JP3358811B2 - ビス(アミノメチル)ホスフィン酸の誘導体の製法 - Google Patents
ビス(アミノメチル)ホスフィン酸の誘導体の製法Info
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Description
体は、しばしば、生化学、医薬化学および作物保護の分
野における酸素阻害剤として、ますます重要となってい
る〔E.Neuzil,A.Cassaigne,Exp.Ann.Biochim.Medicale
34(1980)165〕。この級の化合物を製造する広範囲の
方法がありそしてこれらの方法は種々な文献〔Kukhar a
nd Solodenko,Russ.Chem.Rev.56(1987)859;Redmoore,
Topics in Phosphorus Chemistry,Vol.11,Grayson and
Griffith,Ed.,Wiley,1976,515〕において要約されてい
る。
合物、ビス(アミノメチル)ホスフィン酸およびその誘
導体の製造(EP 0435 059A1)は、はるかにより複雑で
ありそして非常によく証明されていない。もとの化合物
の合成は、最初にMeier〔L.Meier,J.Organomet,Chem.17
8(1979)157;DE 2805074A1、また、Kober等、DE 38249
61A1参照〕により説明されている。ビス(アミノメチ
ル)ホスフィン酸のα−またはα,α′−置換された誘
導体を製造する可能性は、Tyka等〔Phosphorus,Sufur a
nd Silicon 62(1991)75〕により説明されている。こ
の方法は、はじめの工程におけるアミノアルキル亜ホス
フォン酸を形成させる次亜燐酸とシツフ塩基との付加反
応およびα,α′−ビス(アミノアルキル)ホスフィン
酸を与える後者の亜ホスフォン酸とアリーリデンビスア
ミドとの反応に基づいてている。しかしながら、この方
法は、アリーリデンビスアミドとの反応に限定されそし
てさらにわずかな収量を特徴とする。また、α,α′−
ビス(アミノアルキル)ホスフィン酸を形成させる次亜
燐酸とシツフ塩基との二重付加反応に対してわずかな収
量しか得られない。
α′−置換された誘導体およびこれらの化合物の酸また
は塩基塩を製造する新規な方法に関するものである。
−C18アルキニル、C6−C12アリールまたはC7−C20アリ
ールアルキルでありそしてアリールまたはアリールアル
キルは、弗素、塩素、臭素、NO2、CN、OH、COOH、C1−C
6アルキル、C1−C6アルコキシ、C(O)−O−(C1−C
6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アルキルまたはO
−C(O)−(C1−C6)アルキルによりモノ−またはポ
リ置換されていてもよく、そしてR1は、また、水素また
はビス(アミノメチル)ホスフィン酸のα−またはα,
α′−置換された誘導体の塩基塩基、特にアルカリ金属
塩またはアルカリ類金属塩またはアンモニウムまたはト
リアルキルアンモニウム塩であり、R2およびR3は、同一
または異なりそして相互に独立して、水素、C1−C18ア
ルキル、C2−C18アルケニル、C2−C18アルキニル、C6−
C12アリールまたはC7−C22アリールアルキル(アルキ
ル、アルケニルまたはアルキニルは、それぞれ弗素、塩
素、臭素、NO2、NH2、CN、OH、COOH、C(O)−O−
(C1−C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アルキル、
O−C(O)−(C1−C6)アルキルまたはC1−C6アルコ
キシによりモノ−またはポリ置換されていてもよくそし
てアリールは、弗素、塩素、臭素、NO2、CN、OH、COO
H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C(O)−O
−(C1−C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アルキル
またはO−C(O)−(C1−C6)アルキルによりモノ−
またはポリ置換されていてもよい)であり、そして但
し、R2=水素でありそしてR3が、上述した意義を有する
場合は、R3もまた水素であってはならないそして逆もま
た同様である。
ケニル、フェニル、ベンジル、Li+、Na+、K+、Mg2+、NH
4 +、HN(C2H5)2 3+、特に水素およびC1−C4アルキルで
ある。
C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C6−C12アリール、C
7−C13アリールアルキルであり、前記アリールまたはア
リールアルキルは、塩素、臭素、−CNまたはO−C1−C2
アルキルによりモノ−またはポリ置換されていてもよ
い。
C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびベンジルで
ある。
のα−またはα,α′−置換された誘導体の酸塩、特に
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、特に好ましくは塩
酸塩および臭化水素酸塩を包含する。
けるアミノ基がはじめに保護される(式II)という点に
おいて特徴づけられる〔L.Meier,J.Organomet.Chem.178
(1979)157の方法による合成〕。
ればならない。アミノ官能に対する普通の保護基〔Gree
ne,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,19
79〕を既知の方法で保護基R4およびR5として挿入するこ
とができる。しかしながら、特に、ペプチド化学におい
て知られている保護基〔Bodanszky & Bodanszky,The P
ractice of Peptide Synthesis,Springer,1984〕が、一
般にアミノ酸に対して知られている方法で挿入される。
僅かに過剰の塩基(アミノ基に関して)、好ましくはNa
OHの存在下において、水性ジオキサン中で、−30〜+50
