JP3844112B2 - ３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体、及びその製造方法 - Google Patents
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- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の合成原料の中間体として有用な新規化合物（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体に関する。
この（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体は、抗高脂血症剤としての作用が注目されている一連のＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシグルタリル補酵素Ａ）還元酵素阻害剤の共通な合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する方法としては、（１）（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を、水素化ホウ素ナトリウムとトリアルキルボラン又はアルコキシジアルキルボランのような還元剤を用いてジアステレオ選択的に還元する方法（特開平１−１９９９４５号公報、特開平２−２６２５３７号公報）、（２）（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化する方法（特開平６−６５２２６号公報）、などが報告されている。
【０００３】
しかしながら、従来報告されている（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体は、油状物質が多く、高純度のｓｙｎ−体へと向上することなく粗製物がそのまま次工程に用いられる場合が多いのが現状である。
例えば、G. Beckらの報告（Synthesis, 1014 (1995)）によると、下記化合物（ａ）は油状物であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製され、その後還元的脱ベンジル化反応により油状物（ｂ）を粗生成物として得ている。しかしながら、工業的な規模で生産を考えた場合には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは適さない。
【０００４】
【化６】
【０００５】
（式中、Ｂｎは、ベンジル基、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。）
また、一連のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を製造するには、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体における６位が他の化合物との結合部位となることから、６位水酸基が脱保護された（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｂ）は、特に重要な化合物である。
【０００６】
工業的規模での製造を考えた場合には、各工程で生成する化合物は、純度が高く、取扱いやすい安定な結晶で単離、精製させることが好ましい。
従来、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を結晶状態で単離している例は極めてすくない。例えば、次の例がある。
１） 米国特許第５２７８３１３号明細書では、下記に示す化合物（ｃ）及び（ｅ）を−２０〜−５℃下で結晶として得ている。しかしながら、ジアステレオ選択性についての記載は全くなく、ましてや、さらに再結晶することにより、ジアステレオ選択性の向上を行う試みはなされていない。
２） 特開平２−２６２５３７号公報では、下記に示す化合物（ｃ）及び（ｄ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製することにより結晶として得ている。しかしながら、前述したように、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離は工業的製造には適さない。
３） 特表平６−５０２１６２号公報では、下記に示す化合物（ｆ）（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２）を、それぞれ、固形物として単離している。しかしながら、この文献でも、結晶化することにより、ジアステレオ選択性の向上を行う試みはなされていない。
【０００７】
【化７】
【０００８】
（式中、Ｂｚは、ベンゾイル基、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ａｃは、アセチル基、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ニトロ基を意味する。）
以上のように、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体のジアステレオ選択性を向上させることが工業的規模で製造を行うためには必須と言えるのにもかかわらず、結晶化することによりジアステレオ選択性を高める試みが成されていないのが現状であった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、上記の要望を満足する取扱い易い結晶状で、化学純度の高い（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を、簡単な操作で、安全でかつ収率よく得ることにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
このような事情において、本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意検討していたところ、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体に、特定のアミンを作用させることにより、結晶状の新規な（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体を収率よく生成することを見出した。そして、このようにして、アンモニウム塩誘導体を取扱いやすい結晶状で単離、精製させることで結晶化による化学純度の向上がなされ、さらに、その純度が極めて高いことを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の各発明を包含する。
１） 下記一般式（Ｉ）
【００１２】
【化８】
【００１３】
〔式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいベンジル基（置換基としては、炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、置換基を有していてもよいトリフェニルメチル基（置換基としては、炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、オルガノシリル基、及び炭素数１〜５のアシル基であり；Ａは、プロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、シンコニジン、シンコニンから選ばれる少なくとも１種である。〕で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体において、ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体の比が、９９．０／１．０以上である（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体。
【００２０】
２） 下記一般式（II）
【００２１】
【化１２】
【００２２】
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を示す。）
で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸類に、上記第１）項記載のアミン（Ａ）を作用させることを特徴とする、結晶状である（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体の製造方法。
３） 前記一般式（II） で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸類に、上記第１）項記載のアミン（Ａ）を作用させ、得られる（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体を、さらに結晶化させることにより化学純度を向上せしめることを特徴とする、高純度の結晶状である（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体の製造方法。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体（Ｉ）において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいトリフェニルメチル基、オルガノシリル基、及び炭素数１〜５のアシル基である。
Ｒ１の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの置換基を有していてもよいベンジル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの置換基を有していてもよいトリフェニルメチル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルクミルシリル基、トリシソプロピルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、トリメチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基などのオルガノシリル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基などの炭素数１〜５のアシル基を例示することができる。
好ましいＲ１の具体例としては、例えば、ベンジル基、トリフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基などが挙げられる。
【００２４】
本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体（Ｉ）において、Ａは、アミンである。
アミン（Ａ）は、前記の一般式（IIIa）、一般式（IIIb）、一般式（III）で表されるアミン類、または、シンカミジン、シンコチン、シンコナミン、シンコニジン、シンコニンから選ばれる少なくとも１種のアミンである。
【００２５】
一般式（IIIa）におけるＲ２の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基などの炭素数１乃至７のアルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などの炭素数５〜７の脂環式基を例示することができる。
【００２６】
一般式（IIIb）におけるＡｒの具体例としては、フェニル基、ｐ−トリル基、キシリル基などの置換基を有していても良いフェニル基を例示することができる。
一般式（IIIc）におけるＲ４及びＲ５の具体例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などの炭素数５〜７の脂環式基を例示することができる。
【００２７】
好ましい具体例としてのアミン（Ａ）は、一般式（IIIa）の具体例であるプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどのアルキル基の１級アミン；シクロヘキシルアミンなどの脂環式基の１級アミン、一般式（IIIb）の具体例であるベンジルアミン、フェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミンなどのベンジル基の１級アミン、一般式（IIIc）の具体例であるジシクロヘキシルアミンなどの脂環式の２級アミン、シンコニジン、シンコニン等が挙げられ、より好ましくはプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミンなどの１級アミンが挙げられる。
【００２８】
本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体の製造方法は次に示す反応によって行われる。
【００２９】
【化１３】
【００３０】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいトリフェニルメチル基、オルガノシリル基、及び炭素数１〜５のアシル基であり；Ａは、アミンである。）
【００３１】
即ち、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸（ＩＩ）を出発原料に、前記のアミン（Ａ）を作用させ、その後冷却することにより結晶形態として、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体（Ｉ）が形成される。
本発明に用いられる（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸（ＩＩ）は、例えば、特開平２−２８９５３７号公報、特開平６−６５２２６号公報などに記載の既知の方法で得ることができる。
アミン（Ａ）の使用量は、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸（ＩＩ）１モルに対して１〜２倍モル、好ましくは１〜１．３倍モルとするとよい。
【００３２】
反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソランなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル；水；これらの混合溶媒が例示される。
これらの溶媒は、通常（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸（ＩＩ）の質量（又は容量）に対して１〜１００倍容量、好ましくは１〜５０倍容量の範囲で用いるとよい。
【００３３】
更に、本反応は、通常窒素ガスあるいはアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行われる。また、本反応において、反応時間は３０分〜１０時間程度であり、反応温度は通常２０〜５０℃程度で行われ、その後−２０℃〜５０℃程度にて１〜１０時間撹拌することによって反応は終了し、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体（Ｉ）を結晶物として得られるが、これらの条件は使用されるアミン（Ａ）などにより適宜変更されうる。
【００３４】
以上の様にして製造される本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体（Ｉ）は、実施例からも明らかな様に、結晶物である。したがって、結晶化することによって、ｓｙｎ−体［（３Ｒ，５Ｓ）−体］：ａｎｔｉ−体の生成比が高い選択性をもって得ることができるし、生成比が不十分な場合においても再結晶することにより高純度のｓｙｎ−体［（３Ｒ，５Ｓ）−体］を得ることができる。本発明では、ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体の比は、９９．０／１．０以上、さらに９９．１／０．９以上、さらには９９．４／０．６以上のものを得ることができる。さらに、本発明では、結晶物であることによりその安定性は油状物に比較してはるかに優れている。
【００３５】
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体の工業的製造工程において、上記誘導体の精製が困難であったことを考えると、そのアンモニウム塩誘導体（Ｉ）自体が結晶となることによりその精製を容易にすることが可能となり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成研究に多大な光明を与えるものといえる。
【００３６】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
なお、実施例中において物性の測定に用いた装置は次の通りである。
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）： ジェミニ２０００型（２００ＭＨｚ）(バリアン社製)
内部標準： テトラメチルシラン（ＴＭＳ）、２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリウム（ＤＳＳ）
融点： ＭＰ−Ｓ３型（柳本商事株式会社）
ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）： ＨＰ５８９０ ＳＥＲＩＥＳ ＩＩ（ＨＥＷＬＥＴＴ ＰＡＣＫＡＲＤ社製）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： 日立Ｌ−６００（日立製作所社製）
【００３７】
【合成例１】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）の合成
（１） （３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）の合成
特開平６−６５２２６号の参考例４のマロン酸エチルカリウム塩を、マロン酸メチルカリウム塩に変更した以外は、特開平６−６５２２６号の参考例４及び実施例１と同様な操作を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）を無色油状物として得た。ガスクロマトグラフィーによる分析を行った結果、ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７であった。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.34-7.29(m, 5H), 4.57(d, 2H, J=1.50), 4.39-4.27(m, 1H), 4.18-4.06(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.50(dd, 1H, J=5.60, 10.0), 3.37(dd, 1H, J=5.00, 10.0), 2.56(dd, 1H, J=7.02, 15.6), 2.38(dd, 1H, J=5.80, 15.6), 1.63(dt, 1H, J=2.4, 12.6), 1.47(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.26(dt, 1H, J=9.00, 12.6)
【００３８】
（２） （３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）の合成
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）２３８．１ｇ（０．７７２ｍｏｌ）のメタノール（４７５ｍｌ）溶液に、１３ ℃において１０％苛性ソーダ水溶液３２４．０ｇ（０．８１１ｍｏｌ）を滴下した。５時間後、溶媒を減圧留去し、水３６０ｍｌを加え酢酸ブチルで洗浄し、水層に２モル塩酸水溶液３６５ｍｌを加えた後、トルエン４８０ｍｌで２回抽出し水３６０ｍｌで洗浄した。トルエン層を減圧下濃縮し、粗（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）２１４．１ｇ（収率９４．２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.36-7.26(m, 5H), 4.59(d, 1H, J=12.2), 4.54(d, 1H, J=12.2), 4.35-4.30(m, 1H), 4.15-4.10(m, 1H), 3.51(dd, 1H, J=5.7, 10.0), 3.39(dd, 1H, J=4.8, 10.0), 2.57(dd, 1H, J=7.2, 15.9), 2.47(dd, 1H, J=5.4, 15.9), 1.65(dt, 1H, J=2.5, 12.8), 1.48(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.30(dt, 1H, J=11.7,12.8)
【００３９】
【合成例２】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）の合成
（１） （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸メチル（３）の合成
２００ｍｌオートクレーブに合成例１（１）で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）３０．０ｇ（９８．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／カーボン１．５ｇ、メタノール６０ｍｌを仕込み窒素置換後水素を３ＭＰａ封入し３５℃で６時間撹拌した。ガスクロマトグラフィー分析により原料消失を確認し濾過後濃縮を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸メチル（３）を２０．９ｇ（９５．８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.43-4.27(m, 1H), 4.09-3.95(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.61(dd, 1H, J=2.80, 11.2), 3.49(dd, 1H, J=6.00, 11.2), 2.56(dd, 1H, J=7.00, 15.6), 2.38(dd, 1H, J=6.20, 15.6), 1.51(dt, 1H, J=2.40, 12.6), 1.47(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.29(dt, 1H, J=9.00, 12.6)
【００４０】
（２） （３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）の合成
