DE4128345C1 - 3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage process - Google Patents
3R,5S 3,5,6-tri:hydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivs. prepn. - from 7-benzyl:oxy 4,6-di:hydroxy:heptene by multistage processInfo
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Abstract
Description
3-Desmethylmevalonsäurederivate haben als Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl- glutaryl-CoA-Reduktase in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Die HMG-CoA-Reduktase hat als geschwindigkeitsbestimmendes Enzym bei der Cholesterinbiosynthese entscheidenden Einfluß auf den Cholesterin- Blutspiegel. Da ein Zusammenhang zwischen letzterem und einem erhöhten Atheroscleroserisiko inzwischen als gesichert angesehen werden kann, besteht in der Beeinflussung der HMG-CoA-Reduktaseaktivität ein vielversprechender Therapieansatz für die Behandlung von Hypercholesterinämikern.3-Desmethylmevalonic acid derivatives have as inhibitors of 3-hydroxy-3-methyl glutaryl-CoA reductase has become increasingly important in recent years won. The HMG-CoA reductase has a rate-limiting effect Enzyme in cholesterol biosynthesis has a decisive influence on cholesterol Blood levels. Because there is a connection between the latter and an elevated one Atherosclerosis risk can now be regarded as secured the influence on the HMG-CoA reductase activity is a promising one Therapy approach for the treatment of hypercholesterolemics.
Sowohl dem ursprünglich isolierten Naturstoff Compactin als auch allen später entwickelten synthetischen oder halbsynthetischen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist die Desmethylmevalonsäurestruktur gemeinsam. Die Verbindungen liegen entweder in der offenkundigen Säureform a, als deren Salz bzw. Ester oder in der Lactonform b vor.Both the originally isolated natural product Compactin and all later developed is synthetic or semi-synthetic HMG-CoA reductase inhibitors the desmethylmevalonic acid structure together. The connections are either in the obvious acid form a, as its salt or ester or in the lactone form b before.
Als Reste R wurden z. B. verschiedene aromatische, heteroaromatische, bicyclische und aliphatische Reste beschrieben. Inzwischen sind zahlreiche Synthesewege zur Darstellung dieser Verbindungen, denen die obige 3,5- Dihydroxycarbonsäure bzw. die δ-Lacton-Grundstruktur gemeinsam ist, entwickelt worden, von denen hier nur folgende beispielhaft erwähnt seien:As residues R z. B. various aromatic, heteroaromatic, bicyclic and aliphatic radicals described. There are now numerous Synthetic routes for the preparation of these compounds, to which the above 3,5- Dihydroxycarboxylic acid or the δ-lactone basic structure is common of which only the following are mentioned as examples:
E. Baader et al. THL 29, 1988, 2563 beschreiben ein Verfahren, ausgehend von einem Jodlacton mit geschützter OH-Gruppe, das mit Aryl-SH zu einer Verbindung b umgesetzt wird.E. Baader et al. THL 29, 1988, 2563 describe a process starting from an iodine lactone with a protected OH group, which forms a compound with aryl-SH b is implemented.
In dem von S. Takano et al., Synthesis 1989, 539-541, beschriebenen Verfahren ist (R)-O-Benzyl-glycidol die Ausgangsverbindung, aus der über mehrere Stufen (4R,6S)-4-Hydroxy-6-hydroxy-methyltetrahydro-2-pyron, die Schlüsselverbindung für den Lacton-Teil, hergestellt wird. Schließlich beschreiben S. Cardani et al., Tetrahedron, 46, 7283-7288 (1990) die Herstellung von enantiomerenreinen Zwischenprodukten für den Lactonteil von Verbindungen der Formel b. Ausgangsverbindung ist (1R,2S)-Norephedrin, das über mehrere Stufen zum Aldehyd der FormelIn the method described by S. Takano et al., Synthesis 1989, 539-541 (R) -O-Benzyl-glycidol the starting compound from which over several stages (4R, 6S) -4-Hydroxy-6-hydroxy-methyltetrahydro-2-pyrone, the key compound for the lactone part. Finally, S. Cardani et al. Tetrahedron, 46, 7283-7288 (1990) the production of enantiomerically pure Intermediates for the lactone portion of compounds of formula b. The starting compound is (1R, 2S) -norephedrine, which has several stages to Aldehyde of the formula
R′ = t.BuMe₂Si
umgesetzt wird. Der Aufbau des Wirkstoffs der Formel a bzw. b kann z. B. durch
wittigartige Verknüpfungen des Aldehyds mit dem lipophilen Molekülteil erfolgen.R ′ = t.BuMe₂Si
is implemented. The structure of the active ingredient of the formula a or b can, for. B. by witty connections of the aldehyde with the lipophilic part of the molecule.
