JP6872500B2 - ブリバラセタムを製造する方法 - Google Patents
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Description
本出願は、次の中国特許出願:2105年5月25日に出願の201510271449.6;2015年7月21日に出願の201510430387.9;2015年10月10日に出願の201510648574.4;および2016年2月24日に出願の201610099672.1の優先権を主張し、これらの全体の開示内容は本明細書に援用されている。
本発明は、レベチラセタムよりLBSに対して親和性が高いリガンドをスクリーニングすることによって見出された新世代の抗てんかん薬である化合物(式XII、ブリバラセタム)および式XIIの調製方法に関する。LBSは、てんかんの動物モデルにおいて抗痙攣作用と相関しているユニークな脳特異的レベチラセタム(LEV)結合部位である。
てんかんは、最も一般的な神経障害の1つであり、世界中の人口の約1%に影響を及ぼしている。現在利用可能な抗てんかん薬(AED)については、単剤療法でまたは種々の薬剤の組み合わせのいずれかで、最大許容用量で治療した場合であっても患者の3分の1はてんかん発作で苦しみ続ける。薬剤耐性は、身体的リスク、余命減少、生活の質の低下および社会的機会での障害を伴う。主にシナプス小胞タンパク質2Aを標的にするアセトアミド誘導体レベチラセタム(LEV)は、最も成功した第二世代の抗てんかん薬の1つであった。しかし、刺激感受性や他の精神医学的副作用、例えばうつ病、怒り、精神病さえもレベチラセタムによる「ハンディキャップ」であった。
ブリバラセタムは、レベチラセタム類縁体である。ブリバラセタムは、それが「はるかに迅速に」脳に入るという点でレベチラセタムより有利であり、「それがてんかん重積状態またはクラスター形成する急性てんかん発作または長期のてんかん発作のために使用することができる」ことを意味している。第III相試験から、ブリバラセタムによる刺激感受性の自己報告率はプラセボの1%に対して両方の薬剤投与量(100mgおよび200mg)の2%であったが、それはいくつかの市販後の調査におけるレベチラセタムの10%に匹敵する。
てんかんのより広い範囲に使用される改善された安全性プロファイルおよび可能性については、ブリバラセタムは、最も有望な第3世代抗てんかん薬の1つと考えられる。
典型的には、(2S)-2-[(4R)-2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル]-ブタンアミドおよび(2S)-2-[(4S)-2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル]-ブタンアミド(ブリバラセタム)のジアステレオマー混合物を合成し、それをキラルHPLC(US 6,784,197、US 7,629,474)(スキーム1-1)によって精製する--低収率の問題が生じる。
キラルHPLC分離することなくブリバラセタムの調製のためのコスト効率的な方法を開発することが求められている。新規な調製方法は、大規模な合成に適用できなければならない。
本出願の1つの目的は、重要な中間体、式IVの化合物およびその調製を提供することである。
本出願の更なる目的は、式IVの化合物からブリバラセタムの他の重要な中間体を調製する方法を提供することである。
本出願の他の目的は、式IVの化合物から式XII(ブリバラセタム)の化合物の合成のための方法を提供することである。
本出願は、式IVの化合物を提供する:
さらに、式IVの化合物の4位のn-プロピルは(R)配置のみを必要とし、エステル基の3位の配置は特定の要求をもっていないので、炭素中心3位は(R)または(S)配置または両方の混合物であることができる。
本出願は、式IVの化合物の調製方法を提供する:
開環によって式IIIの化合物から式IVの化合物を調製する方法は、エチル金属試薬および非プロトン性溶媒の存在下に行われる。より詳しくは、エチル金属試薬はEtMgBr、EtMgCl、EtLiおよびこれらの混合物からなる群から選択され、方法は、好ましくは、CuXまたはCuCNの存在下に行われる。
特定の実施態様において、反応は、-78〜200℃の温度で行われる。エチル金属試薬は、約1〜約5モル当量である。好ましくは、エチル金属試薬は、1種以上の形態EtMgBr、EtMgClおよびEtLiである。より好ましくは、エチル金属試薬は、0.01〜2モル当量で存在するCuXまたはCuCNと組み合わせられる。好ましくは、溶媒は、以下の1つ以上:テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、エチルエーテルおよびメチルtert-ブチルエーテルである。
本出願の更なる目的は、式IVの化合物から式XIIの化合物(ブリバラセタム)の重要な中間体を調製する方法を提供することである。
特定の実施態様において、式VIの化合物への式IVの化合物の反応は、塩または塩基と溶媒中で行われる。反応は、約50〜約200℃の温度で行われる。塩または塩基は、約1〜約5モル当量である。好ましくは、塩は塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムまたは臭化マグネシウムの1つ以上から選択され、塩基は水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの1つ以上から選択され、溶媒はN-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランおよび4-メチル-2-ペンタノールの1つ以上から選択されるか;または、
Rが不飽和を含有する場合、式IVのそのような化合物は最初にR基を金属触媒で除去し、次いで25℃〜200℃の範囲における温度で脱カルボキシル化反応して式VIの化合物を得ることにより変換される。好ましくは、溶媒はトルエン、メチルtert-ブチルエーテル、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの1つ以上から選択される。
金属触媒に関して、一般的な知識として、金属触媒の使用は既知の方法によって行われてもよく、触媒はPd、Pt、Ni、トリフェニルホスフィンパラジウムなどでもよい。触媒の選択および特定の使用方法は、『Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition.』、Theodora W.Greene, Peter GM Wuts, 1999, John Wiley & Sons, Inc., Chapter 5などに開示されている。
本出願の他の目的は、式IVの化合物から式XIIの化合物(ブリバラセタム)の合成のための下記の方法を提供することである。