１００ｍｌのナス型フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸メチル（３）４．００ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）、トリチルクロライド５．６２ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２２４ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．２３ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン４０ｍｌを仕込み、室温下一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣと略記する）にて反応終了を確認後、濃縮を行い更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）４．６８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.46-7.43(m, 6H), 7.30-7.21(m, 9H), 4.35-4.30(m, 1H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.23(dd, 1H, J=5.4, 9.3), 2.97(dd, 1H, J=5.7, 9.3), 2.54(dd, 1H, J=7.2, 15.5), 2.40(dd, 1H, J=5.7, 15.5), 1.69(dt, 1H, J=2.5, 12.8), 1.46(s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.27-1.18(m, 1H)
【００４１】
（３） （３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）の合成
１００ｍｌのナス型フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）２．８０ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）、エタノール３０ｍｌを仕込み、１０℃まで冷却した。１０％苛性ソーダ水溶液２．４３ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに水５０ｍｌを投入、室温下一晩撹拌し、さらに３５℃で撹拌した。濃縮した後、５％塩酸水をｐＨ＝３になるまで加えトルエンで抽出した。得られた油層を水１００ｍｌで２回洗浄、濃縮し、さらに高真空で乾燥した。目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）２．０７ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.45-7.43(m, 6H), 7.31-7.22(m, 9H), 4.32-4.30(m, 1H), 4.05-4.02(m, 1H), 3.25(dd, 1H, J=5.4, 9.4), 2.99(dd, 1H, J=5.8, 9.4), 2.56-2.54(m, 2H), 1.71(dt, 1H, J=2.5, 12.9), 1.48(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.28(dt, 1H, J=11.8, 12.8)
【００４２】
【合成例３】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）の合成
（１） （３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）の合成
１００ｍｌのナス型フラスコに合成例２（１）で得た（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸メチル（３）６．４７ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール４．０４ｇ（５９．３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン６５ｍｌを仕込み、室温下５０％ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド酢酸エチル溶液９．８３ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後１．５時間でＴＬＣにて反応終了を確認した後、５％塩酸水をｐＨ＝６になるまで加え塩化メチレンで抽出した。得られた油層を水１００ｍｌで２回洗浄、濃縮し、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）９．４５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.32-4.29(m, 1H), 3.94-3.87(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.64-3.42(m, 2H), 2.53(dd, 1H, J=7.0, 15.5), 2.37(dd, 1H, J=5.9, 15.5), 1.63(dt, 1H, J=2.4, 12.7), 1.42(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.12(dt, 1H, J=11.7, 12.5), 0.85(s, 9H), 0.02(s, 6H)
【００４３】
（２） （３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）の合成
１００ｍｌのナス型フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）９．４５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）、メタノール２０ｍｌを仕込み、１０℃まで冷却した。１０％苛性ソーダ水溶液１３．１ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下一晩撹拌した。濃縮した後、酢酸ブチル２００ｍｌで２回洗浄し、得られた水相に５％塩酸水をｐＨ＝４になるまで加え、トルエン１００ｍで２回抽出した。得られた油層を水２００ｍｌで２回洗浄、濃縮し、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）５．５０ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.36-4.30(m, 1H), 3.95-3.90(m,1H), 3.64(dd, 1H, J=5.3, 10.3), 3.46(dd, 1H, J=5.9, 10.3), 2.38(dd, 1H, J=6.8, 14.9), 2.24(dd, 1H, J=6.1, 14.9), 1.73(dt, 1H, J=2.4, 12.7), 1.43(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.12(dt, 1H, J=11.7, 12.5), 0.87(s, 9H), 0.04(s, 6H)
【００４４】
【合成例４】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）の合成
（１） （３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（６）の合成
１００ｍｌのナス型フラスコに合成例３で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）８．７ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド７．１ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン０．９ｇ（７．４ｍｍｏｌ）、 ベンジルアルコール３．７ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦを記す）５０ｍｌを仕込み、室温下一晩撹拌した。反応液の濃縮を行いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（６）７．６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.36-7.33(m, 5H), 5.14(d, 2H, J=2.60), 4.43-4.27(m, 1H), 4.00-3.83(m, 1H), 3.65(dd, 1H, J=5.00, 15.2), 3.46(dd, 1H, J=3.40, 15.2), 2.59(dd, 1H, J=7.60, 15.2), 2.45(dd, 1H, J=5.60, 15.2), 1.65(dt, 1H, J=2.40, 12.6), 1.42(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.22(dt, 1H, J=9.00, 12.6), 0.88(s, 9H), 0.05(s, 6H)
【００４５】
（２） （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸ベンジル（７）の合成
１００ｍｌナス型フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（６）７．６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を仕込み１０℃まで冷却後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）１モルＴＨＦ溶液３４．０ｍｌを滴下し室温に戻し２時間撹拌した。飽和の塩化アンモニウム溶液４０ｍｌを加え油層を分離した。更に水層を酢酸ブチル２０ｍｌにて抽出し合わせた油層を水洗後、濃縮を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸ベンジル（７）４．６ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.36-7.34(m, 5H), 5.14(d, 2H, J=2.20), 4.44-4.28(m, 1H), 4.07-3.93(m, 1H), 3.61(dd, 1H, J=2.80, 11.2), 3.49(dd, 1H, J=6.00, 11.2), 2.60(dd, 1H, J=7.4, 17.6), 2.44(dd, 1H, J=5.8, 17.6), 1.50(dt, 1H, J=2.4, 12.6), 1.43(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.15(dt, 1H, J=9.00, 12.6)
【００４６】
（３） （３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（８）の合成
１００ｍｌナス型フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸ベンジル（７）５．８ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）、ピリジン３０ｍｌを仕込み１０℃まで冷却後、無水酢酸３．６ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後室温に戻し６時間撹拌した。水１０ｍｌ、トルエン２０ｍｌを仕込み撹拌後分液を行い油層を分離した。更に水層を酢酸ブチル２０ｍｌにて抽出し合わせた油層に５％塩酸水をｐＨ＝７になるまで加え分液後水洗を行い、油層を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（８）４．３ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.36-7.26(m, 5H), 5.15(d, 2H, J=2.00), 4.44-4.38(m, 1H), 4.18-4.00(m, 3H), 2.71(dd, 1H, J=7.80, 14.2), 2.45(dd, 1H, J=5.80, 14.2), 2.07(s, 3H), 1.58(dt, 1H, J=2.4, 12.6), 1.43(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.29(dt, 1H, J=9.00, 12.6)
【００４７】
（４） （３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）の合成
１００ｍｌのオートクレーブに（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（８）３．３ｇ（９．８１ｍｍｏｌ）、５％パラジウム−アルミナ１．０ｇ、ＴＨＦ １５ｍｌを仕込み、窒素置換後水素を０．１ＭＰａ封入し室温下２時間撹拌を行った。反応液を濾過、濃縮を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）２．４ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.42-4.27(m, 1H), 4.20-3.95(m, 3H), 2.73(dd, 1H, J=7.00, 16.2), 2.49(dd, 1H, J=5.60, 16.2), 2.09(s, 3H), 1.62(dt, 1H, J=2.60, 12.6), 1.48(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.31(dt, 1H, J=9.00, 12.6)
【００４８】
【実施例１】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１０ａ）の合成
１Ｌ４つ口フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）５５．３ｇ（１８８ｍｍｏｌ）、混合溶媒 (酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３)１６５ｍｌを仕込み、シクロヘキシルアミン１８．６ｇ（１８８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５５ｍｌ）溶液を３４℃にて１時間かけて滴下した。滴下終了後１０ ℃まで冷却し１時間撹拌後、濾過を行い結晶を単離した。結晶物の減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１０ａ）６４．９ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ８７．８％
融点 ７０．４℃〜７１．２℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.28-7.18(m, 5H), 4.52(d, 1H, J=12.3), 4.46(d, 1H, J=12.3), 4.23-4.21(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.40(dd, 1H, J=5.9, 10.0), 3.28(dd, 1H, J=4.4, 10.0), 2.80-2.78(m, 1H), 2.30(dd, 1H, J=6.4, 14.9), 2.13(dd, 1H, J=6.6, 14.9), 1.88(d, 2H, J=11.5), 1.65(d, 2H, J=13.0), 1.58-1.51(m, 2H), 1.39(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.23-1.02(m, 6H)
【００４９】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１０ａ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２５ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１３ｍｌを加えて （３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【００５０】
【実施例２】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１０ｂ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７５０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）４．０ｍｌを仕込み、ｔｅｒｔ−ブチルアミン２１９ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）２．０ｍｌ の溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで冷却し３０分撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１０ｂ）７５６ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ８０．８％
融点 ６６．９℃〜６７．７℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.35-7.25(m, 5H), 4.58(d, 1H, J=12.2), 4.53(d, 1H, J=12.2), 4.36-4.30(m, 1H), 4.13-4.08(m, 1H), 3.49(dd, 1H, J=5.9, 10.0), 3.36(dd, 1H, J=4.6, 10.0), 2.38(dd, 1H, J=6.8, 15.0), 2.24(dd, 1H, J=6.1, 15.0), 1.65(dt, 1H, J=2.5, 12.8), 1.45(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.27(s, 9H), 1.20(dt, 1H, J=11.8,12.5)
【００５１】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１０ｂ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１４ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．４／０．６であった。
【００５２】
【実施例３】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸プロピルアンモニウム（１０ｃ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７５０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル８．０ｍｌを仕込み、ｎ−プロピルアミン１９５ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．０ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで冷却し１時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸プロピルアンモニウム（１０ｃ）５５６ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ６２．０％
融点 ６０．２℃〜６１．１℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.26-7.19(m, 5H), 4.52(d, 1H, J=12.2), 4.46(d, 1H, J=12.2), 4.24-4.19(m, 1H), 4.06-4.01(m, 1H), 3.42(dd, 1H, J=5.8, 10.0), 3.29(dd, 1H, J=4.6, 10.0), 2.66(t, 2H, J=7.4), 2.29(dd, 1H, J=6.8, 14.9), 2.17(dd, 1H, J=5.9, 14.9), 1.57-1.49(m, 3H), 1.39(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.14(dt, 1H, J=11.7, 12.7), 0.85(s, 3H, J=7.4)
【００５３】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸プロピルアンモニウム（１０ｃ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１４ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．１／０．９であった。
【００５４】
【実施例４】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジルアンモニウム（１０ｄ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７５０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１３．０ｍｌを仕込み、ベンジルアミン３２１ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで冷却し３０分撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジルアンモニウム（１０ｄ）６５７ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ６４．３％
融点 ７０．３℃〜７１．１℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.73(br, 3H), 7.25-7.16(m, 10H), 4.51(d, 1H, J=12.2), 4.45(d, 1H, J=12.2), 4.10-4.05(m, 1H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.37(dd, 1H, J=6.0, 10.1), 3.25(dd, 1H, J=4.5, 10.1), 2.12(dd, 1H, J=6.8, 15.0), 1.97(dd, 1H, J=5.8, 15.0), 1.40(dt, 1H, J=2.3, 12.8), 1.33(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.02(dt, 1H, J=11.8, 12.4)
【００５５】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジルアンモニウム（１０ｄ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２５ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１３ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．０／１．０であった。
