KR20020010931A - 의약품 중간체 화합물의 제조 방법 - Google Patents

의약품 중간체 화합물의 제조 방법 Download PDF

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KR20020010931A
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쿠스다신야
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우에노 도시오
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Abstract

본 발명은 화학식 V의 화합물을 원료로 하는 일련의 반응에 의해 화학식 III의 화합물을 경유하여 화학식 II의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 II의 화합물을 결정화함으로써 화학식 I의 화합물인 (1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4,1,0]-헵탄을 선택적으로 제조하는 방법; 및 화학식 III으로 표시되는 신규 중간체 화합물과 이의 수화물 염에 관한 것이다.
화학식 V
화학식 III
화학식 II
화학식 I

Description

의약품 중간체 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATE COMPOUNDS OF DRUGS}
EP870763호 명세서에는 의약품으로서 유용한 하기 화학식 A로 표시되는 화합물 및 그 제조 방법이 기재되어 있다.
상기 식 중, -R1A-는 결합 위치의 탄소 원자와 함께 피페리딘 고리의 d 또는 e에 축합하고 있거나 또는 4위에 스피로(spiro) 결합하고 있는 3 또는 4원의 탄소 고리를 나타내고,
R2A는 C1∼6 알킬을 나타내며,
R3A는 C1∼6 알킬, C2∼6 알케닐, C2∼6 알키닐 또는 할로겐 원자를 나타내고,
R4A는 수소 원자, 아미노-C1∼4 알킬, 아미노-C1∼4 알킬로 치환되어 있어도 좋은 탄소 고리-C1∼4 알킬을 나타내며,
iA는 0 또는 1∼3의 정수를 나타내고,
nA는 0 또는 1∼3의 정수를 나타낸다.
단, 복수의 R2A또는 R3A는 서로 동일하여도 좋고 달라도 좋다.
상기 명세서에는 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조 중간체로서, 하기 화학식 A-1 및 하기 화학식 A-2로 표시되는 화합물의 제조 방법이 기재되어 있다. 그 제조 방법을 이하의 반응식 A 및 B에 나타낸다.
상기 식 중, R21A는 수소 또는 C1∼6 알킬, R22A는 수소 또는 C1∼6 알킬, R23A는 수소 또는 C1∼6 알킬, X1A는 할로겐 원자를 나타낸다.
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
상기 명세서 중에는 화학식 A-1의 구체예로서 하기 식으로 표시되는 화합물의 제조 방법이 참고예 7에 기재되어 있다.
한편, 화학식 A-2로 표시되는 화합물의 구체예는 상기 명세서에는 기재되어 있지 않다.
또, 상기 반응 공정식 (A), 반응 공정식 (B) 및 상기 명세서의 참고예 7에 기재한 반응은 안전성, 반응성, 조작 시간, 경제면 등에 있어서 몇 개의 문제가 있다.
구체적으로 설명하면,
(1) 공정 (a)는 반응 온도의 제어가 곤란하고, 위험한 반응이다. 또한, 물 및 대부분의 유기 용매에 불용인 타르형 부생성물을 발생시킨다. 이 부생성물은 추출 조작 등의 간단한 방법으로는 제거할 수 없고, 칼럼 정제가 필요하게 된다. 또한, 부생성물이 부착된 반응부의 세정은 대단히 곤란하며, 시간이 걸린다.
(2) 공정 (b)에서는, 고가의 3불화붕소·디에틸에테르 착체를 사용하지만, 이 시약은 발연성이며, 조작성이 나쁘다. 또한, 이 반응은 가열이 필요하지만, 비점이 낮은 에테르가 반응의 온도 상승을 방해하기 때문에 반응에 장시간을 요한다. 이 문제는 목적 화합물을 대량으로 합성하려고 할수록 심각해진다.