Eine Schlüsselverbindung für den Aufbau von 3-Desmethylmevalonsäurederivaten der Formeln a und b sind Aldehyde der Formel IA key link for building 3-desmethylmevalonic acid derivatives of the formulas a and b are aldehydes of the formula I.
worin die Gruppewhere the group
eine für 1,3-Diole übliche Schutzgruppe ist. R² und R³ bedeuten Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen oder R² und R³ sind über eine (CH₂)n-Gruppe mit n gleich 4 bis 6 miteinander verbunden.is a usual protecting group for 1,3-diols. R² and R³ are alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms or R² and R³ are connected to one another via a (CH₂) n group with n equal to 4 to 6.
Bei einer weiteren geeigneten Schutzgruppe ist einer der Reste R²/R³ Wasserstoff und der andere eine Phenylgruppe.In another suitable protecting group, one of the radicals R² / R³ is hydrogen and the other a phenyl group.
R⁴ ist ein hydrolytisch abspaltbarer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.R⁴ is a hydrolytically removable alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms.
Unterschiedliche bereits in der Literatur beschriebene Reaktionswege zur Herstellung von Aldehyden der Formel I bzw. von den Vorprodukten der Formel IIDifferent reaction pathways already described in the literature Preparation of aldehydes of the formula I or of the precursors of the formula II
(vgl. z. B. EP-A-3 74 922, EP-A-3 19 847 und US-Patent 48 24 959) sind vielfach noch unbefriedigend. Grund hierfür sind der Einsatz teurer Reagenzien wie beispielsweise von Silylschutzgruppen, schlecht in größerem Maßstab durchzuführender Reaktionen oder aber fehlende Enantioselektivitäten.(see e.g. EP-A-3 74 922, EP-A-3 19 847 and U.S. Patent 48 24 959) are often still unsatisfactory. The reason for this is the use of expensive reagents such as silyl protecting groups, poorly on a larger scale reactions to be carried out or missing enantioselectivities.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß aus einfach verfügbaren Ausgangsverbindungen in hohen Ausbeuten und mit hoher optischer Reinheit die gewünschten Verbindungen der Formel II erhalten werden können, welche durch literaturbekannte Methoden in Verbindungen der Formel I umwandelbar sind. Somit wird ein Schlüsselbaustein zur Synthese wertvoller Arzneimittel auf wirtschaftlichem Wege zur Verfügung gestellt. Der Einsatz der literaturbeschriebenen Verbindung der Formel III ermöglicht hierbei ein selektives Einbringen der erforderlichen Stereozentren im Sinne einer konvergenten Synthese. It has now surprisingly been found that from readily available Starting compounds in high yields and with high optical purity desired compounds of formula II can be obtained, which by methods known from the literature can be converted into compounds of the formula I. Consequently becomes a key building block for the synthesis of valuable pharmaceuticals on an economical basis Ways provided. The use of the connection described in the literature Formula III enables a selective introduction of the necessary ones Stereo centers in the sense of a convergent synthesis.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von (3R,5S)-3,5,6- Trihydroxy-hexansäure-isopropylidenketal-Derivaten der allgemeinen Formel IIThe invention therefore relates to a method for producing (3R, 5S) -3,5,6- Trihydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal derivatives of the general formula II
worin
R² und R³ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam die (CH₂)n-Gruppe
mit n gleich 4, 5 oder 6 bilden oder einer der Reste R² oder R³ Wasserstoff
und der andere eine Phenylgruppe ist und
R⁴ ein hydrolytisch abspaltbarer C₁- bis C₄-Alkylrest ist,
dadurch gekennzeichnet, daß manwherein
R² and R³ are alkyl with 1 to 6 carbon atoms or together form the (CH₂) n group with n equal to 4, 5 or 6 or one of the radicals R² or R³ is hydrogen and the other is a phenyl group and
R⁴ is a hydrolytically removable C₁ to C₄ alkyl radical, characterized in that
- a) (4S,6S)-7-Benzyloxy-4,6-dihydroxy-hept-1-en der Formel III durch Einführen der Schutzgruppe in ein (4S,6S)-7-Benzyloxy-4,6-dihydroxy-hept-1-en-isopropylidenketal der allgemeinen Formel IV überführt. a) (4S, 6S) -7-benzyloxy-4,6-dihydroxy-hept-1-ene of the formula III by introducing the protecting group into a (4S, 6S) -7-benzyloxy-4,6-dihydroxy-hept-1-ene-isopropylidene ketal of the general formula IV transferred.