【００５６】
【実施例５】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｅ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７５０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）５ｍｌを仕込み（Ｓ）−フェニルエチルアミン３８２ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）２ｍｌの溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後同温で１時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｅ）９７５ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ９２．１％
融点 ６９．４℃〜７０．１℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.35-7.24(m, 10H), 4.59(d, 1H, J=12.3), 4.54(d, 1H, J=12.3), 4.29-4.24(m, 1H), 4.17(q, 1H, J=6.7), 4.12-4.07(m, 1H), 3.49(dd, 1H, J=5.8, 10.1), 3.37(dd, 1H, J=4.6, 10.1), 2.43(dd, 1H, J=6.9, 15.4), 2.30(dd, 1H, J=5.8, 15.4), 1.59(dt, 1H, J=2.5, 12.8), 1.46(s, 3H), 1.45(d, 3H, J=6.8), 1.39(s, 3H), 1.22(dt, 1H, J=11.8, 12.8)
【００５７】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｅ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２４ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１２ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．５／０．５であった。
【００５８】
【実施例６】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｆ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７８１ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）、混合溶媒 （酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）５ｍｌを仕込み（Ｒ）−フェニルエチルアミン４２０ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）２ｍｌ溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後５℃まで冷却し、１時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶を減圧乾燥を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｆ）５４０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ４８．９％
融点 ６９．７℃〜７０．３℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.35-7.23(m, 10H), 4.59(d, 1H, J=12.3), 4.53(d, 1H, J=12.3), 4.28-4.23(m, 1H), 4.17(q, 1H, J=6.7), 4.11-4.06(m, 1H), 3.48(dd, 1H, J=5.8, 10.0), 3.36(dd, 1H, J=4.6, 10.0), 2.40(dd, 1H, J=6.9, 15.4), 2.27(dd, 1H, J=5.8, 15.4), 1.60(dt, 1H, J=2.3, 12.8), 1.46(d, 3H, J=6.6), 1.45(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.20(dt, 1H, J=11.9, 12.3)
【００５９】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｅ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２４ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１２ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．７／０．３であった。
【００６０】
【実施例７】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｇ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７３０ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル８ｍｌを仕込み（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール３７４ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで冷却し２時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶を減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｇ）７２０ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ６７．４％
融点 ６７．０℃〜６７．８℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, D2O) 7.51-7.39(m, 10H), 4.61(d, 1H, J=12.0), 4.56(d, 1H, J=11.9), 4.47(dd, 1H, J=4.9, 7.7), 4.41-4.39(m, 1H), 4.30-4.26(m, 1H), 3.98(dd, 1H, J=4.9, 12.2), 3.92(dd, 1H, J=7.7, 12.2), 3.54(dd, 1H, J=3.0, 11.0), 3.48(dd, 1H, J=7.1, 11.0), 2.40(dd, 1H, J=6.9, 14.4), 2.27(dd, 1H, J=6.6, 14.4), 1.59(dt, 1H, J=2.5, 13.2), 1.53(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.22(dt, 1H, J=11.8, 13.2)
【００６１】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｇ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２４ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１２ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝１００／０であった。
【００６２】
【実施例８】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｈ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７９３ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌ、酢酸エチル２０ｍｌを仕込み、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール４０７ｍｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後１０℃まで冷却し１時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶を減圧乾燥を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｈ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ６２．１％
融点 ６９．０℃〜６９．８℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, D2O) 7.51-7.39(m, 10H), 4.61(d, 1H, J=12.0), 4.56(d, 1H, J=11.9), 4.47(dd, 1H, J=4.9, 7.9), 4.41-4.39(m, 1H), 4.30-4.26(m, 1H), 3.98(dd, 1H, J=4.9, 12.1), 3.92(dd, 1H, J=7.9, 12.1), 3.54(dd, 1H, J=3.0, 11.0), 3.48(dd, 1H, J=7.1, 11.0), 2.40(dd, 1H, J=6.9, 14.4), 2.27(dd, 1H, J=6.7, 14.4), 1.59(dt, 1H, J=2.5, 13.2), 1.53(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.22(dt, 1H, J=11.8, 13.1)
【００６３】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｇ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２４ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１２ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．７／０．３であった。
【００６４】
【実施例９】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ジシクロヘキシルアンモニウム（１０ｉ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７７８ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１５ｍｌを仕込み、ジシクロヘキシルアミン４８０ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで冷却し３０分撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ジシクロヘキシルアンモニウム（１０ｉ）５９９ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ４７．８％
融点 ７１．０℃〜７１．７℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.33-7.26(m, 5H), 4.60(d, 1H, J=12.3), 4.53(d, 1H, J=12.3), 4.35-4.32(m, 1H), 4.13-4.11(m, 1H), 3.48(dd, 1H, J=6.0, 10.0), 3.36(dd, 1H, J=4.4, 10.0), 2.88-2.83(m, 1H), 2.46(dd, 1H, J=6.3, 14.8), 2.26(dd, 1H, J=7.1, 14.8), 1.98(d, 4H, J=12.3), 1.76(d, 4H, J=12.8), 1.69(dt, 1H, J=2.4, 12.8), 1.62(d, 2H, J=11.6), 1.48(s, 3H), 1.39-1.32(m, 7H), 1.26-1.13(m, 7H)
【００６５】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ジシクロヘキシルアンモニウム（１０ｉ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２１ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１１ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．７／０．３であった。
【００６６】
【実施例１０】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニン塩（１０ｊ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７８０ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）７ｍｌを仕込み、シンコニン６９４ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を３５℃にて添加した。滴下終了後室温まで冷却し２時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニン塩（１０ｊ）２７８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 １９．３％
融点 １７９．４℃〜１８０．０℃
【００６７】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニン塩（１０ｊ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．１８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．０９ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７であった。
【００６８】
【実施例１１】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニジン塩（１０ｋ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）８１０ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１ｍｌ、ヘキサン５ｍｌを仕込み、シンコニジン７２０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）を３５℃にて添加した。滴下終了後室温まで冷却し２時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニジン塩（１０ｋ）２２３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 １４．９％
融点 １３９．２℃〜１４０．６℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 8.88(d, 2H, J=4.4), 8.08(d, 2H, J=8.2), 7.89(d, 2H, J=8.2), 7.65-7.61(m, 4H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.34-7.26(m, 5H), 5.91(br, 2H), 5.68-5.60(m, 2H), 4.97(dd, 2H, J=1.2, 17.2), 4.92(dd, 2H, J=1.0, 10.3), 4.55(d, 1H, J=12.3), 4.48(d, 1H, J=12.3), 4.36-4.29(m, 1H), 4.11-4.02(m, 1H), 3.81(br, 2H), 3.40(dd, 1H, J=6.0, 10.1), 3.25(dd, 1H, J=4.4, 10.1), 3.23-3.14(m, 4H), 2.87-2.75(m, 4H), 2.54(dd, 1H, J=5.8, 14.8), 2.39(br, 2H), 2.31(dd, 1H, J=7.5, 14.8), 1.89-1.80(m, 6H), 1.67(dt, 1H, J=2.3, 12.8), 1.58(br, 2H), 1.40-1.36(m, 5H), 1.32(s, 3H), 1.20-1.11(m, 1H)
【００６９】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニジン塩（１０ｋ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．１８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．０９ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．０／１．０であった。
【００７０】
【比較例１】
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７５０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル３．０ｍｌを仕込み、アニリン２６１ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後２０℃まで冷却し、さらに１時間撹拌したが結晶が析出しなかった。そこで、反応液の溶媒を留去したが残渣は液状物質で固化しなかった。その液状残渣を−３０℃下にて１２時間冷凍保存したが、固化しなかった。結果を表１に示す。
【００７１】
【比較例２〜１０】
比較例２〜１０として、次の表１に示すアミン（ｍ〜ｕ）を用いて、比較例１と同様の条件で操作を行ったが、固化しなかった。結果を表１に示す。
【００７２】
【表１】
【００７３】
表１からも明らかな様に、アルキル基の１級アミン（実施例２〜８）、脂環式基の１級アミン（実施例１）及び脂環式基の２級アミン（実施例９）を用いて反応を行うと、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体をｓｙｎ−体が９９．０％以上の高純度でかつ高収率で得ることができた。
一方、シンコニンやシンコニジン（実施例１０〜１１）を用いて反応を行うと収率が２０％弱であった。また、アリール基の１級アミン（比較例１）、脂環式基以外の２級アミン（比較例２〜６）、３級アミン（比較例７〜８）、ジアミン（比較例９）、アンモニア（比較例１０）では、−３０℃下にて１２時間冷凍保存したが、固化しなかった。従って、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩（１０ｌ〜１０ｕ）は融点が−３０℃以下であり、結晶物として扱うことが出来なかった。
さらに、合成例１（２）において、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルの加水分解において、苛性ソーダで行っており、反応系において（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ナトリウム塩を形成しているが、合成例１（２）でも明らかように極めて水溶性が高く、水に溶解するために結晶物として取り出すことは極めて困難である。
以上の様に、本発明では、アルキル基の１級アミン、脂環式基の１級アミン、及び脂環式基の２級アミンを用いて反応を行うことは、本反応を完成する上で非常に有用である。
【００７４】
【実施例１２】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ａ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例２で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．０／２．０）７５０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエーテル８．０ｍｌを仕込み、シクロヘキシルアミン２００ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（２．０ｍｌ）溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後３０分撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ａ）７７０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８３．９％
融点 ７１．９℃〜７２．７℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.45(d, 6H, J=8.1), 7.29-7.19(m, 9H), 4.31-4.28(m, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.21(dd, 1H, J=5.6, 9.3), 2.93(dd, 1H, J=5.4, 9.3), 2.90-2.80(m, 1H), 2.35(dd, 1H, J=6.8, 15.0), 2.24(dd, 1H, J=5.8, 15.0), 1.94-1.91(m, 2H), 1.71-1.66(m, 3H), 1.59-1.52(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.30-1.05(m, 6H)
【００７５】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ａ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．１８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．０９ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）として高速液体クロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【００７６】
【実施例１３】