(3) 공정 (b)에서는, 이탈하는 p-메톡시벤질기를 트랩하기 위해서 아니솔을 사용하고 있다. 그러나, 이 반응은 장시간을 요하고, 수율이 낮으며, 또한 부생성물을 수반하는 등반응성이 나쁘다. 더욱이, p-메톡시벤질을 트랩한 아니솔을 목적 화합물로부터 제거하는 조작은 매우 시간이 걸리고, 예컨대 칼럼 정제가 필요하게 된다. 아니솔을 대신하는 반응성이 개선된 시약으로서 BHT(2, 6-디-t-부틸-4-메틸페놀)도 있지만, 칼럼 정제가 필요한 점은 변하지 않는다.
(4) 공정 (b)는 티오아니솔, 트리플루오로아세트산을 이용하는 반응으로도 행할 수 있는 것이 기재되어 있지만, 이들 반응도 수율이 나쁘고, 부생성물을 많이 발생시킨다.
(5) 트리부틸주석하이드라이드 또는 트리페닐주석하이드라이드를 이용하는 공정 (c) 및 (d)는 2, 2'-아조비스이소부티로니트릴에 의해 생성되는 래디컬이 연쇄적으로 반응을 일으키는 연쇄 반응이기 때문에, 반응 속도, 발열의 제어가 곤란하며, 열 폭주의 위험성이 있다. 또한, 반응계에 포함되는 유독한 주석을 완전히 제거하는 조작이 필요하다. 또한, 원하는 입체 배치를 갖는 화합물을 얻기 위해서는 칼럼 정제 등에 의한 분리 및 정제가 필요하다.
본 발명은 의약품으로서 유용한 하기 화학식 X로 표시되는 화합물의 중간체의 제조 방법 및 신규 제조 중간체 화합물에 관한 것이다.
더욱 상세하게 말하면, 후술하는 화학식 V로 표시되는 (4S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-5,6-데히드로-2-피페리돈을 원료로 하고, 화학식 IV, 화학식 III, 화학식 II로 표시되는 화합물을 경유하고, 화학식 II의 화합물을 선택적으로 결정화시켜 화학식 I로 표시되는 의약품 중간체 화합물인 (1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 제조하는 방법 및 그 방법의 제조 중간체인 화학식 III으로 표시되는 신규 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 발명자들은 의약품으로서 유망한 하기 화학식 X로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서 여러 가지 연구를 행한 결과, 화학식 I로 표시되는 제조 중간체의 간편한 제조 방법을 발견하는 동시에, 하기 화학식 III으로 표시되는 신규 제조 중간체를 발견하였다.
화학식 X
즉, 본 발명은 화학식 V로 표시되는 (4S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-5, 6-데히드로-2-피페리돈을 원료로 하고, 하기 화학식 III으로 표시되는 신규 중간체 화합물을 경유하고, 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 얻어, 이 화학식 II의 화합물을 선택적으로 결정화시켜 분리하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I로 표시되는 (1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄의 제조 방법 및 본 방법의 제조 중간체인 하기 화학식 III으로 표시되는 신규 화합물에 관한 것이다.
하기 화학식 III으로 표시되는 화합물은 상기 명세서 중의 화학식 A-2의 범위에 포함되지만, 상기 명세서에는 그 구체적인 기재는 없다. 즉, 화학식 III으로 표시되는 화합물은 본 발명자들이 화학식 I로 표시되는 화합물의 효율적인 제조 방법을 여러 가지 검토한 과정에서 발견한 신규 화합물이다.
화학식 III
본 발명의 제조 방법을 이하의 반응 공정식 1에 나타낸다.
공정 (i)은 고리 형성 반응으로서, 예컨대, 유기 용매(톨루엔, 에테르계(예컨대, 탄산디메틸, 탄산디에틸, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등) 등 또는 이들의 혼합 용매) 중, 염기(나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨-t-부톡시드, 칼륨메톡시드, 칼륨에톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등)의 존재하에서 트리클로로아세트산 유도체(트리클로로아세트산, 트리클로로아세트산메틸, 트리클로로아세트산에틸 등)를 이용하여 0∼40℃로 반응시킴으로써 행해진다.