R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールである。好ましくは、R1は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、ベンジルから選択される置換基を表している。より好ましくは、R1は、エチルである。Xは、Cl、Br、I、OM、OTまたはONである。好ましくは、Xは、Brである。
一般的な知識として、反応の種類によれば、R、R1またはXは、選択的に選ばれ得る。例えば、Rは、脱カルボキシル化に影響を及ぼさないC1-20炭化水素基であってもよく;R1は、開環反応において使用されるアルコールによっては、任意の開環C1-6アルキルエステルを形成することができてもよく;Xは、Cl、Br、I、OM、OT、ONのような離脱基であってもよい。
特定の実施態様において、Rは、メチル、エチル、プロピル、アリル、n-ブチル、イソブチル、イソプロピル、n-ペンチル、n-ヘキシル、t-ブチルまたはベンジルであってもよい。
特定の実施態様において、RおよびR1はエチルであってもよく、XはBrであってもよい。
ブリバラセタムの調製法とプロセスの間に得られた中間体化合物を以下に記載する。本発明は、多くの異なる形態で具体化されてもよく、本明細書において記載される説明に限定されるものとして解釈されてはならない。
式IIIの化合物から式IVの化合物の合成:
式IIIの化合物およびエチル金属試薬を非プロトン性溶媒中で反応させて式IVの化合物を合成させる。反応は、約-78〜約200℃の温度で行われる。エチル金属試薬は、約1〜約5モル当量で存在する。好ましくは、エチル金属試薬は、1つ以上の形態EtMgBr、EtMgClまたはEtLiである。より好ましくは、エチル金属試薬は、約0.01〜約2モル当量で存在するCuXまたはCuCNと組み合わせられる。非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、エチルエーテルおよびメチルtert-ブチルエーテルからの1種以上である。
式IVの化合物から式VIの化合物への反応は、溶媒中で塩または塩基により行われる。反応は、約50〜約200℃の温度で行われる。塩または塩基は、約1〜約5モル当量である。好ましくは、塩は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウムおよび臭化マグネシウムの1種以上から選択される。塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの1種以上から選択される。溶媒は、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホランおよび4-メチル-2-ペンタノールの1種以上から選択される。
あるいは、Rが不飽和を含有する場合、式IVのそのような化合物は最初にR基を金属触媒で除去し、次いで25℃〜200℃の範囲における温度で脱カルボキシル化反応によって、式VIの化合物を得る。好ましくは、溶媒は、トルエン、メチルtertブチルエーテル、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドの1種以上から選択される。
式VIの化合物の式VIIの化合物への反応は、好ましくは、溶媒1中でTMSI、TMSBr、HBr、HClまたはHIにより行われる。
あるいは、式VIの化合物は、塩基性条件下、溶媒1中でMsCl、TsClまたはNsClにより開環および加水分解を受けて、式VIIの化合物を得る。
溶媒1は、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはC1-20ヒドロカルビルアルコールの1種以上である。塩基性加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムを使用する。
式VIIの化合物および(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩から溶媒中で塩基条件下に25℃〜200℃の範囲における温度で反応させて、式IXの化合物を合成する。塩基は約1〜約5モル当量であり、(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩は約0.5〜約5モル当量である。好ましくは、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムtert-ブトキシド、LDA、LiHMDSまたはNaHMDSの少なくとも1種から選択される。溶媒は、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホランの1種以上から選択される。
式IXの化合物からの反応は、溶媒中で25℃〜200℃の範囲における温度で行われて、式XIIの化合物を合成する。好ましくは、反応を促進するためにHOBtまたは2-ヒドロキシピリジンが使用される。溶媒は、トルエン、メチルイソブチルケトン、キシレンまたはクロロベンゼンの1種以上から選択される。
特定の一例示的実施態様において、各反応工程のための反応条件は、以下の通りである:
式IIIの化合物は市販されており、あるいは式IIIの化合物は下記の反応によって調製することができる:
反応が行われる温度は、好ましくは0℃〜100℃の範囲にある。塩基は、約1〜約3モル当量であり、化合物IIは、約1〜約3モル当量で存在する。好ましくは、塩基がナトリウム、カリウムまたはこれらの対応する塩基の1種以上である反応が行われる。より好ましくは、塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドまたはカリウムtert-ブトキシドである。溶媒は、好ましくは、メタノール、プロパノールまたはイソプロパノールの1種以上から選択される。
本発明の例示的実施態様において、ブリバラセタムは、以下の経路を用いて合成される:
原料が容易に入手可能であり、安価である。
中間生成物の精製および単離は、時には精製せずに伸縮できる反応によって、容易である。
明確に定義されているキラル中心は、キラル出発物質からなる。高キラル純度を有する高品質の材料は、容易に利用可能である。光学純度は、プロセス全体を通して実質的に維持される。
生成物、ブリバラセタムのキラル純度は非常に高い。キラルHPLC精製は必要でない。
本明細書に記載されている方法の全収率は、従来の既知の方法より高い。化合物ブリバラセタムの全収率は、式Iの化合物から30%を超える。比較において、従来技術における既知の方法の全収率は、約15〜20%である。そして、望ましくない異性体は、再生利用されることができず、処分されなければならない廃棄物になる。
