KR20080016933A - (알콕시카보닐아미노)알킬 설포네이트의 제조 방법 - Google Patents
(알콕시카보닐아미노)알킬 설포네이트의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
화합물 I의 화합물의 제조 방법을 제공하고, (a) 화학식 II의 화합물(HO-D-NH2)과 화학식 III의 화합물의 반응, 그 후 (b) 그리하여 형성되는 화학식 IV의 중간 생성물과 염기 및 화학식 V(R2S(O)2L2)의 화합물의 반응을 포함하고, 화학식 IV의 중간 생성물이 단리되지 않고, D, R1, R2, L1 및 L2는 명세서에 기술된다.
[화학식 I]
[화학식 III]
[화학식 IV]
(알콕시카보닐아미노)알킬 설포네이트, 제조 방법
Description
(알콕시카보닐아미노)알킬 설포네이트의 제조에 관한 신규 방법을 제공하고, 이 화합물은 (알콕시카보닐아미노)알킬 치환체를 갖는 다수의 옥사비스피딘의 합성에서 사용될 수 있다.
한쪽 말단에 이탈기(leaving group)를 갖고 다른쪽 말단에 알콕시카보닐아미노 치환체를 갖는 알킬렌 기를 포함하는 화합물은 특정한 생물활성 분자(예를 들어, (알콕시카보닐아미노)알킬 치환체를 갖는 분자)의 제조에서 유용한 중간 생성물이다.
국제특허출원공개 제01/028992호 및 제02/083690호는 2-(알콕시카보닐아미노)에틸 치환체를 갖는 옥사비스피딘을 개시하고, 이 화합물은 심부정맥 치료에 유용한 것으로 나타난다.
국제출원공개 제01/028992호에서는 할로겐화물 이탈기를 갖는 중간 생성물(2-(tert-부틸옥시카보닐아미노)에틸 브로마이드)를 이용하여 관련 화합물을 제조한다. 대조적으로, 국제출원공개 제02/083690호는 관련 화합물의 제조를 위한 설포네이트-함유 중간 생성물(2-(tert-부톡시카보닐아미노)에틸 2,4,6-트라이메틸벤 젠설포네이트)의 용도를 기술한다. 이 반응물은 2-(tert-부톡시카보닐아미노)에탄올로부터 제조되는 것으로 국제출원공개 제02/083690호에 기술되어 있다.
그러나, 2개의 단계로 그리고 해당 아미노알칸올로부터 직접적으로 중간 생성물의 분리 없는(즉, "단일용기(one-pot)" 방법) (알콕시카보닐아미노)알킬 설포네이트의 합성은 전술한 문헌들 중 어느 것에서도 개시 또는 시사가 존재하지 않는다.
이제 본 발명자들은 놀랍게도 (알콕시카보닐아미노)알킬 설포네이트 반응물을 이러한 "단일용기" 방법으로 제조할 수 있음을 발견하였다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, (a) 단계 후 (b) 단계의 반응을 포함하고, 화학식 IV의 중간 생성물이 단리되지 않는 방법을 제공한다:
(식 중, D는 C2 -6 알킬렌을 의미하고;
R1은 C1 -6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 나이트로 및 아릴로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), 아릴 또는 Het1을 의미하고;
R2는 비치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 퍼플루오로알킬 또는 페닐을 의미하고, 후자의 기는 C1 -6 알킬, 할로, 나이트로 및 C1 -6 알콕시로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
Het1은 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 14원 헤테로환형 기를 의미하고, 헤테로환형 기는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고, 옥소, 할로, 나이트로, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 치환될 수 있고(후자의 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환됨); 그리고
달리 특정하지 않는다면, 각각의 아릴기는 선택적으로 치환되고;
단, D는 1,1-C2 -6 알킬렌을 의미하지 않음);
(a) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응;
(식 중, D는 전술한 바와 같음)
(식 중, L1은 이탈기를 의미하고, R1은 상기 정의한 바와 같음) 그 후
(b) 그리하여 형성되는 화학식 IV의 중간 생성물, 염기 및 화학식 V의 화합 물의 반응,
(식 중, D 및 R1은 상기 정의한 바와 같음)
(식 중, L2는 이탈기를 의미하고, R2는 상기 정의한 바와 같음)
이 방법을 이하 "본 발명의 방법"으로 지칭한다.
"단리되지 않은"에 의해, 본 발명자들은 화학식 IV의 화합물의 형성이 실질적으로 완료된 후 임의의 미반응한 반응물(즉, 화학식 II 및 III의 화합물) 또는 형성된 부생성물로부터 화학식 IV의 중간 생성물이 능동적으로 분리되지 않는 것을 의미한다. 이러한 점에서, 본 발명의 방법이 "단일용기 방법"으로 수행되는 것, 즉, 2개의 연속적인 반응이 동일한 반응 용기에서 수행되는 경우가 바람직하다. 화학식 II 및 III의 화합물간의 반응의 완료 후, 워크업 없이 얻은 생성물 혼합물에 염기 및 화학식 V의 화합물의 첨가로 방법을 수행하는 것이 더 바람직하다.