공정 (ii)는 탈클로로화 반응으로서, 예컨대, 수용성 유기 용매(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜 등), 또는 그것과 물의 혼합 용액 중, 아연(아연 분말, 아연 호일, 아연 입상 등) 및 아민(에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민 등)을 이용하여 0℃∼환류 온도로 반응시킴으로써 행해진다. 이 반응은 2가의 납 화합물(초산 납(II) 등)을 첨가하여 행하는 것이 바람직하다.
공정 (iii)은 탈보호 반응으로서, 예컨대, 유기 용매(톨루엔, 헥산 등) 중, 산(메탄설폰산 또는 황산 등)을 이용하여 90℃∼환류 온도로 반응시킴으로써 행해진다.
공정 (iv)는 선택적인 정석(晶析) 및 여과에 의한 분리 조작이다. 예컨대, －20℃∼40℃의 온도로 혼합물에 알칼리 금속의 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등), 알칼리 토류 금속의 수산화물(수산화마그네슘, 수산화칼슘 등) 또는 탄산염(탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 그 수용액 혹은 이들의 혼합물을 첨가하여 석출한 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정함으로써 행해진다.
상기 각 공정은 불활성 가스 분위기하에서 행하는 것이 바람직하다.
이상의 (i) 내지 (iv)의 공정에 의해 목적 화합물을 결정으로서 얻을 수 있다.
화학식 V로 표시되는 원료 화합물은 공지이며, 하기 반응 공정식 2의 방법에 의해 제조할 수 있다(일본 특허 공개 공보 평성 제11-209345호).
반응 공정식 2 중, 출발 물질로서 이용되는 화합물은 공지이다(일본 특허 공개 공보 평성 제11-209345호의 실시예 1).
본 발명에 있어서의 기타 출발 물질 및 각 시약은 그 자체 공지이거나 또는 공지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 하기 화학식 I로 표시되는 (1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 간편한 조작으로 선택적으로 제조할 수 있는 방법이며, 안전성, 반응성, 조작 시간, 경제면 등에 있어서 대단히 우수한 방법이다.
화학식 I
본 발명의 제조 방법의 특징을 상기 반응 공정식 1에 기초하여 구체적으로 기술한다.
공정 (i)은 EP870763호 명세서에 기재되어 있는 반응이지만, 그 기재한대로 행하면 반응 온도의 제어가 곤란하고 위험한 반응이다. 또한, 타르형의 부생성물을 발생시켜, 그 제거를 위해 칼럼 정제가 필요하거나, 후처리에 시간이 걸리는 반응이기도 하다.
그러나, 본 발명자들은 EP870763호 명세서에 기재되어 있는 시약과는 다른, 트리클로로아세트산 유도체(예컨대, 트리클로로아세트산, 트리클로로아세트산메틸 또는 트리클로로아세트산에틸 등)를 이용하여 반응시킨 결과 온도의 제어가 용이하고, 안전하게 반응을 행할 수 있는 것을 발견하였다. 더욱이, 타르형의 부생성물이 생성되지 않기 때문에, 번잡한 제거 조작이 불필요해지고, 수율도 60%(EP870763호 명세서, 참고예 1)에서 73%로 향상하였다.
공정 (ii)는 저렴한 시약을 이용하여 열 폭주의 위험이 없는 안전한 방법으로 화학식 III의 화합물이 수율 좋게 얻어지는 반응이다. 또한, 여과 및 추출이라는 간단한 조작으로 불순물을 제거할 수 있다.
이 공정에 관해서는, 아연에 첨가제(아세트산, 염산, 황산, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등)를 첨가하여 행하는 반응이 알려져 있다. 그러나, 이들 첨가제로는 본 발명에서 목적으로 하는 입체 배치(R체) 클로로체를 높은 비율로 얻을 수 없다
한편, 아연(아연 분말, 아연 호일, 아연 입상 등)에 활성화제로서 아민(에틸렌디아민, 디에틸렌트리아민 등)을 첨가하면, 염소 원자에 대한 환원의 입체 선택성이 나아져서 원하는 입체 배치(R체)를 갖는 클로로체를 높은 비율로 얻을 수 있다. 이 반응계에는 2가의 납 화합물(초산 납(II) 등)을 첨가하는 것이 바람직하다. 2가의 납 화합물을 첨가함으로써, 염소 원자에 대한 환원의 입체 선택성의 효과가 안정되고, 또한 향상된다. 첨가하는 납 화합물의 화학식 IV의 화합물에 대한 바람직한 비율은 0.2 mol%∼20 mol%이다.
