 .18-2.40(4H，m)，2.75-2.87(4H，m)，3.06(1H，d，J 8.8)，3.27(2H，br s)，3 .52(2H，br s)，7.11(2H，d，J 8.4)，7.29(2H，d，J8.4)。スキーム11 例29の化合物を上記のスキーム11に示されるようにして合成した。Ｋ Ｉ ．( ±)４−(( α−ヒドロキシ)−3,4−ジメチルベンジル)−N,N−ジ エチルベンズアミド（化合物49）の製造 化合物49を、化合物１について記載した合成方法に従って製造した。 δH(400 MHz，CDCl3)，1.09(3H，br s)，2.23(6H，s)，2.85(1H，d，J 3)，3. 24(2H，br s)，3.51(2H，br s)，5.73(1H，d，J 2)，7.03-7.12(m，3H)，7.26-7 .39(m，4H)。II ．（±）４−(( α−クロロ)−3,4−ジメチルベンジル)−N,N-ジエチ ルベンズアミド（化合物50）の製造 化合物50を、化合物２について記載した合成方法に従って製造した。 更に精製することなく次のステップに使用した。例 29 ( ±)４−((α−（１−ピペラジニル))−3,4−ジメチルベンジル）−N,N−ジエチ ルベンズアミド（化合物51）の製造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って製造した。 νmax(KBr)／cm-13304，2939，2810，1626，1429，1286，1096，846;δH(400 MHz，CDCl3)，1.11(3H，br s)，1.20(3H，brs)，1.87(1H，br s)，2.20(3H，s) ，2.22(3H，s)，2.34(4H，br s)，2.86-2.89(4H，m)，3.25(2H，br s)，3.51(2H ，br s)，4.15(1H，s)，7.02-7.15(3H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.42-7.46(2H， m)。 スキーム12 例30の化合物を上記のスキーム12に示されるようにして合成した。Ｌ Ｉ ．（±）４−((α−ヒドロキシ)−１−ナフチルメチル)−N,N-ジエチ ルベンズアミド（化合物52）の製造 化合物52を、化合物１について記載した合成方法に従って製造した。 δH(400 MHz，CDCl3)，1.06(3H，br s)，1.20(3H，br s)，3.01(1H，d，J 4) ，3.21(2H，br s)，3.49(2H，br s)，6.47(1H，d，J 4)，7.24-7.48(7H，m)，7. 55-7.58(1H，m)，7.78-7.87(2H，m)，7.98-8.01(1H，m)。II ．（±）４−((α−クロロ)−１−ナフチルメチル)−N,N-ジエチルベ ンズアミド（化合物53）の製造 化合物53を、化合物２について記載した合成方法に従って製造した。 更に精製することなく次のステップに使用した。例 30 （±）４−((α−(１−ピペラジニル))−１−ナフチルメチル)−N,N−ジ エチルベンズアミド（化合物54）の製造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って製造した。 νmax(KBr)／cm-1 3307，3050，2966，2814，1625，1431，1287，1098，843， 797; δH(400 MHz，CDCl3)，1.04(3H，br s)，1.17(3H，br s)，2.14(1H，br s) ，2.40(2H，br s)，2.46(2H，br s)，2.83-2.95(4H，m)，3.17(2H，br s)，3.48 (2H，br s)，5.05(1H，s)，7.22-7.28(2H，m)，7.40-7.54(5H，m)，7.70-7.94(3 H，m)，8.40-8.43(1H，m)。ピペラジン環の変更：一般的実験および例 例31〜42の化合物を以下のスキーム13に示されるようにして合成した。Ｍ ．Ｉ ．２−ジメチル−５−メチルーピペラジン−3,5−ジオン(化合物55)の 製造 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノイソ酪酸（5.0ｇ，25ミリモル）お よびD,L-アラニンメチルエステルヒドロクロリド（3.5ｇ，25ミリモル）を乾燥 ジクロロメタン（50ml）に溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（3.5m l，25ミリモル）および次に１−（３−ジメチルアミノ プロピル）−３−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド(4.8ｇ，25ミリモル） を加え、混合物を０℃で、塊が溶解するまで撹拌した。反応混合物を次に冷凍庫 に−20℃で４日放置した。有機溶液を水、１Ｍのクエン酸水溶液および水で洗浄 し、乾燥し（Na2SO4）、そして減圧下で蒸発させて、6.0ｇ（83％）のカップリ ング生成物を得た。カップリング生成物の殆ど（５ｇ）をギ酸（50ml）に溶解さ せ、25℃で12時間撹拌した。減圧下で該酸を除去しそして残留物を２−ブタノー ルに溶解させ、そして４時間加熱還流した。溶液を０℃に冷却し、結晶を濾取し て、減圧下で100℃で乾燥した。収量2.6ｇの純粋な化合物55(82％)を得たが、そ れはメタノールから再結晶させることができた。 m.p.：＞300℃。IR (KBr)(cm-1):3000(br)，1680(s)(C=0)。1H NMR(D20):δ=4 .75(s，2H，NH)，4.21(q，1H，CHMe)，1.50-1.42(m，9H，3Me)。C7H12N2O2の計 算値 C:53.83，H:7.74，N:17.94。実測値 C:53.89，H:7.90，N:17.79。II ．２−ジメチル−５−メチル−ピペラジン−ジヒドロクロリド（化合物 56 ）の製造 化合物55(2.2g，14ミリモル）を乾燥THF（120ml）に溶解した。水素化リチウ ムアルミニウム(42ml，THF中１Ｍ)を少量部分ずつ加えた。添加が終了したとき に、溶液を一夜加熱還流した。溶液を放冷し、次に過剰の水素化物を、水(1.6ml )、NaOH・（1.6ml，15％溶液）および水（4.8ml）の滴加により分解した。粒状 の沈殿物を濾取しそして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンに 溶解させ、乾燥し(K2CO3)、そして溶媒を減圧下で蒸発させて、1.5ｇ（84％）を 得た。エーテル中の過剰のHClで処理してジヒドロクロリド化合物56を得たが、 それはメタノール／エーテルから再結晶させることができるであろう。 mp:＞300℃。IR(cm-1)，KBr: 2760，1570，(R2NH2＋)。MS(アミン):128，113 ，84，71,58。1H NMR(D2O0＋DSS)：δ=2.70-2.50(m，5H，CH2-N， CH-N)，1.14(s，3H，１ Me)，1.00-0.94(s＋d，6H，２ Me)。C7H16N2×2HClの計 算値 C:41.80，H:9.02，N:13.93。実測値 C:42.03，H:9.24，N:14.00。例 31 ４−（４−（２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル）−３−メトキシベンジ ル)−N,N−ジエチルベンズアミド ジヒドロクロリド（化合物57)の製造 ４−（クロロ−（３−メトキシフェニル）メチル)−N,N−ジエチルベンズアミ ド（0.61ｇ，2.2ミリモル）および化合物56（0.5ｇ，3.9ミリモル）を乾燥アセ トニトリル（５ml）に溶解した。炭酸カリウム（2.6ｇ，2.0ミリモル）を加え、 混合物を２日間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去しそして残留物をシリカゲル (CH2Cl2／MeOH／NH3水溶液、98：１：１から95：５：１)でフラッシュクロマト グラフィーにより精製して、収量0.65ｇ(79％)を得た。エーテル中の過剰のHCl で処理し、濾過しそして結晶を減圧下でKOHで乾燥して、上記ジヒドロクロリド 、化合物57を得た。 mp：134-36℃。 IR(HCl塩，KBr)(cm-1): 3400(br，OH)，2900(br，R2NH2+)，1 600(s，C=0またはR2NH2+)，1283，1038(C-0)。MS(アミン)３ピーク: 423，353， 325，296，127。1H NMR(アミン，CDCl3): δ=7.40-6.60(m，8H Ar-H)，5.26，5 .25，4.61(3s，1H，CHAr2)，3.70(s，3H，MeO)，3.4，3.2(2 br s，4H，MeCH2) ，3.1-2.0(m，5H，ピペラジン-H)，1.3-0.9(m，15H，５ Me)。C26H37N3O2×2HCl の計算値 C:62.89，H:7.92，N:8.46。 実測値 C:63.41，H:8.38，N:8.56。例 32 ４−（４−（１−アリル−２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル）−３−メ トキシベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミド ジヒドロクロリド（化合物58） の製造 化合物57（0.39ｇ，0.92ミリモル）を乾燥アセトニトリル（５m1）に溶 解した。炭酸カリウム(0.13g，0.92ミリモル）およびアリルブロミド(90μl，1. 02ミリモル)を加えた。25℃で３時間後、溶媒は蒸発し、残留物をシリカゲル（C H2Cl2／MeOH、98：２から95：５）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製 して、全部で0.39ｇ（92％）を得た。エーテル中の過剰のHClで処理し、濾過し そして結晶を減圧下でKOHで乾燥して、上記ジヒドロクロリド、化合物58を得た 。 mp：105-21℃。 IR（HCl塩，KBr）(cm-1): 3400(br，OH)，2500(br，R2NH2+) ，16200(s)(C=0またはR2NH2+)，1285，1043(C-0)。1H NMR(アミン，CDCl3): δ= 7.50-6.60(m，8H，Ar-H)，5.70(m，1H，アリル-H),5.00(m，2H，アリル-H)，4.7 0(s，1H，CHAr2)，3.70(s，3H，MeO)，3.5＋3.3(2 br.s，4H，MeCH2)，3.0-1.9( m，7H，ピペラジン-H)，1.2-0.8(m，15H，5Me)。C29H41N3O2×2HClの計算値 C:6 4.91，H:8.08，N:7.83。実測値 C:65.70，H:8.60，N:8.29。 ＮＩ ．４−アリル−２−ジメチル−５−メチル−ピペラジン（化合物59）の製造 化合物56（0.14ｇ，0.91ミリモル）をアセトニトリルに溶解し、そしてアリル ブロミド(80μl，0.91ミリモル）を０℃で添加した。１時間後にアリルブロミド の別の部分を添加した。２時間後、溶媒は蒸発し、残留物をシリカゲル（CH2Cl2 ／MeOH、95：５から80：20）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、 モノアリル化合物59を116mg(69％)得た。例 33 ４−（１−（４−アリル−２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル）−３−メ トキシベンジル)−N,N-ジエチルベンズアミド ジヒドロクロリド（化合物60） の製造 この例の化合物を、例３に記載した合成方法に従って製造した。 mp:125-30℃。IR(2HCl，KBr)(cm-1): 3430(br)，2978，2480(br)，1607， 1436，1285。MS(遊離アミン): 366，296，167。1H NMR(D2O＋DSS):δ=7.60-6.9 0(m，9H，Ar-H)，6.0-5.5(m，4H，アリル-H＋Ar2CH)，3.80(2s，3H，MeO)，4.0- 3.7(m，11H，アリル-H，ピペラジン-H，アミド-CH2)，1.3-1.0(m，15H，ピペラ ジン-Me，アミド-Me)。分析C29H41N3O2×2HCl×2.9H2Oの計算値 C:59.15，H:8.3 5，N:7.14。実測値 C:59.05，H:8.00，N:7.22。例 34 ４−（１−（２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル）−３−メトキシベンジ ル)−N,N-ジエチルベンズアミド ジヒドロクロリド（化合物61）の製造 化合物56（43mg，0.33ミリモル）および炭酸カリウム（46mg，0.33ミリモル） を水(２ml）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート(79mg，0.36ミリモル）を 加えた。１時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル（CH2Cl2 ／MeOH・、90：10）でクロマトグラフィーにより精製して、43mgのモノ−Ｎ−Bo c保護した化合物55を得た。それを乾燥アセトニトリル中に、炭酸カリウム（26m g，0.19ミリモル）および４−（クロロ−（３−メトキシフェニル）メチル）−N ,N−ジエチルベンズアミド（63mg，0.19ミリモル）と共に溶かした。４日間加熱 還流し、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲル(CH2Cl2／MeOH、100 :０、95:５)上でクロマトグラフィーにより精製した。ギ酸（５ml）で３時間処 理し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をCH2Cl2／１ＭのNaOHで抽出し、 有機相を乾燥し(K2CO3)、溶媒を減圧下で蒸発させて、遊離アミン27mg(33％)を 得た。エーテル中の過剰のHClで処理して上記のジヒドロクロリドを得、それを 水に溶解させ、そして冷凍乾燥した。 