- b) in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV die Doppelbindung mit dem System Natriumperiodat/Kaliumpermanganat oxydativ spaltet zu einem (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-dihydroxy-hexansäure- isopropylidenketal der allgemeinen Formel V b) in a compound of the general formula IV obtained, the double bond with the system sodium periodate / potassium permanganate oxidatively cleaves to a (3R, 5S) -6-benzyloxy-3,5-dihydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal of the general formula V
- c) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V unter Beibehaltung der Schutzgruppe in einen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-dihydroxy-hexansäure- isopropylidenketalester der allgemeinen Formel VI überführt undc) a compound of the general formula V obtained while maintaining the protective group in a (3R, 5S) -6-benzyloxy-3,5-dihydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal ester of the general formula VI transferred and
- d) unter Abspaltung der Benzylgruppe in den Alkohol der allgemeinen Formel II überführt.d) with the benzyl group being split off into the alcohol of the general formula II transferred.
In den vorstehenden und folgenden Ausführungen steht Alkyl für einen verzweigten oder geradkettigen Alkylrest.In the above and following explanations, alkyl stands for a branched one or straight-chain alkyl radical.
Die Veresterung von Verbindungen der Formel V zu Verbindungen der Formel VI wird vorzugsweise mit Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal durchgeführt. Die Anwendung eines größeren Überschusses an Veresterungskomponente ist zweckmäßig.The esterification of compounds of formula V to compounds of formula VI is preferably carried out with dimethylformamide di-tert-butyl acetal. The Application of a larger excess of esterification component expedient.
Das Heptendiol der Formel III ist beispielsweise aus 4-Benzyl-oxy-(2)-but-(2)-en-1-ol der Formel VIIThe heptenediol of formula III is, for example, 4-benzyl-oxy- (2) -but- (2) -en-1-ol of formula VII
darstellbar (W. R. Roush et al., J. Org. Chem. 55, 4117 (1990)).representable (W. R. Roush et al., J. Org. Chem. 55, 4117 (1990)).
42.6 g (0.15 mol) Titantetraisopropoxid werden bei -70°C in 1.2 l
Methylenchlorid mit 37.0 g (0.18 mol) L(+)-Weinsäurediethyl-ester, 50.0 g
(0.28 mol) 4-Benzyloxy-(Z)-but-2-en-1-ol und 186.8 ml einer 3 M Lösung von
tert.-Butylhydroperoxid in Isooctan versetzt. Man läßt das Gemisch 5 Tage
bei -20°C stehen, versetzt anschließend mit 181 g (0.65 mol)
Eisen(II)sulfat-Heptahydrat und einer Lösung von 65.8 g (0.44 mol)
Weinsäure in 660 ml Wasser. Es wird noch eine Stunde bei Raumtemperatur
nachgerührt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt.
