CN112110843A - 一种布瓦西坦的新制备方法 - Google Patents

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罗米海
李恩民
赵国磊
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    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，其以市购的(R)‑4‑丙基二氢‑2(3H)‑酮为原料在有一定条件下，四步合成布瓦西坦。本发明的制备方法无需采用手性制备色谱柱分离步骤，可以直接得到高光学纯度的布瓦西坦。该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。

Description

一种布瓦西坦的新制备方法
技术领域
本发明涉及一种新的布瓦西坦的制备方法。
背景技术
癫痫即俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是多种原因引起脑部神经元群阵发性异常放电所致的发作性运动、感觉、意识、精神、植物神经功能异常的一种疾病。国内癫痫的总体患病率为7.0%，年发病率为28.8/10万，1年内有发作的活动性癫痫患病率为4.6%。布瓦西坦（Brivaracetam）是西坦类衍生物，是一个新型的高亲和力的突触囊泡蛋白2A配体，可抑制神经元电压依赖性钠通道，起到抗癫痫作用。布瓦西坦是由比利时优时比（UCB）公司开发的第3代抗癫痫药物。
布瓦西坦化学名称为(2S)-2-[(4R)-2-oxo-4-propyltetrahydro-1H-pyrrol-1-yl] butanamide。
其结构式
Figure 197395DEST_PATH_IMAGE001
。
布瓦西坦可以通过多种方式制备得到，主要由以下两种方法制备：
方法一：以外消旋的4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，经过开环、酰氯化反应、最后与BRT-2关环得到BRT及其非对映异构体的混合物（J.Med.Chem.,2004,47,530）。
Figure 14042DEST_PATH_IMAGE002
该路线最后需经过硅胶柱分离纯化，及手性拆分才得到目标分子，生产成本高，工业可行性差。
方法二：以(R)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮为原料，经过开环、卤代、缩合、关环等步骤制备布瓦西坦（WO2018152950）。
Figure 813370DEST_PATH_IMAGE003
该方法由于在开环时，存在原料一直反应不完问题，并且会一直存在到终产物，导致得不到高纯度的目标化合物。
因此，寻找一种步骤少，收率高，后处理简单，纯度高，适合工业化生产的布瓦西坦合成路线是非常必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的技术方案是提供一种布瓦西坦合成的新方法。本发明的制备方法无需采用手性制备色谱柱分离步骤，可以直接得到高光学纯度的布瓦西坦。该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。
本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，其以市购的(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮（化合物1）为原料通过开环、酰化、酰胺化、关环四步合成布瓦西坦（化合物5）。
合成路线:
Figure 461389DEST_PATH_IMAGE004
。
合成布瓦西坦的步骤主要包括四步，第一步是(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮（化合物1）在一定条件下发生开环反应生成化合物2，第二步是化合物2发生卤化反应生成化合物3，第三步化合物3发生酰胺化反应生成化合物4，第四步化合物4关环制备目标化合物布瓦西坦（化合物5）。
合成布瓦西坦第一步中，开环试剂为三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷、氢溴酸等，优选为三甲基碘硅烷。
合成布瓦西坦第二步中，氯代试剂为三氯化磷、五氯化磷、光气、二氯亚砜等，优选为二氯亚砜。
合成布瓦西坦第二步中，催化剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基苯胺或吡啶等，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
合成布瓦西坦第三步中，投料比为1:1到1:3,等，优选为1:1.2。
合成布瓦西坦第四步中，优选的反应强碱为LDA、KHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，优选为LDA。
合成布瓦西坦第四步中，优选的反应温度为-80~100 oC，优选为-70oC。
在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行监测，一般以原料消失时为反应的终点。
所述的布瓦西坦的粗品优先经过重结晶得到布瓦西坦。所述的重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的重结晶采用的溶剂优选非质子性溶剂；所述的非质子性溶剂优选乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种。
所述的布瓦西坦的HPLC纯度大于99.70%。
本发明中所述原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的制备方法一种步骤少，适合工业化生产，无需手性高压液相制备柱拆分，后处理简单，纯度高。布瓦西坦的其他单杂小于0.1%，达到原料药（API）级别，适合工业化生产。本发明是一种绿色合成工艺。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本专利，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未标明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
布瓦斯坦的制备方法，包括以下工艺步骤