℃、好ましくは−10〜+20℃の温度で0.5〜3時間、ビ
ス(アミノメチル)ホスフィン酸をジ−第3ブチルピロ
カーボネート2〜2.5当量と反応させることが、特に好
ましい。処理は、アミノ酸に対してBodanszkyにより記
載されているようなそれ自体既知の方法で、蒸発、pH2
〜3への酸性化および抽出によって行われる。
N,N′−保護されたビス(アミノメチル)ホスフィン酸I
Iを式III (式中、R4およびR5は、式IIにおいて定義した通りであ
りそしてR6はR1において述べた意義を有す)の化合物に
変換する。
ル、フェニル、ベンジル、非常に特に好ましくは、C1−
C4アルキルである。
R6−OH(式中、R6は上述した通りである)および適当な
カップリング試薬と反応させることにより行われる。エ
ステル化に対する条件は、例えばHouben−Weyl(Vol.12
/1 & E2)に詳述されているようなホスホン酸をエステ
ル化する一般に知られている操作に相当する。このよう
にする代りに、N−保護されたα−アミノカルボン酸を
エステル化するのに使用されているようなカップリング
試薬〔Janin等、Tetrahedron Lett.28(1987)1661〕を
使用することができる。または、燐酸のトリエステルの
合成に対してDNA合成において使用されているカップリ
ング試薬を使用することができる〔Sonveaux,Bioorg.Ch
em.14(1986)274〕。
℃、好ましくは40〜70℃の温度(THF中40〜67℃)で0.5
〜48時間、式IIの化合物をR6−OH 1〜10当量およびジシ
クロヘキシルカルボジイミド(DCC)1〜2当量、好ま
しくは1〜1.2当量と反応させることが、特に好まし
い。生成されたエステルIIIは、それ自体既知の方法
で、蒸発、N,N′−ジシクロヘキシル尿素の濾過による
除去、結晶化およびシリカゲル上のクロマトグラフィー
処理によって精製される。
使用されるクロロギ酸アルキルまたはクロロギ酸アルケ
ニルの存在下において、化合物IIをR6−OHと反応させる
ことが、特に好ましい〔Janin等、Tetrahedron Lett.28
(1987)1661〕。驚くべきことには、この方法は、ホス
フィン酸IIのエステル化に置き換えることができる。こ
の場合においては、適当な有機溶剤、好ましくは塩化メ
チレン(CH2Cl2)、クロロホルム(CHCl3)テトラヒド
ロフラン(THF)、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジオキ
サン、トルエン、ベンゼンまたは酢酸エチル(EA)〔CH
2Cl2、CHCl3およびトルエンが特に好ましい〕中におい
て−10〜+50℃、好ましくは0〜10℃の温度で1〜12時
間、トリアルキルアミン、好ましくはトリエチルアミン
(TEA)またはジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)1
〜2当量、好ましくは1〜1.2当量および接触量のジメ
チルアミノピリジン(DMAP)、好ましくはDMAP 0.1当量
ならびにR6−OH1〜10当量の存在下で、化合物IIをクロ
ロギ酸アルキルまたはアルケニル、好ましくはクロロギ
酸イソブチルまたはイソプロペニル1〜2当量、好まし
くは1〜1.3当量と反応させる。処理および精製は、α
−アミノ酸のエステル化に対して記載されているそれ自
体既知の方法〔Janin等、Tetrahedron Lett.28(1987)
1661〕で抽出、結晶化およびシリカゲル上のクロマトグ
ラフィー処理によって行われる。
である化合物IIIの合成は、また、他の方法を使用して
行うことができる。関連したもとの化合物であるビス
(ベンジルアミノメチル)ホスフィン酸は、既に文献に
記載されているが、そのエステルは記載されていない
〔L.Meier,J.Organomet.Chem.178(1979)157;DE 28050
74A1〕。
m.178(1979)157;DE 2805074A1〕により記載されてい
るビス(クロロメチル)ホスフィン酸クロライドから製
造される。この化合物は、適当な有機溶剤、好ましくは
トルエン、ベンゼン、CH2Cl2、CHCl3、THFまたはエーテ
ル中において0〜100℃、好ましくは10〜40℃の温度でR
6−OH(R6−OHは上述した通りである)少なくとも1当
量と反応させることによって、式IX (ClCH2)2P(O)OR6 (IX) のビス(クロロメチル)−ホスフィネートに変換する。
この反応は、また、塩基好ましくはトリアルキルアミ
ン、特に好ましくはトリエチルアミン(TEA)またはジ
イソプロピルエチルアミン(DIPEA)1当量の存在下、
そしてまた、接触量のジメチルアミノピリジン(DMA
P)、好ましくはDMAP 0.1当量の存在下で行うことがで
きる。もしもR6−OHが低沸点アルコール、例えばエタノ
ールである場合は、これは、それ自体溶剤として作用す
ることができる。形成したエステルは、それ自体既知の
方法で、濾過、蒸発、結晶化および蒸溜またはシリカゲ
ル上のクロマトグラフィー処理によって精製される。
するために、化学量論的に必要な量以上の過剰のベンジ
ルアミンを、0〜110℃の温度で反応させる。生成物
は、それ自体既知の方法で、濾過、蒸発、結晶化および
蒸溜またはシリカゲル上のクロマトグラフィー処理によ
って精製される。好ましくは、ビス(ベンジルアミノメ
チル)ホスフィネート塩酸塩が単離される。
脱保護して、式IVのビス(アミノメチル)ホスフィネー
トまたはこれらの化合物の酸塩を得る。
法〔Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,
Wiley 1979;Bodanszky & Bodanszky,The Practice of
Peptide Synthesis,Springer 1984〕により行われる。
例えば、第3ブチルオキシカルボニル保護基は、20〜40
℃で10〜30分ジオキサンまたはメタノール中のHClの飽
和溶液で処理することにより除去しそして次に蒸発す
る。
は20〜40℃における接触水素添加(5%Pd/CまたはPtO2