mp: 145-50℃。IR(2HCl，KBr)(cm-1): 3500-3400(br)，1601，1442，1285。MS (遊離アミン): 423，296，325，127。1H NMR(CDCl3): δ=7.4-6.6(m，8H，Ar-H) ，5.39-5.36(2s，1H，Ar2CH)，3.75(s，3H，MeO)，3.5，3.25(2 br．s，4H，ア ミド-Me)，2.80，2.50，2.05(3m，5H，ピペラジン- H)，1.5(br．s，1H，N-H)，1.25-1.0(br．m，6H，アミド-Me)，1.15(s，3H，Me) ，0.90(d，3H，Me)，0.85(s，3H，Me)。C26H37N3O2×2HCl×7.4H2Oの計算値 C:4 9.58，H:8.61，N:6.67。実測値 C:49.61，H・:7.73，N:6.56。Ｑ Ｉ ．４−（フェニル−ヒドロキシメチル）−N,N-ジエチルベンズアミド（化合物 62）の製造 化合物62を、化合物１について記載した合成方法に従って製造した。 MS: 282，211，165，105。1H NMR:(CDCl3):δ=7.38-7.20(m，9H)，5.80(d，J= 3.5 Hz，1H)，3.5，3.2(2br s，4H)，1.2，1.05(2br s，6H)。I I．４−（クロロ−フェニル−メチル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物6 3）の製造 化合物63を、化合物２について記載した合成方法に従って製造した。 GC-MS(２ピーク): 296，225，165，121 および 300，266，229，195,165。1H NMR: (CDCl3): δ=7.45-7.20(m，9H)，6.09(s，1H)，3.4(br m，4H)，1.1(br．m ，6H)。例 35 ４−（１−ピペラジニル）−ベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミド ジヒドロ クロリド（化合物64）の製造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って製造した。 Mp: 157-69℃。IR（アミン，KBrセル中のCDCl3）（cm-1): 3690，3630，1613 ，1435，1265。MS(遊離アミン): 351，306，295，266，194，165。1HNMR:(遊離 アミン，CDCl3): δ=7.46-7.16(m，9H，Ar-H)，4.24(s，1HCHAr2)，3.5＋3.2(2 br．s，4H，MeCH2)，2.89(m，4H， ピペラジン-H)，2.36(br．s，4H，ピペラジ ン-H)，1.94(br s，1H，NH)，1.2＋1.1(2 br．s，6H，２ Me)。分析C22H29N3O× 2HCl×1.90 H2Oの計算値 C:57.61，H: 7.65，N:9.16。実測値 C:57.59，H:7.66，N:8.92。例 36 ４−(（４−アリル−１−ピペラジニル）−ベンジル)−N,N-ジエチルべンズアミ ド ジヒドロクロリド（化合物65）の製造 この例の化合物を、例２および３に記載した合成方法に従って製造した。 Mp: 175-205℃。IR（アミン，KBrセル中のCDCl3）(cm-1): 3689，1613，1455 ，1434，1290，1143。MS(遊離アミン): 391，165，125。1H NMR:(遊離アミン，C DCl3): δ=7.42-7.12(m，9H，Ar-H)，5.81(m，1Hアリル-H)，5.10(m，2H，アリ ル-H)，4.23(s，1H，CHAr2)，3.5＋3.2(2 br.s，4H，MeCH2)，3.00(m，2H，アリ ル-H)，2.6-2.4(br，s，8H，ピペラジン-H)，1.1(2 br．s，6H，２ Me)。分析 C25 H35N3O×2HCl×1.0 H2Oの計算値 C:62.23，H:7.73，N:8.71。実測値 C:62.22 ，H:7.49，N:8.42。 ＰＩ ．２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピペラジン−3,5−ジオン(化合物66) の製造 （D,L）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−ラニン(5.0ｇ，26ミリモル）をトリ エチルアミン（8.1ml）と共に塩化メチレン(50m1)中に溶かし、４Ａ分子篩で乾 燥し、窒素下で乾燥フラスコに移した。クロロギ酸ｉ−ブチル(3.8ml，29ミリモ ル)−10℃で添加した。溶液を15分間撹拌し、次にD,L−セリンメチルエステルヒ ドロクロリド（4.1ｇ，26ミリモル）を添加し、溶液を放置して25℃に達するよ うにし、そして12時間撹拌した。溶液を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を 減圧下で除去して固体を得、それをギ酸で１時間処理した。該酸を減圧下で蒸発 させ、そして残留物を無水２−ブタノール（５ml）に溶かし、そして２日間加熱 還流した。溶媒を除去し、残留物をアセトンで処理すると結晶して、１ｇの化合 物66(24％)を得た。II ．２−ヒドロキシメチル−５−メチル−ピペラジン(化合物67)の製造 化合物67を、化合物55について記載した合成方法に従って製造した。III ．２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル−５−メチル−ピぺラ ジン（化合物68）の製造 化合物67（0.41ｇ，3.1ミリモル）を乾燥DMF（５ml）に溶かした。クロロ−ｔ −ブチルジフェニルシラン(0.95ｇ，3.4ミリモル）およびイミダゾール（0.47ｇ ，6.9ミリモル）を添加し、撹拌を12時間続けた。生成物を、酢酸エチル、塩水 および１ＭのNaOHを加えそして振盪して抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸 発させた。残留物にシリカゲル（CH2Cl2／MeOH、100：０、95：５、90：10およ び80：20）でクロマトグラフィーを行って、0.39ｇ（34％）の純粋な化合物68を 得た。例 37 ４−（４−（２−ヒドロキシメチル−５−メチル）ピペラジニル）−ベンジル） −N,N−ジエチルベンズアミド ジヒドロクロリド(化合物69)の製 造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って製造した。 Mp:145-50℃。 IR(2HCl，KBr)(cm-1):3300(br)，2700(br)，1612，1446,1382 ，1296，1080。MS(遊離アミン): 381，218，181，91。1H NMR:(遊離アミン，CDC l3): δ=7.44-7.18(m，9H，Ar-H)，5.17，5.14(2s，1H，ArCH2)，3.75-2.60(m ，12H，ピペラジン-H，アミド-CH2)，2.02(m，1Hピペラジン-H)，1.30-1.05(m， 9H， ピペラジン-Me＋アミド-Me)。分析C24H33N3O2×2HCl×1.8H2Oの計算値 C: 57.55，H:7.77，N:8.39。実測値C:57.05，H:7.67，N:8.19。例 38 ４−((４−（２−ヒドロキシメチル−５−メチル）ピペラジニル)−３−メトキ シベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミド ジヒドロクロリド（化 合物70）の製造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って製造した。 Mp: 185-90℃。IR(2HCl,KBr)(cm-1): 3500-2500(br)，1596，1440,1045。1H N MR:(遊離アミン，CDCl3):δ=7.40-6.60(m，8H，Ar-H)，5.05，5.10(2s，1H，Ar2 CH)，3.70(s，3H，MeO)，3.8-2.5(m，12H，ピペラジン，アミドCH2)，1.2-1.0(b r，s，9H，アミド-Me，ピペラジン-Me)。例 39 ４−((４−（１−アリル−２−ヒドロキシメチル−５−メチル）ピペラジニル) −３−メトキシベンジル)−N,N-ジエチルベンズアミド ジヒドロクロリド（化 合物71）の製造 この例の化合物を、例２および３に記載した合成方法に従って製造した。 Mp: 125-30℃。IR（2HCl，KBr）(cm-1): 3400(br)，1603，1445，1285。 MS(遊離アミン):２つのピーク: 310，239，135 および 312，241，135。1 H NMR:(遊離アミン，CDC13): δ=7.50-6.70(m，8H，Ar-H)，5.80，5.20，5.00( 3m，3H，アリル-H)，4.0-2.3(m，14H，ピペラジン-H，アリル-H，アミド-CH2)， 3.80(s，3H，MeO)，1.2(br，s，6H，アミド-Me)。分析C25H35N3O3×2HCl×3.7H2 Oの計算値 C:55.57，H:8.06，N:6.94。実測値C:55.53，H:7.82，N:7.16。Ｑ Ｉ ．メチル ３−（ヒドロキシ−（２−ナフチル）メチル）フェニルエーテル（ 化合物72）の製造 化合物72を、化合物１について記載した合成方法に従って製造した。 MS:264，155，135，128，109，101。1H NMR:(CDCl3): δ=7.90-6.78(m，11H， Ar-H)，5.98(d，J=3.5Hz，1H，Ar2H)，3.78(s，3H， MeO)，2.32(d，J=3.5 Hz， 1H，OH)。II ．メチル ３−（クロロ−（２−ナフチル）メチル）フェニルエーテル（化合 物73）の製造 化合物73を、化合物２について記載した合成方法に従って製造した。 GC-MS(２つのピーク): 278，247，215，171，155，135および282，248,247，2 31，215。1H NMR: (CDCl3): δ=7.86-6.81(m，11H，Ar-H)，6.25(s，1H，Ar2H) ，3.76(s，3H，MeO)。III ．４−アリル−２−メチルピペラジン（化合物74）の製造 ２−メチルピペラジン（0.4ｇ，４ミリモル）をアセトニトリル(５ml)に溶か し、アリルブロミド(86μl，１ミリモル）を０℃で添加した。撹拌を０℃で１時 間、そして25℃で６時間続けた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物にシリカゲル （CH2Cl2／MeOH、80：20）でクロマトグラフィーを行って、80mg（57％）の純粋 な化合物74を得た。例 40 メチル ３−((２−ナフチル)−（３−メチルーピペラジニル）メチル)フェニル エーテル ジヒドロクロリド（化合物75）の製造 この例の化合物を、化合物３について記載した合成方法に従って製造した。 Mp: 170-74℃。 IR(KBr)(cm-1: 3461，2458，1600，1439，1263，1043。MS(ア ミン):386，247，215，139，112。1H NMR:(アミン，CDCl3):δ=7.84-6.66(m，11 H，Ar-H)，4.33(s，1H，CHAr2)，3.74，3.73(2s，3H，MeO)，3.00-2.70(m，6H， ピペラジン-H)，1.95，1.65(2m，2H， ピペラジン-H)，0.98-0.92(2d，J=6.4 H z，3H，ピペラジン-Me)。分析 C23H26N2O×2HCl×1.8H2Oの計算値 C:61.14，H:7 .05，N:6.20。実測値 C:61.05，H:6.48，N:6.07。例 41 メチル ３−((２−ナフチル)−（４−アリル−２−メチル−ピペラジニル）メ チル)フェニルエーテル ジヒドロクロリド（化合物76）の製造 この例の化合物を、例３に記載した合成方法に従って製造した。 Mp: 173-82℃。IR(KBr)(cm-1): 3430，2500，2355，1601，1436，1265，1047 。MS(アミン): 386，274，247，215，139，125。1H NMR:(アミン，CDCl3): δ=7 .86-6.66(m，11H，Ar-H)，5.82(m，1H，アリル-H)，5.12(m，2H，アリル-H)，4. 95(br，s，1H，CHAr2)，3.76，3.75(2s，3H，MeO)，3.04-2.32(m，9H，ピペラジ ン-H)，1.15-1.11(2d，3H，Me)。分析C26H32N2O×2HCl×0.4H2Oの計算値 C:66.9 2，H:7.08，N:6.00。実測値 C:67.03，H:7.09，N:5.88。例 42 ４−((４−アセチル−１−ピペラジニル)−ベンジル)−N,N-ジエチルベンズアミ ド ジヒドロクロリド（化合物77）の製造 化合物64の遊離アミン(100mg，0.28ミリモル）を塩化メチレン(５ml)に溶かし 、０℃に冷却した。トリエチルアミン（43μl，0.31ミリモル)を加え、次に塩化 アセチルを滴加した。10分後に、溶液を炭酸カリウム(10％)で洗浄し、乾燥し(K2 CO3)そして減圧下で蒸発させた。残留物にシリカゲル（CH2Cl2／MeOH／NH3、95 ：５：0.5）でクロマトグラフィーを行って、116mgの化合物77（−100％）を得 た。 Mp: 140-50℃。 IR(KBr)(cm-1): 3480(br)，2987，2500(br)，1623，1429，12 85，1245。 MS(遊離アミン): 393，267，165，127。1H NMR:(遊離アミン，CDCl3 ): δ=7.46-7.18(m，9H，Ar-H)，4.25(s，1H，CHAr2)，3.70-3.15(m，8H，アミ ド-CH2，ピペラジン-H)，2.36(m，4H，ピペラジン-H)，2.05(s，3H，MeCO)，1.1 5(br.m，6H，アミド-Me)。分析 C24H31N3O2×1 HCl×0.80 H2Oの計算値 C:64.87 ，H:7.62，N:9.46。実測値 C: 65.01,H:7.76，N:9.42。スキーム13 スキーム13(続き) スキーム13(続き) スキーム13(続き) ジエチルベンズアミドの置換等 例43〜48の化合物を、以下のスキーム14に示されるようにして合成した。 