CN107304170B - 一种二聚物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二聚物的制备方法，属于制药技术领域。所述方法包括将原料化合物与还原剂经过还原反应，制得目标化合物；所述还原剂为硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰硼氢化钠，或其组合。本发明提供的方法能够简便地获得高纯度的二聚物产物，所获得的二聚物产物能够作为杂质对照品用于生产中过程中的质量控制和检测。
Description
技术领域
本发明涉及一种二聚物的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
芬戈莫德，是一种治疗多样性硬化病的口服药物，其结构如下式(03)所示：
在芬戈莫德的制备过程中，可产生一种二聚物杂质，在芬戈莫德产品中需要严格控制其含量，此二聚体杂质的结构如式(01)所示：
在产品的质量控制和检测过程中，需要使用此二聚体杂质作为对照，因此，需要开发一种工艺以能够简便地制备高质量的二聚体杂质的对照品。
发明内容
发明概述
本发明提供了一种制备式(01)所示的二聚体化合物(01)的方法，其包括：将式(02)所示的化合物(02)经过还原反应，制得化合物(01)，
本发明还提供了制备化合物(02)的方法，其包括：式(04)所示的化合物(04)与式(03)所示的化合物(03)即芬戈莫德反应，制得化合物(02)，
发明详述
本发明提供一种制备式(01)所示的二聚体化合物(01)的方法。
本发明还提供了制备式(02)所示的化合物(02)的方法。
一种制备化合物(01)的方法，其包括化合物(02)与还原剂经过还原反应，制得化合物(01)：
所述还原剂为硼氢化钠(NaBH4)，三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)，氰基硼氢化钠(NaBH3CN)，或其组合。所述还原剂与化合物(02)的投料摩尔比可为0.5:1-5:1。在一些实施方式中，所述还原剂与化合物(02)的投料摩尔比为1:1-3.2:1。在一些实施方式中，所述还原剂与化合物(02)的投料摩尔比为2:1-3.2:1。所述还原反应的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷或其组合。每一克化合物(02)，所述有机溶剂的用量为5mL-30mL。在一些实施方式中，每一克化合物(02)，所述有机溶剂的用量为10mL-25mL。在一些实施方式中，每一克化合物(02)，所述有机溶剂的用量为10mL-20mL。所述还原反应的反应温度可为-5℃-40℃。在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度为0℃-30℃。在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度为20℃-30℃。在一些实施方式中，所述还原反应的反应温度为0℃-10℃。
所述还原反应的反应时间可为12小时-30小时。在一些实施方式中，所述还原反应的反应时间为18小时-26小时。在一些实施方式中，所述还原反应的反应时间为22小时-26小时。
在还原反应反应完毕后，将反应体系进行后处理，可制得化合物(01)的粗品。在一些实施方式中，在还原反应反应完毕后，将反应体系进行后处理，制得化合物(01)的盐粗品。在一些实施方式中，在还原反应反应完毕后，将反应体系除去固体，所得液体用酸处理，然后除去溶剂，得到化合物(01)的盐，所述酸可为盐酸，磷酸，硫酸，乙酸等。
在一些实施方式中，一种制备化合物(01)的方法包括：化合物(02)与还原剂经过还原反应，在反应完毕后，将反应体系过滤除去不溶物，所得液体用盐酸处理，除去溶剂，得到化合物(01)的盐酸盐；再经过处理，得到化合物(01)。
所得化合物(01)的盐可用碱游离以得到化合物(01)。在一些实施方式中，将化合物(01)的盐溶于甲醇或乙醇或其组合溶剂中，得到的液体用碱调节pH至碱性，任选除去不溶物，然后用酸调节pH至中性，得到化合物(01)产物。
在一些实施方式中，将化合物(01)的盐溶于甲醇中，得到的液体用氨水调节pH至9-10，除去不溶物，然后用盐酸调节pH至中性，得到化合物(01)产物。
在一些实施方式中，一种制备化合物(01)的方法包括：化合物(02)与三乙酰氧基硼氢化钠在四氢呋喃中经过还原反应，在反应完毕后，将反应体系过滤除去不溶物，所得液体用盐酸处理，除去溶剂，得到化合物(01)的盐酸盐；再将化合物(01)的盐酸盐溶于甲醇中，得到的液体用氨水调节pH至9-10，过滤除去不溶物，然后将液体用盐酸调节pH至中性，得到化合物(01)。
一种制备化合物(02)的方法，其包括式(04)所示的化合物(04)与式(03)所示的化合物(03)即芬戈莫德进行缩合反应，制得化合物(02)：
所述缩合反应的反应溶剂可为正丁醇，甲苯，1,4-二氧六环，或其组合。在一些实施方式中，所述缩合反应的反应溶剂为正丁醇。每一克化合物(04)，反应溶剂的用量可为5mL-40mL。在一些实施方式中，每一克化合物(04)，反应溶剂的用量为25mL-40mL。在一些实施方式中，每一克化合物(04)，反应溶剂的用量为25mL-35mL。在一些实施方式中，每一克化合物(04)，反应溶剂的用量为10mL-20mL。