またはPt/C)により除去される。これに対して特に適当
な溶剤は、エタノール、エタノール/氷酢酸または氷酢
酸である。
は、次の工程において、ビス(イミノメチル)ホスフィ
ネートVに変換される。
20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20アルキニルま
たはC6−C12アリールである。R7およびR8は、また、一
緒になって、環系、例えばC5−C30アルキル環系、C5−C
30アルケニル環系またはC9−C30アルキルアリール環系
(これらの環系は、一、二または三環式であってよい)
を形成していてもよい。この場合において、R7およびR8
は、例えばシクロペンタノン、シクロヘキサノン、フル
オレノン、アントロン、樟脳、メントン、プレゴン、カ
ルボン、カロンまたはベルベノールの骨格である。
ル、フェニル/メチル、フェニル/水素または樟脳骨格
である化合物である。R7およびR8がフェニル/フェニル
である化合物Vが特に好ましい。
当な無水の有機溶剤(好ましくは、CH2Cl2、CHCl3、TH
F、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、トルエン、ベンゼンまたは
酢酸エチル、特に好ましくはCH2Cl2およびCHCl3または
トルエンおよびベンゼン、非常に特に好ましくはCH2Cl2
およびCHCl3)中において0〜100℃(好ましくは10〜30
℃)の温度で1〜48時間(好ましくは3〜24時間)、化
合物IV(好ましくは塩酸塩または臭化水素酸塩形態を化
合物VI (式中、R7およびR8は上述した通りである)2〜3当量
(好ましくは2〜2.2当量)と反応させることにより行
われる。反応は、好ましくは、不活性ガス、例えば窒素
またはアルゴン下で遂行される。化合物Vの処理および
精製は、一般的な普通の方法、すなわち、濾過、抽出、
乾燥、再結晶およびクロマトグラフィー処理によって行
われる。例えば、溶液の濾過および蒸発後、残留物を、
非−極性溶剤、好ましくはエーテルに1回以上とり、再
び濾過し、乾燥し、蒸発しそしてシリカゲル上でクロマ
トグラフィー処理するかまたは再結晶する。
当な無水の有機溶剤(好ましくは、CH2Cl2、CHCl3、TH
F、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジオキサン、トルエンまたはベンゼン、
特に好ましくはCH2Cl2およびCHCl3またはトルエンおよ
びベンゼン、非常に特に好ましくはトルエンおよびベン
ゼン)中において0〜120℃の温度(好ましくは沸騰し
ながら)で1〜48時間(好ましくは10〜24時間)、水を
分離する条件下で、ビス(アミノメチル)ホスフィネー
トIVを化合物VII (式中、R7およびR8は上述した通りである)2〜3当量
(好ましくは2〜2.2当量)および接触量の酸(好まし
くはp−トルエンスルホン酸)と反応させることによっ
て製造することができる。反応混合物から水を除去する
のに役立つ条件は、よく知られておりそして好ましく
は、分子ふるいを有する水分離器およびソックスレット
装置である。化合物Vの処理および精製は、濾過、抽
出、乾燥、再結晶およびクロマトグラフィー処理の一般
的な普通の方法によって行われる。好ましくは、精製
は、シリカゲル上のクロマトグラフィー処理によって達
成される。
ートVを、アルキル化して、α,α′−置換されたビス
(イミノアルキル)ホスフィネートVIIIを得る。
ありそしてR7およびR8は、式Vにおいて定義した通りで
ある)。
を使用することによって、立体選択的に実施することが
できる。この場合において、R7およびR8は、例えば
〔+〕または〔−〕樟脳、〔+〕または〔−〕メント
ン、〔+〕または〔−〕プレゴン、〔+〕または〔−〕
カルボン、〔+〕または〔−〕ベルベノールである。
化合物を製造するために、ビス(イミノメチル)ホスフ
ィネートVを、適当な無水の有機溶剤(好ましくはTH
F、エーテル、n−ペンタン、n−ヘキサン、n−ヘプ
タン、特に好ましくはTHF)に溶解しそして好ましくは
不活性条件下(特に好ましくはアルゴン下)−90〜+30
℃(好ましくは−80〜−50℃)の温度で、適当な塩基、
好ましくはブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミン(LDA)、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
カリウム第3ブチレートまたは複合塩基〔ナトリウムア
ミド/R13ONa(式中、R13はC2−C6アルキルまたはCH3CH2
OCH2CH2である)〕2〜2.2当量と5〜30分反応させる。
その後、また、好ましくは−80〜−50℃で、化合物R3−
X(式中、R3は水素でない以外は式Iにおいて定義した
通りでありそしてXは除去基、好ましくは塩素、臭素、
沃素、O−p−トルエンスルホネート、O−トリフルオ
ロメチル−スルホネートまたはO−メチルスルホネー
ト、特に好適には塩素、臭素または沃素である)2〜5
当量(好ましくは2〜2.2当量)を加える。反応混合物
は、−80〜+30℃(好ましくは−80〜−40℃)でさらに
2〜48時間撹拌する。処理および精製に対しては、濾
過、抽出、再結晶およびクロマトグラフィー処理のよう
な公知の方法を使用する。例えば、反応混合物を蒸発
し、水とエーテルとの間に分配し、有機相を公知の方法
で乾燥しそしてジアステレオマー生成物をシリカゲル上
でクロマトグラフィー処理する。
た通りである化合物VIIIを製造するためには、操作は、
塩基1〜1.2当量およびR3−X 1〜1.2当量のみを使用す
る以外は、(e1)における通りである。反応時間は、5
分〜3時間である。
義した通りである化合物VIIIを製造するためには、塩基
1〜1.2当量およびR2−X 1〜1.2当量のみが使用される
けれども、(e2)により得られた式VIIIの化合物を、
(e1)において述べた条件下で、R3−Xの代りにR2−X
と反応させる。反応時間は、10分〜48時間である。
フィネートのアルキル化が、特に好ましい。