ＲＩ．４−((４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ベンジル) −安息香酸（化合物78）の製造 化合物64を６Ｎの塩酸に溶かし、120℃に３日間加熱した。次に溶液を NaOH水溶液（約12ｇ）を用いて中和した。溶液を100mlに濃縮し、THF(100ml)と 混合し、そしてTHE(50ml)に溶かしたジ−ｔ−ブチルジカーボネート(3.7ｇ，17 ミリモル)を加えた。25℃で１時間撹拌した後に、水性相を１Ｍのクエン酸で酸 性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を乾燥し(K2CO3)そして蒸発させた 。残留物をシリカゲル(EtOAｃ／ヘプタン／AcOH、10：90：０から66：33：１)の クロマトグラフィーにより精製して、全部で3.85ｇ（57％）の化合物78を得た。例 43 ４−((１−ピペラジニル)ベンジル)−安息香酸ジヒドロクロリド（化合物79）の 製造 化合物78(150mg，0.38ミリモル)を酢酸中で過剰の塩酸で１時間処理した。酸 を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶解させそしてエーテルを加えて沈殿 させた。沈殿物を減圧下で100℃で乾燥した。 Mp：172-80℃。 IR(KBr)(cm-1: 3000(br)，1700，1606，14541。1H NMR:(DMS0- d6): δ=85(s，1H，CO2H)，8.95(s，2H，NH)，7.92-7.20(m,9H,Ar-H)，4.56(s， 1H，Ar2CH)，3.33(s，8H，ピペリジン-H)。分析C18H20N2O2×2HClの計算値 C:58 .54，H:6.00，N:7.59。実測値 C:59.9,H:6.47，N:7.88。例44および45 ４−((４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−ベンジル)安息香酸メ チル（化合物80）および４−((１−ピペラジニル）−ベンジル)安息香酸メチル ジヒドロクロリド（化合物81）の製造 化合物78（0.15ｇ，0.38ミリモル）および炭酸セシウム（0.25ｇ，0.76ミリモ ル）をDMF（２ml）中で混合し、そしてヨウ化メチル(72μm，1.1ミリモル)を添 加した。25℃で２時間後、炭酸カリウム（10％、水溶液）を加え、溶液を酢酸エ チルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲル(EtOAc／ヘ プタン、30：70）上のクロマトグラフィーにより精製して、0.13ｇのメチルエス テル、化合物80を得た。Boc−脱保護を、50℃でメタノール中の過剰のHCl処理に より達成した。溶媒を蒸発させ、残留物を再びシリカ上で精製した。ジヒドロク ロリド、化合物81（35mg）を、前記の方法で調製した。 Mp:185-95℃。 IR(KBr)(cm-1): 3400(br)，2700(br)，1720，1612，1430，128 5，1190，1112。EI，遊離アミン): 310，265，225，206，165。1HNMR: (D2O／CD3 OD＋DSS):δ＝8.20-7.34(m，9H，Ar-H)，5.03(s，1H，CHAr2)，3.89(s，3H，Me O)，3.42(m，4H，ピペラジン-H)，3.08(m，4H，ピペラジン-H)。分析 C19H22N2O2 ×2HCl×1H2Oの計算値：C:56.86，H:6.53，N:6.98。実測値: C:56.82，H:6.54 ，N:7.00。Ｓ ４−((１−ピペラジニル)ベンジル)−ベンズアミド ジヒドロクロリド （化合物 82）の製造 化合物78(0.11ｇ，0.28ミリモル)を乾燥した塩化メチレン／THF，１：１（５m l）中に溶解させ、−20℃に冷却した。トリエチルアミン（78μl，0.56ミリモル ）を加え、次にクロロギ酸ｉ−ブチル（37μ1、0.28ミリモル）を加えた。10分 後、塩化メチレン中のアンモニア（0.51ml，1.1Ｍ，0.56ミリモル）を加え、そ して温度をゆっくり25℃に上昇させた。３時間 後、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をシリカ(CH2Cl2／MeOH／NH3、95： ５：１および90：10：１）上のクロマトグラフィーにより精製して、70mg(62％) を得た。50℃でメタノール中のHClで処理し、溶媒を減圧下で除去し、そしてシ リカ（CH2Cl2／MeOH／NH3、90：10：１および80：20：１）上のクロマトグラフ ィーを行って、遊離アミンを得、それをジヒドロクロリド塩、化合物82に変換し た。 Mp:192-200℃。IR(KBr)(cm-1): 3939(br)，3184(br)，2700(br)，1665，1610 ，1565，1426。MS(アミン): 295，250，210，165，152。1H NMR:(アミン，CD3OD ): δ＝7.96-7.22(m，9H， Ar-H)，4.93(s，2H，NH)，4.40(s，1H， Ar2CH)，2. 94＋2.46(2m，8H，ピペラジン-H)。分析 C18H21N3O×2HCl×1.1H2Oの計算値: C: 55.70，H:6.54，N:10.83。実測値: C:55.83，H:6.76，N:10.75。例 46 ４−((１−ピペラジニル)ベンジル)−Ｎ−エチルベンズアミド ヒドロクロリド （化合物83）の製造 この例の化合物を、化合物82について記載した合成方法に従って、アンモニア をエチルアミンに代えて製造した。 Mp: 180-85℃。IR(KBr)(cm-1:3331(br)，2700(br)，1640，1545，1440，1308 。MS:(EI，アミン)323，278，267,238，195，165。1H NMR:(アミン，CD3OD): δ ＝7.84-7.14(m，9H，Ar-H),4.9(br.s，NH)，4.45(s，1H，Ar2CH)，3.40(m，2H， エチル-CH2)，3.25，2.65(2m，8H，ピペラジン-H)，1.20(m，3H，Wエチル-Me)。例47 ４−((１−ピペラジニル−ベンジル)−ベンゾニトリル ジヒドロクロリド（化 合物84）の製造 化合物82（45mg，0.11ミリモル）を乾燥THF（2ml）に溶かし、０℃に冷却した 。ピリジン（36μl，0.44mg）および無水トリフルオロ酢酸（31μl， 0.22ミリモル）を添加し、撹拌を25℃で１時間続けた。水を加え、溶液を酢酸エ チルで抽出した。有機相を希NaHCO3（水性）で洗浄し、乾燥させ（K2CO3）、そ して減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール中のHClで50℃で３時間処理した 。溶媒を減圧下で除去し、残留物にシリカ（CH2Cl2／MeOH／NH3、90：10：１） でクロマトグラフィーを行って、15mg(49％)を得た。エーテル／メタノール中の 過剰のHClで処理してジヒドロクロリド化合物84を得、それを沈殿させ、水に溶 かし、そして冷凍乾燥させた。 Mp: 141-45℃。IR(KBr)(cm-1): 3400(br)，2700(br)，2230，1434。MS(遊離ア ミン): 277，232，192，165。1H NMR:(遊離アミン，CDCl): δ＝.58-7.18(m，9H ，Ar-H)，4.27(s，1H，CHAr2)，2.89,2.35(2m，8H，ピペラジン-H)，1.70(s，NH )。分析 C18H19N3×2HCl×1H2Oの計算値: C:58.70，H:6.29，N:11.41。実測値: C:58.88，H:6.46，N:11.24。例 48 ４−((１−ピペラジニル−ベンジル)−アセトフェノン ジヒドロクロリド（化 合物85）の製造 化合物78（0.20ｇ，0.50ミリモル）を乾燥THF(５ml)に溶かし、窒素下で０℃ に冷却した。メチルリチウム(3.1ml，エーテル中0.8Ｍ、2.5ミリモル）を１時間 の間に加え、撹拌を２時間続けた。クロロトリメチルシラン（0.63ml，5.0ミリ モル）を加え、温度を25℃に達するようにし、次に塩化アンモニウム（水性）を 加えた。有機相をデカントし、蒸発させそして残留物にシリカ(CH2Cl2／MeOH／N H3、95：５：１）でクロマトグラフィーを行って、Boc−基を含まないケトンを0 .11ｇ(75％)得た。エーテル中の過剰のHClでの処理により、ジヒドロクロリド塩 、化合物85を製造した。 Mp:175-85℃。IR(KBr)(cm-1): 3400(br)，2700(br)，1680，1607，1424，1269 。 MS(EI，遊離アミン): 294，249，209，165。1H NMR:(遊離アミン，CDCl3): δ＝7.77-7.04(m，9H， Ar-H)，4.22(s，1H， CHAr2)，2.92(m，4H，ピペラジン -H)，2.43(s，3H，MeCO)，2.40(m，4H，ピペラジン-H)。分析 C19H22N2O×2HCl×1.6H2Oの計算値: C:57.61，H:6.92，N:7.07。実測値：C:57.5 4，H:6.75，N:6.91。 スキーム14 スキーム15 例49の化合物を、上記のスキーム15に示されるようにして合成した。 ＴＩ ．４−ベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシルカルボニルピペリジン（化合物 86 ）の製造 H2O-THF(50／20ml)中の４−ベンゾイルピペリジンヒドロクロリド(6.77ｇ，30 .0ミリモル)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(7.2ｇ，33.0ミリモル))およびK HCO3（6.0ｇ，60ミリモル）の混合物を１時間還流した。反応混合物を酢酸エチ ル(２×100ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。 溶媒を除去して、４−ベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシルカルボニルーピペリジン (8.54ｇ，98％)を得た。 δH(400MHz,CDCl3): 1.47(s，9H)，1.70(m，2H)，1.83(m，2H)，2.91(m，2H) ，3.42(m,2H)，4.18(brs，2H)，7.46(m，2H)，7.56(m，1H)，7.93(m，2H)。II ．４−（α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ−ブトキシルカルボニルピ ペリジニル）−ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（化合物87） の製造 乾燥THF（30ml）中の４−ヨード−N,N−ジエチルベンズアミド（3.03ｇ，10.0 ミリモル）およびTMEDA(1.28ｇ，11.0ミリモル）の溶液に、ｔ−ブチルリチウム （10.0ml，1.7Ｍ，17.0ミリモル）を78℃で添加した。10分後、THF(５ml)中の４ −ベンゾイル−Ｎ−ｔ−ブトキシルカルボニルピペリジン((2.89ｇ，10.0ミリモ ル)を滴加した。反応混合物を室温に温め、次にNH4Cl水溶液で急冷し、そして酢 酸エチル（２×100ml）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾 燥した。溶媒を除去して、粗製の生成物を得、それをMeOH-CH2Cl2（０：100→２ ：98）で溶出するシリカゲルカラムで精製して、４−（α−ヒドロキシ−α−( ４−Ｎ−ｔ−ブトキシルカルボニルピペリジニル）−ベンジル)−N,N−ジエチル ベンズアミド(MTL 0327，2.60ｇ，56％)を得た。 m.p.：100-103℃(CH2Cl2): νmax(KBr)cm-1 3426，2973，1687，1618，1428， 1289，1168: δH(400 MHz，CDCl3)1.08(brs，3H)，1.20(brs，3H)，1.30(m，4H) ，1.41(s，9H)，2.50(t，J=11.2Hz，1H)，2.66(m，2H)，2.86(s，OH)，3.22(brs ，2H)，3.50(brs，2H)，4.09(brs，2H)，7.18(m,1H)，7.26(m，4H)，7.45(m，4H ); δc-13（100MHz，CDCl3）12.8，14.1，26.2，28.3，39.1，43.2，44.3，53.3 ，79.2，79.4，125.75，125.79，126.2，126.6，128.1，135.1，145.3，146.8， 154.6，171.0。例 49 ４−((α−４−ピペリジニル)−ベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミド（化合 物88）の製造 乾燥ジクロロメタン（10ml）中の４−(α−ヒドロキシ−α−（４−Ｎ−ｔ− ブトキシルカルボニルピペリジニル)−ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド (466mg，1.0ミリモル)およびトリエチルシラン(232mg，2.0ミリモル)の溶液に、 トリフルオロ酢酸（10.0ml）を室温で添加した。室温で30分後、更にトリエチル シラン（232mg，2.0ミリモル）を添加した。 反応混合物を室温で14時間撹拌し、次に凝縮した。残留物をAc0Et(100ml)に溶解 させた。得られた溶液を１ＮのNaOH溶液、NH4Cl水溶液および塩水で洗浄し、MgS O4で乾燥した。溶媒を除去して、粗製の生成物を得、それをNH4OH(1N)-MeOH-CH2 Cl2（2.5：15：82.5）で溶出するシリカゲルカラムで精製して、４−((α−４− ピペリジニル)−ベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミド（245mg，70％）を得た 。 