본 명세서에서 정의되는 것으로서 알킬렌 기는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2)의 탄소 원자가 존재하는 경우에는 분지쇄일 수 있다. 이러한 알 킬렌 쇄는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2)의 탄소 원자가 존재하는 경우에는 불포화 및/또는 1 이상의 산소 및/또는 황 원자에 의해 개재될 수 있다. 그러나, 이러한 알킬렌 기는 포화되고, 임의의 이러한 헤테로원자로 개재되지 않는 것이 바람직하다. 알킬렌 기는 1 이상의 할로 원자로 치환될 수도 있지만, 그럼에도 불구하고 치환되지 않는 것이 바람직하다.
달리 특정하지 않는다면, 본 명세서에서 정의되는 것으로서 알킬 기 및 알콕시 기는 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 3)의 탄소 원자가 존재하는 경우에는 분지쇄 및/또는 환형일 수 있다. 또한, 충분한 수(즉, 최소 4)의 탄소 원자가 존재하는 경우에는 이러한 알킬 및 알콕시 기는 부분적으로 환형/비환형일 수도 있다. 이러한 알킬 및 알콕시 기는 또한 포화될 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 2)의 탄소 원자가 존재하는 경우에는 불포화 및/또는 1 이상의 산소 및/또는 황 원자로 개재될 수 있다. 달리 특정하지 않는다면, 알킬 및 알콕시 기는 또한 1 이상의 할로, 특히 플루오로 원자로 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 본 명세서에서 이용되는 경우 C6 -13 아릴(예를 들어, C6 -10) 기를 포함한다. 이러한 기는 일환형, 이환형 또는 삼환형일 수 있고, 다환형인 경우 전체적으로 또는 부분적으로 방향족일 수 있다. 이러한 점에서, 언급될 수 있는 C6 -13 아릴 기는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐 등을 포함한다. 의문을 피하기 위해, 아릴 기 상 치환체의 부착 지점은 고리계의 임의의 탄소 원자를 통할 수 있다.
달리 특정하지 않는다면, 아릴 기는 -OH, 시아노, 할로, 나이트로, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, -N(R3a)R3b, -C(O)R3c, -C(O)OR3d, -C(O)N(R3e)R3f, -N(R3g)C(O)R3h, -N(R3i)S(O)2R4a, -S(O)2N(R3j)R3k, -S(O)2R4b 및/또는 -OS(O)2R4c(식 중 R3a 및 R3b는 독립적으로 H, C1 -6 알킬을 의미하거나, 또는 함께 C3 -6 알킬렌을 의미하여 4 내지 7원 질소함유 고리가 되고, R3c 내지 R3k는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬을 의미하고, R4a 내지 R4c는 독립적으로 C1 -6 알킬을 의미함)으로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 아릴 기는 1 내지 3개의 치환체로 치환되는 것이 바람직하다. 의문을 피하기 위해, 아릴 기의 부착 지점은 고리 계의 임의의 탄소 원자를 통할 수 있다.
용어 "할로"는 본 명세서에서 이용되는 경우 플루오로, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 기술되는 방법(즉, 본 발명의 방법을 포함하는 방법)에 의해 생산되는 화합물 또는 그 방법에서 사용되는 화합물은 호변이성현상을 보여줄 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 임의의 이의 호변이성체 형태의 화합물, 또는 임의의 이러한 형태의 혼합물의 용도 또는 생산을 내포한다.
유사하게는, 본 명세서에서 기술되는 방법(즉, 본 발명의 방법을 포함하는 방법)에 의해 생산되는 화합물 또는 그 방법에서 사용되는 화합물은 또한 1 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있고, 광학 활성을 보여줄 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 임의의 이의 광학적 또는 부분입체이성질체 형태의 화합물, 또는 임의의 이러한 형태의 혼합물의 용도 또는 생산을 내포한다.
이 명세서의 하단에서 약어를 열거한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은
D는 -(CH2)3- 또는, 특히, -(CH2)2-를 의미하고;
R1은 C1 -6 알킬, 특히 포화 C1 -6 알킬을 의미하고;
R2는 C1 -3 알킬(예를 들어, 메틸), 할로 및 나이트로로부터 선택되는 1 이상(예를 들어, 1 내지 3)의 치환체(예를 들어, 1개의 치환체)로 선택적으로 치환되는 페닐을 의미하는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 더 바람직한 화합물은
R1은 2차 또는 3차 C3 -5 알킬, 특히 포화 s- 또는 t-C4 알킬을 의미하고;
R2는 할로페닐(예를 들어, 4-클로로페닐) 또는, 특히, 비치환된 페닐, 메틸페닐(예컨대, 4-메틸페닐) 또는 트라이메틸페닐(예컨대, 2,4,6-트라이메틸페닐)을 의미하는 화합물을 포함한다.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
R1은 tert-부틸을 의미하고;
R2는 2,4,6-트라이메틸페닐을 의미하는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 화학식 I의 특정한 화합물은
2-(tert-부틸옥시카보닐아미노)에틸 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트; 및
3-(tert-부틸옥시카보닐아미노)프로필 4-클로로벤젠설포네이트
를 포함한다.