（３Ｒ，５Ｓ）−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｂ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例２で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．０／２．０）４７２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエーテル５．０ｍｌを仕込み、ｔｅｒｔ−ブチルアミン８５ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（０．５ｍｌ）溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後３０分撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｂ）２８０ｍｇ（０．５４１ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ５１．０％
融点 ７０．６℃〜７１．４℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.45(d, 6H, J=8.1), 7.28-7.19(m, 9H), 4.36-4.31(m, 1H), 4.05-4.02(m, 1H), 3.21(dd, 1H, J=5.4, 9.2), 2.94(dd, 1H, J=5.8, 9.2), 2.37(dd, 1H, J=7.2, 15.0), 2.26(dd, 1H, J=5.6, 15.0), 1.73(dt, 1H, J=2.4, 12.8), 1.43(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.28(s, 9H), 1.18(dt, 1H, J=11.8, 12.8)
【００７７】
この（３Ｒ，５Ｓ）−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｂ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．１９ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１０ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）として高速液体クロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．６／０．４であった。
【００７８】
【実施例１４】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｃ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例２で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．０／２．０）４５０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエーテル５．０ｍｌを仕込み、（Ｓ）−フェニルエチルアミン１３３ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（０．５ｍｌ）溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後−２０℃にて３０分撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｃ）４６０ｍｇ（０．８１０ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８０．２％
融点 ６８．２℃〜６９．０℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.45(d, 6H, J=8.2), 7.33-7.20(m, 14H), 4.28-4.22(m, 1H), 4.17(q, 1H, J=6.7), 4.09-3.98(m, 1H), 3.22(dd, 1H, J=5.5, 9.3), 2.95(dd, 1H, J=5.6, 9.3), 2.37(dd, 1H, J=7.1, 15.5), 2.26(dd, 1H, J=5.5, 15.5), 1.63(dt, 1H, J=2.4, 12.8), 1.46(d, 3H, J=6.7), 1.44(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.17(dt, 1H, J=11.7, 12.8)
【００７９】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｃ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．１８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．０９ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）として高速液体クロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝１００／０であった。
【００８０】
【実施例１５】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｄ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例３で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．５／１．５）１０００ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）８．５ｍｌを仕込みシクロヘキシルアミン３４３ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）０．５ｍｌの溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後２時間撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｄ）１０８５ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８２．７％
融点 ６５．９℃〜６６．８℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.35-4.25(m, 1H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.63(dd, 1H, J=5.4, 10.4), 3.48(dd, 1H, J=5.5, 10.4), 2.90-2.86(m, 1H), 2.36(dd, 1H, J=6.7, 14.9), 2.24(dd, 1H, J=6.0, 14.9), 1.98(d, 2H, J=11.0), 1.77(d, 2H, J=12.5), 1.69 -1.62(m, 2H), 1.44(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.33-1.22(m, 4H), 1.20-1.09(m, 2H), 0.89(s, 9H), 0.05(s, 6H)
【００８１】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｄ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２５ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１３ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．４／０．６であった。
【００８２】
【実施例１６】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｅ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例３で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．５／１．５）１０００ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）８．５ｍｌを仕込みｔｅｒｔ−ブチルアミン２５３ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）０．５ｍｌの溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後２時間撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｅ）９５６ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ７７．７％
融点 ５５．２℃〜５６．０℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.36-4.30(m, 1H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.64(dd, 1H, J=5.3, 10.3), 3.46(dd, 1H, J=5.9, 10.3), 2.38(dd, 1H, J=6.8, 14.9), 2.24(dd, 1H, J=6.1, 14.9), 1.73(dt, 1H, J=2.4, 12.7), 1.43(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.31(s, 9H), 1.12(dt, 1H, J=11.7, 12.5), 0.87(s, 9H), 0.04(s, 6H)
【００８３】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｅ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２７ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１４ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【００８４】
【実施例１７】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｆ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例３で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．５／１．５）９２５ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）８．５ｍｌを仕込み（Ｓ）−フェニルエチルアミン３８７ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）０．５ｍｌの溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後２時間撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｆ）９７６ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ７６．５％
融点 ７１．０℃〜７１．８℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.38-7.26(m, 5H), 4.22-4.13(m, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.62(dd, 1H, J=5.3, 10.3), 3.46(dd, 1H, J=5.6, 10.3), 2.21-2.16(m, 1H), 2.04-1.99(m, 1H), 1.56-1.53(m, 1H), 1.50(d, 3H, J=6.8), 1.40(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.08-1.01(m, 1H), 0.89(s, 9H), 0.05(s, 6H)
【００８５】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｆ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２４ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１２ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【００８６】
【実施例１８】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｇ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例４で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９７．８／２．２）５００ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２．０ｍｌを仕込みシクロヘキシルアミン２２１ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍｌ）溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後３０分撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｇ）５９６ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８５．２％
融点 ６７．９℃〜６８．８℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.26-4.21(m, 1H), 4.07-4.02(m, 1H), 3.99(dd, 1H, J=3.8, 11.5), 3.93(dd, 1H, J=6.3, 11.5), 2.87-2.77(m, 1H), 2.33(dd, 1H, J=6.5, 15.0), 2.18(dd, 1H, J=6.5, 15.0), 2.01(s, 3H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.73-1.67(m, 2H), 1.62-1.52(m, 2H), 1.39(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.30-1.03(m, 6H)
【００８７】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｇ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２９ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１５ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルとしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【００８８】
【実施例１９】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｈ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例４で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９７．８／２．２）５２６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）４．０ｍｌを仕込みｔｅｒｔ−ブチルアミン１７１ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０／０３）０．５ｍｌ溶液を４０℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後１時間かけて室温に戻した後濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｈ）６０６ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８８．８％
融点 ６３．２℃〜６４．０℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, D2O)
4.48-4.33(m, 2H), 4.17(dd, 1H, J=2.7, 12.0), 4.01(dd, 1H, J=6.7, 12.0), 2.42(dd, 1H, J=7.0, 14.4), 2.31(dd, 1H, J=6.5, 14.4), 2.11(s, 3H), 1.67(dt, 1H, J=2.3, 13.2), 1.55(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.39-1.27(m, 10H)
【００８９】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｈ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．３１ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液 ０．１６ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルとしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【００９０】
【実施例２０】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｉ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例４で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９７．８／２．２）５２６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）６．０ｍｌを仕込み（Ｓ）−フェニルエチルアミン２８６ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）０．５ｍｌの溶液を４０℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後２時間かけて室温に戻した後、濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｉ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８６．９％
融点 ６８．０℃〜６９．２℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.30-7.20(m, 5H), 4.20-4.17(m, 1H), 4.12(q, 1H, J=6.7), 4.06-3.90(m, 3H), 2.32(dd, 1H, J=6.8, 15.4), 2.17(dd, 1H, J=6.1, 15.4), 2.02(s, 3H), 1.50-1.44(m, 1H), 1.42(d, 3H, J=6.7), 1.38(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.13(dt, 1H, J=11.7, 12.4)
【００９１】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｉ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２７ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１４ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルとしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝１００／０であった。
【００９２】
【表２】
【００９３】
（ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。）
表２からも明らかな様に、１級アミン（実施例１２〜２０）を用いて反応を行うと、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体をｓｙｎ−体が９９．４％以上の高純度でかつ高収率で得ることができた。
なお、合成例２（３）において、（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルの加水分解を、更には合成例３（２）において、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルの加水分解を、それぞれ苛性ソーダで行っており、反応系においてナトリウム塩を形成しているが、合成例２（３）及び合成例３（２）でも明らかように極めて水溶性が高く、水に溶解するために結晶物として取り出すことは極めて困難である。
以上の様に、本発明では、アルキル基の１級アミン、脂環式基の１級アミン、及び脂環式基の２級アミンを用いて反応を行うことは、本反応を完成する上で非常に有用である。
【００９４】
【発明の効果】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤の合成中間体として有用な、本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体は、安定で化学選択性や化学純度の向上に優れている。さらに結晶化させることにより、簡便に、効率よく、高いｓｙｎ−体選択性をもって得ることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の合成原料の中間体として有用な新規化合物（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体に関する。
この（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体は、抗高脂血症剤としての作用が注目されている一連のＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシグルタリル補酵素Ａ）還元酵素阻害剤の共通な合成中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来の技術】