[実施例]
実施例1
(1S,5R)-エチル2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレート(III)の調製
エタノール(80mL)中のナトリウムメトキシド(2.05g、38mmol)とマロン酸ジエチル(6.3mL、42mmol)の混合物を0℃で10分間撹拌した。(R)-(-)-エピクロロヒドリン(2.7mL、35mmol)を室温で滴下した(20分かけて)。次いで反応混合物を18時間加熱還流した。反応完了時に、溶媒を蒸発させた。残留物を水(100mL)に溶解し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗製物質を得、これを減圧蒸留により精製して、標題化合物(1S,5R)-エチル2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレートを粘稠な無色油状物として得た。収率55%、ee 98%。
標題化合物の1H NMR (400MHz, CDCl3): δ4.33 (1H, dd), 4.23 (2H, q), 4.16 (1H, d), 2.73-2.75 (1H, m), 2.05 (1H, dd), 1.35 (1H, t), 1.28 (3H,t).
(4R)-エチル4-プロピル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(IV)の調製
-30℃の無水THF中のCuI(9.5g、50mmol)の撹拌懸濁液にTHF中のエチルマグネシウムブロミド(1.0M、300mL、300mmol)を滴下した。同じ温度で1時間撹拌した。無水THF中の化合物III(20g、117mmol)の溶液に-30℃でカニューレを介して溶液に添加した。30分間撹拌した後、反応混合物を-15℃に温め、塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。混合物に水(1L)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。
濾過し、蒸発させて、粗生成物IVを得、これを石油エーテル/酢酸エチル(10:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物IVを得た。
標題化合物の1H NMR (400MHz, CDCl3): δ4.52 (1H, dd), 4.27 (2H, q), 3.92 (1H, dd), 3.23 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.27-1.35 (5H, m), 0.95 (3H,t).
[α]23 D = +22.6(C=10, CHCl3)
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
DMSO/H2O(400mL/20mL)中の粗化合物IV(約117mmol)とLiCl(14.7g、350mmol)を140℃で18時間加熱した。反応が完了した後、水(400mL)を室温でこの溶液に添加した。この溶液を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を減圧蒸留によって精製して、標題化合物(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(収率50%、2工程としての収率)を無色油状物として得た。
標題化合物の1H NMR (400MHz, CDCl3): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]23 D = +3.9(C=10, CHCl3)
エチル(R)-3-(ブロモメチル)ヘキサン酸(VII)の調製
TMSBr(3.1mL、24mmol)を乾燥DCM(40mL)中の化合物VI(1.1g、7.8mmol)と2.5mlのエタノールの溶液に0℃で添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物にNa2S2O3溶液および水(50mL)を添加し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(20:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物VII、エチル(R)-3-(ブロモメチル)ヘキサン酸を無色油状物として得た、収率87%。
標題化合物の1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3.42 (1H, dd), 3.33 (1H, dd), 2.50 (1H, dd), 2.42 (1H, dd), 1.74-1.80 (1H, m), 1.25-1.47 (4H, m), 0.95 (3H, t).
[α]23 D = -3.8(C=10, CHCl3)
エチル(R)-3-((((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-アミノ)メチル)ヘキサン酸(IX)の調製
化合物(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(3.4g、24.5mmol)、化合物VII(2.83g、20.4mmol)、Na2CO3(7.78g、73.4mmol)およびNaI(1.83g、12.2mmol)をDMF(60ml)に添加した。この溶液を90℃で18時間撹拌した。反応が完了した後、水(100mL)を室温でこの溶液に添加した。この溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをDCM/MeOH/TEA(100/1/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物IXエチル(R)-3-((((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-アミノ)メチル)ヘキサン酸(収率40%)を黄色油状物として得た。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (brs, 1H), 5.86 (brs, 1H), 4.13 (q, 2H), 2.96 (t, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.33 (dd, 1H), 1.78-2.10 (m, 1H), 1.56-1.75 (m, 2 H), 1.24-1.48 (m, 7 H), 0.85-1.03 (m, 6H).