목적 화합물을 얻기 위해서 유익한 이들 사실은 본 발명자들이 처음으로 발견한 것이다.
공정 (iii)은, 비싸고, 반응중인 온도 상승이 방해된다고 하는 문제가 있는 시약을 이용하지 않고서, 저렴한 시약을 이용하여 단시간에 반응을 행할 수 있다. 이탈하는 p-메톡시벤질기에서 유래하는 부생성물의 제거에는 칼럼 정제 등의 조작은 필요 없고, 유기 용매에 의한 추출에 의해 제거할 수 있다.
공정 (iv)는 알칼리 수용액을 첨가함으로써, 정석 및 여과라는 간단한 조작으로 원하는 입체 배치를 갖는 (7R)-클로로체 화합물을 칼럼 정제에 의하지 않고서 결정으로서 선택적으로 얻는 공정이다.
입체 이성체의 혼합물로부터 원하는 (7R)-클로로체 화합물을 칼럼 정제에 의하지 않고서 결정화시켜 얻는 이 공정은 본 발명자들이 처음으로 발견한 것이다.
본 명세서 중의 각 반응의 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대 상압하 또는 감압하에 있어서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
본 명세서에 기재한 화학식 III으로 표시되는 본 발명 화합물은 공지의 방법에 의해 수화물로 변환되는 경우도 있다.
본 발명에 있어서, 기호는 당업자에게 있어서 명백한 바와 같이, 특별한 사정이 없는 한 지면의 바로 앞(β위)에 결합하고 있는 것을 나타내고, 기호는 특별한 사정이 없는 한 지면의 반대쪽(α위)에 결합하고 있는 것을 나타내며, 기호는 β위 또는 α위에 결합하고 있거나 또는 β위 및 α위에 결합하고 있는 화합물의 혼합물인 것을 나타내고, 기호는 β위 및 α위에 결합하고 있는 화합물의 혼합물인 것을 나타낸다.
본 발명에 있어서는, 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 함유한다. 예컨대, 비대칭 탄소의 존재에 의한 이성체[R, S체, α, β체, 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diastereomer) 등], 선광성을 갖는 광학 활성체(D, L, d, l체)는 전부 본 발명에 포함된다.
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소 및 TLC에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다.
NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 안의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예 1
(3R)-5-히드록시-N-(4-메톡시벤질)-3-메틸발레릴아미드
반응 솥에서 메틸-(3R)-5-히드록시-3-메틸펜타노에이트(1780 g) 및톨루엔(25 ℓ)의 혼합물에, 교반하에 4-메톡시벤질아민(1800 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 1.5시간 가열 환류하였다(환류 개시시의 내부 온도는 약 110℃, 1.5시간 후에는 약 105℃). 혼합물로부터 톨루엔(12.5 ℓ)을 증류 제거하여 1.5시간 더 환류하였다. 반응 혼합물에 4-메톡시벤질아민(125 ㎖)을 추가하여 약 1시간 더 환류하였다. 반응 종료 후, 감압하에서 톨루엔을 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(25 ℓ)로 희석한 후, 1N 염산(5 ℓ×2회), 포화 식염수(4 ℓ)로 세정하며, 세정액을 합하여 아세트산에틸(4 ℓ×3회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 감압하에서 농축하여 다음 물성치를 갖는 표제 화합물(3.11 kg; 100% up)을 얻었다. 얻어진 비정질 결정은 정제하지 않고 다음 반응에 이용하였다.
TLC: Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸=1:1);
Mass: (APCI, Pos., 40V) 252(M+H)+, 136, 121;
NMR(CDCl3): δ 7.24-7.14(2H, m), 6.90-6.82(2H, m), 6.03(1H, br.), 4.36(2H, d, J=5.6Hz), 3.79(3H, s), 3.72-3.59(2H, m), 2.99(1H, br.), 2.29-2.01(3H, m), 1.59-1.46(2H, m), 0.97(3H, d, J=6.6Hz).