（1）将化合物1（5.0 g，39 mmol）和50 ml二氯甲烷加入到单口瓶中，开启搅拌。量取TMSI(6.7 mL，46.8 mmol)溶于10 mL二氯甲烷并滴加入体系中，滴加完毕后，室温反应3小时，反应停止。加入50 mL 1M的盐酸溶液搅拌20分钟，转移到250 mL分液漏斗中, 萃取分液，收集下层有机相，水相用二氯甲烷（30 mL*2）萃取。收集有机相，用50 mL10%的硫代硫酸钠溶液洗涤，收集有机相，水相用二氯甲烷（30 mL*1）洗涤，合并有机相。合并有机相，加入无水Na2SO4干燥2小时。抽滤，除去无水Na2SO4，滤液于40℃下浓缩。得到红棕色油状物9.4g，收率94.0%。
（2）将SOCl2（9.6mL， 0.1406 mol）和270 mL二氯甲烷加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌，滴入3滴DMF。在冰水浴条件下，量取化合物2（30.0g， 0.117 mol）溶于30 mL二氯甲烷并滴加至体系中，滴加完毕后，撤去冰水浴，室温（20-25 oC）反应4小时。反应结束，先在40 oC下浓缩，除去二氯之后，升高温度至55 oC下浓缩，除过量的二氯亚砜，得到棕褐色液体32.0 g，收率为99.7%。
（3）将S-2-氨基丁酰胺（22.4g，0.219 moL）和三乙胺(37.0g，0.364 moL)溶解至四氢呋喃(260 mL)加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌。在冰水浴条件下，量取化合物3(50g，0.182 moL)溶于四氢呋喃(40 mL)并滴加至体系中，滴加完毕后，冰水浴反应2小时。反应结束，逐滴滴加自来水(900 mL)，析出大量固体，冰水浴析晶1小时。抽滤，收集类白色固体，滤饼用水清洗一遍。类白色固体放入鼓风干燥箱干燥一夜，称重得到35.0 g固体，收率为58.2%。
（4）将化合物4(3g，8.8 mmol)和四氢呋喃(30 mL)加入到100 mL单口瓶中，开启搅拌。在温度降低到-78~-70 oC条件下，分批加二异丙基氨基锂 (1.9g，17.6 mmol))于体系中,加料时体系温度不得高于-70 oC。加入完毕，温度调整到-78~-70反应3小时。反应结束，加入30 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。收集有机相，再加入30 mL饱和食盐水萃取，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥2小时，浓缩得到R-BRT粗品1.6g，收率84.2%。粗品用1.6 mL乙酸乙酯加热溶清，加入4.8 mL甲基叔丁基醚析晶，冰水浴下析晶一小时，抽滤，收集白色固体。母液再次浓缩，加入1.6 mL甲基叔丁基醚析晶一小时，抽滤，得到白色固体1.1g，并且是单一构型收率64.4%，总收率53.3%。
Figure 478850DEST_PATH_IMAGE005
实施例2
（1）将化合物1（5.0 g，39 mmol）和50 ml二氯甲烷加入到单口瓶中，开启搅拌。分批加入氯化锌（2.6g，29.5 mmol），量取TMSBr(10.3 mL，78 mmol)溶于10 mL二氯甲烷并滴加入体系中，滴加完毕后，室温反应28小时，反应停止。加入50 mL 1M的盐酸溶液搅拌20分钟，转移到250 mL分液漏斗中, 萃取分液，收集下层有机相，水相用二氯甲烷（30 mL*2）萃取。收集有机相，用50 mL10%的硫代硫酸钠溶液洗涤，收集有机相，水相用二氯甲烷（30 mL*1）洗涤，合并有机相。合并有机相，加入无水Na2SO4干燥2小时。抽滤，除去无水Na2SO4，滤液于40℃下浓缩。得到红棕色油状物6.8 g，收率89.0%。
（2）将SOCl2（9.6mL，0.1406 mol）和270 mL甲苯加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌，滴入3滴DMF。在冰水浴条件下，量取化合物2（30.0g，0.153 mol）溶于30 mL甲苯烷并滴加至体系中，滴加完毕后，撤去冰水浴，室温（20-25 oC）反应4小时。反应结束，在70 oC、-0.1MPa下蒸发浓缩，除去甲苯，得到化合物3棕褐色液体31.4 g，收率为95.7%。
（3）将S-2-氨基丁酰胺（22.4g，0.219 moL）和三乙胺(18.5g，0.182 moL)溶解至四氢呋喃(260 mL)加入到500 ml单口瓶中，开启搅拌。在冰水浴条件下，量取化合物3(50g，0.182 moL)溶于四氢呋喃(40 mL)并滴加至体系中，滴加完毕后，冰水浴反应2小时。反应结束，逐滴滴加自来水(900 mL)，析出大量固体，冰水浴析晶1小时。抽滤，收集类白色固体，滤饼用水清洗一遍。类白色固体放入鼓风干燥箱干燥一夜，称重得到34.8 g固体，收率为56.1%。
（4）将化合物4(3g，8.8 mmol)和四氢呋喃(30 mL)加入到100 mL单口瓶中，开启搅拌。在温度降低到-78~-70 oC条件下，分批加双(三甲基硅烷基)氨基钾固体(3.5g，17.6mmol))于体系中,加料时体系温度不得高于-70 oC。加入完毕，温度调整到-78~-70反应3小时。反应结束，加入30 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应。收集有机相，再加入30 mL饱和食盐水萃取，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥2小时，浓缩得到R-BRT粗品1.6g，收率84.2%。粗品用1.6 mL乙酸乙酯加热溶清，加入4.8 mL甲基叔丁基醚析晶，冰水浴下析晶一小时，抽滤，收集白色固体。母液再次浓缩，加入1.6 mL甲基叔丁基醚析晶一小时，抽滤，得到白色固体1.0g，并且是单一构型收率62.5%，总收率52.6%。
Figure 782792DEST_PATH_IMAGE006
1H NMR(400MHz, CDCl3): 0.83-0.91 (m, 6H), 1.26-1.34 (m, 2H), 1.31-1.45(m, 2H), 1.67-1.72 (m, 1H), 2.59 (dd, 1H, JA =16.8 Hz, JB = 8.4 Hz), 3.03 (dd,1H, JA =9.6 Hz, JB = 7.2 Hz), 3.49 (dd, 1H, JA =9.6 Hz, JB = 8.4 Hz), 4.45 (dd,1H, JA =8.4 Hz, JB = 7.2 Hz), 5.30(s, br, 1H), 6.20 (s, br, 1H) 。