m.p.: 160-162℃(CH2Cl2): νmax(KBr)cm-1 3325，2937，1613，1461，1283， 1095; δH(400 MHz，CDCl3): 1.05(brs，3H)，1.07(m，2H)，1.19(brs，3H)，1. 53(m，2H)，2.04(brs，NH)，2.20(m，1H)，2.55(t，J=11.6Hz，2H)，3.01(m，2H )，3.23(brs，2H)，3.51(d，J=10.4Hz，1H)，3.52(brs，2H)，7.15(m，1H)，7.2 7(m，8H); δc-13(100MHz，CDCl3)12.8，14.1，32.2，39.0，39.9，43.1，46.5 ，59.0，126.1，126.5，127.9，128.0，128.3，134.8，143.0，144.7，171.0。例 50 N,N −ジエチル−４−(３−メトキシベンジル−１−ピペラジニル)−ベンズアミ ドの製造 N,N−ジエチル−４−[(2,5,5−トリメチル−１−ピペラジニル)−３−メトキ シベンジル]−ベンズアミド合成の操作のようにして、N,N−ジエチル−４−（ク ロロ−３−メトキシベンジル）−ベンズアミド（1.6ｇ，4.8ミリモル）をアセト ニトリル(20ml)中のピペラジン(1.6ｇ，19ミリモル)と80℃で４時間反応させて 、全部で1.1ｇの生成物(63％)を得、それをジヒドロクロリド塩に変換した。 Mp：165-82℃。 IR（アミン，KBrセル中のCDCl3）(cm-1): 3688，1611，1458 ，1436，1285。 MS(遊離アミン): 381，336，296，224，196，165，152，112。1 H NMR:（アミン，CDCl3）：δ＝1.05，1.15(2br.s，6H，2Me)，2.51，3.02(2br. s，8H，ピペラジン-H)，3.2，3.45(2br.s，4H，MeCH2)，3.72，3.73(2s，3H MeO )，4.21(s，1H，CHAr2)，4.5(br.s，1H，NH)， 6.60-7.40(m，8H， Ar-H)。C23H31N3O2×2HCl×0.80 H2Oの計算値:C:58.92，H:7 .44，N:8.96。実測値: C:58.98,H:7.76，N:8.86。例 51 N,N −ジエチル−４−［（４−アリル−１−ピペラジニル)−３−メトキシベンジ ル］−ベンズアミドの製造 N,N−ジエチル−４−[(４−アリル−2,5,5−トリメチル−１−ピペラジニル) −３−メトキシベンジル]−ベンズアミド合成の操作のようにしてN,N−ジエチル −４−(３−メトキシベンジル−１−ピペラジニル)−べンズアミド（0.16ｇ，0. 42ミリモル）から30mg（20％）の生成物を得、それをジヒドロクロリド塩に変換 した。 Mp：151-76℃。IR（アミン，KBrセル中のCDCl3）(cm-1): 3688，1611，1457， 1435，1288。MS(遊離アミン): 421，125。1H NMR：（アミン，CDCl3）：δ＝1.1 (2br.s，6H，2Me)，2.3-2.6(br．s，8H，ピペラジン-H)，3.00(m，2H，アリル-H )，3.2-3.5(2br.s，4H，MeCH2)，3.78(s，3H， MeO)，4.20(s，1H，CHAr2)，5.1 4(m，2H，アリル-H)，5.85(m，1H，アリル-H)，6.70-7.46(m，8H，Ar-H)。C26H3 5 N3O2×2HCl×1.4H2Oの計算値: C:60.09，H:7.72，N:8.08。実測値: C:60.12，H :7.59，N:7.88。スキーム16 例52〜55の化合物を、上記のスキーム16に示されるようにして合成した。 Ｕ化合物Ｉ：４−（α−ヒドロキシベンジル）−ニトロベンゼン ４−ニトロベンゼン（4.55ｇ，20.1ミリモル）を、氷浴中で０℃に冷却した無 水メタノール70mlに溶解させ、NaBH4（0.915ｇ，24.2ミリモル）を次にＮ2下で 添加し、混合物を室温で一夜撹拌し、NH4Cl飽和水溶液で急冷し、MeOHを蒸発さ せ、そしてEtOAcを添加し、混合物を水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥し、そし て濃縮して、固体を所望生成物として得た(約4.58ｇ，約100％の収率)。 1H NNR(CDCl3，TMS):δ(ppm): 2.40(s，br，1H，OH); 5.92(d，J=3.2Hz，1H， Ar-CH-OH); 7.30-7.40(m，5H，Ar); 7.58(d，J=8.6，2H， Ar-NO2);8.18(d，J=8 .6Hz，2H，Ar-NO2)。化合物II：４−（α−クロロベンジル）−ニトロベンゼン 化合物Ｉを無水CH2Cl2に溶解させ、次に該混合物に塩化チオニル(4.68ｇ，39. 4ミリモル)をＮ2下で添加し、反応混合物を５時間還流し、室温に冷却し、溶媒 と過剰の塩化チオニルとを減圧下で蒸発させて、黄色の固体を所望生成物として 得た(約100％の収率)。 1H NMR(CDCl3，TMS):δ(ppm): 6.16(s，1H，-CH-Cl); 7.30-7.40(m，5H，Ar); 7.59(d，J=8.6Hz，2H，Ar-NO2)；8.20(d，J=8.6Hz，2・，Ar-NO2)。化合物III：４−[(Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル)−ベンジル]−ニトロベン ゼン 無水アセトニトリルに溶解した化合物II（1.0ｇ，4.1ミリモル）およびＮ−ベ ンジルピペラジン(1.45ｇ，8.2ミリモル)に、触媒量の炭酸カリウムを添加し、 次に反応混合物を一夜還流した。室温に冷却後、混合物を塩水で洗浄し、有機層 を減圧下で濃縮して、油状物を得、次にそれを、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH／NH4 OH＝95／５／１を用いてMPLCにより精製して、純粋な所望生成物を得た(1.2ｇ ，76％の収率)。 1H NMR(CDCl3，TMS):δ: 2.41-2.48(8H，br，ピペラジン環); 3.51(2H， s，Ph-CH 2)，4.34(1H，s，Ar-CH-Ar)，7.20-8.12(14H，Ar)ppm。13C NMR(CDCl3 ，TMS):δ:51.7，53.1，62.9，75.5，123.8，127.0，128.1，128.5，128.7，129 .2，137.9,140.9，146.8，150.6ppm。例 52 ４−[(Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル)−ベンジル]−アニリン（化合物91）の 製造 10mlのMeOHに溶かした化合物IIIに、Ra-Ni（150mg）を添加し、温度を35℃に 上昇させ、次に撹拌しながらヒドラジン（380mg，11.63ミリモル）をゆっくり注 射器で加え、ガスの発生が起きるまで混合物の温度を70℃に上昇させ、反応混合 物を室温に冷却し、セライト上で濾過し、濃縮して油状物を得、それを溶離剤と してCH2Cl2／MeOH=99／１−95／５を用いてMPLCにより精製して、黄色の固体を 所望生成物として得た(660mg，約80％の収率)。 元素分析，C24H27N3・0.2H2Oの計算値; C,79.64; H,7.43; N,11.55。実測値: C :79.83; H:7.65; N:11.64。IR(NaClフィルム): ν=2807,1620，1513，1451，12 82，1137cm-1。1H NMR(CDCl3，TMS):δ：2.3-2.48(8H，br，ピペラジン環)，3.4 5(2H，s，br，-NH 2)，3.48(2H，s，Ph-CH 2)，4.10(1H，s，Ar-CH-Ar)，6.51(2H ，m，Ar)，7.11-7.37(12H，m，Ar)ppm。例 53 ４−[(Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル)−ベンジル]−アセトアニリド（化合物 92）の製造 ４−[(Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル)−ベンジル]−アニリン（化合物91 ）（50mg，0.14ミリモル）および無水ピリジン（過剰）を無水ジクロロメタンに 溶かし、次に無水酢酸（４当量）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し 、H2Oで急冷し、次に飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄し、有機層を無水MgSO4 で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、油状物を生成物として得た（44mg，80％収 率）。1H NMR(CDCl3，TMS):δ：2.1(3H，s，-CH 3)，2.3-2.48(8H，br，ピペラジン環 )，3.48(2H，s，Ph-CH 2)，4.16(1H，s，Ar-CH-Ar)，7.20-8.12(14H，Ar)ppm。元 素分析，C26Ｈ29N3O・2.1HCl・0.3H2Oの計算値: C:64.83; H:6.64; N:8.40。実測 値: C:64.86; H:6.64; N:8.73。例 54 ４−[(Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル)−ベンジル]−メタンスルホンアミドの 製造 ４−[(Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル)−ベンジル]−アニリン（化合物91） （100mg，0.28ミリモル）およびピリジン（過剰）を無水ジクロロメタン（５ml ）に溶かし、次に無水メタンスルホン酸(97.55mg，0.56ミリモル)を添加し、反 応混合物を室温で20分間撹拌し、次いでTLCに付し、水滴を加えて急冷し、10ml のEtOAcを加え、混合物を飽和NH4Cl水溶液および塩水で洗浄し、有機層を無水Mg SO4で乾燥し、濃縮し、そして溶剤としてCH2Cl2／MeOH＝99／１−95／５を用い てMPLCにより精製して、白色固体として純粋な生成物を得た（約90mg，約70％収 率）。融点：195〜200℃(分解)。 1H NMR:(CDCl3，TMS) δ:2.3-2.48(8H，br，ピペラジン環)，2.96(3H，s，CH 3 SO2)，3.51(2H，s，Ph-CH 2)，4.21(1H，s，Ar-CH-Ar)，6.25(1H，br，S-NH-)，7 .10-7.41(14H，m，Ar)ppm。13C NMR：（CDCl3）δ：142.4，140.2，137.9，135. 3，129.2，129.1，128.5，128.1，127.9，127.0，121.0，75.5，63.0，53.2，51 .8，39.3pmm。元素分析：C25H29N3O2S・0.9H2Oの計算値: C:66.46; :6.87: N:9.3 0。実測値: C:66.53; H:6.61:N:923。例 55 Ｎ−４−[(Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル)−ベンジル]−２−メチル酢酸メチ ルの製造 ４−[(Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル)−ベンジル]−アニリン（化 合物91）（100mg，0.28ミリモル）に、水素化リチウム(2.5mg，0.3ミリモル）お よび１−ブロモメチルアセテート（酢酸１−ブロモメチル）(44.16mg，0.28ミリ モル)を無水THF中で混合し、反応混合物を２時間還流し、室温に冷却し、次に水 滴で急冷し、塩水で２回洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、そして濃縮して油状物に し、溶剤としてCH2Cl2／MeOH＝98／２を用いてMPLCにより精製して、油状物を生 成物として得た（約23mg，20％）。 IR(NaClフィルム): HCl塩。ν=3404(br)，2922(br)，1745，1610，1517，1439 ，1207cm-1。1H NMR:(CDCl3)δ：2.40(8H，br，ピペラジン環)，3.50(2H，s，Ph -CH 2)，3.75(3H，s，-O-CH 3)，3.85(2H，d，J=5.2Hz，N-CH 2)，4.12(1H，s，Ar- CH-Ar)，4.18(1H，J=5.2Hz，Ar-NH-CH2)，6.49(2H，d，J=8.4Hz，-N-Ar)，7.14 〜7.38(12H，m，Ar)pmm。分析，C27H3N3O2・3HClの計算値: C:60.17; H:6.36; N: 7.80。実測値: C:59.97; :6.61;N:7.46。化合物IV：４−（３−フルオロ−α−ヒドロキシベンジル）−アセトニトリル １−フルオロ−３−ヨード−ベンゼン（7.53ｇ，33.9ミリモル）を無水THFに 溶かし、そして−78℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（THF中2.5Ｍ，33.9ミリモ ル）を反応混合物にゆっくり注射器で添加し、混合物を10分間撹拌し、次いで５ mlの乾燥DME中の４−アセトアミドベンズアルデヒド（1.84ｇ，11.3ミリモル） の溶液を添加し、NH4Cl水溶液で急冷する前に、反応混合物を次に−78℃で30分 間撹拌した。有機層を塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濾過し、油状物に濃 縮し、そしてCH2Cl2中のヘプタンおよび100％CH2Cl2を用いてMPLCにより精製し て、純粋な生成物を得た(1.65ｇ，56％収率)。 1H NMR: (CDCl3)δ：2.14(3H，s，OCCH 3)，2.55(1H，s，br，OH)，5.76(1H，d ，J=3.2Hz，Ar-CH-Ar)，7.35(1H，s，CONH)，6.90〜7.50(8H，m，Ar)pmm。化合物Ｖ：４−（３−フルオロ−α−クロロベンジル）−アセトニトリル この化合物を、化合物（II）の製造について記載した方法と同じ方法を用いて 、しかし化合物（IV）を使用して製造した。それを、精製せずに直接次のステッ プの反応に使用した。 