바람직한 화학식 II의 화합물은 D가 -(CH2)3-(즉, 3-아미노-1-프로판올) 또는 특히, -(CH2)2-(즉, 2-아미노에탄올)을 의미하는 화합물을 포함한다.
화학식 III의 화합물에 관하여 상기 기술한 바와 같이, L1은 이탈기를 의미한다. L1가 의미할 수 있는 적합한 이탈기는 할로 및 특히, -X-R5를 포함한다:
식 중, X는 -O-, -O-C(O)O-, -O-N=C(CN)-, -O-N(R5a)C(O)O-, -O-P(O)(OR5b)-O- 또는 -O-O-를 의미하고;
R5는 C1 -6 알킬(-OH, 할로, 시아노, -C(O)C1-4 알킬 및 아릴로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), Het2 또는 아릴을 의미하고;
R5a 및 R5b는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬(1 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환됨)을 의미하고; 그리고
Het2는 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 14원 헤테로환형 기를 의미하고, 이 헤테로환형 기는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고, 옥소, 할로, 나이트로 및 C1 -6 알킬(후자의 기는 1 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
더 바람직한 화학식 III의 화합물은
L1는 -X-R5를 의미하고;
X는 -O- 또는 -O-C(O)O-을 의미하고;
R5는 아릴 또는 C1 -6 알킬(예를 들어, 포화 C1 -6 알킬, 이러한 2차 또는 3차 C3-5 알킬 또는, 특히, s- 또는 t-C4 알킬)을 의미하는 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 III의 화합물은
X는 -O-C(O)O-를 의미하고;
R5는 tert-부틸을 의미하는 화합물을 포함한다.
언급될 수 있는 Het(Het1 및 Het2) 기는 1 내지 4개의 헤테로원자(산소, 질소 및/또는 황의 군으로부터 선택됨)를 함유하는 기를 포함하고, 고리계 내 원자의 총 수는 5 내지 14개이다. Het(Het1 및 Het2) 기는 특성상 완전 포화, 전체적으로 방향족, 부분적으로 방향족 및/또는 이환형일 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로환형 기는 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이소옥사졸릴, 벤조다이옥사닐, 벤조다이옥스에피라닐, 벤조다이옥솔릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조모폴리닐, 2,1,3-벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈옥사지노닐, 벤즈옥사졸리디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조피라졸일, 벤조[e]피리미딘, 2,1,3-벤조티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트라이아졸릴, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 2,3-다이하이드로벤즈이미다졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[b]퓨라닐, 1,3-다이하이드로벤조[c]퓨라닐, 2,3-다이하이드로피롤로[2,3-b]피리딜, 다이옥사닐, 퓨라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 히단토이닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[2,3-b]-티아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌리닐, 아이소퀴놀리닐, 아이소옥사졸릴, 말레이미도, 모폴리닐, 옥사다이아졸릴, 1,3-옥사지나닐, 옥사졸릴, 프탈아지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤로[2,3-b]피리딜, 피롤로[5,1-b]피리딜, 피롤로[2,3-c]피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 설포라닐, 3-설포레닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조피라졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[e]피리미딘, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리딜, 1,2,3,4-테트라하이드로피리미디닐, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 티아다이아졸릴, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노[5,1-c]피리딜, 티오크로마닐, 트라이아졸릴, 1,3,4-트라이아졸로[2,3-b]피리미디닐 등을 포함한다.
Het(Het1 및 Het2) 기 상 치환체는 적절한 경우, 헤테로원자를 포함하는 고리계 내 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. Het 기의 부착 지점은 (적절한 경우) 헤테로원자, 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 임의의 융합(fused) 탄소환형 고리 상 원자를 포함하는 고리계 내 임의의 원자를 통해 존재할 수 있다. Het(Het1 및 Het2) 기는 N- 또는 S-산화 형으로도 존재할 수 있다.
언급될 수 있는 Het2의 특정한 값은 퀴놀리닐(예를 들어, 8-퀴놀리닐), N-프탈이미딜 및 N-숙신이미딜을 포함한다.