ともできる。
化合物を製造するために、化合物V、触媒量のR9R10R11
R12NZ、R3−X 2〜3当量(好ましくは2〜2.5当量)お
よびアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸
化物、特にKOHまたはNaOH 2〜25当量(好ましくは8〜2
0当量)および水不混和しうる溶剤、好ましくはCH2C
l2、トルエン、ベンゼン、1,1,2,2−テトラクロロエタ
ン、特に好ましくはCH2Cl2およびトルエンの混合物を、
0〜50℃、好ましくは10〜30℃の温度で1〜24時間撹拌
する。
であり;R9、R10、R11およびR12は同一または異なりそし
て相互に独立して、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニ
ル、C2−C20アルキニル、C6−C12アリールまたはC7−C
20アリールアルキル、好ましくはC3−C16アルキル、特
に好ましくはn−ブチルであり;Zは無機塩の陰イオン、
例えばクロライド、ブロマイド、アイオダイドまたは硫
酸水素塩、特に好ましくはクロライド、ブロマイドおよ
び硫酸水素塩である。好ましくは、触媒R9R10R11R12NZ
0.03〜0.3当量、特に好ましくは0.05〜0.15当量が使用
される。R3−Xは、上述した通りである。
びクロマトグラフィー処理のような公知の方法が使用さ
れる。普通、混合物を濾過し、溶剤を蒸発し、残留物を
エーテルにとり、触媒を完全に除去するために再び1回
濾過しそして生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィ
ー処理により精製する。
た通りである化合物VIIIを製造するためには、アルカリ
金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物2〜10当
量、好ましくは3〜7当量およびR3−Xの1〜1.2当量
のみを使用する以外は、操作は(f1)における通りであ
る。
義した通りである式VIIIの化合物を製造するためには、
(f2)で得られた式VIIIの化合物を、(f1)に述べた条
件下でR3−Xの代わりにR2−Xと反応させる。しかしな
がら、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水
酸化物2〜10当量、好ましくは3〜7当量およびR3−X
1〜1.2当量が使用される。
作用を使用したアルキル化は、また、溶剤なしに遂行す
ることもできる。この場合においては、溶剤なしにそし
てR9R10R11R12NZの代わりにメチルトリオクチルアンモ
ニウムクロライド(例えばAliquat 336)を使用して実
施する以外は、上述した操作が使用される。濾過、抽
出、再結晶およびクロマトグラフィー処理のような公知
の方法が、処理および精製に対して使用される。普通、
反応混合物を、ジクロロメタンにとり、触媒をシリカゲ
ルの添加および濾過により除去しそして生成物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー処理により精製する。
な有機溶剤、好ましくはエーテル、THF、CH2Cl2、CHCl3
またはジオキサン中のVIIIを、0〜50℃、好ましくは10
〜30℃の温度で1〜48時間、好ましくは5〜24時間、5
〜15%強度の水性HClまたはHBr、好ましくは10%強度の
水性塩酸と反応させる。濾過、抽出、再結晶、凍結乾燥
およびクロマトグラフィー処理のような公知の方法が、
処理および精製に対して使用される。普通、相を分離し
そして水性相を適当な溶剤、好ましくはエーテルで抽出
する。それから、水性相は固体のK2CO3およびCH2Cl2と
一緒に5〜20分撹拌しそして式Iの化合物を有機相から
採取する。さらに、シリカゲル上のクロマトグラフィー
処理を精製のために使用する。式Iの化合物は、イオン
交換クロマトグラフィーによってまたは酸との反応によ
って、相当する塩に変換することができる。
は、30%強度のHBrまたはHCl、好ましくはHBr中の式VII
Iの化合物またはR1がR6である式Iの化合物を、氷酢酸
中で撹拌する。反応は、0〜80℃、好ましくは20〜70℃
で遂行される。反応時間は、10〜300分、好ましくは10
〜45分である。その後、氷酢酸および過剰のHBrを、真
空下における蒸溜により除去する。濾過、抽出、再結
晶、凍結乾燥およびクロマトグラフィー処理のような公
知の方法が、処理および精製に対して使用される。X
は、イオン交換クロマトグラフィーによってまたは酸と
の反応によって相当する塩に変換することができる。
ある式Iの化合物から公知の方法によって得ることがで
きる。これらの方法は、除去されるべき基R1(R6)の特
定の性質に依存する。これらの例は、水素添加によるR6
=ベンジルの除去または室温下、例えばジオキサンのよ
うな適当な有機溶剤中におけるトリメチルシリルブロマ
イドまたはトリメチルシリルアイオダイドとの反応によ
るR6=メチルまたはエチルの除去である。
スフィン酸(1) 1.0M水酸化ナトリウム水溶液(37.6m;37.60ミリモ
ル)およびジオキサン(3m)中の第3ブトキシカルボ
ニル無水物(5.69g;26.10ミリモル)を、順次に、0℃
で撹拌しながら、水(20m)およびジオキサン(20m
)中のビス(アミノメチル)ホスフィン酸塩酸塩(2.
00g;12.46ミリモル)の溶液に加える。この反応溶液
を、室温に加温しそして1時間後に、減圧下で蒸発して
約40mの容量にする。この溶液を、酢酸エチル(40m
)で処理しそして飽和KHSO4溶液を使用して酸性にし
てpH2〜3にする。分離した水性相を、酢酸エチル(4
×50m)で抽出する。合した有機相をNa2SO4上で乾燥
しそして減圧下で蒸発する。ホスフィン酸(1)(3.20
g)が粗製生成物として得られた。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz CDCl3):1.48(18H,s,C
H3);3.53(4H,bd,J 7.5Hz,CH2);5.70(1H,bs,NH);6.