ブリバラセタム(XII)の調製
化合物IX(120mg、0.46mmol)およびHOBt(63mg、0.46mmol)をトルエン(1ml)に添加した。この溶液を90℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、Na2CO3飽和溶液(50mL)を室温で反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをEA/TEA(100/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物XIIブリバラセタム(収率41%、ee 98%)を白色固形物として得た。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.42 (brs, 1H), 5.69 (brs, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
ブリバラセタム(XII)の調製
化合物IX(435mg、1.73mmol)および2-ヒドロキシピリジン(82mg、0.86mmol)をトルエン(4ml)に添加した。この溶液を90℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、Na2CO3飽和溶液(50mL)を室温で反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをPE/EA/TEA(50/50/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物XIIブリバラセタム(収率58%、ee 98%)を白色固形物として得た。
標題化合物の1HNMR(400MHz, CDCl3):δ 6.42 (brs, 1H), 5.69 (brs, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
ブリバラセタム(XII)の調製
化合物(S)-2-アモノブタンアミド塩酸塩(4.35g、31.5mmol)、化合物VII(5.0g、21.0mmol)、Na2CO3(8.9g、84.0mmol)およびNaI(1.57g、10.5mmol)をDMF(50ml)に添加した。この溶液を90℃で18時間撹拌した。反応が完了した後、水(100mL)を室温で反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層は、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。粗生成物および2-ヒドロキシピリジン(1.0g、10.5mmol)をトルエン(50ml)に添加した。反応混合物を90℃で5時間撹拌した。反応が完了した後、Na2CO3飽和溶液(100mL)を室温で反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをPE/EA/TEA(50/50/1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、白色固形物として標題化合物XIIブリバラセタム(収率50%、ee 98%)を得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.42 (brs, 1H), 5.69 (brs, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H)。
(R)-3-(クロロメチル)ヘキサノイルクロリド(X)の調製
塩化チオニル(20mL)、無水ZnCl2(2.5g、18.3mmol)および式(VI)の化合物(12.0g、93.7mmol)の溶液を55℃で撹拌した。反応が完了した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を減圧蒸留により精製して、標題化合物Xを黄色油状物として得た。収率68%。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t).
[α]23 D = +2.9(C=10, CHCl3)
(R)-3-(クロロメチル)ヘキサノイルクロリド(X)の調製
塩化チオニル(400mL)、無水ZnCl2(40g、0.29mol)および式(VI)の化合物(188g、1.47mol)の溶液を85℃で撹拌した。反応がGCによって完了した後、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を減圧蒸留により精製して、標題化合物Xを黄色油状物として得た。収率63.5%。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t).
[α]23 D = +2.9(C=10, CHCl3)
(R)-N-((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-3-(クロロメチル)ヘキサンアミド(XI)の調製
化合物(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(1.67g、12mmol)をDCM(60ml)に添加した。TEA(2.43g、24mmol)を室温でこの溶液に添加し、室温で30分間撹拌した。化合物X(2.0g、10.8mmol)をこの溶液に添加した。反応が完了した後、水(30ml)およびエタノール(4ml)をこの溶液に添加した。混合物をDCM(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物XIの粗生成物を得た、収率96.7%。
粗生成物を、酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した、標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t).
[α]25 D = -23.7(C=3, CH3OH)
ブリバラセタム(XII)の調製
化合物XI(10.0g、40mmol)の粗生成物を無水THF(150ml)に添加した。t-BuOK(5.6g、50mmol)を反応物に添加し、TLCが残存する出発物質を示さなくなるまで-30℃に冷却した。反応が完了した後、NH4Cl飽和溶液(50mL)をこの溶液に添加した。この溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を収率93%で得た。再結晶により精製して、より高純度の生成物(キラルHPLC > 99.5%)を白色固形物として得た。
標題化合物の1H NMR(400MHz、CDCl3)は次の通り: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
ブリバラセタム(XII)の調製
DCM(150ml)中の化合物XIの粗生成物(10.0g、40mmol)の溶液に、TBAC(2.3g、10mmol)および無水Na2SO4(5.6g,40mmol)を添加した。KOH(4.2g、75mmol)を-10℃で添加した。反応が完了した後、NH4Cl飽和溶液(50mL)を添加して反応物を急冷した。反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタムを収率96%で得た。粗生成物を再結晶により精製して、高純度生成物(キラルHPLC > 99.5% )を白色固形物として得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
(R)-N-((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-3-(クロロメチル)ヘキサンアミド(XI)の調製
化合物(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(5.0g、36mmol)およびTEA(7.3g、72mmol)を室温でTHF(100ml)に添加した。30分後、化合物X(6.0g、32.5mmol)を添加した。反応が完了した後、水(100ml)を添加した。反応混合物をEA(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物XIの粗生成物を得、これを溶離剤として酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3):δ6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t).