1H NMR:(CDCl3)δ:2.15(3H，s，OCCH 3)，6.10(1H，s，Ar-CH-Ar)，7.84(1H，s ，CONH)，6.90-7.6(8H，m,Ar)，7.84(1H，s，CONH)pmm。例 56 ４−[(Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル)−３−フルオロベンジル]−アセトアニ リド（化合物95）の製造 この化合物を、化合物（III）の製造について記載した方法と同じ方法を用い て、しかし化合物（Ｖ）を使用して製造した。 1H NMR: (CDCl3)δ：2.14(3H，s，OCCH 3)，2.40(8H，br，ピペラジン)，3.51( 2H，ｓ，Ph-CH 2)，4.19(1H，s，Ar-CH-Ar)，6.80-7.40(13H，m，Ar)pmm。分析,C26 H28FN3O・2HCl・1.6CH2Cl2・2H2Oの計算値: C:56.24; H:6.02;N:7.13。実測値: C :56.29; H:6.10; N:6.88。薬学的組成物 本発明の新規な化合物は、経口、筋肉内、皮下、腹腔内、胸内、静脈内、莢膜 内および大脳脳室内に投与できる。 特定の患者に最も適切な個々の養生法および投与レベルを決定する際、投与量 は、投与経路、病気の重さ、患者の年齢および体重、および診察する医者が通常 考慮する他の要素に依存するであろう。 本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的に許容さ れる担体は固体または液体であることができる。固形製剤は、粉剤、錠剤、分散 性顆粒、カプセル、カシェー、および座薬を含む。 固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、または錠 剤崩壊剤としても働き得る一つまたはそれ以上の物質であることができる；それ はまたカプセル化材料であることもできる。 粉剤においては、担体は、微粉砕有効成分との混合物中の微粉砕固体である。 錠剤においては、有効成分は、必要な結合性を有する担体と適切な比率で混合さ れ、また所望の形および大きさに小型化される。 坐薬組成物を調製するために、脂肪酸グリセリドとカカオアバターとの混合物 のような低融点のワックスが最初に溶融され、そして有効成分がその中に、例え ば撹拌によって、分散される。溶融された均質混合物はそこで便利な大きさの型 に流し込まれ、そして冷却および固化される。 適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラク トース、砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカント、メチルセルロー ス、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバターな どである。 薬学的許容塩は、酢酸塩、ベンゼンスルフォン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、 重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシレート(camsylate)、炭酸塩、塩 化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデテート(edetate)、エディシレート(edisylat e)、エストレート(estolate)、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルカプテ ート（glucaptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸 塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキ シナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リン ゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート（mesylate）、臭化メチル塩 、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、粘液酸塩、ナプシレート（napsylate）、硝酸 塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポ リガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、サブアセテート、コハク 酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トリエチ オダイド、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチ レンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム 、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の 塩である。 好ましい薬学的許容塩は塩酸塩およびクエン酸塩である。 組成物の用語は、有効成分と、担体としてカプセルを与えるカプセル化材料と の配合物を含むことを意図し、該カプセル中には有効成分が（他の担体と共に、 または他の担体なしで）担体に囲まれ、したがって該担体が該有効成分と結合し ている。同様にカシェーも含まれる。 錠剤、粉剤、カシェーおよびカプセルは、経口投与に適した固体の投与形とし て使用できる。 液状形組成物は、溶液、懸濁液および乳濁液を含む。有効化合物の殺菌水また は水−プロピレングリコール溶液は、非経口投与に適した液体製剤の例として言 及されるであろう。液体組成物もまたポリエチレングリコール水溶液の溶液中に 配合できる。 経口投与用の水溶液は、有効成分を水に溶かし、そして所望により適当な着色 剤、風味剤、安定剤および増粘剤を添加することにより調製できる。経口用の水 性懸濁液は、微粉砕有効成分を粘着性材料、例えば天然・合成ゴム、樹脂、メチ ルセルロース、ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、および薬剤業界で知 られたその他の懸濁剤と共に水中に分散することにより、作ることができる。 好ましくは、薬剤組成物は単位投与形体にする。かかる形体では、組成物は適 当量の有効成分を含む単位投与量に分割される。単位投与形体は包装した製剤、 区分された量の製剤を含む包装体、例えば小さい包みにされた錠剤、カプセル、 および小瓶またはアンプル中の粉剤であることができる。単位投与形体はまた、 カプセル、カシェーまたは錠剤自体であるか、あるいは適当な数のこれらの包装 形体のいずれかであることができる。生物学的評価 Ａ） 試験管内モデル 細胞培養 クローンニングされたヒトμ、δ、およびκ受容体およびネオマイシン抵抗性 を発現するヒト293Ｓ細胞を、カルシウムを含まないDMEM 10％FBS，５％のBCS， 0.1％のプルロニック(Pluronic)Ｆ−68，および600μｇ／mlのゲネチシン(genet icin)を含むシェーカーフラスコ内の懸濁液中で、37℃、５％CO2で増殖させた。 膜の調製 細胞をペッレット化しそして溶解緩衝剤（lysis buffer）（50ミリモルTris， pH7.0，2.5ミリモルEDTA。使用直前にPMSFを、0.1モルのエタノール原液からの0 .1ミリモルに添加）中に再懸濁し、氷上で15分間インキュベートし、次にポリト ロンを用いて30秒間均質化した。懸濁液を1000ｇ（最大）で４℃にて10分間急速 回転した。上澄液を氷上に保存し、そしてペッレットを再懸濁しそして前のよう に急速回転した。両方の急速回転からの上澄液を合体し、そして46,000ｇ（最大 ）で30分間急速回転した。ペッレットを冷たいTris緩衝剤(50ミリモルのTris／C l，pH7.0)中に再懸濁しそして再び急速回転した。最終のペッレットを膜緩衝剤( 50ミリモルのTris、0.32モルのスクロース、pH7.0)中に再懸濁した。ポリプロピ レン管中のアリコート（１ml）をドライアイス／エタノール中で凍らせ、使用す るまで−70℃に保存した。タンパク質濃度を、SDSを用いて修正ローリー（Lowry ）検定法により決定した。 結合性検定 膜を37℃で解凍し、氷上で冷却し、25ゲージの針に３回通し、結合用緩衝剤（ 0.22ｍフィルターを通して濾過した後に４℃に貯蔵し、それに新たに５μg／ml のアプトチニン、10μM(ミクロモル)のベスタチン、10μMのジプロチンＡ、DTT なし、を添加したもの、50ミリモルのTris、３ミリモルのMgCl2、１mg／mlのBSA （SigmaA-7888）、pH7.4)中に希釈した。100μｌのアリコート（μgのタンパク 質用、表１参照）を、100μｌの適当な放射性リガンド(radioligand)（表１参照 ）および100μlの試験ペプチド をいろいろな濃度で含む、氷で冷やした12×75mmポリプロピレン管に加えた。合 計(TB)および非特異性（NS）結合性を、それぞれ10μMのナロキソン（naloxone ）の非存在下および存在下で決定した。該管をうず巻き撹拌しそして25℃で60な いし75分間インキュベートし、その後、内容物を急速に減圧濾過し、そして少な くとも２時間、0.1％のポリエチレンイミンに予備浸漬したGF／Ｂフィルター(Wh atman)に通して約12ml／管の氷で冷やした洗浄用緩衝剤（50ミリモルTris、pH7. 0，３ミリモルのMgCl2）で洗った。該フィルターを少なくとも12時間、６ないし ７mlのシンチレーション流体を含む小瓶に浸した後に、該フィルターに保持され た放射能(dpm)をベータカウンターで測定した。検定を96−深穴(deep well)プレ ート内で行う場合、濾過は、96−穴PEI−浸漬ユニフィルター上で行い、３×１m lの洗浄用緩衝剤で洗いそしてオーブン内で55℃で２時間乾燥した。フィルター プレートは、一穴当り50μlのMS-20シンチレーション流体を添加した後に、TopC ount（Packard）でカウントした。 データ分析 特異的結合性(SB)をTB-NSとして計算し、そして様々な試験ペプチドの存在下 でのSBを、比較SBのパーセントとして表した。IC50値および変位する特異的に結 合された放射性リガンド内のリガンドについてのヒル係数（ｎH）を、リガンド 、グラフパッド・プリズム（GraphPad Prism）、シグマプロット（SigmaPlot） 、またはリセプターフィット（ReceptorFit）のようなロジットプロットまたは 曲線適合プログラム（curve fittingprograms）から計算した。Kiの値はチェン グープルソフ(Cheng-Prussoff)式から計算した。IC50、KiおよびｎHの平均±Ｓ ．Ｅ．Ｍ．値は、少なくとも３つの変位（displacement）曲線で試験したリガン ドについて報告した。 受容体飽和実験 放射性リガンドＫδ値を、推定Ｋδ値の0.2ないし５倍の範囲(必要な放射 性リガンドの量に便利な場合は10倍まで)の濃度の適当な放射性リガンドを有す る細胞膜について結合性検定を行うことにより決定した。特異放射性リガンド結 合性は、ｐモル／mg（膜タンパク質）で表した。個々の実験からのＫδおよびＢmax の値は、ワンーサイトモデル（one-site model）による個々の膜からの、特 異的に結合された（Ｂ）対ｎＭなしの（Ｆ）放射性リガンドの非直線当てはめ（ fits）から得られた。 Ｂ） 生物学的モデル（生体内モデル） フロインドの完全補助液（FCA）、およびラットにおける坐骨神経カフ（cuff ）で誘発された機械的心臓衰弱動物 手術時に175ないし200ｇの雄のスプラジー−ダウレーラット（SpragueDawley rat）（チャールズ リバー、セイント−コンスタント、カナダ）を使用した。そ れらを３匹のグループにして、20℃に恒温に維持した部屋に、12：12時間の明／ 暗サイクルで収容し、食物と水に自由に接近できるようにした。動物は到着後、 手術前に少なくとも２日間適応させた。実験は、適当な動物研究のための医学倫 理委員会により認可された。実験手順 フロインドの完全補助液 ラットをハロサン（Halothane）室で麻酔し、その後、10μｌのFCAを左脚の背 領域、第２と第３の外側指の間、に皮下注射した。次に動物をそれらのカゴ内で 観察しながら麻酔から覚ました。坐骨神経カフ 動物を、モソニ（Mosconi）およびクルーガー（Kruger）（1996年）により記 載された方法に従って処置した。ラットをケタミン／キシラジンi.p.混合物（２ ml／kg）で麻酔し、右を下にして置き、そして左大腿の側部に、該側部に沿って 切開した。四頭筋を削ぎ離して坐骨神経を露出し、その上にプラスチックカフ(P E-60管、２mm長)を巻いた。傷を３−０ヴィクリル （vicryl）およびシルク縫合により２層で閉じた。フォン フライ試験を用いた機械的−心臓衰弱の決定 試験を８：00時から16：00時の間、チャプラン（Chaplan）外（1994年）によ り記載された方法を用いて行った。ラットをプレキシグラス（Plexiglas）カゴ の金網底の頂部に置き、10ないし15分間慣らした。該金網底からはその足に接近 できる。試験した領域は、左後足の中央足裏であり、感受性の低い着陸脚を避け た。剛性が対数的に増加する一連の８本のフォン フライ毛（0.41，0.69，1.20 ，2.04，3.63，5.50，8.51および15.14グラム；ストルチング，ザサード(Stoelt ing III)を触れさせた。フォン フライ毛は、足裏表面に垂直に金網床の下から 、足に対して僅かなねじれが生じるに十分な力で当て、そしてほぼ６ないし８秒 間保持した。足を急に引っ込めた場合、正反応を書き留めた。毛を除いた直後の たじろぎもまた、正反応と考えた。歩行は不明瞭な反応と考え、そのような場合 は剌激を繰り返した。試験工程成績表 動物を、FCA−処置グループについて術後１日目に、そして坐骨カフグループ について術後７日目に試験した。50％引き込み限界値を、ディクソン（Dixon） （1980）のアップーダウン法を用いて決定した。試験は一連の毛の真中の2.04ｇ の毛を用いて始めた。