참고예 2
(4R)-6-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-2-피페리돈
참고예 1에서 제조한 화합물(3.07 kg) 및 디메틸설폭시드(163 ℓ)의 혼합물에 교반하에 트리에틸아민(8.5 ℓ)을 첨가하였다. 그 후, 냉수욕으로 내부 온도를 20℃ 이하까지 냉각하고, 설파트리옥시드피리딘 착체(5.83 kg)를 내부 온도 40℃ 이하로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(130 ℓ)에 부어 아세트산에틸(30 ℓ)을 첨가하여 3분간 교반하였다. 분액(分液)한 후, 수층을 아세트산에틸(30 ℓ×3)로 추출하였다. 유기층을 2N 염산(24 ℓ×2회), 물(24 ℓ), 포화 탄산수소나트륨 수용액(24 ℓ), 포화 식염수(24 ℓ)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘(1 kg)으로 건조시킨 후, 여과하여 감압하에서 농축하였다. 슬러리 형상의 농축물로부터 결정을 흡인 여과에 의해 여과하여 취하고, 빙냉 톨루엔(2 ℓ)으로 결정을 세정하였다(1차 결정). 모액을 감압하에서 농축하고, 빙냉하에서 정치시켜 정석하였다. 정석한 후, 빙냉 톨루엔(300 ㎖)을 첨가하여 교반하고, 결정을 흡인 여과하였다. 빙냉 톨루엔으로 결정을 세정한 후, 빙냉 톨루엔(600 ㎖×2회), 이어서 n-헥산(400 ㎖)으로 세정하였다(2차 결정). 1차 결정과 2차 결정을 합하여 감압 건조하여 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1071.1 g; 35.2%)을 얻었다.
TLC: Rf 0.64(아세트산에틸);
Mass(APCI, Pos., 20V): 250(M+H)+;
NMR(CDCl3): δ 7.26-7.18(2H, m), 6.89-6.80(2H, m), 5.02-4.90(2H, m), 4.32(1H, d, J=14.6Hz), 3.79(3H, s), 2.71-2.54(2H, m), 2.44-2.20(1H, m), 2.09-1.86(2H, m), 1.47(1H, ddd, J=3.6, 12.8, 13.6Hz), 1.01(3H, d, J=6.6Hz).
참고예 3(1)
(4S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-5,6-데히드로-2-피페리돈
참고예 2에서 제조한 화합물(7300 g)의 톨루엔(73 ℓ) 현탁액을 1시간 가열 환류하였다. 반응 용액으로부터 톨루엔(약 37 ℓ)을 증류 제거하였다. 그 후, 톨루엔(37 ℓ)을 첨가하고, 다시 톨루엔(약 37 ℓ)을 증류 제거하였다. 또한 동일한 조작을 한번 더 행하였다. 농축분의 수분이 0.1% 이하가 되었기 때문에, 반응액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물은 정제하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.
참고예 3(2)
(4S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-5, 6-데히드로-2-피페리돈
참고예 2에서 제조한 화합물(25 g), 탄산디메틸(250 ml) 및 인산(393 mg)의 혼합물을 약 1시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 1
(1S, 5S, 6R)-2-아자-7, 7-디클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄
참고예 3(1)에서 제조한 화합물에 탄산디메틸(30 ℓ)을 첨가하여 감압하에서 농축하였다. 이 조작을 2회 행하였다. 또한 탄산디메틸(60 ℓ)을 첨가하였다. 반응 용액을 약 25℃ 이하까지 수냉하고, 나트륨에톡시드(9962 g)를 첨가하였다. 반응 용액을 수냉하고, 내부 온도를 20∼25℃로 유지하면서, 트리클로로아세트산에틸 (16820 g; 약 12.1 ℓ에 상당)을 적가하여 수냉하에서 약 1시간 교반하였다. 반응 용액에 물(59 ℓ)을 첨가하여 t-부틸메틸에테르(59 ℓ)로 추출하였다. 더욱이 수층을 t-부틸메틸에테르(29 ℓ)로 추출하였다. 유기층을 합하여 1N 수산화나트륨 수용액(29 ℓ), 물(29 ℓ), 포화 식염수(59 ℓ)로 순차 세정한 후, 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 톨루엔(10 ℓ)을 첨가하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(톨루엔:아세트산에틸=10:1)로 정제하였다. 얻어진 분획(fraction)을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 메탄올(15 ℓ)로 2회 공비하여 다음 물성치를 갖는 표제 화합물(6738 g; 73%)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(n-헥산:아세트산에틸=2:1);
MASS(APCI, Pos., 40V): 314(M+H, 35Cl)+, 121;
NMR(CDCl3): δ 7.33-7.22(2H, m), 6.93-6.85(2H, m), 5.44(1H, d, J=14.2Hz), 3.81(1H, d, J=14.2Hz), 3.81(3H, s), 2.95(1H, d, J=9.8Hz), 2.39-2.02(3H, m), 1.76(1H, dd, J=5.4, 10.0Hz), 1.25(3H, d, J=6.2Hz).