[α]25 D = -23.7(C=3, CH3OH)
ブリバラセタム(XII)の調製
無水THF(100ml)中の実施例14からの化合物XIの粗生成物の溶液にt-BuOK(4.8g、43.2mmol)を添加した。この溶液を0℃で撹拌した。反応が完了した後、NH4Cl飽和溶液(50mL)を添加した。反応混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタムを得、これをIPAc中で再結晶により精製して、純粋な生成物(キラルHPLC > 99.5% )を白色固形物、2工程としての収率49%として得た。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
0℃のエタノール(80mL)中のナトリウムメトキシド(2.05g、38mmol)の溶液に、マロン酸ジエチル(6.3mL、42mmol)を添加した。混合物を同じ温度で10分間撹拌した。(R)-(-)-エピクロルヒドリン(2.7mL、35mmol)を室温で滴下した(20分かけて)。反応混合物を18時間加熱還流した。反応が完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを減圧蒸留により精製して、化合物をIII(1S,5R)-エチル2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレートを粘稠な無色の油状物として得た。収率55%、ee 98%。
-30℃の無水THF中のCuI(9.5g、50mmol)の撹拌懸濁液にTHF中のエチルマグネシウムブロミド(1.0M、300mL、300mmol)を添加した。1時間後、無水THF中の化合物III(20g、117mmol)の溶液を-30℃でカニューレを介して添加した。反応混合物を-15℃に温めた後、塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物IVを得た。
DMSO/H2O(400mL/20mL)中の化合物IVの粗生成物(約117mmol)とLiCl(14.7g、350mmol)を140℃で18時間加熱した。反応が完了した後、水(400mL)を室温でこの溶液に添加した。反応混合物を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを減圧蒸留によって精製して、標題化合物VI(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(収率50%、2工程としての収率)を無色油状物として得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]23 D = +3.9 (C=10, CHCl3)
(1S,5R)-エチル2-オキソ-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキシレート(III)の調製
ナトリウムメトキシド(2.0kg、37.03mol)を氷冷エタノール(44.5kg)に溶解し、15分間撹拌した。得られた混合物にマロン酸ジエチル(6.0kg、37.46mol)を10℃で添加し、同じ温度で10分間撹拌した。(R)-(-)-エピクロロヒドリン(3.3mL、35.67mol)を室温で滴下した(20分かけて)。2時間還流した後、溶媒を蒸発させた。残留物に水(19.3kg)を添加し、酢酸エチルで2回(17.0kgと12.0kg)抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを減圧蒸留により精製して、標題化合物IIIを粘稠な無色油状物として得た。収率50%、ee 98.5%
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ4.33 (1H, dd), 4.23 (2H, q), 4.16 (1H, d), 2.73-2.75 (1H, m), 2.05 (1H, dd), 1.35 (1H, t), 1.28 (3H, t).
(4R)-エチル4-イソブチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(IV)の調製
CuI(108.3g、0.57mol)を2-Me-THF中のエチルマグネシウムブロミドの撹拌懸濁液(1.29mol/kg、2.44kg、3.14mol)に-20〜-30℃で添加した。0.5時間後、無水2-Me-THF中の化合物III(434g、2.55mol)の溶液を-30℃で添加した。30分後、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷した。層分離して、2-Me-THF中の粗化合物IVの溶液を得た。収率64%。
粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(10:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物IVを得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ4.52 (1H, dd), 4.27 (2H, q), 3.92 (1H, dd), 3.23 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.27-1.35 (5H, m), 0.95 (3H,t).
[α]23 D = +22.6 (C=10, CHCl3)
(4R)-エチル4-イソブチル-2-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(IV)の調製
CuI(2.22g、11.70mmol)を2-Me-THF中のエチルマグネシウムブロミドの撹拌懸濁液(1.29モル/kg、63.51g、81.93mmol)に-20〜-30℃で添加した。0.5時間後、無水2-Me-THF中の化合物III(10.0g、58.52mol)の溶液を-30℃で添加した。30分後、反応物を塩化アンモニウム飽和溶液で急冷し、次いで残留物を30分間撹拌した。層分離して、2-Me-THF中の粗化合物IVの溶液を得た。収率87%。
粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(10:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物IVを得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ4.52 (1H, dd), 4.27 (2H, q), 3.92 (1H, dd), 3.23 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.49-1.56 (2H, m), 1.27-1.35 (5H, m), 0.95 (3H,t).
[α]23 D = +22.6 (C=10, CHCl3)
(4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸の調製
25〜30℃の2-Me-THF中の化合物IVの粗生成物の懸濁液(実施例19からの)にNaOH/H2O(255g/640ml)を添加した。2時間後、混合物を酢酸エチル(1L)で洗浄した。混合物のpHを濃塩酸でpH=1に調整し、2-Me-THF(2×1L)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。収率99%。
粗生成物を、100%酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3):δ10.57 (1H, brs), δ4.54 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.30 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.39-1.76 (2H, m), 1.27-1.35 (2H, m), 0.95 (3H, t).