본 발명의 방법은 용매의 존재 하에서 수행되는 것이 바람직하다. 이러한 점에서, 용매는 유기 용매이거나 또는 유기 용매의 혼합물이 바람직하다. 이러한 용매는 다이(C1 -6 알킬) 에테르(예컨대, 다이(C1 -4 알킬) 에테르, 예를 들어, 다이에틸 에테르), C1 -6 알킬 아세테이트(예컨대, C1 -4 알킬 아세테이트, 예를 들어, 에틸 아세테이트), 염소화 탄화수소(예를 들어, 염소화 C1 -4 알칸, 예컨대, 다이클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소 및 1,2-다이클로로에탄), 헥산, 석유 에테르, 및 방향족 탄화수소, 예컨대, 벤젠 및 모노-, 다이- 또는 트라이-알킬벤젠(예를 들어, 메시틸렌, 자일렌, 또는 톨루엔)을 포함한다. 특히 바람직한 유기 용매는 C1 -2 알칸(이 기는 1 이상의 클로로 기로 치환됨)을 포함한다. 이러한 점에서, 바람직한 용매는 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-다이클로로에탄을 포함하고, 특히 다이클로로메탄이 바 람직하다.
본 발명의 두 부분 방법의 모든 단계(즉, 상기 단계 (a) 및 (b))에서 동일한 용매 계가 사용되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 화학식 V의 설포닐화제의 반응성을 향상시키는 데 촉매가 사용된다. 이 구체예에서, 촉매는 임의의 지점에서 반응 혼합물에 첨가될 수 있지만, 특히 화학식 II의 아미노알코올 및 화학식 III의 화합물간의 반응이 실질적으로 완료된 후(즉, 화학식 V의 화합물이 반응 혼합물에 첨가되는 시간과 대략 동일한 시간에서, 그리고 바람직하게는 화학식 V의 화합물의 첨가 이전에 즉시)에 첨가된다.
이러한 촉매는 3차 아민(예를 들어, 트라이(C1-3 알킬)아민, 피리딘 및 다이메틸아미노피리딘(DMAP)), 선택적으로 산부가염의 형태(예를 들어, 트라이(C1 -3 알킬)아민 하이드로할로겐화물 염, 예컨대, 트라이메틸아민 하이드로클로라이드; 문헌 [Tetrahedron, 1999, 55(8), 2183-2192] 참조)를 포함한다.
바람직하게는, 화학식 II의 아미노알코올 및 화학식 III의 화합물간의 반응(상기 단계 (a))은 고온(즉, 상온 초과), 예컨대 20℃ 또는, 바람직하게는 30℃ 내지 환류 온도에서 수행된다. 예를 들어, 다이클로로메탄이 이 반응에 사용되는 용매인 경우, 반응 혼합물은 32℃ 내지 환류 온도(예를 들어, 약 35℃까지)의 임의의 온도까지 가열될 수 있다. 이 구체예에서, 화학식 III의 화합물의 첨가에 의해 반응이 개시되기 전에 화학식 II의 아미노알코올 및 다이클로로메탄의 혼합물을 먼저 이러한 온도까지 가열하는 것이 더 바람직하다.
본 발명의 특정한 구체예에서, 무용매(neat)(즉, 비희석된) 형태 또는 바람직하게는 예컨대, 화학식 II의 아미노알코올과의 반응이 실시되는 동일한 용매 계 내 용액으로서 화학식 II의 화합물과 반응 용매(상기 참조)의 혼합물에 화학식 III의 화합물을 첨가한다. 이 구체예에서, 화학식 III의 화합물을 2 내지 8(예를 들어, 약 5)의 상대 부피의 용매에 용해하고, 4 내지 12(예를 들어, 약 8)의 상대 부피의 용매 및 화학식 II의 화합물의 혼합물에 첨가한다.
화학식 III의 화합물은 임의의 속도로 첨가될 수 있으나, 분당 0.1 내지 500 mmol의 범위, 예컨대, 분당 약 6 mmol의 속도가 바람직하다.
화학식 III의 화합물을 화학식 II의 아미노알코올과 혼합시킨 후, 반응을 임의의 기간의 시간 동안 교반할 수 있지만, 10분 내지 4시간의 임의의 시간, 예컨대, 30분 내지 2시간(예를 들어, 약 1시간), 또는 사전 형성되었을 수 있는 임의의 유분성 물질의 용해를 달성하는 데 충분한 시간이 바람직하다.
화학식 II의 아미노알코올 대 화학식 III의 화합물의 화학량론 비는 2:1 내지 1:2의 범위가 바람직하고, 이의 특정한 구체예는 약 1:1이다.
필요하다면, 화학식 II의 아미노알코올 및 화학식 III의 화합물간의 반응(상기 단계 (a))은 염기의 존재 하에서 수행한다. 그러나, 염기의 부존재 하에서 이 반응 단계를 수행하는 것이 바람직하다.
화학식 IV 및 V의 화합물간의 반응(상기 단계 (b))을 위해, 임의의 적합한 염기를 사용할 수 있다. 예를 들어, 반응 용매가 유기물질인 경우, 사용되는 염기 는 그 유기 용매에 가용성인 것이 바람직하다. 그러므로 적합한 염기는 3차 아민, 예컨대, 3차 방향족 또는 헤테로환형 아민 또는, 특히, 3차 지방족 아민, 예컨대, 트라이-(C1 -6 알킬)아민(예를 들어, 트라이메틸아민 및 특히, 트라이에틸아민)을 포함한다.
화학식 IV 및 V의 화합물간의 반응에서 사용되는 염기의 양은 본 발명의 방법의 첫번째 단계에서 사용되는 화학식 II의 아미노알코올의 양에 대해 적어도 동일한 몰이 바람직하다. 예를 들어, 염기 대 화학식 II의 아미노알코올의 화학량론 비는 1:1로 또는 그 초과의 임의의 값일 수 있고, 예컨대, 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 11:10 내지 5:2(예를 들어, 약 3:2)이다.
3차 아민 산부가염을 화학식 IV 및 V의 화합물간의 반응에서 촉매로서 사용하는 경우, 사용되는 양은 (상기 단계 (a)에서 사용되는 화학식 II의 아미노알코올의 양과 비교할 때) 임의의 양, 예컨대, 0.1 내지 1 몰 당량(예를 들어, 0.4 내지 0.8 몰 당량, 예컨대, 약 0.5 또는 0.7 몰 당량)일 수 있다. 통상의 기술자는 최적의 수율을 위해 염기의 몰 양에서 사용되는 3차 아민 산부가염의 몰 양을 뺀 것이 (두번째 단계에서 사용되는 화학식 V의 화합물의 양과 비교할 때) 1 이상의 몰 당량이 되어야 함을 이해할 것이다.
트라이메틸아민, 또는 이의 산부가염이 촉매로서 사용되는 경우, 화학식 IV의 중간 생성물, 염기 및 화학식 V의 화합물간의 반응(상기 단계 (b))은 바람직하게는 상온 이하, 예컨대, -30 내지 20℃의 임의의 온도, 바람직하게는 -20 내지 -5 ℃(예를 들어, -15 내지 -10℃)에서 수행된다.
반응 혼합물에 염기 및 화학식 V의 화합물의 첨가를 완료한 경우, 화학식 I의 생성물의 분리를 위해 상온까지 데워지기 전 및 워크업(즉, 공지된 기술, 예컨대, 여과, 용매의 증발 및/또는 결정화를 이용하는 처리) 전 반응 혼합물을 상온 이하로 유지시킬 수 있다.
그리고 나서 경우에 따라 화학식 I의 화합물을 통상의 기술자에게 공지된 기술, 예컨대, 국제출원공개 제02/083690호 및 국제출원공개 제01/028992호에 개시된 방법(이의 개시는 본 명세서에 참조에 의해 편입됨)(예를 들어, 적합한 용매 계, 예컨대, 아이소프로판올 및 물로부터의 재결정화)으로 더 정제할 수 있다.
달리 기술하지 않는다면, 산 및 염기에 관해 몰 당량 및 화학량론 비를 본 명세서에서 인용하는 경우, 이는 산 또는 염기 각각의 몰당 수소 이온 1 몰만을 제공하거나 또는 받아들이는 산 및 염기의 이용을 가정한다. 1 몰 이상의 수소 이온을 제공하거나 또는 받아들이는 능력을 갖는 산 및 염기의 이용을 예상하고, 인용된 몰 당량 및 화학량론 비의 해당 재계산을 필요로 한다. 따라서, 예를 들어, 사용되는 산이 이양성자성인 경우, 일양성자성 산을 사용하는 경우와 비교하여 몰 당량의 1/2 만을 필요로 할 것이다. 유사하게는, 이염기성 화합물(예를 들어, Na2CO3)의 이용은 일염기 화합물(예를 들어, NaHCO3)을 이용하는 경우 등에 필요한 것과 비교하여 사용되어야 하는 염기의 몰 당량의 1/2 만을 필요로 한다.
유리하게는 본 발명의 방법을 통해 얻은 화학식 I의 화합물을 N-(알콕시-카 보닐아미노)알킬 치환체를 갖는 옥사비스피딘(예를 들어, 국제출원공개 제02/083690호에 개시된 옥사비스피딘들)의 제조에 사용한다.
따라서 본 발명의 추가 측면에 따라서, 화학식 VI의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이 방법은 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 이미 전술한 것과 같은 방법 후 유기 용매(예를 들어, 톨루엔)의 존재 하에서 화학식 VII의 화합물과 화학식 I의 화합물의 반응을 포함한다:
(식 중, R7은 아미노 보호 기, 예컨대, 벤질을 의미하고, D 및 R1은 전술한 것과 같음)
(식 중, R7은 전술한 것과 같음)
본 발명의 이 측면에서, 화학식 I 내지 VII의 화합물의 반응은 예컨대, 국제출원공개 제02/083690호에 기술된 것과 같은 조건(예컨대, 고온에서(예를 들어, 68℃)) 하에서 수행될 수 있다.
통상의 기술자는 전술한 방법에서, 중간 생성물 화합물의 작용 기는 보호기로 보호될 수 있거나 또는 보호될 필요가 있음을 이해할 것이다.