所述缩合反应的反应温度可为反应溶剂的回流温度。在一些实施方式中，所述缩合反应的反应温度为115℃-135℃。
所述缩合反应的反应时间可为12小时-24小时。在一些实施方式中，所述缩合反应的反应时间为16小时-20小时。
在一些实施方式中，一种制备化合物(02)的方法包括：化合物(04)与化合物(03)在正丁醇中在回流温度进行缩合反应，制得化合物(02)。
在一些实施方式中，前述的一种制备化合物(01)的方法，其包括：化合物(04)与化合物(03)进行缩合反应，制得化合物(02)；化合物(02)与还原剂在有机溶剂中经过还原反应，制得化合物(01)。
上述化合物(04)可由式(05)所示的化合物(05)在加入碱试剂条件下进行消除反应制得：
上述化合物(05)可由式(06)所示的化合物(06)与卤化试剂进行卤代反应制备得到：
在一些实施方式中，一种制备化合物(04)的方法包括：化合物(06)与卤化试剂进行卤代反应，生成化合物(05)；化合物(05)在加入碱试剂的条件下进行消除反应，制得化合物(04)，
在一些实施方式中，制备化合物(04)的过程中，不分离出中间体化合物(05)。
所述卤化试剂为：二氯异腈脲酸钠，三氯异腈脲酸，次氯酸钠或其组合。在一些实施方式中，所述卤化试剂为二氯异腈脲酸钠。
所述卤代反应的反应溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷或其组合。
所述卤代反应的反应温度为-5℃-30℃。在一些实施方式中，所述所述卤代反应的反应温度为-5℃-10℃。
所述卤代反应的反应时间为0.1小时-1小时。在一些实施方式中，所述卤代反应的反应时间为0.5小时。
所述消除反应中，碱试剂可为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，三乙胺，二异丙基乙胺，或其组合。
所述卤代反应和所述消除反应中，反应溶剂可以相同，也可以不同。
所述消除反应的反应温度为-5℃-30℃。在一些实施方式中，所述所述消除反应的反应温度为-5℃-10℃。
所述消除反应的反应时间为0.1小时-2小时。在一些实施方式中，所述消除反应的反应时间为0.5小时。
在一些实施方式中，化合物(06)与二氯异腈脲酸钠的水溶液在二氯甲烷中，在-5℃-5℃反应0.5小时-1小时，然后用二氯甲烷萃取，得到有机相；向有机相中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，反应0.5小时-1小时，然后用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分离得到有机相，除去溶剂，制得化合物(04)。
上述化合物(06)可由式(07)所示的化合物(07)与酯化试剂进行酯化反应制备得到，反应式如下所示：
所述酯化反应的反应溶剂可为乙醇，甲醇，异丙醇等醇类溶剂或其组合溶剂。
所述酯化试剂为二氯亚砜，三氯氧磷，五氯化磷，乙酰氯，草酰氯或其组合试剂。
上述化合物(08)可以由式(08)所示的化合物(08)在酸作用下经过水解脱羧反应制备得到，反应式如下式所示：
所述酸可为盐酸，磷酸，硫酸，三氟乙酸，或其组合。
在一些实施方式中，前述的一种制备化合物(02)的方法，其包括：化合物(06)与卤化试剂进行卤代反应，生成化合物(05)；化合物(05)在加入碱试剂的条件下进行消除反应，制得化合物(04)；化合物(04)与化合物(03)进行缩合反应，制得化合物(02)。
在一些实施方式中，前述的一种制备化合物(01)的方法，其包括：化合物(06)与卤化试剂进行卤代反应，生成化合物(05)；化合物(05)在加入碱试剂的条件下进行消除反应，制得化合物(04)；化合物(04)与化合物(03)进行缩合反应，制得化合物(02)；化合物(02)与还原剂在有机溶剂中经过还原反应，制得化合物(01)。
在一些实施方式中，前述的一种制备化合物(01)的方法，其包括：化合物(06)与二氯异腈脲酸钠在二氯甲烷中进行卤代反应，生成化合物(05)；化合物(05)在加入DBU的条件下进行消除反应，制得化合物(04)；化合物(04)与化合物(03)在正丁醇中，在溶剂回流条件下，进行缩合反应，制得化合物(02)；化合物(02)与三乙酰氧基硼氢化钠在四氢呋喃中经过还原反应，制得化合物(01)。
本发明提供的方法可以简便地获得高纯度的化合物(01)，产物能够作为杂质对照品用于生产中的质量控制中。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g表示克，mL表示毫升，Pyr-d5表示氘代吡啶。
实施例1制备化合物(06)
10.0g化合物(08)和50mL浓盐酸混合，加热至回流，有大量气泡产生。通过液相检测反应，直至无原料化合物(08)剩余，结束反应；将反应液减压浓缩，得到白色固体6.5g，为化合物(07)。
向单口瓶中依次加入30mL无水乙醇，3.27g化合物(07)；搅拌，降温至0～5℃，控制温度为5℃以下，滴加2.67g二氯亚砜，滴完搅拌0.5小时后升温至60℃，继续反应30小时。然后将反应液蒸干溶剂，用氨水调节体系pH至9～10，用二氯甲烷萃取2次，每次40mL，所得有机相减压浓缩得到浅黄色油状物3.6g，为化合物(06)粗品，质谱检测结果：M+1＝320.4；粗品可直接进行下一步反应。
实施例2制备化合物(04)