上昇または下降の剌激を、連続的に常に与えた。初めに選 択した毛にたいして足の引っ込み反応がないので、より強い反応を与えた。足の 引っ込みがあったときは、次に弱い剌激を選んだ。この方法による最適限界値計 算は、50％限界値の直近くに６回の反応が必要であり、これらの６回の反応の勘 定は、最初の反応の変化が起きたとき、例えば限界値を初めて越えて通ったとき 、始めた。限界値が剌激の範囲外に落ちた場合、15.14(正常な感度)または0.41( 最大の心臓衰弱)の値をそれぞれ割り当てた。得られた正および負の反応のパタ ーンを、次の取り決めを用いて表にした：Ｘ＝引っ込みなし；Ｏ＝引っ込みあり ；50 ％引っ込み限界値は下記の式を用いて補間（内挿）した： 50％ｇ限界値＝10(Xf+ κδ)／10,000 ここで、Ｘｆ＝使用した最後のフォン フライ毛の値（log単位）； κ＝正／負の反応パターンについての表の値（チャプラン外(1994年) )；および δ＝剌激（log単位）間の平均差。ここでδ＝0.224。 フォン フライ限界値を、チャプラン外、1994年、に従って、最大可能作用パ ーセント（％MPE）に換算した。％MPEを計算するために、下記の式を使用した： 試験物質の投与 ラットに、フォン フライ試験の前に試験物質を(皮下内、腹腔内、または経口 的に)注入した。試験化合物の投与とフォン フライ試験との間の時間は、試験化 合物により変えた。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９８年２月５日（１９９８．２．５） 【補正内容】 請求の範囲 １．下記の一般式Ｉの化合物、並びに式Ｉの化合物の薬学的許容塩、異性体、水 和物、異形体およびプロドラッグ： ここで、 Ｇは、炭素原子または窒素原子； Ａは、（ｉ） -COOH、-CONH2、COOCH3、-CN、NH2または-COCH3のいずれか によって置換されたフェニル； （ii） ナフチル、ベンゾフラニルおよびキノリニル；および （iii） から選択され、ここで、 各Ａ置換基のフェニル環は任意にそして独立して、水素、CH3、(CH2)OCF3、 CONR7R8、CO2R7、COR7、(CH2)ONR7R8、(CH2)OCH3(CH2)OSOR7、(CH2)OSO2R7およ び(CH2)OSO2NR7R8から選択され た１個または２個の置換基によって置換されてもよく、ここでｏは０、１または ２であり、R7およびR8は以下に定義される； R1は水素：分枝鎖または直鎖C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、 -CO(C1-C6アルキル)；(C1-C6アルキル)−Ｂ（ここでＢは以下に定義される）；C3 -C8シクロアルキル；C4-C8(アルキル−シクロアルキル)(ここで該アルキルはC1 -C2アルキルでありそして該シクロアルキルはC3-C6シクロアルキルである)；C6- C10アリール；およびＣ、Ｓ、ＮおよびＯから選ばれた５ないし10個の原子を有 するヘテロアリールから選ばれ；該C6-C10アリールおよびヘテロアリールは任意 に水素、CH3、(CH2)OCF3、ハロゲン、CONR7R8、CO2R7、COR7、(CH2)ONR7R8、(CH2 )OCH3(CH2)OSOR7、(CH2)OSO2R7および(CH2)OSO2NR7R8から選ばれた１又は２個 の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｏは０、１又は２であり、そしてR7 およびR8は以下に定義される； R7およびR8はそれぞれ独立してR1について前に定義された通りのものである； R2は水素、CH3、OR1、CO2R1およびCH2CO2R1から選ばれ、R1は前に定義した通 りのものである； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18はそれぞれ独立してR1 について前に定義した通りのものである； Ｂは置換又は非置換の芳香族；任意に置換されたC5-C100ヒドロ芳香族；ヘテ ロ芳香族またはヘテロヒドロ芳香族基であって、それぞれはＣ、Ｓ、ＮおよびＯ から選ばれた５ないし10個の原子を有し、そしてそれぞれは任意に独立して水素 、CH3、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pCOR7、OR7、(CH2) pSOR7、(CH2)pSO2R7および(CH2)pSO2NR7R8から選ばれた１又は２個の置換基で置 換されていてもよく；ｐは０、１、２又は３であり、そしてR7およびR8は前に定 義された通りのものである； R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、R7、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8 、(CH2)pCOR7R8、(CH2)pCO2R7、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OH Ph)、(CH2)p−３−イン ドリル、(CH2)pSR7、および(CH2)pOR7から選ばれ；ここでｐは０、１、２、３ま たは４であり、そしてR7およびR8は前に定義された通りのものである； 但し、Ｂは以下の基であってはならない： （ａ）ヒドロキシ基で置換されたフェニル、およびそのエステル； （ｂ）ヒドロキシメチル基で置換されたフェニル、およびそのエステル； （ｃ）アミノ、カルボキサミドおよびスルホンアミド基で置換されたフェニ ル。 ２．式Ｉにおいて、Ｇは炭素原子または窒素原子であり； Ａは、（ｉ）-COOH、-CONH2、COOCH3、-CN、NH2または-COCH3のいずれかに よって置換されたフェニル； （ii）ナフチル、ベンゾフラニルおよびキノリニル；および （iii） から選択され、ここで、 各Ａ置換基のフェニル環は任意に独立して、水素、CH3、(CH2)OCF3、CONR7R8 、CO2R7、COR7、(CH2)ONR7R8、(CH2)OCH3(CH2)OSOR7、 (CH2)OSO2R7および(CH2)OSO2NR7R8から選択された１個または２個の置換基によ って置換されてもよく、ここでｏは０、１または２であり、R7およびR8は以下に 定義される； R1、R7およびR8はそれぞれ独立して水素；分枝鎖または直鎖C1-C4アルキル、 アリル、-CO(C1-C6アルキル)；(C1-C6アルキル)−Ｂ（ここでＢは以下に定義さ れる）；C3-C5シクロアルキル、C4-C8(アルキル−シクロアルキル)(ここで該ア ルキルはC1−C2アルキルでありそして該シクロアルキルはC3-C6シクロアルキル である)、およびフェニルから選ばれ； R2は水素、メチル、またはOR1であり、R1は前に定義された通りのものであり ； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18はそれぞれ独立してR1 について前に定義された通りのものであり、 Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ ニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、 シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、イン ダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒド ロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インダゾリニル、お よび から選ばれ、 各Ｂは任意に独立して、水素、CH3、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pN R7R8、(CH2)pCOR7およびOR7から選ばれた１又は２個の置換基で置換されていて もよく、ｐは０または１であり、そしてR7およびR8は前に定義された通りのもの であり；そして R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、CH3、CH(Me)2、 CH2CH(Me)2、CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pCOR7R8、(CH2)p CO2R7、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OH Ph)、(CH2)p−３−インドリル、(CH2)pSR7、お よび(CH2)pOR7から選ばれ、ここでｐは０、１、２または３であり、そしてR7お よびR8は前に定義された通りのものである； 但し、Ｂは以下の基であってはならない： （ａ）ヒドロキシ基で置換されたフェニル、およびそのエステル、 （ｂ）ヒドロキシメチル基で置換されたフェニル、およびそのエステル、 （ｃ）アミノ、カルボキサミドおよびスルホンアミドで置換されたフェニル である請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ３．式Ｉにおいて、Ｇは窒素原子であり； Ａは、 から選択され、ここで、 R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18はそれぞれエチル基 であり； R1は水素、メチル、エチル、アリル、またはCH2−シクロプロピルから選ばれ ； R2はＨ、メチルまたはOR1であり； Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ ニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘ キシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、 インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキ ノリニル、テトラヒドロフラニル、インダゾリニル、および から選ばれ、 各Ｂは、任意に水素、メチル、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8 、(CH2)pCOR7およびOR7から選ばれた１又は２個の置換基で置換されていてもよ く、ｐは０、１または２であり、そしてR7およびR8はR1について前に定義された 通りのものであり； R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、Ｈ、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、 CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pCOR7R8、(CH2)pCO2R7、(CH2) pPh、(CH2)p(p-OH Ph)、(CH2)p−３−インドリル、(CH2)pSR7、および(CH2)pOR7 から選ばれ、ここでｐは０、１、または２であり、そしてR7およびR8は前に定義 された通りのものである、請求項１に記載の化合物。 ４．下記のいずれかである、請求項１に記載の式Ｉの化合物； (±)トランス−１−(３−メトキシ−α−（１−ナフチル）ベンジル)−2,5 −ジメチルピペラジン（化合物３）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１ −ピペラジニル)−１−ナフチル)アニソール（化合物４および５）； (±)トランス−１−(３−メトキシ−α−（２−ナフチル）ベンジル) −2,5−ジメチルピペラジン（化合物８）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−２−ナフチル)アニソール（化合物９および10）； (±)トランス−１−（３−メトキシ−α−（2′−ベンゾフラニル）ベンジル ）−2,5−ジメチルピペラジン（化合物13）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−２−ベンゾフラニル)アニソール（化合物14および15）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−シクロプロピルメチル−2,5− ジメチル−１−ピペラジニル)−２−ベンゾフラニル)アニソール（化合物16およ び17）； (±)トランス−１−（３−メトキシ−α−（6′−キノリニル）ベンジル）−2 ,5−ジメチルピペラジン（化合物20および21）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−６−キノリニル)アニソール(化合物22)； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−６−キノリニル)アニソール(化合物23)； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−シクロプロピルメチル−2,5− ジメチル−１−ピペラジニル)−６−キノリニル)アニソール（化合物24および25 ）； (±)トランス−１−（３−メトキシ−α−（４−キノリニル）ベンジル）−2, 5−ジメチル−ピペラジン（化合物28）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−４−キノリニル)アニソール（化合物29および30）； (±)４−((α−（１−ピペラジニル))−４−クロロベンジル)−N,N −ジエチルベンズアミド（化合物33）； (±)４−((α−((４−アリル)−１−ピペラジニル)−４−クロロベンジル)−N ,N−ジエチルベンズアミド・2HCl（化合物34）； (±)４−((α−（１−ピペラジニル))−２−ナフチルメチル)−N,N−ジエチル ベンズアミド（化合物37）； (±)４−((α−((４−アリル)−１−ピペラジニル))−２−ナフチルメチル)− N,N−ジエチルベンズアミド（化合物38）； (±)４−((α−（１−ピペラジニル))−４−キシリル)−N,N−ジエチルベンズ アミド（化合物41）； (±)４−((α−((４−アリル)−１−ピペラジニル))−４−キシリル)−N,N− ジエチルベンズアミド・2HCl（化合物42）； (±)４−((α−（１−ピペラジニル))−３−キシリル)−N,N−ジエチルベンズ アミド・2HCl（化合物45）； (±)４−((α−（１−ピペラジニル))−シクロヘキシルメチル)−N,N−ジエチ ルベンズアミド（化合物48）； (±)４−((α−(１−ピペラジニル))−3,4−ジメチルベンジル)−N,N−ジエチ ルベンズアミド（化合物51）； (±)４−((α−（１−ピペラジニル))−１−ナフチルメチル)−N,N−ジエチル ベンズアミド（化合物54）； ４−（４−（２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル）−３−メトキシベン ジル）−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合物57）； ４−(４−(１−アリル−２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル)−３−メ トキシベンジル)−N,N-ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合物58）； ４−(１−(４−アリル−２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル)−３− メトキシベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリ ド（化合物60）； ４−(１−(２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル)−３−メトキシベンジ ル)−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合物61）； ４−(１−ピペラジニル)−べンジル)−N,N-ジエチルベンズアミドジヒドロク ロリド（化合物64）； ４−((４−アリル−１−ピペラジニル)−ベンジル)−N,N−ジエチルベンズア ミドジヒドロクロリド（化合物65）； ４−((４−アセチル−１−ピペラジニル)−ベンジル)−N,N−ジエチルベンズ アミドジヒドロクロリド（化合物77）； ４−(４−(２−ヒドロキシメチル−５−メチル)ピペラジニル)−ベンジル)−N ,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド(化合物69)； ４−((４−(２−ヒドロキシメチル−５−メチル)ピペラジニル)−３−メトキ シベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合物70）； ４−((４−(１−アリル−２−ヒドロキシメチル−５−メチル)ピペラジニル) −３−メトキシベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合 物71）； メチル３−((２−ナフチル)−(３−メチル−ピペラジニル)メチル)フェニルエ ーテルジヒドロクロリド（化合物75）； メチル３−((２−ナフチル)−(４−アリル−２−メチル−ピペラジニル)メチ ル)フェニルエーテルジヒドロクロリド（化合物76）； ４−((１−ピペラジニル)ベンジル)−安息香酸ジヒドロクロリド（化合物79） ； ４−((１−ピペラジニル)ベンジル)−Ｎ−エチルベンズアミドヒドロクロリド （化合物83）； ４−((４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−ベンジル) 安息香酸メチル（化合物80）； ４−((１−ピペラジニル)−ベンジル)安息香酸メチルジヒドロクロリド（化合 物81）； ４−((１−ピペラジニル−ベンジル)−ベンゾニトリルジヒドロクロリド（化 合物84）； ４−((１−ピペラジニル−ベンジル)−アセトフェノンジヒドロクロリド（化 合物85）； ４−((α−４−ピペリジニル)−ベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミド（化 合物88）； N,N−ジエチル−４−(３−メトキシベンジル−１−ピペラジニル)−ベンズア ミド（例50）； N,N−ジエチル−４−[(４−アリル−１−ピペラジニル)−３−メトキシベンジ ル]−ベンズアミド（例51）； ４−［（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル）−ベンジル］−アニリン（例91） ； ４−［（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル）−ベンジル］−アセトアニリド（ 例92）； ４−［（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル）−ベンジル］−メタンスルホンア ミド（例54）； Ｎ−４−［（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル）−ベンジル］−２−メチル酢 酸メチル（例55）；および ４−[(Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル)−３−フルオロベンジル]−アセトア ニリド（例95）。 ５．塩酸塩の形態にある請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。 ６．請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物の治療への使用。 ７．上記の治療が痛みの管理である請求項６に記載の化合物。 ８．上記の治療が胃腸管障害に向けられている請求項６に記載の化合物。 ９．上記の治療が脊髄損傷に向けられている請求項６に記載の化合物。 10．上記の治療が交換神経系の障害に向けられている請求項６に記載の化合物。 11．痛みの治療用薬剤の製造への請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物の 使用。 12．胃腸管障害の治療用薬剤の製造への請求項１ないし５のいずれかに記載の化 合物の使用。 13．脊髄損傷の治療用薬剤の製造への請求項１ないし５のいずれかに記載の化合 物の使用。 14．同位体で標識付けされたことを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記 載の化合物。 15．診断剤としての請求項14に記載の化合物の使用。 16．有効成分として請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容 される担体と共に含む、薬剤組成物。 17．下記工程を特徴とする、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物の製造 法： Ａ）（ｉ）アルデヒドまたはケトンを求核試薬で処理して、対応するアルコー ルを得る； （ii）該アルコールを適当な離脱基に変換し、該離脱基を次に求核試薬で 置き換える；そして （iii）Ｎ−（４）非置換ピペラジン誘導体を、その有機ハライドまたは 同等物を経て置換するかまたはアシル化する；あるいは Ｂ）（ｉ）Ｎ−保護アミノ酸エステルを第２のアミノ酸エステルと反応させ、 そしてその後酸で処理して、ピペラジンジオンを得る； （ii）該ジオンを対応するピペラジンに還元する；そして （iii）該ピペラジンの窒素原子１個又はそれ以上をアルキル化またはア シル化する。 18．請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物の有効量を痛みの管理が必要な 対象に投与する、痛みの治療法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 241/04 Ｃ０７Ｄ 241/04 295/04 295/04 Ａ 401/04 ２４１ 401/04 ２４１ 401/10 ２４１ 401/10 ２４１ 405/04 ２４１ 405/04 ２４１ 405/10 ２４１ 405/10 ２４１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 プロウベツク，ニクラース カナダ国ケベツク州 エイチ４エル ５エ イチ６．ヴイルサン ローラン．ブールバ ード アンリ―ブーラサ ウエスト4655. アパートメント412 (72)発明者 ワーレステート，クラース カナダ国ケベツク州 エイチ３ジー ２ジ エイ９．モントリオール．チエルシープレ イス６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記の一般式Ｉの化合物、並びに式Ｉの化合物の薬学的許容塩、異性体、水 和物、異形体およびプロドラッグ： ここで、 Ｇは、炭素原子または窒素原子； Ａは、（ｉ）-COOH、-CONH2、COOCH3、-CN、NH2または-COCH3のいずれかに よって置換されたフェニル； （ii）ナフチル、ベンゾフラニルおよびキノリニル；および （iii） から選択され、ここで、 各Ａ置換基のフェニル環は任意にそして独立して、水素、CH3、(CH2)OCF3、 ハロゲン、CONR7R8、CO2R7、COR7、(CH2)ONR7R8、(CH2)OCH3(CH2)OSOR7、(CH2)O SO2R7および(CH2)OSO2NR7R8から選択され た１個または２個の置換基によって置換されてもよく、ここでｏは０、１または ２であり、R7およびR8は以下に定義される； R1は水素；分枝鎖または直鎖C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、-CO(C1-C6ア ルキル)；(C1-C6アルキル)−Ｂ（ここでＢは以下に定義される）；C3-C8シクロ アルキル；C4-C8(アルキル−シクロアルキル)(ここで該アルキルはC1-C2アルキ ルでありそして該シクロアルキルはC3-C6シクロアルキルである)；C6-C10アリー ル；およびＣ、Ｓ、ＮおよびＯから選ばれた５ないし10個の原子を有するヘテロ アリールから選ばれ；該C6-C10アリールおよびヘテロアリールは任意に水素、CH3 、(CH2)OCF3、ハロゲン、CONR7R8、CO2R7、COR7、(CH2)ONR7R8、(CH2)OCH3(CH2 )OSOR7、(CH2)OSO2R7および(CH2)OSO2NR7R8から選ばれた１又は２個の置換基で 置換されていてもよく、ここで、ｏは０、１又は２であり、そしてR7およびR8は 以下に定義される； R7およびR8はそれぞれ独立してR1について前に定義した通りのものである； R2は水素、CH3、OR1、CO2R1およびCH2CO2R1から選ばれ、R1は前に定義した通 りのものである； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18はそれぞれ独立してR1 について前に定義した通りのものである； Ｂは置換又は非置換の芳香族；任意に置換されたC5-C10ヒドロ芳香族；ヘテロ 芳香族またはヘテロヒドロ芳香族基であって、それぞれはＣ、Ｓ、ＮおよびＯか ら選ばれた５ないし10個の原子を有し、そしてそれぞれは任意に独立して水素、 CH3、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pCOR7、(CH2)pCO2R7 、OR7、(CH2)pSOR7、(CH2)pSO2R7および(CH2)pSO2NR7R8から選ばれた１又は２個 の置換基で置換されていてもよく；ｐは０、１、２又は３であり、そしてR7およ びR8は前に定義された通りのものである； R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、R7、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、 (CH2)pCOR7R8、(CH2)pCO2R7、(CH2)pPh、(CH2)p(p-OH Ph)、(CH2)p−３−インド リル、(CH2)pSR7、および(CH2)pOR7から選ばれ；ここでｐは０、１、２、３また は４であり、そしてR7およびR8は前に定義された通りのものである； 但し、Ａが-CN基または-NH2基で置換されたフェニル環である場合は、Ｂは 以下の基であってはならない： ここで、Z1は、ヒドロキシおよびそのエステル；ヒドロキシメチル基およびそ のエステル；またはアミノ、カルボキサミドおよびスルホンアミド基である。 ２．