어느 경우에서든, 보호되는 것이 바람직한 작용 기는 하이드록시 및 아미노를 포함한다. 하이드록시에 대한 적합한 보호 기는 트라이알킬실릴 및 다이아릴알킬실릴 기(예를 들어, tert-부틸다이메틸실릴, tert-부틸다이페닐실릴 또는 트라이메틸실릴), 테트라하이드로피라닐 및 알킬카보닐 기(예를 들어, 메틸- 및 에틸카보닐 기)를 포함한다. 아미노에 대한 적합한 보호 기는 앞에서 언급한 아미노 보호 기, 예컨대, 벤질, 설포닐(예를 들어, 벤젠설포닐 또는 4-나이트로벤젠설포닐), tert-부틸옥시카보닐, 9-플루오레닐메톡시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 작용 기의 보호 및 탈보호는 전술한 임의의 반응 단계 이전 또는 이후에 일어날 수 있다.
보호 기는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 후술할 기술에 따라 제거될 수 있다.
보호 기의 용도는 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)]] 및 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
본 발명의 방법은 종래 기술에 개시되어 있는 방법과 비교할 때, 더 적은 반응물 및/또는 용매를 이용하는 방식으로 화학식 I의 화합물을 생산할 수 있는 장점 을 가질 수 있다.
본 발명의 방법은 종래 기술에서 개시된 과정과 비교할 때 화학식 I의 화합물을 더 높은 수율로, 더 높은 순도로, 더 짧은 시간 내에, 더 편리한 형태로(즉, 취급이 용이), 더 편리한(즉, 취급이 용이) 전구체로부터 더 적은 비용 및/또는 재료(반응물 및 용매 포함)의 적은 이용 및/또는 낭비로 형성하는 장점도 가질 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 경우 "실질적으로"는 적어도 50% 초과, 바람직하게는 75% 초과, 예를 들어, 95% 초과, 그리고 특히 99% 초과를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 경우 용어 "상대 부피"(rel. vol.)는 사용되는 반응물의 그램 당 부피(밀리리터)를 지칭한다.
하기 실시예에 의해 본 발명을 예시하지만, 결코 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예
1
2-(
tert
-
부틸옥시카보닐아미노
)에틸 2,4,6-
트라이메틸벤젠설포네이트
대안예
1
다이클로로메탄(DCM)(320 ㎖) 내 2-아미노에탄올(40g, 655 mmol)의 용액을 35℃±3℃까지 가열하였다. 이 용액에, DCM(200 ㎖) 내 다이-tert-부틸 다이카보네이트(147.35 g, 655 mmol)의 용액을 110분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 동안 반응 혼합물을 35℃±3℃로 유지하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 35 ℃±3℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 22℃±2℃까지 냉각하였고, 트라이에틸아민(137 ㎖, 982 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 다음으로 반응 혼합물을 -10℃±3℃까지 냉각하였고, 트라이메틸아민 하이드로클로라이드(31.31 g, 327 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 -15℃±3℃까지 더 냉각하였고, 반응 혼합물을 5분 동안 이 온도에서 유지하였다. 온도가 -10℃ 미만으로 유지되기에 충분하도록 DCM(520 ㎖) 내 2-메시틸렌설포닐 클로라이드(143.22 g, 655 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다(30분). 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 -10℃±3℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 0℃ 초과까지 따뜻하게 하였고, 물(800 ㎖)을 첨가하였다. 얻은 이상성(biphasic) 혼합물을 5분 동안 빠르게 교반하였고, 상을 분리하였다. 유기 층을 감압 하 40℃ 미만의 온도에서 농축하였고, 용매(960 ㎖)를 수집하였다. 아이소프로판올(960 ㎖)을 첨가하였고, 얻은 용액을 감압 하 40℃ 미만의 온도에서 농축하였고, 용매(320 ㎖)를 수집하였다. 얻은 용액을 25℃±3℃까지 냉각하였고, 물(360 ㎖)을 온도를 25℃±3℃로 유지하면서 천천히 첨가하였다(이는 표제의 화합물의 발열성 결정화를 초래함). 혼합물을 10분에 걸쳐 천천히 교반하였고, 10℃±3℃까지 냉각하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하였고, 1:1 v/v의 아이소프로판올:물(160 ㎖)로 치환하여 세척하였다. 생성물을 40℃에서 12±6시간 동안 진공 건조하여 백색 결정질 고체(186.1g, 83%)로서 표제의 화합물을 얻었다.
녹는점 74℃
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98 (2H, s), 4.89 (1H, b), 4.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.39 (2H, q, J = 5.3 Hz), 2.62 (6H, s), 2.31 (3H, s), 1.41 (9H, s).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (2H, s), 6.97 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.15 (2H, q, J = 5.5 Hz), 2.55 (6H, s), 2.29 (3H, s), 1.34 (9H, s).