従来、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を製造する方法としては、（１）（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を、水素化ホウ素ナトリウムとトリアルキルボラン又はアルコキシジアルキルボランのような還元剤を用いてジアステレオ選択的に還元する方法（特開平１−１９９９４５号公報、特開平２−２６２５３７号公報）、（２）（Ｓ）−５，６−ジヒドロキシ−３−オキソヘキサン酸誘導体を、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化する方法（特開平６−６５２２６号公報）、などが報告されている。
【０００３】
しかしながら、従来報告されている（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体は、油状物質が多く、高純度のｓｙｎ−体へと向上することなく粗製物がそのまま次工程に用いられる場合が多いのが現状である。
例えば、G. Beckらの報告（Synthesis, 1014 (1995)）によると、下記化合物（ａ）は油状物であり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製され、その後還元的脱ベンジル化反応により油状物（ｂ）を粗生成物として得ている。しかしながら、工業的な規模で生産を考えた場合には、シリカゲルカラムクロマトグラフィーは適さない。
【０００４】
【化６】
（式中、Ｂｎは、ベンジル基、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。）
また、一連のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を製造するには、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体における６位が他の化合物との結合部位となることから、６位水酸基が脱保護された（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｂ）は、特に重要な化合物である。
【０００６】
工業的規模での製造を考えた場合には、各工程で生成する化合物は、純度が高く、取扱いやすい安定な結晶で単離、精製させることが好ましい。
従来、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を結晶状態で単離している例は極めてすくない。例えば、次の例がある。
１） 米国特許第５２７８３１３号明細書では、下記に示す化合物（ｃ）及び（ｅ）を−２０〜−５℃下で結晶として得ている。しかしながら、ジアステレオ選択性についての記載は全くなく、ましてや、さらに再結晶することにより、ジアステレオ選択性の向上を行う試みはなされていない。
２） 特開平２−２６２５３７号公報では、下記に示す化合物（ｃ）及び（ｄ）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより単離精製することにより結晶として得ている。しかしながら、前述したように、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離は工業的製造には適さない。
３） 特表平６−５０２１６２号公報では、下記に示す化合物（ｆ）（Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，ＮＯ２）を、それぞれ、固形物として単離している。しかしながら、この文献でも、結晶化することにより、ジアステレオ選択性の向上を行う試みはなされていない。
【０００７】
【化７】
（式中、Ｂｚは、ベンゾイル基、ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基、Ａｃは、アセチル基、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ニトロ基を意味する。）
以上のように、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体のジアステレオ選択性を向上させることが工業的規模で製造を行うためには必須と言えるのにもかかわらず、結晶化することによりジアステレオ選択性を高める試みが成されていないのが現状であった。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、上記の要望を満足する取扱い易い結晶状で、化学純度の高い（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体を、簡単な操作で、安全でかつ収率よく得ることにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
このような事情において、本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意検討していたところ、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体に、特定のアミンを作用させることにより、結晶状の新規な（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体を収率よく生成することを見出した。そして、このようにして、アンモニウム塩誘導体を取扱いやすい結晶状で単離、精製させることで結晶化による化学純度の向上がなされ、さらに、その純度が極めて高いことを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の各発明を包含する。
１） 下記一般式（Ｉ）
【００１２】
【化８】
〔式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいベンジル基（置換基としては、炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、置換基を有していてもよいトリフェニルメチル基（置換基としては、炭素数１乃至４の低級アルキル基、炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、オルガノシリル基、及び炭素数１〜５のアシル基であり；Ａは、プロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、シンコニジン、シンコニンから選ばれる少なくとも１種である。〕で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体において、ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体の比が、９９．０／１．０以上である（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体。
【００２０】
２） 下記一般式（II）
【００２１】
【化１２】
（式中、Ｒ１は、前記と同じ意味を示す。）
で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸類に、上記第１）項記載のアミン（Ａ）を作用させることを特徴とする、結晶状である（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体の製造方法。
３） 前記一般式（II） で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸類に、上記第１）項記載のアミン（Ａ）を作用させ、得られる（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体を、さらに結晶化させることにより化学純度を向上せしめることを特徴とする、高純度の結晶状である（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体の製造方法。
【００２３】
【発明の実施の形態】
以下に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体（Ｉ）において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいトリフェニルメチル基、オルガノシリル基、及び炭素数１〜５のアシル基である。
Ｒ１の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの置換基を有していてもよいベンジル基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基などの炭素数１乃至４の低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの炭素数１乃至４の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの置換基を有していてもよいトリフェニルメチル基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルクミルシリル基、トリシソプロピルシリル基、ジメチルヘキシルシリル基、トリメチルシリル基、ジメチルテキシルシリル基などのオルガノシリル基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基などの炭素数１〜５のアシル基を例示することができる。
好ましいＲ１の具体例としては、例えば、ベンジル基、トリフェニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基などが挙げられる。
【００２４】
本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体（Ｉ）において、Ａは、アミンである。
アミン（Ａ）は、前記の一般式（IIIa）、一般式（IIIb）、一般式（III）で表されるアミン類、または、シンカミジン、シンコチン、シンコナミン、シンコニジン、シンコニンから選ばれる少なくとも１種のアミンである。
【００２５】
一般式（IIIa）におけるＲ２の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基などの炭素数１乃至７のアルキル基；シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などの炭素数５〜７の脂環式基を例示することができる。
【００２６】
一般式（IIIb）におけるＡｒの具体例としては、フェニル基、ｐ−トリル基、キシリル基などの置換基を有していても良いフェニル基を例示することができる。
一般式（IIIc）におけるＲ４及びＲ５の具体例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などの炭素数５〜７の脂環式基を例示することができる。
【００２７】
好ましい具体例としてのアミン（Ａ）は、一般式（IIIa）の具体例であるプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンなどのアルキル基の１級アミン；シクロヘキシルアミンなどの脂環式基の１級アミン、一般式（IIIb）の具体例であるベンジルアミン、フェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミンなどのベンジル基の１級アミン、一般式（IIIc）の具体例であるジシクロヘキシルアミンなどの脂環式の２級アミン、シンコニジン、シンコニン等が挙げられ、より好ましくはプロピルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、フェニルエタノールアミンなどの１級アミンが挙げられる。
【００２８】
本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体の製造方法は次に示す反応によって行われる。
【００２９】
【化１３】
（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいベンジル基、置換基を有していてもよいトリフェニルメチル基、オルガノシリル基、及び炭素数１〜５のアシル基であり；Ａは、アミンである。）
【００３１】
即ち、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸（ＩＩ）を出発原料に、前記のアミン（Ａ）を作用させ、その後冷却することにより結晶形態として、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体（Ｉ）が形成される。
本発明に用いられる（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸（ＩＩ）は、例えば、特開平２−２８９５３７号公報、特開平６−６５２２６号公報などに記載の既知の方法で得ることができる。
アミン（Ａ）の使用量は、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸（ＩＩ）１モルに対して１〜２倍モル、好ましくは１〜１．３倍モルとするとよい。
【００３２】
反応溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，３−ジオキソランなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル；水；これらの混合溶媒が例示される。
これらの溶媒は、通常（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸（ＩＩ）の質量（又は容量）に対して１〜１００倍容量、好ましくは１〜５０倍容量の範囲で用いるとよい。
【００３３】
更に、本反応は、通常窒素ガスあるいはアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行われる。また、本反応において、反応時間は３０分〜１０時間程度であり、反応温度は通常２０〜５０℃程度で行われ、その後−２０℃〜５０℃程度にて１〜１０時間撹拌することによって反応は終了し、（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体（Ｉ）を結晶物として得られるが、これらの条件は使用されるアミン（Ａ）などにより適宜変更されうる。
【００３４】
以上の様にして製造される本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体（Ｉ）は、実施例からも明らかな様に、結晶物である。したがって、結晶化することによって、ｓｙｎ−体［（３Ｒ，５Ｓ）−体］：ａｎｔｉ−体の生成比が高い選択性をもって得ることができるし、生成比が不十分な場合においても再結晶することにより高純度のｓｙｎ−体［（３Ｒ，５Ｓ）−体］を得ることができる。本発明では、ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体の比は、９９．０／１．０以上、さらに９９．１／０．９以上、さらには９９．４／０．６以上のものを得ることができる。さらに、本発明では、結晶物であることによりその安定性は油状物に比較してはるかに優れている。
【００３５】
（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体の工業的製造工程において、上記誘導体の精製が困難であったことを考えると、そのアンモニウム塩誘導体（Ｉ）自体が結晶となることによりその精製を容易にすることが可能となり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の合成研究に多大な光明を与えるものといえる。
【００３６】
【実施例】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。
なお、実施例中において物性の測定に用いた装置は次の通りである。
核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）： ジェミニ２０００型（２００ＭＨｚ）(バリアン社製)
内部標準： テトラメチルシラン（ＴＭＳ）、２，２−ジメチル−２−シラペンタン−５−スルホン酸ナトリウム（ＤＳＳ）
融点： ＭＰ−Ｓ３型（柳本商事株式会社）
ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）： ＨＰ５８９０ ＳＥＲＩＥＳ ＩＩ（ＨＥＷＬＥＴＴ ＰＡＣＫＡＲＤ社製）
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）： 日立Ｌ−６００（日立製作所社製）
【００３７】
【合成例１】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）の合成
（１） （３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）の合成
特開平６−６５２２６号の参考例４のマロン酸エチルカリウム塩を、マロン酸メチルカリウム塩に変更した以外は、特開平６−６５２２６号の参考例４及び実施例１と同様な操作を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）を無色油状物として得た。ガスクロマトグラフィーによる分析を行った結果、ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７であった。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.34-7.29(m, 5H), 4.57(d, 2H, J=1.50), 4.39-4.27(m, 1H), 4.18-4.06(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.50(dd, 1H, J=5.60, 10.0), 3.37(dd, 1H, J=5.00, 10.0), 2.56(dd, 1H, J=7.02, 15.6), 2.38(dd, 1H, J=5.80, 15.6), 1.63(dt, 1H, J=2.4, 12.6), 1.47(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.26(dt, 1H, J=9.00, 12.6)
（２） （３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）の合成
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）２３８．１ｇ（０．７７２ｍｏｌ）のメタノール（４７５ｍｌ）溶液に、１３ ℃において１０％苛性ソーダ水溶液３２４．０ｇ（０．８１１ｍｏｌ）を滴下した。５時間後、溶媒を減圧留去し、水３６０ｍｌを加え酢酸ブチルで洗浄し、水層に２モル塩酸水溶液３６５ｍｌを加えた後、トルエン４８０ｍｌで２回抽出し水３６０ｍｌで洗浄した。トルエン層を減圧下濃縮し、粗（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）２１４．１ｇ（収率９４．２％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.36-7.26(m, 5H), 4.59(d, 1H, J=12.2), 4.54(d, 1H, J=12.2), 4.35-4.30(m, 1H), 4.15-4.10(m, 1H), 3.51(dd, 1H, J=5.7, 10.0), 3.39(dd, 1H, J=4.8, 10.0), 2.57(dd, 1H, J=7.2, 15.9), 2.47(dd, 1H, J=5.4, 15.9), 1.65(dt, 1H, J=2.5, 12.8), 1.48(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.30(dt, 1H, J=11.7,12.8)
【００３９】
【合成例２】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）の合成
（１） （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸メチル（３）の合成
２００ｍｌオートクレーブに合成例１（１）で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）３０．０ｇ（９８．８ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム／カーボン１．５ｇ、メタノール６０ｍｌを仕込み窒素置換後水素を３ＭＰａ封入し３５℃で６時間撹拌した。ガスクロマトグラフィー分析により原料消失を確認し濾過後濃縮を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸メチル（３）を２０．９ｇ（９５．８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.43-4.27(m, 1H), 4.09-3.95(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.61(dd, 1H, J=2.80, 11.2), 3.49(dd, 1H, J=6.00, 11.2), 2.56(dd, 1H, J=7.00, 15.6), 2.38(dd, 1H, J=6.20, 15.6), 1.51(dt, 1H, J=2.40, 12.6), 1.47(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.29(dt, 1H, J=9.00, 12.6)
【００４０】
（２） （３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）の合成
１００ｍｌのナス型フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸メチル（３）４．００ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）、トリチルクロライド５．６２ｇ（２０．２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン２２４ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．２３ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）、塩化メチレン４０ｍｌを仕込み、室温下一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（以下、ＴＬＣと略記する）にて反応終了を確認後、濃縮を行い更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）により目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）４．６８ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.46-7.43(m, 6H), 7.30-7.21(m, 9H), 4.35-4.30(m, 1H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.23(dd, 1H, J=5.4, 9.3), 2.97(dd, 1H, J=5.7, 9.3), 2.54(dd, 1H, J=7.2, 15.5), 2.40(dd, 1H, J=5.7, 15.5), 1.69(dt, 1H, J=2.5, 12.8), 1.46(s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.27-1.18(m, 1H)