Der so gewonnene Rückstand wird mit 1080 ml Diethylether aufgenommen
und mit einer Lösung von 26.32 g Natriumhydroxid in 660 ml Kochsalzlösung
gewaschen. Nach Extraktion der Waschlösung mit Ether werden die
vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel mit
Essigsäureethylester/n-Heptan (1 : 2) als Laufmittel erhält man 47.8 g
(= 88%) der gewünschten Verbindung.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 7.35 (m, 5H), 4.63 (d A eines AB J = 11.2 Hz,
1H), 4.52 (d B eines AB J = 11.2 Hz, 1H), 3.79-3.62 (m, 4H), 3.32-3.20
(m, 2H), 2.08 (t, OH) ppm.42.6 g (0.15 mol) titanium tetraisopropoxide are dissolved at -70 ° C in 1.2 l methylene chloride with 37.0 g (0.18 mol) L (+) - tartaric acid diethyl ester, 50.0 g (0.28 mol) 4-benzyloxy- (Z) -but-2 -en-1-ol and 186.8 ml of a 3 M solution of tert-butyl hydroperoxide in isooctane. The mixture is left to stand at -20 ° C. for 5 days, then 181 g (0.65 mol) of iron (II) sulfate heptahydrate and a solution of 65.8 g (0.44 mol) of tartaric acid in 660 ml of water are added. The mixture is stirred for a further hour at room temperature, extracted with methylene chloride, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in a water jet vacuum. The residue thus obtained is taken up in 1080 ml of diethyl ether and washed with a solution of 26.32 g of sodium hydroxide in 660 ml of saline. After extraction of the washing solution with ether, the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and concentrated. After purification by column chromatography on silica gel with ethyl acetate / n-heptane (1: 2) as the eluent, 47.8 g (= 88%) of the desired compound are obtained.
1 H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 7.35 (m, 5H), 4.63 (d A of an AB J = 11.2 Hz, 1H), 4.52 (d B of an AB J = 11.2 Hz, 1H), 3.79-3.62 (m, 4H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.08 (t, OH) ppm.
30.3 g (0.24 mol) Oxalylchlorid werden in 700 ml absolutem Methylenchlorid
vorgelegt, und bei -60°C werden 37.2 g (0.47 mol) absolutes
Dimethylsulfoxid zugetropft. Es wird 15 min nachgerührt. Anschließend
werden 42 g (0.22 mol) (2S,3R)-4-Benzyloxy-2,3-epoxy-butan-1-ol, gelöst in
120 ml Methylenchlorid, und in rascher Folge 151 ml Triethylamin zügig
zugegeben. Die Temperatur wird dabei unter -20°C gehalten. Es wird noch
15 Minuten nachgerührt und mit Ammoniumchloridlösung gequencht. Nach
mehrmaliger Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Phase über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach
säulenchromatographischer Reinigung (Essigsäureethylester/n-Heptan 3 : 1)
erhält man 38.9 g (= 92%) des gewünschten Aldehyds.
¹H-NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ = 9.5 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.8 (d,
2H), 3.45 (m, 2H) ppm.30.3 g (0.24 mol) of oxalyl chloride are placed in 700 ml of absolute methylene chloride, and 37.2 g (0.47 mol) of absolute dimethyl sulfoxide are added dropwise at -60 ° C. The mixture is stirred for 15 minutes. Then 42 g (0.22 mol) (2S, 3R) -4-benzyloxy-2,3-epoxy-butan-1-ol, dissolved in 120 ml of methylene chloride, and 151 ml of triethylamine are added rapidly in rapid succession. The temperature is kept below -20 ° C. The mixture is stirred for a further 15 minutes and quenched with ammonium chloride solution. After repeated extraction with methylene chloride, the organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated. After purification by column chromatography (ethyl acetate / n-heptane 3: 1), 38.9 g (= 92%) of the desired aldehyde are obtained.