대안예
2
2-아미노에탄올(30.7 ㎏, 20.501 kmol; 1.0 당량)을 다이클로로메탄(800 ℓ, 1065 ㎏)에 용해하였다. 용액을 환류 온도(38℃ 내지 40℃)까지 가열하였다. 용융된 다이-tert-부틸 다이카보네이트(109.6 ㎏, 0.501 kmol; 1.0 당량)을 60 내지 90분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃ 내지 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 2-아미노에탄올의 전환을 GC로 조사하였다. 반응이 완료되었을 때, 반응 혼합물을 20℃까지 냉각하였다. 트라이에틸아민(105 ℓ, 76.2 ㎏, 0.75 kmol; 1.50 당량)을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 -5℃까지 냉각하였다. 트라이메틸아민 하이드로클로라이드(35.0 ㎏, 0.365 kmol; 0.72 당량) 및 그리고 나서 다이클로로메탄(380 ℓ, 507.6 ㎏) 내 메시틸렌설포닐 클로라이드(116.5 ㎏, 0.53 kmol; 1.06 당량)의 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 이 첨가를 충분하게 천천히 수행하여 내부 온도를 -2℃ 아래로 유지하였다. 반응 혼합물을 -5℃에서 30분 동안 교반하였고, TLC로 전환을 모니터링하였다. 용액을 3℃까지 따뜻하게 데웠고, 물(625 ℓ)을 반응 혼합물에 첨가하였고, 10 내지 20분 동안 교반을 유지하였다. 15 내지 30분의 정착 시간(settling time) 후, 하층(유기 층)을 제거하였다. 상 층(수 층)을 제거하였다. 유기 층을 용기로 다시 이동시켰다. 용매를 다이클로로메탄에서 아이소프로판올로 교환하였고, 이는 감압 하에서(< 35℃의 최소 온도에서) 용매(대략 1000 ℓ의 다이클로로메탄)를 제거하고, 이를 아이소프로판올(1050 ℓ)로 교체함으로써 이루어졌다. 남아 있는 부피가 대략 590 ℓ가 될 때까지 증류를 계속하였고, 그 후 20℃에서 40분에 걸쳐 남아 있는 용매에 물(180 ㎏)을 첨가하였다. 용액을 0.6 ㎏ 내지 0.8 ㎏의 결정질 2-(tert-부틸옥시카보닐아미노)에틸 2,4,6-트라이메틸벤젠설포네이트로 파종하였다(seed). 20℃에서 25분에 걸쳐 물(110 ㎏)을 첨가한 후 결정화가 일어났다. 얻은 현탁액을 60분에 걸쳐 5℃ 내지 10℃까지 냉각하였고, 이 온도에서 추가 60분 동안 교반하였고, 여과하였다. 생성물을 아이소프로판올:물(1:1 v/v, 220 ℓ)로 2번 세척하였고, 진공 건조기에서 12시간 동안 감압 하 35℃의 최소 온도에서 건조하였다. 이는 표제의 화합물을 93.8%의 수율(161.3 ㎏)로 얻었다.
실시예
2
3-(
tert
-
부틸옥시카보닐아미노
)프로필 4-
클로로벤젠설포네이트
3-아미노-1-프로판올(10 ㎖, 9.81 g, 130.62 mmol)을 DCM(78 ㎖)에 용해하였다. 얻은 혼합물을 35℃까지 가열하였고, 온도를 35℃±3℃로 유지하면서 DCM(49 ㎖) 내 다이-tert-부틸 다이카보네이트(29.42 g, 130.76 mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 추가 2시간 동안 35℃±3℃에서 교반하였다. TLC(3:1 에틸 아세테이트: 아이소헥산, 과망간산 칼륨 착색제)로 반응을 분석하였다. 반응 혼합물을 22℃까지 냉각하였고, 트라이에틸아민(27 ㎖, 193.71 mmol)을 첨가하였다. -10℃까지 반응 혼합물의 추가 냉각 후, 트라이메틸아민 하이드로클로라이드(6.45 g, 66.14 mmol)를 첨가하였고, 온도를 -15℃까지 감소하였다. -15℃에서 5분 동안 교반을 계속하였다. 온도를 -10℃ 미만으로 유지하면서 DCM(127 ㎖) 내 염화 4-클로로벤젠설포닐(27.55 g, 130.53 mmol)을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 -10℃에서 추가 5분 동안 교반한 뒤 30분에 걸쳐 5℃까지 따뜻하게 하였다. 물(196 ㎖)을 첨가하였고, 얻은 이상성 혼합물을 5분 동안 빠르게 교반하였다. 상을 분리하였고, 상 층(수 층)을 버렸다. 온도를 40℃ 아래로 유지하면서 진공 하에서 증류에 의해 용매(186 ㎖)를 제거하였다. 프로판-2-올(235 ㎖)을 첨가하였다. 추가 용매(81 ㎖)를 진공 하에서 증류에 의해 제거하였고(온도를 40℃ 아래로 유지), 그 후 혼합물을 20℃까지 냉각하였고, 물 (88 ㎖)을 60분에 걸쳐 첨가하여 용액으로부터 생성물을 결정화하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하였고, 1:1 v/v의 프로판-2-올:물(100 ㎖)로 세척하였고, 가능한 한 여과기 상에서 흡입 건조하였고, 진공 건조(35℃, 16시간)하여 백색 고체(14.42 g, 41.22 mmol, 32%)로서 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dt, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 7.54 (dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87 (quintet, J = 6.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.93 (C=O), 140.56 (방향족 C-H), 134.41 (방향족 C-H), 129.46(d, J = 37.4 Hz, ipso-C), 127.64 (ipso-C), 68.42 (CH2-O), 36.81 (CH2-N), 29.35 (-CH2CH2CH2-), 28.32 (C-CH3).