【００４１】
（３） （３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）の合成
１００ｍｌのナス型フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）２．８０ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）、エタノール３０ｍｌを仕込み、１０℃まで冷却した。１０％苛性ソーダ水溶液２．４３ｇ（６．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに水５０ｍｌを投入、室温下一晩撹拌し、さらに３５℃で撹拌した。濃縮した後、５％塩酸水をｐＨ＝３になるまで加えトルエンで抽出した。得られた油層を水１００ｍｌで２回洗浄、濃縮し、さらに高真空で乾燥した。目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）２．０７ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.45-7.43(m, 6H), 7.31-7.22(m, 9H), 4.32-4.30(m, 1H), 4.05-4.02(m, 1H), 3.25(dd, 1H, J=5.4, 9.4), 2.99(dd, 1H, J=5.8, 9.4), 2.56-2.54(m, 2H), 1.71(dt, 1H, J=2.5, 12.9), 1.48(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.28(dt, 1H, J=11.8, 12.8)
【００４２】
【合成例３】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）の合成
（１） （３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）の合成
１００ｍｌのナス型フラスコに合成例２（１）で得た（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸メチル（３）６．４７ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）、イミダゾール４．０４ｇ（５９．３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン６５ｍｌを仕込み、室温下５０％ ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド酢酸エチル溶液９．８３ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後１．５時間でＴＬＣにて反応終了を確認した後、５％塩酸水をｐＨ＝６になるまで加え塩化メチレンで抽出した。得られた油層を水１００ｍｌで２回洗浄、濃縮し、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）９．４５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.32-4.29(m, 1H), 3.94-3.87(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.64-3.42(m, 2H), 2.53(dd, 1H, J=7.0, 15.5), 2.37(dd, 1H, J=5.9, 15.5), 1.63(dt, 1H, J=2.4, 12.7), 1.42(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.12(dt, 1H, J=11.7, 12.5), 0.85(s, 9H), 0.02(s, 6H)
【００４３】
（２） （３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）の合成
１００ｍｌのナス型フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）９．４５ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）、メタノール２０ｍｌを仕込み、１０℃まで冷却した。１０％苛性ソーダ水溶液１３．１ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下一晩撹拌した。濃縮した後、酢酸ブチル２００ｍｌで２回洗浄し、得られた水相に５％塩酸水をｐＨ＝４になるまで加え、トルエン１００ｍで２回抽出した。得られた油層を水２００ｍｌで２回洗浄、濃縮し、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）５．５０ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.36-4.30(m, 1H), 3.95-3.90(m,1H), 3.64(dd, 1H, J=5.3, 10.3), 3.46(dd, 1H, J=5.9, 10.3), 2.38(dd, 1H, J=6.8, 14.9), 2.24(dd, 1H, J=6.1, 14.9), 1.73(dt, 1H, J=2.4, 12.7), 1.43(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.12(dt, 1H, J=11.7, 12.5), 0.87(s, 9H), 0.04(s, 6H)
【００４４】
【合成例４】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）の合成
（１） （３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（６）の合成
１００ｍｌのナス型フラスコに合成例３で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）８．７ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド７．１ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン０．９ｇ（７．４ｍｍｏｌ）、 ベンジルアルコール３．７ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦを記す）５０ｍｌを仕込み、室温下一晩撹拌した。反応液の濃縮を行いシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）により目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（６）７．６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.36-7.33(m, 5H), 5.14(d, 2H, J=2.60), 4.43-4.27(m, 1H), 4.00-3.83(m, 1H), 3.65(dd, 1H, J=5.00, 15.2), 3.46(dd, 1H, J=3.40, 15.2), 2.59(dd, 1H, J=7.60, 15.2), 2.45(dd, 1H, J=5.60, 15.2), 1.65(dt, 1H, J=2.40, 12.6), 1.42(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.22(dt, 1H, J=9.00, 12.6), 0.88(s, 9H), 0.05(s, 6H)
【００４５】
（２） （３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸ベンジル（７）の合成
１００ｍｌナス型フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（６）７．６ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を仕込み１０℃まで冷却後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）１モルＴＨＦ溶液３４．０ｍｌを滴下し室温に戻し２時間撹拌した。飽和の塩化アンモニウム溶液４０ｍｌを加え油層を分離した。更に水層を酢酸ブチル２０ｍｌにて抽出し合わせた油層を水洗後、濃縮を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸ベンジル（７）４．６ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.36-7.34(m, 5H), 5.14(d, 2H, J=2.20), 4.44-4.28(m, 1H), 4.07-3.93(m, 1H), 3.61(dd, 1H, J=2.80, 11.2), 3.49(dd, 1H, J=6.00, 11.2), 2.60(dd, 1H, J=7.4, 17.6), 2.44(dd, 1H, J=5.8, 17.6), 1.50(dt, 1H, J=2.4, 12.6), 1.43(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.15(dt, 1H, J=9.00, 12.6)
【００４６】
（３） （３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（８）の合成
１００ｍｌナス型フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸ベンジル（７）５．８ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）、ピリジン３０ｍｌを仕込み１０℃まで冷却後、無水酢酸３．６ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後室温に戻し６時間撹拌した。水１０ｍｌ、トルエン２０ｍｌを仕込み撹拌後分液を行い油層を分離した。更に水層を酢酸ブチル２０ｍｌにて抽出し合わせた油層に５％塩酸水をｐＨ＝７になるまで加え分液後水洗を行い、油層を濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（８）４．３ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.36-7.26(m, 5H), 5.15(d, 2H, J=2.00), 4.44-4.38(m, 1H), 4.18-4.00(m, 3H), 2.71(dd, 1H, J=7.80, 14.2), 2.45(dd, 1H, J=5.80, 14.2), 2.07(s, 3H), 1.58(dt, 1H, J=2.4, 12.6), 1.43(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.29(dt, 1H, J=9.00, 12.6)
【００４７】
（４） （３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）の合成
１００ｍｌのオートクレーブに（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジル（８）３．３ｇ（９．８１ｍｍｏｌ）、５％パラジウム−アルミナ１．０ｇ、ＴＨＦ １５ｍｌを仕込み、窒素置換後水素を０．１ＭＰａ封入し室温下２時間撹拌を行った。反応液を濾過、濃縮を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）２．４ｇ（９．７１ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.42-4.27(m, 1H), 4.20-3.95(m, 3H), 2.73(dd, 1H, J=7.00, 16.2), 2.49(dd, 1H, J=5.60, 16.2), 2.09(s, 3H), 1.62(dt, 1H, J=2.60, 12.6), 1.48(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.31(dt, 1H, J=9.00, 12.6)
【００４８】
【実施例１】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１０ａ）の合成
１Ｌ４つ口フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）５５．３ｇ（１８８ｍｍｏｌ）、混合溶媒 (酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３)１６５ｍｌを仕込み、シクロヘキシルアミン１８．６ｇ（１８８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５５ｍｌ）溶液を３４℃にて１時間かけて滴下した。滴下終了後１０ ℃まで冷却し１時間撹拌後、濾過を行い結晶を単離した。結晶物の減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１０ａ）６４．９ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ８７．８％
融点 ７０．４℃〜７１．２℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.28-7.18(m, 5H), 4.52(d, 1H, J=12.3), 4.46(d, 1H, J=12.3), 4.23-4.21(m, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.40(dd, 1H, J=5.9, 10.0), 3.28(dd, 1H, J=4.4, 10.0), 2.80-2.78(m, 1H), 2.30(dd, 1H, J=6.4, 14.9), 2.13(dd, 1H, J=6.6, 14.9), 1.88(d, 2H, J=11.5), 1.65(d, 2H, J=13.0), 1.58-1.51(m, 2H), 1.39(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.23-1.02(m, 6H)
【００４９】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１０ａ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２５ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１３ｍｌを加えて （３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【実施例２】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１０ｂ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７５０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）４．０ｍｌを仕込み、ｔｅｒｔ−ブチルアミン２１９ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）２．０ｍｌ の溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで冷却し３０分撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１０ｂ）７５６ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ８０．８％
融点 ６６．９℃〜６７．７℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.35-7.25(m, 5H), 4.58(d, 1H, J=12.2), 4.53(d, 1H, J=12.2), 4.36-4.30(m, 1H), 4.13-4.08(m, 1H), 3.49(dd, 1H, J=5.9, 10.0), 3.36(dd, 1H, J=4.6, 10.0), 2.38(dd, 1H, J=6.8, 15.0), 2.24(dd, 1H, J=6.1, 15.0), 1.65(dt, 1H, J=2.5, 12.8), 1.45(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.27(s, 9H), 1.20(dt, 1H, J=11.8,12.5)
【００５１】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１０ｂ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１４ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．４／０．６であった。
【実施例３】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸プロピルアンモニウム（１０ｃ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７５０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル８．０ｍｌを仕込み、ｎ−プロピルアミン１９５ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．０ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで冷却し１時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸プロピルアンモニウム（１０ｃ）５５６ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ６２．０％
融点 ６０．２℃〜６１．１℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.26-7.19(m, 5H), 4.52(d, 1H, J=12.2), 4.46(d, 1H, J=12.2), 4.24-4.19(m, 1H), 4.06-4.01(m, 1H), 3.42(dd, 1H, J=5.8, 10.0), 3.29(dd, 1H, J=4.6, 10.0), 2.66(t, 2H, J=7.4), 2.29(dd, 1H, J=6.8, 14.9), 2.17(dd, 1H, J=5.9, 14.9), 1.57-1.49(m, 3H), 1.39(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.14(dt, 1H, J=11.7, 12.7), 0.85(s, 3H, J=7.4)
【００５３】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸プロピルアンモニウム（１０ｃ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１４ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．１／０．９であった。
【実施例４】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジルアンモニウム（１０ｄ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７５０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１３．０ｍｌを仕込み、ベンジルアミン３２１ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで冷却し３０分撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジルアンモニウム（１０ｄ）６５７ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ６４．３％
融点 ７０．３℃〜７１．１℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.73(br, 3H), 7.25-7.16(m, 10H), 4.51(d, 1H, J=12.2), 4.45(d, 1H, J=12.2), 4.10-4.05(m, 1H), 3.98-3.93(m, 1H), 3.80(s, 2H), 3.37(dd, 1H, J=6.0, 10.1), 3.25(dd, 1H, J=4.5, 10.1), 2.12(dd, 1H, J=6.8, 15.0), 1.97(dd, 1H, J=5.8, 15.0), 1.40(dt, 1H, J=2.3, 12.8), 1.33(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.02(dt, 1H, J=11.8, 12.4)
【００５５】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ベンジルアンモニウム（１０ｄ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２５ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１３ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．０／１．０であった。
【実施例５】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｅ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７５０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）５ｍｌを仕込み（Ｓ）−フェニルエチルアミン３８２ｍｇ（３．１５ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）２ｍｌの溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後同温で１時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｅ）９７５ｍｇ（２．３５ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ９２．１％