실시예 2(1)
(1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로 [4. 1. 0]헵탄
실시예 1에서 제조한 화합물(2936 g)의 메탄올(11.8 ℓ) 용액에 정제수(2.95 ℓ)를 첨가하였다. 그 용액에 아연 분말(94.6%, Wako: 1223 g) 및에틸렌디아민(5620 g)을 첨가하여 환류 온도로 3시간 교반하였다. 반응 종료를 HPLC 분석으로 확인하였다(생성물의 비율은 (7R)-클로로체:(7S)-클로로체 =78.9%:15.7%≒5:1). 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 메탄올(5.9 ℓ)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 더욱이, 실시예 1에서 제조한 화합물(2936 g)을 이용하여 상기와 같은 조작을 행하고, 얻어진 용액을 이전의 용액과 혼합하였다. 합한 용액을 여과하고, 불순물을 여과 제거하여 메탄올(11.7 ℓ)로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 농축물에 t-부틸메틸에테르(35 ℓ) 및 물(35 ℓ)을 첨가하여 추출하였다. 더욱이 수층을 t-부틸메틸에테르(35 ℓ)로 추출하였다. 유기층을 합하여 1M 염산(5.9 ℓ×2회), 물(11.7 ℓ) 및 포화 식염수(11.7 ℓ)로 순차 세정하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(11.7 ℓ)으로 2회 공비하여 다음 물성치를 갖는 표제 화합물(4338 g; 83%)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.20(m, 2H), 6.90-6.80(m, 2H), 5.50(d, J=14Hz) and 4.75(d, J=14Hz, 1H), 4.42(d, J=14Hz) and 3.62(d, J=14Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.25(dd, J=5.3, 3.5Hz) and 2.65(dd, J=2.0, 3.6Hz, 1H), 2.65(dd, J=6.8, 3.5Hz) and 2.72(dd, J=7.2, 2.0Hz, 1H), 2.40-2.10(m, 3H), 1.45-1.10(m, 1H), 1.20(d, J=4.5Hz, 3H).
실시예 2(2)
(1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄
실시예 1에서 제조한 화합물(36.9 g)의 메탄올(l48 ㎖) 용액에 정제수(37 ㎖)를 첨가하였다. 그 용액에 아연 분말(min. 95%, Merck: 15.4 g), 초산 납(II)·3수화물(891 mg) 및 에틸렌디아민(70.6 g)을 첨가하여 환류 온도로 3시간 교반하였다. 반응 종료를 HPLC 분석으로 확인하였다(생성물의 비율은 (7R)-클로로체:(7S)-클로로체=72.1%:18.8%≒3.8:1). 반응 용액을 실온까지 냉각하고, 메탄올(74 ㎖)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 용액을 여과하고, 불순물을 여과 제거하여 메탄올(74 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축하였다. 농축물에 t-부틸메틸에테르(220 ㎖) 및 물(220 ㎖)을 첨가하여 추출하였다. 더욱이 수층을 t-부틸메틸에테르(220 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 1M 염산(37 ㎖×2회), 물(74 ㎖) 및 포화 식염수(74 ㎖)로 순차 세정하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(74 ㎖)으로 2회 공비하여 다음 물성치를 갖는 표제 화합물(32.7 g; 99.6%)을 얻었다.