1 H-NMR (CDCl₃, 60 MHz) δ = 9.5 (d, 1H), 7.35 (s, 5H), 4.55 (s, 2H), 3.8 (d, 2H), 3.45 (m, 2H) ppm.
27.7 g (0.09 mol) Allylborsäurediisopropyltartrat werden bei -78°C in 350 ml
Toluol zusammen mit 2.8 g Molekularsieb (4 Å) und 6.9 g (0.03 mol)
(2S,3R)-4-Benzyloxy-2,3-epoxy-butanal über Nacht gerührt. Nach Erwärmen
auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit
Natriumhydrogencarbonat-Lösung 30 min gerührt, mit Essigsäureethylester
extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach
Aufnehmen des Rückstands mit einem Gemisch von 620 ml
Tetrahydrofuran und 325 ml Diethylether werden unter Eiskühlung 37.5 g
Periodsäure zugesetzt. Nach 1 Stunde bei 0°C und 15 Minuten bei
Raumtemperatur wird Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, mit
Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Nach
säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel
(Essigsäureethylester/n-Heptan 1 : 4) erhält man 6.6 g (= 80%) des
gewünschten Produktes.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz) δ = 7.33 (m, 5H), 5.80 (m, 1H), 5.15 (m, 2H)), 4.60
(m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (ddd, 1H), 2.98, (dd,
1H), 2.60-2.38 (m, 2H), 1.8 (s, OH) ppm.27.7 g (0.09 mol) of allylboronic acid diisopropyl tartrate are mixed at -78 ° C in 350 ml of toluene together with 2.8 g of molecular sieve (4 Å) and 6.9 g (0.03 mol) of (2S, 3R) -4-benzyloxy-2,3-epoxy-butanal stirred overnight. After warming to room temperature, the reaction mixture is stirred with sodium hydrogen carbonate solution for 30 min, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and concentrated. After the residue has been taken up in a mixture of 620 ml of tetrahydrofuran and 325 ml of diethyl ether, 37.5 g of periodic acid are added with ice cooling. After 1 hour at 0 ° C. and 15 minutes at room temperature, sodium bicarbonate is added, extracted with ethyl acetate, dried and concentrated. After purification by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane 1: 4), 6.6 g (= 80%) of the desired product are obtained.
1 H-NMR (CDCl₃, 270 MHz) δ = 7.33 (m, 5H), 5.80 (m, 1H), 5.15 (m, 2H)), 4.60 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.70 (m , 1H), 3.52 (m, 1H), 3.30 (ddd, 1H), 2.98, (dd, 1H), 2.60-2.38 (m, 2H), 1.8 (s, OH) ppm.
15 ml einer 3.5 M Lösung von
Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumdihydrid in Toluol werden bei -10°C
in Tetrahydrofuran vorgelegt und mit einer Lösung von 2.65 g (11 mmol)
(4S,5S,6R)-7-Benzyloxy-5,6-epoxyhept-1-en-4-ol in dem gleichen
Lösungsmittel versetzt. Man läßt 2 Tage bei -15°C rühren und reinigt durch
Säulenchromatographie an Kieselgel (Essigsäureethylester/n-Heptan 1 : 1).
Ausbeute 51%.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 7.35 (m, 5H), 5.85 (m, 1H), 5.13 (dd, 2H),
4.58 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.45 (ddd, 2H), 2.25 (ddd, 2H),
1.65-1.4 (m, 4H) ppm.15 ml of a 3.5 M solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride in toluene are placed in tetrahydrofuran at -10 ° C. and mixed with a solution of 2.65 g (11 mmol) (4S, 5S, 6R) -7- Benzyloxy-5,6-epoxyhept-1-en-4-ol was added in the same solvent. The mixture is stirred at -15 ° C. for 2 days and purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane 1: 1). Yield 51%.
1 H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 7.35 (m, 5H), 5.85 (m, 1H), 5.13 (dd, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.95 (m , 1H), 3.45 (ddd, 2H), 2.25 (ddd, 2H), 1.65-1.4 (m, 4H) ppm.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße VerfahrenThe following examples illustrate the process according to the invention
5 g (20 mmol) (4S,6S)-Benzyloxy-4,6-dihydroxyhept-1-en werden mit 4.23 g (40 mmol)
2,2-Dimethoxypropan und 800 mg p-Toluol-sulfonsäure in 200 ml Aceton 1 h
gerührt. Nach 1 h Stehen wird mit 1 ml Triethylamin und 200 ml Wasser versetzt.
Man extrahiert mehrmals mit Essigsäureethylester und engt nach Trocknung über
Magnesiumsulfat ein. Das so gewonnene Produkt wird ohne weitere Reinigung
weiter umgesetzt.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 7.35 (m, 5H), 5.8 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.58 (dd,
2H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.45 (ddd, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H),
1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (ddd, 2H) ppm.5 g (20 mmol) (4S, 6S) -benzyloxy-4,6-dihydroxyhept-1-ene are mixed with 4.23 g (40 mmol) of 2,2-dimethoxypropane and 800 mg of p-toluenesulfonic acid in 200 ml of acetone for 1 h touched. After standing for 1 hour, 1 ml of triethylamine and 200 ml of water are added. It is extracted several times with ethyl acetate and, after drying over magnesium sulfate, concentrated. The product obtained in this way is used without further purification.