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-1(VI)の調製
トルエン中の(4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸(実施例20からの)の粗生成物を120℃で2時間加熱した。反応が完了した後、混合物を減圧蒸留により精製して、標題化合物(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(収率99%)を得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]23 D = +3.9 (C=10, CHCl3)
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
(4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸(実施例20からの)とトルエン(2容量)の粗生成物を120℃で8時間加熱した。反応が完了した後、混合物を減圧蒸留により精製して、標題化合物(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(収率95%)を得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]23 D = +3.9 (C=10, CHCl3)
(R)-3-(クロロメチル)ヘキサノイルクロリド(X)の調製
塩化チオニル(200mL)と無水ZnCl2(10.6g、0.078mol)と式(VI)の化合物(100g、0.78mmol)の溶液を85℃に加熱した。反応が完了した後、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を減圧蒸留により精製して、標題化合物Xを黄色油状物として得た。収率79.7%。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ3.67 (1H, dd), 3.59 (1H, dd), 2.58 (1H, dd), 2.40 (1H, dd), 2.20-2.31 (1H, m), 1.25-1.53 (4H, m), 0.93 (3H, t).
[α]23 D = +2.9(C=10, CHCl3)
(R)-N-((S)-1-アミノ-1-オキソブタン-2-イル)-3-(クロロメチル)ヘキサンアミド(XI)の調製
0℃のCH3CN(150ml)中の(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(10.0g、72.5mmol)とK2CO3(25g、181.3mmol)の混合物に式(X)の化合物(14.6g、79.71mmol)を添加した。反応がTLCによって完了した後、溶媒を真空中で蒸発させた。DCM(150ml)、水(150ml)およびエタノール(10ml)を添加した。層を分離した。水層をDCM(100ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗化合物XIを得た、収率96%。
粗化合物(XI)を再結晶により精製して、高純度生成物を白色固形物として得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): 6.20-6.45 (2H, m), 5.69 (1H, brs), 4.46 (1H, dd), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.97 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.97 (3H, t), 0.91 (3H, t).
[α]25 D = -23.7(C=3, CH3OH)
ブリバラセタム(XII)の調製
無水DMF(6ml)中の化合物XI(2.0g、8mmol)の溶液にKOH(670mg、12mmol)を-15℃〜-10℃を滴下した。反応がHPLCによって完了した後、反応物を1N HClで急冷した。食塩水(24ml)を添加した。混合物をMTBE(4×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタム、収率95%を得た。再結晶させて、純粋な生成物(キラルHPLC > 99.5%)を白色固形物として得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
ブリバラセタム(XII)の調製
-10℃のDCM(120ml)中の(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(8.0g、58mmol)とPEG400(3.5g、8.7mmol)の混合物に化合物X(11.7g、645mmol)およびKOH(17.9g、320mmol)を滴下した。反応物を2℃で撹拌し、反応はTLCによって完了した。NH4Cl半飽和溶液を添加した。混合物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタム、収率95%を得た。再結晶させて、純粋な生成物(キラルHPLC > 99%)を白色固形物として得た。
標題化合物の1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
ブリバラセタム(XII)の調製
-10℃のDCM(40ml)中の(S)-2-アミノブタンアミド塩酸塩(2.5g、18mmol)とTBAB(1.16g、3.6mmol)の混合物に化合物X(3.66g、20mmol)およびKOH(4.53g、81mmol)を滴下した。反応物を-2℃でTLCによって完了するまで撹拌した。NH4Cl半飽和溶液を添加した。混合物をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタム、収率83%を得た。再結晶させて、純粋な生成物(キラルHPLC > 99%)を白色固形物として得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
ブリバラセタム(XII)の調製
無水DCM(20ml)中の化合物XI(2.5g、10mmol)とTBAB(161mg、0.5mmol)の溶液にKOH(730mg、12mmol)を2回に分けて添加した。反応物を-15℃〜-10℃で反応がHPLCによって完了するまで撹拌した。NH4Cl飽和溶液を添加した。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗ブリバラセタム、収率68%を得た。再結晶させて、純粋な生成物(キラルHPLC > 99.5%)を白色固形物として得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
ブリバラセタム(XII)の調製
無水DCM(1ml)中の化合物XI(100mg、0.4mmol)とPEG400(24mg、0.06mmol)の溶液にNaOH(32mg、0.8mmol)を添加した。反応物を-15℃〜-10℃で反応がHPLCによって完了するまで撹拌した。NH4Cl飽和溶液を添加した。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、ブリバラセタム、収率87%を得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
ブリバラセタム(XII)の調製
無水CH3CN(1ml)中の化合物XI(100mg、0.4mmol)とPEG400(24mg、0.06mmol)の混合物にKOH(45mg、0.8mmol)を添加した。反応物を-15℃〜-10℃で反応がHPLCによって完了するまで撹拌した。NH4Cl飽和溶液を添加した。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、ブリバラセタム、収率86%を得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
ブリバラセタム(XII)の調製
アセトン(1ml)中の化合物XI(100mg、0.4mmol)とPEG400(24mg、0.06mmol)の溶液にKOH(45mg、0.8mmol)を添加した。混合物を-15℃〜-10℃で反応がHPLCによって完了するまで撹拌した。NH4Cl飽和溶液を添加した。混合物をDCMで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、ブリバラセタム、収率90%を得た。
標題化合物の1HNMR(400MHz, CDCl3)分析の結果は次の通りである:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 (brs, 1H), 5.80 (brs, 1H), 4.47 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.78-1.99 (m, 1H), 1.54-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.80-0.95 (m, 6H).