약어
DCM = 다이클로로메탄
Et = 에틸
eq. = 당량
GC = 가스 크로마토그래피
h = 시간(들)
Me = 메틸
min. = 분(들)
TLC = 박층 크로마토그래피
접두어 n-, s-, i-, t- 및 tert-는 이의 통상적 의미를 가진다: 노말, 2차, 아이소 및 3차.
Claims (17)
- 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, (a) 단계 후 (b) 단계의 반응을 포함하고, 화학식 IV의 중간 생성물이 단리되지 않는 방법:[화학식 I]
(식 중, D는 C2 -6 알킬렌을 의미하고;R1은 C1 -6 알킬(-OH, 할로, 시아노, 나이트로 및 아릴로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환됨), 아릴 또는 Het1을 의미하고;R2는 비치환된 C1 -4 알킬, C1 -4 퍼플루오로알킬 또는 페닐을 의미하고, 후자의 기는 C1 -6 알킬, 할로, 나이트로 및 C1 -6 알콕시로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;Het1은 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택되는 1 이상의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 14원 헤테로환형 기를 의미하고, 헤테로환형 기는 1, 2 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고, 옥소, 할로, 나이트로, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 치환될 수 있고(후자의 2개의 기는 1 이상의 할로 원자로 선택적으로 치환됨); 그리고달리 특정하지 않는다면, 각각의 아릴기는 선택적으로 치환되고;단, D는 1,1-C2 -6 알킬렌을 의미하지 않음)(a) 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응;[화학식 II]HO-D-NH2(식 중, D는 전술한 바와 같음)[화학식 III]
(식 중, L1은 이탈기를 의미하고, R1은 상기 정의한 바와 같음) 그 후(b) 그리하여 형성되는 화학식 IV의 중간 생성물과 염기 및 화학식 V의 화합물의 반응[화학식 IV]
(식 중, D 및 R1은 상기 정의한 바와 같음)[화학식 V]R2S(O)2L2(식 중, L2는 이탈기를 의미하고, R2는 상기 정의한 바와 같음) - 제1항에 있어서, D가 -(CH2)3- 또는 -(CH2)2-를 의미하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 2차 또는 3차 C3 -5 알킬을 의미하는 방법.
- 제3항에 있어서, R1이 tert-부틸을 의미하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 메틸, 할로 및 나이트로부터 선택되는 1 이상의 치환체로 선택적으로 치환되는 페닐을 의미하는 방법.
- 제6항에 있어서, R2가 4-클로로페닐 또는 2,4,6-트라이메틸페닐을 의미하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, L1이 -O-C(O)-O-[2차 또는 3차 C3-5 알킬]을 의미하는 방법.
- 제7항에 있어서, L1이 -O-C(O)-O-tert-부틸을 의미하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 및 (b) 모두는 1 이상의 클로로 기로 치환되는 C1 -2 알칸인 용매의 존재 하에서 수행되는 방법.
- 제9항에 있어서, 용매가 다이클로로메탄인 방법.
- 제10항에 있어서, 화학식 III의 화합물을 화학식 II의 아미노알코올과 혼합한 후, 사전 형성된 임의의 유분성 물질의 용해를 달성하는 데 충분한 시간 동안 반응 혼합물을 교반하는 방법.
- 제10항에 있어서, 단계 (a)를 32℃ 내지 환류 온도의 온도에서 수행하는 방법.
- 제12항에 있어서, 단계 (a)에서, 반응이 화학식 III의 화합물의 첨가에 의해 개시되기 이전에 다이클로로메탄 및 화학식 II의 화합물의 혼합물을 먼저 32℃ 내지 환류 온도의 온도까지 가열하는 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 설포닐화제의 반응성을 향상시키는 데 촉매를 사용하는 방법.
- 제14항에 있어서, 촉매는 트라이메틸아민이고, 선택적으로 하이드로클로라이드 염의 형태인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IV 및 V의 화합물의 반응에 사용되는 염기가 트라이-(C1 -6 알킬)아민인 방법.
- 제16항에 있어서, 염기가 트라이에틸아민인 방법.
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