TLC: Rf 0.40(n-헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.30-7.20(m, 2H), 6.90-6.80(m, 2H), 5.50(d, J=14Hz) and 4.75(d, J=14Hz, 1H), 4.42(d, J=14Hz) and 3.62(d, J=14Hz, 1H), 3.80(s, 3H),3.25(dd, J=5.3, 3.5Hz) and 2.65(dd, J=2.0. 3.6Hz, 1H), 2.65(dd, J=6.8, 3.5Hz) and 2.72(dd, J=7.2, 2.0Hz, 1H), 2.40-2.10(m, 3H), 1.45-1.10(m, 1H), 1.20(d, J=4.5Hz. 3H).
실시예 3
(1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄
실시예 2(1)에서 제조한 화합물(4930 g)을 메탄설폰산(16913 g) 및 톨루엔(14.9 ℓ)의 혼합물에 용해시켜 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 냉각한 물(5℃ 정도; 19.8 ℓ)로 희석하며, n-헥산(29.8 ℓ)을 첨가하여 불순물을 제거하였다. 수층을 n-헥산(29.8 ℓ) 및 톨루엔(14.9 ℓ)으로 세정하였다. 수층에 4 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(44.3 ℓ)을 빙냉하에서 적가하면, 결정이 석출되었다. 수용액의 내부 온도를 25℃ 이하로 냉각하고, 결정을 여과하여 취하여 물(19.8 ℓ)로 세정하였다. 얻어진 결정을 30℃로 감압하에서 밤새 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(1547 g; 55%)을 얻었다.
TLC: Rf 0.39(아세트산에틸);
MASS(APCI, Pos., 40V): 160(M+H, 35Cl)+, 124, 122;
NMR(CDCl3): δ 6.17(1H, br), 3.27(1H, dd, J=5.2, 7.8Hz), 2.87(1H, ddd, J=1.2, 5.2, 9.2Hz), 2.30-2.04(3H, m), 1.37-1.22(1H, m), 1.24(3H, d, J=6.0Hz).
참고예 4
(1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-3-메톡시-5-메틸비시클로[4. 1. 0]헵토-2-엔
아르곤 분위기 하에 실시예 3에서 제조한 화합물(1400 g)을 탄산디메틸(35 ℓ)에 35℃에서 용해하였다. 이 용액에 메어바인 시약(트리메틸옥소늄테트라플루오로보레이트: 2594 g)을 첨가하여 아르곤 분위기하에 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 t-부틸메틸에테르(35 ℓ) 및 탄산수소나트륨 수용액(35 ℓ)을 첨가하여 교반하였다. 2층으로 분리하여 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산수소나트륨 수용액(17.5 ℓ) 및 포화 식염수(17.5 ℓ)로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘(1700 g)으로 건조하여 감압하에서 농축하였다. 잔류물에 에탄올(4.4 ℓ)을 첨가하고, 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 화합물은 정제하지 않고, 다음 반응에 이용하였다.