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
-30℃の無水THF中のCuI(9.5g、50mmol)の懸濁液にTHF(1.0M、300mL、300mmol)中のエチルマグネシウムブロミドを滴下した。1時間後、無水THF中の化合物III(20g、117mmol)の溶液を-30℃でカニューレを介して添加した。30分後、反応混合物を-15℃に温め、塩化アンモニウム飽和溶液によって急冷させた。混合物に水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物(IV)を得た。
DMSO/H2O(400mL/20mL)中の化合物IVの粗生成物(約117mmol)およびLiCl(14.7g、350mmol)を140℃で18時間加熱した。反応が完了した後、水(400mL)を室温で添加した。混合物を酢酸エチル(3×400mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これを減圧蒸留によって精製して、無色油状物として標題化合物VI(50%収率、2工程としての収率)を得た。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2
H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]23 D = +3.9(C=10, CHCl3)
(4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸の調製
CuI(2.24g、11.79mmol)を2-Me-THF中のエチルマグネシウムブロミドの懸濁液(1.36モル/kg、64.85g、88.2mmol)に-20〜-30℃で添加した。0.5時間後、無水2-Me-THF中の化合物III(10.0g、58.52mol)の溶液を-30℃で添加した。30分後、反応物を3N HCl溶液で急冷した。反応混合物を24時間加熱還流した。室温に冷却した後に層を分離した。有機層は、粗4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸を含有した。収率74%。
粗4R)-2-オキソ-4-プロピルテトラヒドロフラン-3-カルボン酸を100%酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ10.57 (1H, brs), δ4.54 (1H, dd), 3.95 (1H, dd), 3.30 (1H, d), 2.96-3.03 (1H, m), 1.39-1.76 (2H, m), 1.27-1.35 (2H, m), 0.95 (3H, t).
(R)-4-プロピルジヒドロフラン-2(3H)-オン(VI)の調製
CuI(2.24g、11.79mmol)を2-Me-THF中のエチルマグネシウムブロミドの懸濁液(1.36モル/kg、64.85g、88.2mmol)に-20〜-30℃で添加した。0.5時間後、無水2-Me-THF中の化合物III(10.0g、58.52mol)の溶液を-30℃で添加した。30分後、反応物を塩化アンモニウム飽和溶液(50ml)で急冷した。層を分離した。NaOH/H2O(7g/18ml)を有機層に25〜30℃で添加した。2時間後、層を分離した。水層を2-Me-THF(50mL)で抽出した。合わせた有機層に濃塩酸をpH=1まで添加した。混合物を2-Me-THFで2回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を蒸発させた。残留物を反応完了まで105℃に10時間加熱した。減圧蒸留により標題化合物(VI)を得た。(収率75%)。
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ4.42 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 2.52-2.65 (2H, m), 2.18 (1H, dd), 1.40-1.47 (2H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 0.94 (3H,t).
[α]23 D = +3.9(C=10, CHCl3)
下記の2つの実施例は、下記スキームの特定の工程を示すものである:
メチル(S)-2-((R)-3-(クロロメチル)ヘキサンアミド)ブタノエート(XI-a)の調製
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.24 (1H, d), 4.54 (1H, ddd), 3.72 (3H, s), 3.61 (2H, d), 2.23-2.42 (3H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.62-1.75 (1H, m), 1.23-1.53 (4H, m), 0.85-0.95 (6H, m).
メチル(S)-2-((R)-2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)ブタノエート(XII-a、R=OMe)の調製
標題化合物の1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 4.67 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.25-1.48 (m, 4 H), 0.85-0.95 (m, 6H).