25(1H,bs,NH);MS(FAB,NBA,m/e):325(M+H+),269
(M−55),213(269−56)(100%)。
フィン酸エチル(2) THF(4m)中のDCC(190mg;0.92ミリモル)を、4分
にわたって乾燥THF(4m)および無水のエタノール
(0.30m;5.15ミリモル)中のホスフィン酸(1)(27
0mg;0.83ミリモル)の溶液に滴加し、これを還流下で沸
騰させる。1.5時間(DCによりチェック)後に、反応溶
液を室温に冷却しそして濾過する。濾過残留物をエーテ
ルで洗滌する。濾液を水(2×20m)で抽出する。有
機相を、Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。シ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィー処理(酢酸エチ
ル/ヘプタン=3/2)を使用して精製した後、ホスフィ
ネート(2)を得た(100mg、理論値の34%)。融点11
7.5〜120℃。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz CDCl3):1.30(3H,t,J 7H
z,CH2CH3);1.45(18H,s,(CH3)3C);3.23(2H,dt,J15
および5Hz,CH2);3.84(2H,m,CH2);4.18(2H,dq,J 6お
よび6Hz,OCH2);5.48(2H,bs,NH); MS(FAB,NBA,m/e):353(M+H+),297(M−55),241
(297−56)(100%)。
フィン酸エチル(2) クロロギ酸イソブチル(1.50m;11.48ミリモル)
を、撹拌しながら、0℃の塩化メチレン(50m)、エ
タノール(3.00m;51.59ミリモル)、トリエチルアミ
ン(1.40m;10.06ミリモル)およびN,N−ジメチルアミ
ノピリジン(10mg)の混合物中のホスフィン酸(1)
(3.200g;9.88ミリモル)の溶液に滴加する。90分後
に、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液(30m)
および飽和KHCO3水溶液(30m)で抽出する。有機相を
Na2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。カラムクロ
マトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン=3/2)を使用
してシリカゲル上で精製した後、ホスフィネート(2)
(700mg、理論値の20%)を得た。分光学的データは、
上述した通りである。
ン酸エチル(3) 3Nメタノール性塩酸(30m)を使用して、ホスフィ
ン酸エチル(2)(100mg;0.28ミリモル)から第3ブト
キシカルボニル保護基を除去する(DCによりチェッ
ク)。反応溶液を、減圧下で蒸発する。ジフェニルメタ
ンイミン(0.100m;0.60ミリモル)を、窒素の雰囲気
下で、塩化メチレン(20m)中のこの粗製生成物の懸
濁液に滴加する。室温で16時間撹拌した後に、反応溶液
を濾過する。濾液を、減圧下で蒸発する。この粗製生成
物を、エーテルにとり、濾過しそして水(2×20m)
で抽出する。有機相を、Na2SO4上で乾燥しそして減圧下
で蒸発する。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/
ヘプタン=1/1)を使用してシリカゲル上で精製した
後、ジフェニルメチレンホスフィネート(3)(71mg、
理論値の53%)を得た。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz CDCl3):1.30(3H,t,J 7H
z,CH3);4.10(2H,d,J 14Hz,CH2N);4.14(4H,m,OC
H2);7.17〜7.63(20H,m,Harom.); MS(FAB,NBA,m/e):481(M+H+);389;327;253;209(1
00%)。
ェニルメチレン−1−アミノ−2−フェニルエチル)ホ
スフィン酸エチル(4) ヘキサン中の1.53Nブチルリチウム溶液(0.3m;0.46
ミリモル)を、アルゴンの雰囲気下で、−78℃のTHF(1
0m)中のホスフィン酸エチル(3)(200mg;0.42ミリ
モル)の撹拌溶液に滴加する。5分後に、臭化ベンジル
(0.06m;0.51ミリモル)を、深赤色の反応溶液に滴加
する。2時間後に反応溶液を窒素に加温しそして15時間
後に、エーテルでうすめる。この溶液を、飽和塩化アン
モニウム水溶液(2×20m)で抽出する。有機相をNa2
SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発する。カラムクロマ
トグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン=2/3)を使用し
てシリカゲル上で精製した後、モノ−アルキル化ホスフ
ィネート(4)(187mg、理論値の79%)を得た。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz CDCl3):1.30(3H,t,J 7H
z,CH3);3.30(d,d,J 6および6Hz,CH2Ph);3.90〜4.15
(5H,m,CHN,CH2N,COH2);6.90〜7.60(25H,m,
Harom.); MS(FAB,NBA,m/e):571(M+H+),284(100%)。
ニルエチル)ホスフィン酸エチル(5) ヘキサン中の1.53Nブチルリチウム溶液(3.0m;4.59
ミリモル)を、アルゴンの雰囲気下で−78℃のTHF(35m
)中のホスフィン酸エチル(3)(1000mg;2.08ミリ
モル)の撹拌溶液に滴加する。10分後に、臭化ベンジル
(1.00m;8.42ミリモル)を、深赤色の溶液に滴加す
る。−70℃で70時間撹拌した後に、反応溶液をエーテル
でうすめそして飽和塩化アンモニウム水溶液で抽出す
る。有機相をNa2SO4上で乾燥しそして減圧下で蒸発す
る。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン
=2/3)を使用してシリカゲル上で精製した後、ビス−
アルキル化ホスフィネート(5)(1303mg、理論値の95
%)を得た。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz CDCl3):1.35(3H,t,J 7H
z);3.00(2H,m,CH2Ph);3.49(2H,m,CH2Ph);4.15〜4.