1 H-NMR (CDCl₃, 270 MHz): δ = 7.35 (m, 5H), 5.8 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.58 (dd, 2H), 4.08 (m, 1H), 3.90 (m , 1H), 3.45 (ddd, 2H), 2.35-2.10 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.25 (ddd, 2H) ppm.
1.39 g (5 mmol) (4S,6S)-7-Benzyloxy-4,6-dihydroxy-hept-1-en-isopropylidenketal
werden bei Raumtemperatur in Aceton gelöst und mit 360 ml einer 0.115 M
Natriumperiodatlösung versetzt. Mit einer 0.5 M Natriumcarbonatlösung wird ein
pH-Wert von 7-8 eingestellt und 70 ml einer 0.01 M Kaliumpermanganatlösung
zugesetzt. Nach 2 h wird eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel mit
Essigsäureethylester als Laufmittel gereinigt. Man erhält 800 mg der gewünschten
Carbonsäure (= 54%).
¹H-NMR (DMSO, 270 MHz): δ = 12.8 (s, COOH), 7.35 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 4.25
(m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.42 (dd A eines AB, 1H), 3.35 (dd B eines AB, 1H), 2.38
(ddd, A eines AB, 1H), 2.29 (ddd B eines AB), 1.58 (ddd, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s,
3H), 1.10 (ddd, 1H) ppm.1.39 g (5 mmol) (4S, 6S) -7-benzyloxy-4,6-dihydroxy-hept-1-ene-isopropylidene ketal are dissolved in acetone at room temperature and mixed with 360 ml of a 0.115 M sodium periodate solution. A pH of 7-8 is adjusted with a 0.5 M sodium carbonate solution and 70 ml of a 0.01 M potassium permanganate solution are added. After 2 h, the mixture is concentrated and purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate as the eluent. 800 mg of the desired carboxylic acid (= 54%) are obtained.
1 H-NMR (DMSO, 270 MHz): δ = 12.8 (s, COOH), 7.35 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.42 (dd A of AB, 1H), 3.35 (dd B of AB, 1H), 2.38 (ddd, A of AB, 1H), 2.29 (ddd B of AB), 1.58 (ddd, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.10 (ddd, 1H) ppm.
400 mg (1.36 mmol) (3RR,5S)-6-Benzyloxy-3,5-dihydroxyhexansäure-
isopropylidenketal werden in 5 ml absolutem Toluol gelöst, und mit 2.9 ml (16 mmol)
Dimethylformamid-di-tert.-butylacetal bei 80°C gerührt.
Nach Abkühlen und Einengen des Reaktionsgemisches wird
säulenchromatographisch an Kieselgel (Essigsäureethylester/n-Heptan 1 : 4)
gereinigt. Man erhält dabei 350 mg (= 75%) des gewünschten Produktes.
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz) δ = 7.33 (m, 5H), 4.61 (d A eines AB 1H), 4.55 (d B
eines AB 1H), 4.29 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.43 (ddd,
1H), 2.30 (ddd, 1H), 1.60 (ddd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.32-1.18
(m, 1H) ppm.400 mg (1.36 mmol) (3RR, 5S) -6-benzyloxy-3,5-dihydroxyhexanoic acid isopropylidene ketal are dissolved in 5 ml of absolute toluene, and with 2.9 ml (16 mmol) of dimethylformamide di-tert-butylacetal at 80 ° C stirred. After cooling and concentrating the reaction mixture, it is purified by column chromatography on silica gel (ethyl acetate / n-heptane 1: 4). This gives 350 mg (= 75%) of the desired product.
1 H-NMR (CDCl₃, 270 MHz) δ = 7.33 (m, 5H), 4.61 (d A of an AB 1H), 4.55 (d B of an AB 1H), 4.29 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.48 (dd, 1H), 2.43 (ddd, 1H), 2.30 (ddd, 1H), 1.60 (ddd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.32-1.18 (m, 1H) ppm.