融点 ６９．４℃〜７０．１℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.35-7.24(m, 10H), 4.59(d, 1H, J=12.3), 4.54(d, 1H, J=12.3), 4.29-4.24(m, 1H), 4.17(q, 1H, J=6.7), 4.12-4.07(m, 1H), 3.49(dd, 1H, J=5.8, 10.1), 3.37(dd, 1H, J=4.6, 10.1), 2.43(dd, 1H, J=6.9, 15.4), 2.30(dd, 1H, J=5.8, 15.4), 1.59(dt, 1H, J=2.5, 12.8), 1.46(s, 3H), 1.45(d, 3H, J=6.8), 1.39(s, 3H), 1.22(dt, 1H, J=11.8, 12.8)
【００５７】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｅ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２４ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１２ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．５／０．５であった。
【実施例６】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｆ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７８１ｍｇ（２．６６ｍｍｏｌ）、混合溶媒 （酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）５ｍｌを仕込み（Ｒ）−フェニルエチルアミン４２０ｍｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）２ｍｌ溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後５℃まで冷却し、１時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶を減圧乾燥を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｆ）５４０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ４８．９％
融点 ６９．７℃〜７０．３℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.35-7.23(m, 10H), 4.59(d, 1H, J=12.3), 4.53(d, 1H, J=12.3), 4.28-4.23(m, 1H), 4.17(q, 1H, J=6.7), 4.11-4.06(m, 1H), 3.48(dd, 1H, J=5.8, 10.0), 3.36(dd, 1H, J=4.6, 10.0), 2.40(dd, 1H, J=6.9, 15.4), 2.27(dd, 1H, J=5.8, 15.4), 1.60(dt, 1H, J=2.3, 12.8), 1.46(d, 3H, J=6.6), 1.45(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.20(dt, 1H, J=11.9, 12.3)
【００５９】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−フェニルエチルアンモニウム（１０ｅ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２４ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１２ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．７／０．３であった。
【実施例７】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｇ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７３０ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル８ｍｌを仕込み（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール３７４ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで冷却し２時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶を減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｇ）７２０ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ６７．４％
融点 ６７．０℃〜６７．８℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, D2O) 7.51-7.39(m, 10H), 4.61(d, 1H, J=12.0), 4.56(d, 1H, J=11.9), 4.47(dd, 1H, J=4.9, 7.7), 4.41-4.39(m, 1H), 4.30-4.26(m, 1H), 3.98(dd, 1H, J=4.9, 12.2), 3.92(dd, 1H, J=7.7, 12.2), 3.54(dd, 1H, J=3.0, 11.0), 3.48(dd, 1H, J=7.1, 11.0), 2.40(dd, 1H, J=6.9, 14.4), 2.27(dd, 1H, J=6.6, 14.4), 1.59(dt, 1H, J=2.5, 13.2), 1.53(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.22(dt, 1H, J=11.8, 13.2)
【００６１】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｇ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２４ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１２ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝１００／０であった。
【実施例８】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｈ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７９３ｍｇ（２．６９ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌ、酢酸エチル２０ｍｌを仕込み、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール４０７ｍｇ（２．９７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後１０℃まで冷却し１時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶を減圧乾燥を行い目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｈ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ６２．１％
融点 ６９．０℃〜６９．８℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, D2O) 7.51-7.39(m, 10H), 4.61(d, 1H, J=12.0), 4.56(d, 1H, J=11.9), 4.47(dd, 1H, J=4.9, 7.9), 4.41-4.39(m, 1H), 4.30-4.26(m, 1H), 3.98(dd, 1H, J=4.9, 12.1), 3.92(dd, 1H, J=7.9, 12.1), 3.54(dd, 1H, J=3.0, 11.0), 3.48(dd, 1H, J=7.1, 11.0), 2.40(dd, 1H, J=6.9, 14.4), 2.27(dd, 1H, J=6.7, 14.4), 1.59(dt, 1H, J=2.5, 13.2), 1.53(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.22(dt, 1H, J=11.8, 13.1)
【００６３】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｒ）−２’−フェニルエタノール−２’−アンモニウム（１０ｇ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２４ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１２ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．７／０．３であった。
【実施例９】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ジシクロヘキシルアンモニウム（１０ｉ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７７８ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１５ｍｌを仕込み、ジシクロヘキシルアミン４８０ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後室温まで冷却し３０分撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ジシクロヘキシルアンモニウム（１０ｉ）５９９ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 ４７．８％
融点 ７１．０℃〜７１．７℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.33-7.26(m, 5H), 4.60(d, 1H, J=12.3), 4.53(d, 1H, J=12.3), 4.35-4.32(m, 1H), 4.13-4.11(m, 1H), 3.48(dd, 1H, J=6.0, 10.0), 3.36(dd, 1H, J=4.4, 10.0), 2.88-2.83(m, 1H), 2.46(dd, 1H, J=6.3, 14.8), 2.26(dd, 1H, J=7.1, 14.8), 1.98(d, 4H, J=12.3), 1.76(d, 4H, J=12.8), 1.69(dt, 1H, J=2.4, 12.8), 1.62(d, 2H, J=11.6), 1.48(s, 3H), 1.39-1.32(m, 7H), 1.26-1.13(m, 7H)
【００６５】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ジシクロヘキシルアンモニウム（１０ｉ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２１ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１１ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．７／０．３であった。
【実施例１０】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニン塩（１０ｊ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７８０ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）７ｍｌを仕込み、シンコニン６９４ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を３５℃にて添加した。滴下終了後室温まで冷却し２時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニン塩（１０ｊ）２７８ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 １９．３％
融点 １７９．４℃〜１８０．０℃
【００６７】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニン塩（１０ｊ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．１８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．０９ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７であった。
【実施例１１】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニジン塩（１０ｋ）の合成
５０ｍｌナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）８１０ｍｇ（２．７５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１ｍｌ、ヘキサン５ｍｌを仕込み、シンコニジン７２０ｍｇ（２．８９ｍｍｏｌ）を３５℃にて添加した。滴下終了後室温まで冷却し２時間撹拌後濾過を行い結晶を単離した。結晶の減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニジン塩（１０ｋ）２２３ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表１に示す。
収率 １４．９％
融点 １３９．２℃〜１４０．６℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 8.88(d, 2H, J=4.4), 8.08(d, 2H, J=8.2), 7.89(d, 2H, J=8.2), 7.65-7.61(m, 4H), 7.40-7.37(m, 2H), 7.34-7.26(m, 5H), 5.91(br, 2H), 5.68-5.60(m, 2H), 4.97(dd, 2H, J=1.2, 17.2), 4.92(dd, 2H, J=1.0, 10.3), 4.55(d, 1H, J=12.3), 4.48(d, 1H, J=12.3), 4.36-4.29(m, 1H), 4.11-4.02(m, 1H), 3.81(br, 2H), 3.40(dd, 1H, J=6.0, 10.1), 3.25(dd, 1H, J=4.4, 10.1), 3.23-3.14(m, 4H), 2.87-2.75(m, 4H), 2.54(dd, 1H, J=5.8, 14.8), 2.39(br, 2H), 2.31(dd, 1H, J=7.5, 14.8), 1.89-1.80(m, 6H), 1.67(dt, 1H, J=2.3, 12.8), 1.58(br, 2H), 1.40-1.36(m, 5H), 1.32(s, 3H), 1.20-1.11(m, 1H)
【００６９】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シンコニジン塩（１０ｋ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．１８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．０９ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（１）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．０／１．０であった。
【比較例１】
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例１で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（２）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９５．３／４．７）７５０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル３．０ｍｌを仕込み、アニリン２６１ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液を３５℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後２０℃まで冷却し、さらに１時間撹拌したが結晶が析出しなかった。そこで、反応液の溶媒を留去したが残渣は液状物質で固化しなかった。その液状残渣を−３０℃下にて１２時間冷凍保存したが、固化しなかった。結果を表１に示す。
【００７１】
【比較例２〜１０】
比較例２〜１０として、次の表１に示すアミン（ｍ〜ｕ）を用いて、比較例１と同様の条件で操作を行ったが、固化しなかった。結果を表１に示す。
【００７２】
【表１】
表１からも明らかな様に、アルキル基の１級アミン（実施例２〜８）、脂環式基の１級アミン（実施例１）及び脂環式基の２級アミン（実施例９）を用いて反応を行うと、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体をｓｙｎ−体が９９．０％以上の高純度でかつ高収率で得ることができた。
一方、シンコニンやシンコニジン（実施例１０〜１１）を用いて反応を行うと収率が２０％弱であった。また、アリール基の１級アミン（比較例１）、脂環式基以外の２級アミン（比較例２〜６）、３級アミン（比較例７〜８）、ジアミン（比較例９）、アンモニア（比較例１０）では、−３０℃下にて１２時間冷凍保存したが、固化しなかった。従って、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩（１０ｌ〜１０ｕ）は融点が−３０℃以下であり、結晶物として扱うことが出来なかった。
さらに、合成例１（２）において、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルの加水分解において、苛性ソーダで行っており、反応系において（３Ｒ，５Ｓ）−６−ベンジルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ナトリウム塩を形成しているが、合成例１（２）でも明らかように極めて水溶性が高く、水に溶解するために結晶物として取り出すことは極めて困難である。
以上の様に、本発明では、アルキル基の１級アミン、脂環式基の１級アミン、及び脂環式基の２級アミンを用いて反応を行うことは、本反応を完成する上で非常に有用である。
【００７４】
【実施例１２】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ａ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例２で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．０／２．０）７５０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエーテル８．０ｍｌを仕込み、シクロヘキシルアミン２００ｍｇ（２．０２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（２．０ｍｌ）溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後３０分撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ａ）７７０ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８３．９％
融点 ７１．９℃〜７２．７℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.45(d, 6H, J=8.1), 7.29-7.19(m, 9H), 4.31-4.28(m, 1H), 4.07-4.04(m, 1H), 3.21(dd, 1H, J=5.6, 9.3), 2.93(dd, 1H, J=5.4, 9.3), 2.90-2.80(m, 1H), 2.35(dd, 1H, J=6.8, 15.0), 2.24(dd, 1H, J=5.8, 15.0), 1.94-1.91(m, 2H), 1.71-1.66(m, 3H), 1.59-1.52(m, 1H), 1.45(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.30-1.05(m, 6H)
【００７５】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ａ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．１８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．０９ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）として高速液体クロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【実施例１３】
（３Ｒ，５Ｓ）−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｂ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例２で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．０／２．０）４７２ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエーテル５．０ｍｌを仕込み、ｔｅｒｔ−ブチルアミン８５ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（０．５ｍｌ）溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後３０分撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｂ）２８０ｍｇ（０．５４１ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ５１．０％