30(4H,m,OCH2+2×CH−CH2Ph);6.90〜7.60(30H,m,H
arom.); MS(FAB,NBA,m/e):661(M+H+);284(100%)。
スフィン酸エチル(6) 実施例6と同様にして、保護されたホスフィネート
(3)および沃化メチルから、83%の収率でビス−アル
キル化ホスフィネート(6)を得た。
−イニル)ホスフィン酸エチル(7) 実施例6と同様にして、保護されたホスフィネート
(3)および臭化プロパルから、81%の収率でビス−ア
ルキル化ホスフィネート(7)を製造した。
ル−ブト−3−エニル)ホスフィン酸エチル(8) 実施例6と同様にして、保護されたホスフィネート
(3)および臭化シンナミルから、76%の収率でビス−
アルキル化ホスフィネート(8)を製造した。
モブト−3−エニル)ホスフィン酸エチル(9) 実施例6と同様にして、保護されたホスフィネート
(3)および2,3−ジブロモプロペンから、71%の収率
でビス−アルキル化ホスフィネート(9)を製造した。
エチル塩酸塩(10) 約10%濃度の水性塩酸(30m)を、撹拌しながら、
室温のエーテル(30m)中のビス−アルキル化ホスフ
ィネート(5)(1161mg;1.76ミリモル)の溶液に加え
る。24時間後に、有機相を分離しそして水相を酢酸エチ
ル(20m)で抽出する。凍結乾燥後、ホスフィネート
塩酸塩(10)(690mg;理論値の97%)を得た。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz DMSO−d6):1.15(3H,m,CH
3/ジアステレオマー混合物/);3.05(4H,m,CH2Ph);3.
93(1H,m,CH);4.14〜4.45(3H,m,CH+OCH2);7.20〜7.
45(10H,m,Harom.);8.70(6H,bs,NH3 +); MS(FAB,NBA,m/e):333(M+H+);214;120(100%)。
(11) 実施例11と同様にして、保護されたホスフィネート
(6)から、95%の収率でホスフィネート塩酸塩(11)
を得た。
ル塩酸塩(12) 実施例11と同様にして、保護されたホスフィネート
(7)から、93%の収率でホスフィネート塩酸塩(12)
を得た。
スフィン酸エチル塩酸塩(13) 実施例11と同様にして、保護されたホスフィネート
(8)から、90%の収率でホスフィネート塩酸塩(13)
を得た。
フィン酸エチル塩酸塩(14) 実施例11と同様にして、保護されたホスフィネート
(9)から、82%の収率でホスフィネート塩酸塩(14)
を得た。
臭化水素酸塩(15) 氷酢酸(11m)中の30%濃度の臭化水素中における
ビス−アルキル化ホスフィネート(5)(205mg;0.31ミ
リモル)の溶液を、55〜65℃の温度で25分間加熱する。
減圧下における反応溶液の蒸発およびメタノールおよび
トルエンを使用した反復蒸発後に、ホスフィン酸臭化水
素酸塩(15)(136mg;理論値の94%)を得た。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz DMSO−d6):3.03(4H,m,CH
2Ph);3.95(1H,m,CH);4.21(1H,m,CH);7.20〜7.45
(10H,m,Harom.);8.72(6H,bs,NH3 +); MS(FAB,NBA,m/e):305(M+H+);120(100%)。
臭化水素酸塩(15) 実施例16と同様にして、ホスフィネート塩酸塩(10)
から、92%の収率でホスフィン酸臭化水素酸塩(15)を
得た。
スフィン酸ベンジル(16) 実施例3と同様にして、ホスフィン酸(1)(1.910;
5.90ミリモル)、ベンジルアルコール(1.25m;12.15
ミリモル)、クロロギ酸イソブチル(0.90m;6.89ミリ
モル)、トリエチルアミン(1.00m;7.19ミリモル)お
よびN,N−ジメチルアミノピリジン(70mg;0.57ミリモ
ル)から、ホスフィン酸ベンジル(16)(1.346g、理論
値の55%)を得た。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz CDCl3):1.44(18H,s,(CH
3)3C);3.28(2H,dt,J 15および5Hz,CH2);3.88(2H,
m,CH2);5.13(2H,d,J 6Hz,CH2Ph);5.25(2H,m,NH);
7.15〜7.45(5H,m,Harom.); MS(FAB,NBA,m/e):415(M+H+)(100%);359(M−
55)。
スフィン酸メチル(17) 実施例3と同様にして、ホスフィン酸(1)(8.365;
28.82ミリモル)、メタノール(5.50m;135.78ミリモ
ル)、クロロギ酸イソブチル(3.75m;28.69ミリモ
ル)、トリエチルアミン(4.00m;28.75ミリモル)お
よびN,N−ジメチルアミノピリジン(330mg;2.70ミリモ
ル)から、ホスフィネート(17)(2.570g、理論値の29
%)を得た。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz CDCl3):1.44(18H,s,(CH
3)3C);3.25(2H,dt,J 15および5Hz,CH2);3.79(3H,
d,J 10Hz,OCH3);3.84(2H,m,CH2);5.46(2H,m,NH); MS(FAB,NBA,m/e):339(M+H+);283(M−55);227
(100%)。
)を使用して、ホスフィン酸メチル(17)(2.470g;
7.31ミリモル)の第3ブトキシカルボニル保護基を除去
する。ホスフィン酸メチル塩酸塩(18)(1.522g;理論
値の99%)が得られた。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz D2O):3.72(2H,d,J 10Hz,
CH2);3.73(2H,d,J 10Hz,CH2);3.96(3H,d,J 10Hz,OC
H3); MS(FAB,NBA,m/e):139(M+H+)(100%);110。