従って、ここではその好適実施態様に適用されるように本発明の基本的な新規の特徴を示しかつ記載しかつ指摘してきたが、例示された装置の形態および詳細およびその動作における種々の省略および置換および変更が本発明の精神から逸脱せずに当業者によって行われ得ることが理解されるであろう。例えば、実質的に同じ機能を実質的に同じ方法で実施して同じ結果を達成する要素および/または方法工程のすべての組合せが本発明の範囲内にあることが明らかである。さらに、本発明の開示された形態または実施態様に関連して示されかつ/または記載されている構造および/または要素および/または方法工程が設計選択の一般の問題として他の開示されたまたは記載されたまたは示唆された形態または実施態様に組み込まれ得ることは認識されなければならない。それ故、本明細書に添付の請求項の範囲によって示されるものだけに限定されることを意図する。
本発明は、以下の態様を包含する。
[1] 式IVの化合物から式XIIの化合物の調製方法であって、
式IVの化合物
式VIの化合物を開環して式VIIの化合物
または式Xの化合物
次いでVIIまたはXを(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩またはアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させることによって変換して式XIIの化合物を生成する工程、または
式VIIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させて式XIIの化合物を1つの工程で生成する工程;または式VIIの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させてXII-a
を生成する工程;および
次いでアミノ分解およびアミド形成反応によってXII-aをXIIに変換する工程
を含む、前記方法。
[2] Rが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびベンジルからなる群から選択される置換基である、[1]に記載の方法。
[3] Rが、メチル、エチル、tert-ブチルおよびベンジルからなる群から選択される置換基である、[2]に記載の方法。
[4] 式IVの化合物が以下のように式VIの化合物に変換される方法:
b) 式IVの化合物が式Vの化合物
[5] 塩が、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され;塩基が、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよびこれらの混合物からなる群から選択され;溶媒が、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、4-メチル-2-ペンタノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、[4]に記載の方法。
[6] VIからVIIへの調製方法であって、
b) 式VIの化合物を開環し、溶媒中塩基条件下に加水分解し、次いでエステル化し、塩化スルホニルと反応させて(ここで、塩化スルホニルはMsCl、TsClおよびNsClからなる群から選択される)、式VIIの化合物を得る工程;
(式中、R1は、飽和または不飽和C1-20アルキルまたはC1アルキル-非置換または置換アリールであり;Xは、Cl、Br、I、OMs、OTsまたはONsである)
を含む、前記方法。
[7] 溶媒が、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、C1-20ヒドロカルボニルアルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
[8] VIIからブリバラセタムXIIの調製方法
[9]
[10]
[11] HOBtまたは2-ヒドロキシピリジンを添加して閉環反応を促進させる、[10]に記載の方法。
[12] 閉環反応のための溶媒が、トルエン、メチルイソブチルケトン、キシレン、クロロベンゼンまたはこれらの混合物からなる群から選択される、[10]に記載の方法。
[13] 式VIの化合物から式Xの化合物の調製方法
[15] ルイス酸触媒が、ZnCl 2 である、[14]に記載の方法。
[16] 式Xの化合物から式XIIの化合物(ブリバラセタム)の製造方法
式Xの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させて式XII-aの化合物を生成し、次いでアミノ分解または加水分解/アミド形成して式XIIの化合物(ブリバラセタム)を生成する工程
(式中、Rは、NH2、C1-C20アルコキシルであり;RがNH2である場合、XII-aはXIIである)
式Xの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させて式XI-aの化合物を生成する工程;および式XI-aの化合物をXII-aの化合物に変換する工程;次いでXII-aの化合物をXIIに変換する工程
を含む、[16]に記載の方法。
[18] 式XI-aの化合物を合成する方法であって、式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩またはアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させる工程
を含む、前記方法。
[19] ブリバラセタムの調製方法であって、以下のように塩基の存在下に閉環反応させる工程:
[20] 式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、以下の工程:
[21] 式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、以下の工程:
[22] 式XIIの化合物(ブリバラセタム)の調製方法であって、式VIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドと反応させて式XIIの化合物(ブリバラセタム)を生成する工程を含む、前記方法。
[23] 式IVの化合物の調製方法であって、以下のように式IIIの化合物を開環する工程:
を含む、前記方法。
[24] Rが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびベンジルから選択される置換基を表す、[23]に記載の方法。
[25] 開環が、エチル金属試薬および非プロトン性溶媒の存在下に行われる、[23]に記載の方法。
[26] エチル金属試薬がEtMgBr、EtMgCl、EtLiおよびこれらの混合物からなる群から選択され、方法がCuXまたはCuCNの存在下に行われる、[25]に記載の方法。
[27] 式IVの化合物
[28] Rが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシルおよびベンジルからなる群から選択される置換基である、[27]に記載の化合物。
[29] 式VIIの化合物:
[30] R1が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、アリル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、ベンジルからなる群から選択される置換基である、[29]に記載の化合物。
[31] R1がエチルであり、XがBrである、[30]に記載の化合物。
[32] 式IXの化合物:
[33] 式Xの化合物。
Claims (13)
- 式IVの化合物から式XIIの化合物の調製方法であって、
式IVの化合物
式VIの化合物を開環して式VIIの化合物
または式VIの化合物を開環して式Xの化合物
次いで式VIIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させることによって変換して式IXの化合物を生成し、
式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させることによって式XIの化合物
式Xの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させて式XI-aの化合物
を生成する工程;および
次いでアミノ分解およびアミド形成反応によって式XII-aの化合物を式XIIの化合物に変換する工程
を含む、前記方法。 - 式VIIの化合物からブリバラセタム(式XII)の調製方法
式VIIの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と溶媒中塩基条件下に反応させて式IXの化合物を生成する工程または式VIIの化合物をアルキル(S)-アミノブタノエートと反応させて式IX-aの化合物を生成する工程
式IXの化合物を閉環させてブリバラセタム(式XII)を生成する工程;
- 式Xの化合物を(S)-2-アミノブタンアミドまたはその塩と反応させる工程;
または式Xの化合物をアルキル(S)-2-アミノブタノエートと反応させて式XI-aの化合物を生成する工程;および式XI-aの化合物を塩基の存在下で閉環させて式XII-aの化合物に変換する工程;次いで式XII-aの化合物をアミノ分解およびアミド形成反応によって式XIIの化合物に変換する工程
を含む、式XIIの化合物(ブリバラセタム)の製造方法。
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