式Ｉにおいて、Ｇは炭素原子または窒素原子であり； Ａは、（ｉ）-COOH、-CONH2、COOCH3、-CN、NH2または-COCH3のいずれかに よって置換されたフェニル； （ii）ナフチル、ベンゾフラニルおよびキノリニル；および （iii） から選択され、ここで、 各Ａ置換基のフェニル環は任意に独立して、水素、CH3、(CH2)OCF3、ハロゲン 、CONR7R8、CO2R7、COR7、(CH2)ONR7R8、(CH2)OCH3(CH2)OSOR7、(CH2)OSO2R7お よび(CH2)OSO2NR7R8から選択された１個または２個の置換基によって置換されて もよく、ここでｏは０、１または２であり、R7およびR8は以下に定義される； R1、R7およびR8はそれぞれ独立して水素；分枝鎖または直鎖C1-C4アルキル、 アリル、-CO(C1-C6アルキル)；(C1-C6アルキル)−Ｂ（ここでＢは以下に定義さ れる）；C3-C5シクロアルキル、C4-C8(アルキル−シクロアルキル)(ここで該ア ルキルはC1-C2アルキルでありそして該シクロアルキルはC3-C6シクロアルキルで ある)、およびフェニルから選ばれ； R2は水素、メチル、またはOR1であり、R1は前に定義した通りのものであり； R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18はそれぞれ独立してR1 について前に定義した通りのものであり、 Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ ニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、 シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、イン ダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒド ロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インダゾリニル、お よび から選ばれ、各Ｂは、 任意に独立して、水素、CH3、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、 (CH2)pCOR7、(CH2)pCO2R7およびOR7から選ばれた１又は ２個の置換基で置換されていてもよく、ｐは０または１であり、そしてR7および R8は前に定義された通りのものであり；そして R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、水素、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、 CH(Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pCOR7R8、(CH2)pCO2R7、(CH2)p Ph、(CH2)p(p-OH Ph)、(CH2)p−３−インドリル、(CH2)pSR7、および(CH2)pOR7 から選ばれ、ここでｐは０、１、２または３であり、そしてR7およびR8は前に定 義された通りのものである； 但し、Ａが-CN基または-NH2基で置換されたフェニル環である場合は、Ｂは以 下の基であってはならない： （ここで、Ｚ1は、ヒドロキシおよびそのエステル； ヒドロキシメチル基お よびそのエステル；またはアミノ、カルボキサミドおよびスルホンアミド基であ る） である請求項１に記載の式Ｉの化合物。 ３．式Ｉにおいて、Ｇは窒素原子であり； Ａは、 から選択され、ここで、 R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17およびR18はそれぞれエチル基 であり； R1は水素、メチル、エチル、アリル、またはCH2−シクロプロピルから選ばれ ； R2はＨ、メチルまたはOR1であり； Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ ニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘ キシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、 インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキ ノリニル、テトラヒドロフラニル、インダゾリニル、および から選ばれ、各Ｂは、 任意に水素、メチル、CF3、ハロゲン、(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pC OR7、(CH2)pCO2R7およびOR7から選ばれた１又は２個の置換基で置換されていて もよく、ｐは０、１または２であり、そしてR7およびR8はR1について前に定義さ れた通りのものであり； R3、R4、R5およびR6はそれぞれ独立して、Ｈ、CH3、CH(Me)2、CH2CH(Me)2、CH (Me)CH2CH3(CH2)pCONR7R8、(CH2)pNR7R8、(CH2)pCOR7R8、(CH2)pCO2R7、(CH2)pP h、(CH2)p(p-OH Ph)、(CH2)p−３−インドリル、(CH2)pSR7、および(CH2)pOR7か ら選ばれ、ここでｐは０、１、または２であり、そしてR7およびR8は前に定義さ れた通りのものである、請求項１に記載の化合物。 ４．下記のいずれかである、請求項１に記載の式Ｉの化合物； (±)トランス−１−(３−メトキシ−α−（１−ナフチル）ベンジル）−2,5− ジメチルピペラジン（化合物３）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−１−ナフチル)アニソール（化合物４および５）； (±)トランス−１−(３−メトキシ−α−（２−ナフチル）ベンジル)−2,5− ジメチルピペラジン（化合物８）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−２−ナフチル)アニソール（化合物９および10）； (±)トランス−１−（３−メトキシ−α−（2'−ベンゾフラニル）ベンジル） −2,5−ジメチルピペラジン（化合物13）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−２−ベンゾフラニル)アニソール（化合物14および15）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−シクロプロピルメチル−2,5− ジメチル−１−ピペラジニル)−２−ベンゾフラニル)アニソール（化合物16およ び17）； (±)トランス−１−（３−メトキシ−α−（6'−キノリニル）ベンジル）−2, 5−ジメチルピペラジン（化合物20および21）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル）−６−キノリニル)アニソール(化合物22)； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−６−キノリニル)アニソール(化合物23)； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−シクロプロピルメチル−2,5− ジメチル−１−ピペラジニル)−６−キノリニル)アニソール（化合物24および25 ）； (±)トランス−１−（３−メトキシ−α−（４−キノリニル）ベンジル）−2, 5−ジメチル−ピペラジン（化合物28）； (±)−３−((αR*／S*)−α−((2S*,5R*)−４−アリル−2,5−ジメチル−１− ピペラジニル)−４−キノリニル)アニソール（化合物29および30）； (±)４−((α−(１−ピペラジニル))−４−クロロベンジル)−N,N−ジエチル ベンズアミド（化合物33）； (±)４−((α−((４−アリル)−１−ピペラジニル)−４−クロロベンジル)−N ,N−ジエチルベンズアミド・2HCl（化合物34）； (±)４−((α−(１−ピペラジニル))−２−ナフチルメチル)−N,N−ジエチル ベンズアミド（化合物37）； (±)４−((α−((４−アリル)−１−ピペラジニル))−２−ナフチルメチル)− N,N−ジエチルベンズアミド（化合物38）； (±)４−((α−（１−ピペラジニル）)−４−キシリル)−N,N-ジエチルベンズ アミド（化合物41）； (±)４−((α−((４−アリル)−１−ピペラジニル))−４−キシリル)−N,N-ジ エチルベンズアミド・2HCl（化合物42）； (±)４−((α−（１−ピペラジニル）ｊ)−３−キシリル)−N,N−ジエチルベ ンズアミド・2HCl（化合物45）； (±)４−((α−(１−ピペラジニル))−シクロヘキシルメチル)−N,N−ジエチ ルベンズアミド（化合物48）； (±)４−((α−(１−ピペラジニル))−3,4−ジメチルベンジル)−N,N−ジエチ ルベンズアミド（化合物51）； (±)４−((α−（１−ピペラジニル）)−１−ナフチルメチル)−N,N−ジエチ ルベンズアミド（化合物54）； ４−（４−（２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル）−３−メトキシベン ジル）−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合 物57）； ４−(４−(１−アリル−２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル)−３−メ トキシベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合物58）； ４−(１−(４−アリル−２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル)−３−メ トキシベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合物60）； ４−(１−（２−ジメチル−５−メチル−ピペラジニル）−３−メトキシベン ジル)−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合物61）； ４−(１−ピペラジニル)−ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロ クロリド（化合物64）； ４−((４−アリル−１−ピペラジニル)−ベンジル)−N,N−ジエチルベンズア ミドジヒドロクロリド（化合物65）； ４−((４−アセチル−１−ピペラジニル)−ベンジル)−N,N−ジエチルベンズ アミドジヒドロクロリド（化合物77）； ４−(４−(２−ヒドロキシメチル−５−メチル)ピペラジニル)−ベンジル)−N ,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド(化合物69)； ４−((４−（２−ヒドロキシメチル−５−メチル）ピペラジニル)−３−メト キシベンジル)−N,N−ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合物70）； ４−((４−（１−アリル−２−ヒドロキシメチル−５−メチル）ピペラジニル )−３−メトキシベンジル)−N,N-ジエチルベンズアミドジヒドロクロリド（化合 物71）； メチル３−((２−ナフチル)−(３−メチル−ピペラジニル)メチル)フェニルエ ーテルジヒドロクロリド（化合物75）； メチル３−((２−ナフチル)−（４−アリル−２−メチル−ピペラジ ニル）メチル)フェニルエーテルジヒドロクロリド（化合物76）； ４−((１−ピペラジニル)ベンジル)−安息香酸ジヒドロクロリド（化合物79） ； ４−((１−ピペラジニル)ベンジル)−Ｎ−エチルベンズアミドヒドロクロリド （化合物83）； ４−((４−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−ベンジル)安息香酸 メチル（化合物80）； ４−((１−ピペラジニル)−ベンジル)安息香酸メチルジヒドロクロリド（化合 物81）； ４−((１−ピペラジニル−ベンジル)−ベンゾニトリルジヒドロクロリド（化 合物84）； ４−((１−ピペラジニル−ベンジル)−アセトフェノンジヒドロクロリド（化 合物85）； ４−（(α−４−ピペリジニル)−ベンジル）−N,N−ジエチルベンズアミド（ 化合物88）； N,N−ジエチル−４−(３−メトキシベンジル−１−ピペラジニル)−ベンズア ミド（例50）； N,N−ジエチル−４−［(４−アリル−１−ピペラジニル)−３−メトキシベン ジル］−ベンズアミド（例51）； ４−［（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル）−ベンジル］−アニリン（例91） ； ４−［（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル）−ベンジル］−アセトアニリド（ 例92）； ４−［（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル）−ベンジル］−メタンスルホンア ミド（例54）； Ｎ−４−［（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル）−ベンジル］−２−メチル酢 酸メチル（例55）；および ４−［（Ｎ−ベンジル−１−ピペラジニル）−３−フルオロベンジル］−アセ トアニリド（例95）。 ５．塩酸塩の形態にある、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。 ６．請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物の治療への使用。 ７．上記の治療が痛みの管理である、請求項６に記載の化合物。 ８．上記の治療が胃腸管障害に向けられている、請求項６に記載の化合物。 ９．上記の治療が脊髄損傷に向けられている、請求の範囲６に記載の化合物。 10．上記の治療が交換神経系の障害に向けられている、請求項６に記載の化合物 。 11．痛みの治療用薬剤の製造への、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物 の使用。 12．胃腸管障害の治療用薬剤の製造への、請求項１ないし５のいずれかに記載の 化合物の使用。 13．脊髄損傷の治療用薬剤の製造への、請求項１ないし５のいずれかに記載の化 合物の使用。 14．同位体で標識付けされたことを特徴とする、請求項１ないし５のいずれかに 記載の化合物。 15．診断剤としての請求項14に記載の化合物の使用。 16．有効成分として請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許 容される担体と共に含む、薬剤組成物。 17．下記の工程を特徴とする、請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物の製 造法： Ａ）（ｉ）アルデヒドまたはケトンを求核試薬で処理して、対応するアルコー ルを得る； （ii）該アルコールを適当な離脱基に変換し、該離脱基を次に求核試 薬で置き換える；そして （iii）Ｎ−（４）非置換ピペラジン誘導体を、その有機ハライドまたは同 等物を経て置換するかまたはアシル化する；あるいは Ｂ）（ｉ）Ｎ−保護アミノ酸エステルを第２のアミノ酸エステルと反応させ、 そしてその後酸で処理して、ピペラジンジオンを得る； （ii）該ジオンを対応するピペラジンに還元する；そして （iii）該ピペラジンの窒素原子１個又はそれ以上をアルキル化またはアシ ル化する。 18．請求項１ないし５のいずれかに記載の化合物の有効量を痛みの管理が必要な 対象に投与する、痛みの治療法。
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