650 mg (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-dihydroxy-hexansäure- tert.butyl-ester-isopropylketal (1,9 mmol) werden in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und mit einer Spatelspitze Pd-Aktivkohle (10%) 4 Stunden bei Atmosphärendruck hydriert. Anschließend wird über Seitzfilter abgesaugt, und eingeengt. Reinigung an Kieselgel (Essigsäureethylester/n-Heptan 1 : 2) ergibt 445 mg Substanz (90%).650 mg (3R, 5S) -6-benzyloxy-3,5-dihydroxy-hexanoic acid- tert-butyl ester isopropyl ketal (1.9 mmol) are in 100 ml of ethyl acetate dissolved and with a spatula tip of Pd activated carbon (10%) for 4 hours Atmospheric pressure hydrogenated. It is then suctioned off through Seitz filters, and constricted. Purification on silica gel (ethyl acetate / n-heptane 1: 2) gives 445 mg Substance (90%).
Die NMR-mäßige Überprüfung der optischen Reinheit ergibt dabei einen ee 98%.[α]:-14°
¹H-NMR (CDCl₃, 270 MHz) d = 4.30 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.50
(m, 1H), 2.45 (ddd, 1H), 2.30 (ddd, 1H), 2.00 (t, OH), 1.58 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H),
1,43 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (dd, 1H) ppm.The NMR check of the optical purity shows an ee 98%. [Α]: - 14 °
1 H-NMR (CDCl₃, 270 MHz) d = 4.30 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.45 (ddd, 1H), 2.30 (ddd, 1H), 2.00 (t, OH), 1.58 (dd, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.30 (dd, 1H) ppm.
Claims (2)
R² und R³ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder gemeinsam die (CH₂)n- Gruppe mit n gleich 4, 5 oder 6 bilden oder einer der Reste R² oder R³ Wasserstoff und der andere eine Phenylgruppe ist und
R⁴ ein hydrolytisch abspaltbarer C₁- bis C₄-Alkylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) (4S,6S)-7-Benzyloxy-4,6-dihydroxy-hept-1-en der Formel III durch Einführen der Schutzgruppe in ein (4S,6S)-7-Benzyloxy-4,6-dihydroxy-hept-1-en-isopropylidenketal der allgemeinen Formel IV überführt,
- b) in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IV die Doppelbindung mit dem System Natriumperiodat/Kaliumpermanganat oxydativ spaltet zu einem (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-dihydroxy-hexansäure- isopropylidenketal der allgemeinen Formel V
- c) eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V unter Beibehaltung der Schutzgruppe in einen (3R,5S)-6-Benzyloxy-3,5-dihydroxy-hexansäure- isopropylidenketalester der allgemeinen Formel VI überführt und
- d) unter Abspaltung der Benzylgruppe in den Alkohol der allgemeinen Formel II überführt.
R² and R³ are alkyl with 1 to 6 carbon atoms or together form the (CH₂) n group with n equal to 4, 5 or 6 or one of the radicals R² or R³ is hydrogen and the other is a phenyl group and
R⁴ is a hydrolytically removable C₁ to C₄ alkyl radical, characterized in that
- a) (4S, 6S) -7-benzyloxy-4,6-dihydroxy-hept-1-ene of the formula III by introducing the protecting group into a (4S, 6S) -7-benzyloxy-4,6-dihydroxy-hept-1-ene-isopropylidene ketal of the general formula IV convicted,
- b) in a compound of the general formula IV obtained, the double bond with the system sodium periodate / potassium permanganate oxidatively cleaves to a (3R, 5S) -6-benzyloxy-3,5-dihydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal of the general formula V
- c) a compound of the general formula V obtained while maintaining the protective group in a (3R, 5S) -6-benzyloxy-3,5-dihydroxy-hexanoic acid isopropylidene ketal ester of the general formula VI transferred and
- d) transferred with elimination of the benzyl group into the alcohol of the general formula II.
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| EP0577040A2 (en) * | 1992-07-02 | 1994-01-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the preparation of (3R,5S)-6-hydroxy-3,5-O-isopropylidene-3,5-dihydroxy-hexanoic acid, tert.-butyl ester |
| EP1184380A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-03-06 | Takasago International Corporation | Ammonium 3,5,6-trihydroxyhexanoate derivatives and preparation process thereof |
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- 1991-08-27 DE DE19914128345 patent/DE4128345C1/en not_active Expired - Fee Related
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