참고예 5
(1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-3-이미노-5-메틸비시클로[4. 1. O]헵탄·일염산염
아르곤 분위기 하에 참고예 4에서 제조한 화합물에 에탄올(8.8 ℓ) 및 초산암모늄(2029 g)을 첨가하여 1.5시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 5℃까지 냉각하고, 아세트산에틸(35 ℓ)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 석출물을 여과하여 분별하고, 아세트산에틸(8.8 ℓ)로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올(8.8 ℓ)에 용해하였다. 이 용액을 5℃로 냉각하고, 4N 염화수소-아세트산에틸 용액(8.8 ℓ) 및 아세트산에틸(17.5 ℓ)을 순차 첨가하여 5℃에서 30분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 아세트산에틸(8.8 ℓ)로 2회 세정하여 25℃로 감압하에서 하룻밤 건조시켜 표제 화합물의 비정질 생성물(1197 g; 70%)을 얻었다. 이 비정질 생성물(983 g)에 에탄올(13 ℓ), 아세트산에틸(2 ℓ)을 첨가하여 내부 온도 60∼70℃까지 가열하여 용해하였다. 이 용액을 여과하여 에탄올(1 ℓ)로 세정하였다. 여과액을 방냉시킨 후, 빙냉하에서 30분간 교반하였다. 용액을 여과하고, 얻어진 결정을 아세트산에틸/에탄올(2 ℓ/1 ℓ)로 세정하였다. 결정을 감압하에서 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(737 g; 75%)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(클로로포름:메탄올:아세트산=10:1:1);
NMR(DMSO-d6): δ 9.80-9.65(1H, br), 9.30-9.10(1H, br), 8.80-8.60(1H, br), 3.64(1H, dd, J=7.7, 5.5Hz), 3.04(1H, dd, J=8.9, 5.5Hz), 2.41(2H, d, J=8.2Hz), 1.90-1.70(1H, m), 1.55-1.40(1H, m), 1.21(3H, d, J=6.8Hz);
비선광도: [α]D +81.4(C=0.160, 메탄올)
본 발명은 화학식 V로 표시되는 (4S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-5, 6-데히드로-2-피페리돈을 원료로 하고, 화학식 IV, 화학식 III, 화학식 II로 표시되는 화합물을 경유하고, 화학식 II로 표시되는 화합물을 선택적으로 결정화시켜 화학식 I로 표시되는 (1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 얻는 방법 및 본 방법의 제조 중간체인 식 (III)으로 표시되는 신규 화합물을 제공한 것이다.
본 발명의 제조 방법은 안전성, 반응성, 조작 시간, 경제면 등에 있어서의 종래 기술의 문제점을 해결한 대단히 우수한 제조 방법이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 II로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 선택적으로 결정화시켜 분리하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I로 표시되는 (1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄의 제조 방법.
    화학식 II
    화학식 I
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III으로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 탈보호 반응시키고, 얻어진 하기 화학식 II로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 결정화시키는 화학식 I로 표시되는 (1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄의 제조 방법.
    화학식 III
    화학식 II
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 IV로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7, 7-디클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 탈클로로화 반응시키고, 얻어진 하기 화학식 III으로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 탈보호 반응시키며, 얻어진 하기 화학식 II로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 결정화시키는 화학식 I로 표시되는 (1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄의 제조 방법.
    화학식 III
    화학식 II
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 V로 표시되는 (4S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-5, 6-데히드로-2-피페리돈을 염기 존재하에서 트리클로로아세트산 유도체와 반응시켜, 얻어진 하기 화학식 IV로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7, 7-디클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 탈클로로화 반응시키고, 얻어진 하기 화학식 III으로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 탈보호 반응시키며, 얻어진 하기 화학식 II로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 결정화시키는 화학식 I로 표시되는 (1S, 5S, 6R, 7R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄의 제조 방법.
    화학식 IV
    화학식 III
    화학식 II
  5. 하기 화학식 III으로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 탈보호 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 II로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄의 제조 방법.
    화학식 III
    화학식 II
  6. 제5항에 있어서, 메탄설폰산을 이용하여 탈보호 반응을 행하는 화학식 II로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄의 제조 방법.
  7. 하기 화학식 IV로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7,7-디클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄을 탈클로로화 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 III으로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄의 제조 방법.
    화학식 IV
    화학식 III
  8. 제7항에 있어서, 아연, 아민 및 필요에 따라 2가의 납 화합물을 이용하여 탈클로로화 반응을 행하는 화학식 III으로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7-클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄의 제조 방법.
  9. 하기 화학식 V로 표시되는 (4S)-1-(4-메톡시벤질)-4-메틸-5, 6-데히드로-2-피페리돈을 염기 존재하에서 트리클로로아세트산 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 IV로 표시되는 (1S, 5S, 6R)-2-아자-7,7-디클로로-2-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소비시클로[4. 1. 0]헵탄의 제조 방법.
    화학식 V
    화학식 IV
  10. 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그 수화물 염.
    화학식 III
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