Claims (9)

1.布瓦西坦的一种制备方法，其特征在于：它是由下述合成路线制备而成：第一步 是(R)-4-丙基二氢-2 (3H)-酮（化合物1）在一定条件下发生开环反应生成化合物2，第二步化合物2发生卤化反应生成化合物3，第三步化合物3发生对接反应生成化合物4，第四步化合物4关环制备目标化合物布瓦西坦（化合物5）；
Figure 553642DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1的方法，在合成布瓦西坦第一步中，开环试剂为三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷、氢溴酸等，优选为三甲基碘硅烷。
3.根据权利要求1的方法，在合成布瓦西坦第二步中，氯代试剂为三氯化磷、五氯化磷、光气、二氯亚砜等，优选为二氯亚砜。
4.根据权利要求1的方法，在合成布瓦西坦第二步中，催化剂为N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基苯胺或吡啶等，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1的方法，合成布瓦西坦第三步中，投料比为1:1到1:3,等，优选为1:1.2。
6.根据权利要求1的方法，合成布瓦西坦第四步中，优选的反应强碱为LDA、KHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠等，优选为LDA。
7.根据权利要求1的方法，合成布瓦西坦第四步中，优选的反应温度为-80~100 oC，优选为-70oC。
8.根据权利要求1的方法，在所述布瓦西坦的合成方法中，所述的反应进程可以采用本领域中的常规监测方法（例如TLC、HPLC或NMR）进行监测，一般以原料消失时为反应的终点。
9.根据权利要求1的方法，所述的布瓦西坦的粗品优先经过重结晶得到布瓦西坦，所述的重结晶可以采用本领域中该类操作的常规方法，所述的重结晶采用的溶剂优选非质子性溶剂；所述的非质子性溶剂优选乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚中的一种或多种。
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