将上述所得3.6g化合物(06)溶解于30mL二氯甲烷中，降温至0℃，滴加含3.00g的二氯异腈脲酸钠水溶液15mL，加完反应0.5小时。将反应混合液过滤，二氯甲烷萃取2次，每次20mL，所得有机相中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)3.45g，搅拌反应0.5小时；然后用5％碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相用水20mL洗涤一次，所有机相蒸干得到黄色油状物3.35g，为化合物(04)，质谱结果：M+1＝318.3；可直接用于下一步反应。
实施例3制备化合物(02)
反应容器中，装置好分水器，加入3.25g化合物(03)和3.35g化合物(04)和100mL正丁醇，将反应混合液升温至130℃，回流反应17小时。然后将反应混合液蒸干溶剂，得到黄色油状物5.3g，为化合物(02)，质谱结果：M+1＝580.9；可直接用于下一步反应。
实施例4制备化合物(01)
将3.3g化合物(02)溶解于50mL四氢呋喃中，室温下分批加入NaBH(OAc)3固体3.62g，室温下反应24小时。然后滤除反应混合液中的固体，滤液用60mL1％的稀盐酸淬灭，减压蒸馏除去有机溶剂，得到化合物(01)的盐酸盐粗品3.57g，质谱结果：M-1＝579.9。
将上述得到的3.57g化合物(01)的盐酸盐粗品溶解于10mL甲醇中，加入氨水调节pH至9-，过滤除去不溶物，滤液用盐酸调节pH至中性，析出白色固体2.7g，为化合物(01)，HPLC纯度96.64％。
质谱结果：M+1＝582.5；
核磁氢谱1H NMR(600MHz,Pyr-d5)δ7.33(d,J＝7.7Hz,4H),7.22(d,J＝11.0Hz,4H),4.19(t,J＝6.2Hz,1H),4.14-4.04(m,4H),3.20-3.01(m,4H),2.64(dd,J＝15.2,7.5Hz,4H),2.46(ddd,J＝15.8,12.3,5.8Hz,1H),2.35(ddd,J＝16.7,13.0,6.4Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.72-1.59(m,4H),1.42-1.22(m,20H),0.91(dd,J＝6.8,5.8Hz,6H)；
核磁碳谱13C NMR(151MHz,Pyr-d5)δ180.07(s),141.53(s),141.00(s),140.75(s),140.37(s),129.39-128.89(m),65.60(s),61.19(s),55.63(s),38.64(s),36.25(s),35.48(s),32.84(s),32.51(s),32.24(d,J＝11.1Hz),30.27-29.80(m),23.30(s),14.60(s)。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备化合物(01)的方法，包括：化合物(02)与还原剂经过还原反应，制得化合物(01)，
所述还原剂为硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠和氰硼氢化钠中的一种或多种。
2.一种制备化合物(02)的方法，包括：化合物(04)与化合物(03)在正丁醇中在回流温度进行缩合反应，制得化合物(02)，
3.权利要求2所述的方法，包括：化合物(05)在加入碱试剂的条件下进行消除反应，制得化合物(04)，
所述碱试剂为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。
4.权利要求3所述的方法，包括：化合物(06)与卤化试剂进行卤代反应，制得化合物(05)，
所述卤化试剂为二氯异腈脲酸钠，三氯异腈脲酸和次氯酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，所述还原反应的反应温度为-5℃-40℃。
6.根据权利要求1所述的方法，所述还原反应的反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷和三氯甲烷中的一种或多种；每一克化合物(02)，所述反应溶剂的用量为5mL-30mL。
7.根据权利要求1所述的方法，化合物(02)与三乙酰氧基硼氢化钠在四氢呋喃中经过还原反应，在反应完毕后，将反应体系过滤除去不溶物，所得液体用盐酸处理，除去溶剂，得到化合物(01)的盐酸盐；再将化合物(01)的盐酸盐溶于甲醇中，得到的液体用氨水调节pH至9-10，过滤除去不溶物，然后将液体用盐酸调节pH至中性，得到化合物(01)。
8.根据权利要求2所述的方法，每一克化合物(04)，正丁醇的用量为5mL-40mL。
9.根据权利要求4所述的方法，化合物(06)与二氯异腈脲酸钠的水溶液在二氯甲烷中，在-5℃-5℃反应0.5小时-1小时，然后用二氯甲烷萃取，得到有机相；向有机相中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在-5℃-5℃反应0.5小时-1小时，然后用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，分离得到有机相，除去溶剂，制得化合物(04)。
10.权利要求1所述的方法，还包括：化合物(04)与化合物(03)在正丁醇中在回流温度进行缩合反应，制得化合物(02)，
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