(21) 塩化メチレン(100m)中のビス(アミノメチル)ホ
スフィン酸エチル塩酸塩(0.667g;2.96ミリモル)およ
びカンフオルイミン(Camphorimine)(実施例21a参
照)(0.859g;5.93ミリモル)の懸濁液を、室温ではげ
しく撹拌する。65時間後に、水を反応混合物に加える。
水相を塩化メチレンで抽出する。合した有機相を、乾燥
しそして減圧下で濃縮する。シリカゲル上におけるカラ
ムクロマトグラフィー(エチルエステル/メタノール95
/5)精製後樟脳化合物(21)(0.969g;理論値の80%)
を得た。1 H NMR(δ/ppm/)(200MHz CDCl3):0.77(6H,s,C
H3);0.91(6H,s,CH3);0.97(6H,s,CH3);1.16〜2.06
(12H,m,CH);1.31(3H,t,J 6Hz,CH2CH3);2.47(2H,m,
CH);3.83(4H,m,PCH2);4.17(2H,dq,J 6および6Hz,CH
2CH3);31 P(δ/ppm)(109MHz CDCl3):47.27; MS(FAB,m/e):421(M+H+)(100%);164(25%)。
ら徐々に、エーテル(50m)中のカンフォルオキシム
(19、実施例21b参照)(3.65g;21.86ミリモル)および
(20m)中の亜硝酸ナトリウム(3.65g;53.90ミリモ
ル)から溶液混合物に加える。反応溶液は、赤紫色に着
色する。15分後に、有機相を分離し、乾燥しそして減圧
下で濃縮する。窒素雰囲気下において、このようにして
得られた固体のオキシメニトリミン(oximenitrimine)
は、色が黄色から青緑色に変化し、方法において潮解す
る。アンモニアを、−15℃で、テトラヒドロフラン(TH
F)中のこのニトリミンの懸濁液に通す。30分後に、淡
いこはく色の透明な溶液を減圧下で濃縮する。残留物を
塩化メチレンにとる。濾過後、濾液を減圧下で濃縮す
る。カンフォルイミン(20)は、粗製生成物として定量
的に得られた。1 H NMR(δ/ppm)(200MHz CDCl3):0.80(3H,s,CH3);
0.93(3H,s,CH3);0.95(3H,s,CH3);1.23〜2.57(7H,
m,CH2+CH);5.81(1H,br,s,NH) MS(Cl,m/e):152(M+H+)(100%),95(15%)。
タノール150mおよび水20m中の(1R)(+)樟脳(1
0.01g;65.86ミリモル)およびヒドロキシルアミン塩酸
塩(10.04g;144.46ミリモル)の還流下で沸騰した溶液
に注意深く加える。7時間後に、反応溶液を冷却し、水
でうすめそして濾過する。濾液を、酢酸を使用してpH5
〜6にする。再濾過後、オキシム(19)(3.81g、理論
値の35%)を得た。融点(188〜20℃)。1 H NMR(δ/ppm)(200MHz CDCl3):0.81(3H,s,CH3);
0.92(3H,s,CH3);1.00(3H,s,CH3);1.15〜2.12(6H,
m,CH2);2.55(1H,dt,J 17および3Hz,CH);7.82(1H,s,
OH)。
ル)ホスフィン酸エチル(22)(カンフォルイミンメチ
ル)(1−〔カンフォルイミン〕−2−フェニルエチ
ル)ホスフィン酸エチル(23) ブチルリチウムの1.50N溶液(1.40m;2.10ミリモ
ル)を、−78℃で、無水のTHF(30m)中の樟脳化合物
(21)(0.320g;0.76ミリモル)のアルゴン雰囲気下で
撹拌した溶液に滴加する。5分後に、臭化ベンジル(0.
37m;3.12ミリモル)を、この混合物に加える。65時間
後に、塩化アンモニウムの飽和水溶液を反応溶液に加
え、これを酢酸エチル(EA)でうすめる。水相をEAで抽
出する。合した有機相を乾燥しそして減圧下で濃縮す
る。クロマトグラフィー精製(EA/ヘプタン9/1)後、2
種のビス−アルキル化化合物(22)(43mg、理論値の9
%)およびモノ−アルキル化化合物(23)(131mg、理
論値の34%)を得た。
m,CH3);1.20〜2.46(17H,m,CH2+CH+CH2CH2CH3);2.8
8〜3.58(4H,m,CH2Ph);3.82〜4.35(4H,m,PCH+CH2C
H3);7.10〜7.28(10H,m,Harom.);31 P(δ/ppm)(109MHz,CDCl3);48.55;48.84; MS(FAB,m/e):601(M+H+)(100%),567(15%),2
54(82%)。
0.78(3H,s,CH3);0.82(3H,s,CH3);0.92(3H,s,C
H3);0.94(3H,s,CH3);0.97(3H,s,CH3);1.30〜2.08
(15H,m,CH2+CH2CH3);2.27(1H,dd,J 16Hz,CH);2.46
(1H,dd,J 16Hz,CH);3.08(1H,m α−CH2OH);3.34(1
H,m,β−CH2Ph);3.63〜4.35(5H,m,PCH2+PCH+CH2C
H3);7.13〜7.30(5H,m,Harom.);31 P(δ/ppm)(109MHz,CDCl3);48.44;48.95; MS(FAB,m/e):601(M+H+)(100%),360(5%),2
54(38%)。
Claims (1)
- 【請求項1】(a)アミノ保護基の導入後に、ビス(ア
ミノメチル)ホスフィン酸を式R6−OH(式中、R6はR1に
おいて述べる意義を有す)の化合物でエステル化し、ま
たは (b)はじめに、ビス(クロロメチル)ホスフィニルク
ロライドを式R6−OHの化合物でエステル化し、このよう
にして得られた化合物をベンジルアミンと反応させてビ
ス(N−ベンジルアミノメチル)ホスフィネートを得、 それから、(a)または(b)により得られた化合物か
らアミノ保護基を除去した後に、水が除去される条件下
で、式IV (式中、R6は上述した通りである)のビス(アミノメチ
ル)ホスフィネートを式VI の化合物または式VII の化合物(式中、R7およびR8は、同一または異なりそし