融点 ７０．６℃〜７１．４℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.45(d, 6H, J=8.1), 7.28-7.19(m, 9H), 4.36-4.31(m, 1H), 4.05-4.02(m, 1H), 3.21(dd, 1H, J=5.4, 9.2), 2.94(dd, 1H, J=5.8, 9.2), 2.37(dd, 1H, J=7.2, 15.0), 2.26(dd, 1H, J=5.6, 15.0), 1.73(dt, 1H, J=2.4, 12.8), 1.43(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.28(s, 9H), 1.18(dt, 1H, J=11.8, 12.8)
【００７７】
この（３Ｒ，５Ｓ）−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｂ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．１９ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１０ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）として高速液体クロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．６／０．４であった。
【実施例１４】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｃ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例２で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ａ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．０／２．０）４５０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエーテル５．０ｍｌを仕込み、（Ｓ）−フェニルエチルアミン１３３ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（０．５ｍｌ）溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後−２０℃にて３０分撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｃ）４６０ｍｇ（０．８１０ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８０．２％
融点 ６８．２℃〜６９．０℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.45(d, 6H, J=8.2), 7.33-7.20(m, 14H), 4.28-4.22(m, 1H), 4.17(q, 1H, J=6.7), 4.09-3.98(m, 1H), 3.22(dd, 1H, J=5.5, 9.3), 2.95(dd, 1H, J=5.6, 9.3), 2.37(dd, 1H, J=7.1, 15.5), 2.26(dd, 1H, J=5.5, 15.5), 1.63(dt, 1H, J=2.4, 12.8), 1.46(d, 3H, J=6.7), 1.44(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.17(dt, 1H, J=11.7, 12.8)
【００７９】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｃ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．１８ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．０９ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ａ）として高速液体クロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝１００／０であった。
【実施例１５】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｄ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例３で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．５／１．５）１０００ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）８．５ｍｌを仕込みシクロヘキシルアミン３４３ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）０．５ｍｌの溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後２時間撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｄ）１０８５ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８２．７％
融点 ６５．９℃〜６６．８℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.35-4.25(m, 1H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.63(dd, 1H, J=5.4, 10.4), 3.48(dd, 1H, J=5.5, 10.4), 2.90-2.86(m, 1H), 2.36(dd, 1H, J=6.7, 14.9), 2.24(dd, 1H, J=6.0, 14.9), 1.98(d, 2H, J=11.0), 1.77(d, 2H, J=12.5), 1.69 -1.62(m, 2H), 1.44(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.33-1.22(m, 4H), 1.20-1.09(m, 2H), 0.89(s, 9H), 0.05(s, 6H)
【００８１】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｄ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２５ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１３ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．４／０．６であった。
【実施例１６】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｅ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例３で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．５／１．５）１０００ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）８．５ｍｌを仕込みｔｅｒｔ−ブチルアミン２５３ｍｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）０．５ｍｌの溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後２時間撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｅ）９５６ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ７７．７％
融点 ５５．２℃〜５６．０℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.36-4.30(m, 1H), 3.95-3.90(m, 1H), 3.64(dd, 1H, J=5.3, 10.3), 3.46(dd, 1H, J=5.9, 10.3), 2.38(dd, 1H, J=6.8, 14.9), 2.24(dd, 1H, J=6.1, 14.9), 1.73(dt, 1H, J=2.4, 12.7), 1.43(s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.31(s, 9H), 1.12(dt, 1H, J=11.7, 12.5), 0.87(s, 9H), 0.04(s, 6H)
【００８３】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｅ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２７ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１４ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【実施例１７】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｆ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例３で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（５ｂ）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９８．５／１．５）９２５ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）８．５ｍｌを仕込み（Ｓ）−フェニルエチルアミン３８７ｍｇ（３．１９ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）０．５ｍｌの溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後２時間撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｆ）９７６ｍｇ（２．２２ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ７６．５％
融点 ７１．０℃〜７１．８℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.38-7.26(m, 5H), 4.22-4.13(m, 2H), 3.87-3.84(m, 1H), 3.62(dd, 1H, J=5.3, 10.3), 3.46(dd, 1H, J=5.6, 10.3), 2.21-2.16(m, 1H), 2.04-1.99(m, 1H), 1.56-1.53(m, 1H), 1.50(d, 3H, J=6.8), 1.40(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.08-1.01(m, 1H), 0.89(s, 9H), 0.05(s, 6H)
【００８５】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｆ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２４ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１２ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチル（４ｂ）としてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【実施例１８】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｇ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例４で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９７．８／２．２）５００ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル２．０ｍｌを仕込みシクロヘキシルアミン２２１ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．５ｍｌ）溶液を室温下ゆっくり滴下した。滴下終了後３０分撹拌し濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｇ）５９６ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８５．２％
融点 ６７．９℃〜６８．８℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 4.26-4.21(m, 1H), 4.07-4.02(m, 1H), 3.99(dd, 1H, J=3.8, 11.5), 3.93(dd, 1H, J=6.3, 11.5), 2.87-2.77(m, 1H), 2.33(dd, 1H, J=6.5, 15.0), 2.18(dd, 1H, J=6.5, 15.0), 2.01(s, 3H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.73-1.67(m, 2H), 1.62-1.52(m, 2H), 1.39(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.30-1.03(m, 6H)
【００８７】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸シクロヘキシルアンモニウム（１１ｇ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２９ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１５ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルとしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【実施例１９】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｈ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例４で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９７．８／２．２）５２６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）４．０ｍｌを仕込みｔｅｒｔ−ブチルアミン１７１ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０／０３）０．５ｍｌ溶液を４０℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後１時間かけて室温に戻した後濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｈ）６０６ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８８．８％
融点 ６３．２℃〜６４．０℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, D2O)
4.48-4.33(m, 2H), 4.17(dd, 1H, J=2.7, 12.0), 4.01(dd, 1H, J=6.7, 12.0), 2.42(dd, 1H, J=7.0, 14.4), 2.31(dd, 1H, J=6.5, 14.4), 2.11(s, 3H), 1.67(dt, 1H, J=2.3, 13.2), 1.55(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.39-1.27(m, 10H)
【００８９】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１１ｈ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．３１ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液 ０．１６ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルとしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９９．８／０．２であった。
【実施例２０】
（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｉ）の合成
５０ｍｌのナス型フラスコに合成例４で得た（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸（９）（ｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝９７．８／２．２）５２６ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）、混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）６．０ｍｌを仕込み（Ｓ）−フェニルエチルアミン２８６ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）の混合溶媒（酢酸エチル／アセトン／水＝１／１／０．０３）０．５ｍｌの溶液を４０℃にてゆっくり滴下した。滴下終了後２時間かけて室温に戻した後、濾過を行い結晶を単離した。減圧乾燥を行い、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｉ）を無色結晶物として得た。結果を表２に示す。
収率 ８６．９％
融点 ６８．０℃〜６９．２℃
1H-NMR (δ ppm, J Hz, CDCl3) 7.30-7.20(m, 5H), 4.20-4.17(m, 1H), 4.12(q, 1H, J=6.7), 4.06-3.90(m, 3H), 2.32(dd, 1H, J=6.8, 15.4), 2.17(dd, 1H, J=6.1, 15.4), 2.02(s, 3H), 1.50-1.44(m, 1H), 1.42(d, 3H, J=6.7), 1.38(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.13(dt, 1H, J=11.7, 12.4)
【００９１】
この（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸 （Ｓ）−フェニルエチルアンモニウム（１１ｉ）１００ｍｇとトルエン（２ｍｌ）の混合溶液に、５％塩酸水０．２７ｍｌを滴下しアミンを遊離化し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン２モル溶液０．１４ｍｌを加えて（３Ｒ，５Ｓ）−６−アセトキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルとしてガスクロマトグラフィー分析を行ったところｓｙｎ−体／ａｎｔｉ−体＝１００／０であった。
【表２】
（ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味する。）
表２からも明らかな様に、１級アミン（実施例１２〜２０）を用いて反応を行うと、目的とする（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体をｓｙｎ−体が９９．４％以上の高純度でかつ高収率で得ることができた。
なお、合成例２（３）において、（３Ｒ，５Ｓ）−６−トリフェニルメチルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルの加水分解を、更には合成例３（２）において、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸メチルの加水分解を、それぞれ苛性ソーダで行っており、反応系においてナトリウム塩を形成しているが、合成例２（３）及び合成例３（２）でも明らかように極めて水溶性が高く、水に溶解するために結晶物として取り出すことは極めて困難である。
以上の様に、本発明では、アルキル基の１級アミン、脂環式基の１級アミン、及び脂環式基の２級アミンを用いて反応を行うことは、本反応を完成する上で非常に有用である。
【００９４】
【発明の効果】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤の合成中間体として有用な、本発明の（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体は、安定で化学選択性や化学純度の向上に優れている。さらに結晶化させることにより、簡便に、効率よく、高いｓｙｎ−体選択性をもって得ることができる。
Claims (3)
- 下記一般式（Ｉ）
- 下記一般式（II）
で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸類に、請求項１記載のアミン（Ａ）を作用させることを特徴とする、結晶状である（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体の製造方法。 - 前記一般式（II） で表される（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸類に、請求項１記載のアミン（Ａ）を作用させ、得られる（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体を、さらに結晶化させることにより化学純度を向上せしめることを特徴とする、結晶状である高純度（３Ｒ，５Ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸アンモニウム塩誘導体の製造方法。
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