て水素、C1−C20アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C
20アルキニルまたはC6−C12アリールであるかまたはR7
およびR8は、一緒になって環系を形成する)と反応させ
て式V (式中、R6、R7およびR8は上述した意義を有す)の化合
物を得、 (e1) 塩基2〜3当量、式R3−X(式中、R3は水素を
除いては上述した意義を有しそしてXは除去基である)
の化合物2〜5当量と反応させた後に、式Vの化合物を
式VIII (式中、R3=水素を除いては、R2=R3でありそしてR3、
R6、R7およびR8は上述した意義を有す)の化合物に変換
し、または (e2) 塩基1〜1.2当量およびR3−X 1〜1.2当量を使
用する以外は(e1)と同様な方法で処理して、R2が水素
でありそしてR3=水素を除いてはR3、R6、R7およびR8は
上述した意義を有する式VIIIの化合物を得、場合によっ
ては、 (e3) (e2)において得られた式VIIIの化合物を、さ
らに塩基1〜1.2当量と反応させた後に、式R2−X(式
中、R2=水素を除いては、R2およびXは上述した意義を
有す)の化合物1〜1.2当量と反応させて、式VIII(R2
およびR3=水素を除いては、R2、R3、R6、R7およびR8は
上述した意義を有す)の化合物を得、または (f1) 水と水−不混和性の溶剤の存在下において、式
Vの化合物を、R9R10R11R12NZ(式中、Nは窒素または
燐であり、Zは無機塩の陰イオンであり、R9、R10、R11
およびR12は、同一または異なりそして相互に独立し
て、C1−C10アルキル、C2−C20アルケニル、C2−C20ア
ルキニル、C6−C12アリールまたはC7−C20アリールアル
キルである)の触媒、R3−X(式中、R3およびXは
(e1)において定義した通りである)の化合物2〜3当
量およびアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属
水酸化物2〜25当量と反応させて、R3=水素を除いて
は、R2=R3でありそしてR3、R6、R7およびR8が上述した
意義を有する式VIIIの化合物を得、または (f2) アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属
水酸化物2〜10当量およびR3−X 1〜1.2当量を使用する
以外は(f1)と同様な方法で処理してR2が水素でありそ
してR3=水素を除いては、R3、R6、R7およびR8は上述し
た意義を有する式VIIIの化合物を得、場合によっては、 (f3) (f2)により得られた式VIIIの化合物を、
(f1)において述べた条件下で、但しアルカリ金属水酸
化物またはアルカリ土類金属水酸化物2〜10当量および
R2−X 1〜1.2当量を使用して、R3−Xの代りにR2−Xと
反応させて、R2およびR3=水素を除いては、R2、R3、
R6、R7およびR8が上述した意義を有する式VIIIの化合物
を得、または (g)溶剤を使用せずそしてR9R10R11R12NZの代りにメ
チルトリオクチルアンモニウムクロライドを使用する以
外は、(f1)〜(f3)と同様な方法で処理して(f1)〜
(f3)に述べた意義を有する式VIIIの化合物を得、 (h)(e)、(f)または(g)により得られた式VI
IIの化合物を5〜15%濃度の水性HClまたはHBrと反応さ
せて、R1がR6でありそしてR2およびR3が(e)、(f)
または(g)において述べた意義を有する式Iの化合物
を得、または (i)(e)、(f)または(g)により得られた式VI
IIの化合物、または場合によっては(h)により得られ
た式Iの化合物を氷酢酸中の30%濃度のHBrまたはHClと
反応させて、R2およびR3が(e)、(f)または(g)
において述べた意義を有しそしてR1がR6でない以外は上
述した通りである式Iの化合物を得ることからなる式I 〔式中、 R1は、R6=C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、C2−
C18アルキニル、C6−C12アリールまたはC7−C20アリー
ルアルキルでありそしてアリールまたはアリールアルキ
ルは、弗素、塩素、臭素、NO2、CN、OH、COOH、C1−C6
アルキル、C1−C6アルコキシ、C(O)−O−(C1−
C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アルキルまたはO
−C(O)−(C1−C6)アルキルによりモノ−またはポ
リ置換されていてもよく、R1はまた、水素またはビス
(アミノメチル)ホスフィン酸のα−またはα,α′−
置換された誘導体の塩基または酸塩基であり、R2および
R3は、同一または異なりそして相互に独立して、水素、
C1−C18アルキル、C2−C18アルケニル、C2−C18アルキ
ニル、C6−C12アリールまたはC7−C22アリールアルキル
(アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、それぞれ
弗素、塩素、臭素、NO2、NH2、CN、OH、COOH、C(O)
−O−(C1−C6)アルキル、C(O)−(C1−C6)アル
キル、O−C(O)−(C1−C6)アルキルまたはC1−C6
アルコキシによりモノ−またはポリ置換されていてもよ
くそしてアリールまたはアリールアルキルは、弗素、塩
素、臭素、NO2、CN、OH、COOH、C1−C6アルキル、C1−C
6アルコキシ、C(O)−O−(C1−C6)アルキル、C
(O)−(C1−C6)アルキルまたはO−C(O)−(C1
−C6)アルキルによりモノ−またはポリ置換されていて
もよい)であり、そして但し、R2=水素でありそしてR3
が上述した意義を有する場合は、R3もまた水素であって
はならないそして逆もまた同様である〕のビス(アミノ
メチル)ホスフィン酸のα−またはα,α′−置換され
た誘導体およびこれらの化合物の酸または塩基塩の製
法。
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