JPH06312977A - 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 - Google Patents

二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩

Info

Publication number
JPH06312977A
JPH06312977A JP5195274A JP19527493A JPH06312977A JP H06312977 A JPH06312977 A JP H06312977A JP 5195274 A JP5195274 A JP 5195274A JP 19527493 A JP19527493 A JP 19527493A JP H06312977 A JPH06312977 A JP H06312977A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
salt
diastereoisomeric
carboxylic acid
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP5195274A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0723359B2 (ja
Inventor
Ulrich Lerch
ウルリツヒ・レルヒ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH06312977A publication Critical patent/JPH06312977A/ja
Publication of JPH0723359B2 publication Critical patent/JPH0723359B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラ
セミ混合物〔下記式（Ｉａ）＋（Ｉｂ）〕を分割する方
法において有用な中間体を提供すること。 【構成】 式II 【化１】 （式中、Ｒ2はアシルを意味する）の光学活性Ｏ,Ｏ−ジ
アシル酒石酸による式ＩａまたはＩｂ 【化２】 ｛式中、Ｒ1は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、
４〜１０個の炭素原子を有する脂環式基、６〜１２個の
炭素原子を有する芳香族基または７〜１５個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基を表わし、 ａ） Ａは水素を示し、ＢおよびＣは一緒になって式−
〔ＣＨ2〕n−（ｎは３、４、５または６である）の鎖あ
るいは式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔ＣＨ2〕q−
（（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４である）の鎖を生成
するか、または ｂ） Ｃは水素を示し、ＡおよびＢは一緒になって上記
ａ）で定義された鎖のうちの一つを生成する｝の二環式
イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体
塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は二環式イミノ−α−カルボン酸エ
ステルのラセミ混合物を分割する際に有用な中間体であ
る二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレ
オ異性体塩に関する。
【０００２】ジアステレオ異性体塩を晶出させることに
よりラセミ化合物をその各成分に純粋かつ定量的に分離
することはたとえできるとしてもめったに実現されない
理想を意味するものである。通常それは非常に多くの操
作のみならずしばしば幾分かの損失物質を伴う広汎な分
別晶出を必要とする。特定のラセミ化合物を巧みに分割
するにはどの特定条件を用いるべきであるかについてあ
らかじめ予言することは不可能であり、したがってどの
光学活性助剤を使用すべきかまた適当な溶媒は何である
かの問題はいずれの場合にも未決である（これに関して
はJ.P. GreensteinおよびM. Winitz両氏による「ケミス
トリーオブディアミノアシッズ（Chemistry of the Ami
no Acids）」、(１９６１)、第７１６〜７１７頁を参照
されたい）。
【０００３】二環式イミノ−α−カルボン酸エステルの
ラセミ化合物の分割法はすでに論議されている（ＥＰ−
Ａ−１１５,３４５参照）。この方法ではたとえばＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−フェニルアラニンのよ
うなＮ−アシル化光学活性アミノ酸によるこれら化合物
のジアステレオ異性体塩が製造されついで分別晶出によ
り分離される。
【０００４】本発明によれば、驚くべきことに二環式イ
ミノ−α−カルボン酸を光学対掌体に分割するにはＯ,
Ｏ−ジアシル酒石酸が同様に非常に適しているというこ
とが見出された。
【０００５】すなわち、本発明は、式II
【化３】 （式中、Ｒ2はアシルを意味する）の光学活性Ｏ,Ｏ−ジ
アシル酒石酸による式ＩａまたはＩｂ
【０００６】
【化４】 ｛式中、Ｒ1は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、
４〜１０個の炭素原子を有する脂環式基、６〜１２個の
炭素原子を有する芳香族基または７〜１５個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基を表わし、 ａ） Ａは水素を示し、ＢおよびＣは一緒になって式−
〔ＣＨ2〕n−（ｎは３、４、５または６である）の鎖あ
るいは式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔ＣＨ2〕q−
（（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４である）の鎖を生成
するか、または ｂ） Ｃは水素を示し、ＡおよびＢは一緒になって上記
ａ）で定義された鎖のうちの一つを生成する｝の二環式
イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体
塩に関する。
【０００７】本発明のジアステレオ異性体塩を経由する
ラセミ分割法は、２種のジアステレオ異性体塩のうちの
一方のみが晶出する適当な溶媒中において式II
【化５】 （式中、Ｒ2はアシルを意味する）の光学活性なＯ,Ｏ−
ジアシル酒石酸を用いてラセミエステルＩの塩を製造
し、所望によりこの塩を再結晶、再沈澱または磨砕によ
りさらに精製し、最後に塩基を添加することによりその
光学的均一塩を各成分に分裂させて式のＩａまたはＩｂ
の２種対掌体のうちの一方を純粋な形態で得ることから
なる二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ混
合物を式ＩａおよびＩｂ
【０００８】
【化６】 ｛式中、Ｒ1は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、
４〜１０個の炭素原子を有する脂環式基、６〜１２個の
炭素原子を有する芳香族基または７〜１５個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基を表わし、 ａ） Ａは水素を示し、ＢおよびＣは一緒になって式−
〔ＣＨ2〕n−（ｎは３、４、５または６である）の鎖あ
るいは式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔ＣＨ2〕q−
（（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４である）の鎖を生成
するか、または ｂ） Ｃは水素を示し、ＡおよびＢは一緒になって上記
ａ）で定義された鎖のうちの一つを生成する｝の各成分
に分割する方法からなる。可溶性の小さい方のジアステ
レオ異性体を分離する際に得られる母液から可溶性の大
きい方のジアステレオ異性体塩を生成させることがで
き、したがって第２の、ラセミエステルＩの対掌体が得
られる。アシル基Ｒ2は低級アルカノイルおよび（Ｃ7〜
Ｃ11）−アロイル、特に（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルおよび
ベンゾイルであるのが好ましい。この方法は式中、Ａお
よびＢがそれぞれ−〔ＣＨ2〕3−または−〔ＣＨ2〕4−
を意味し、Ｃが水素を意味する式のＩａ＋Ｉｂの化合物
のラセミ混合物に適用されるのが好ましい。またこれら
化合物のシス−エンド配置も好ましい。
【０００９】光学的に均一な二環式イミノ−α−カルボ
ン酸エステルはたとえば光学的に純粋なアンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤の合成における出発物質として使用さ
れうる。この型の化合物はたとえばＥＰ−Ａ−５０,８
００、ＥＰ−Ａ−４９,６５８、ＥＰ−Ａ−４６,９５
３、ＥＰ−Ａ−７９,０２２および米国特許第４,３４
４,９４９号の各明細書から知られており、それらは高
血圧の治療に使用されうる。
【００１０】ＥＰ−Ａ−１１５,３４５号明細書で提案
された方法と比較してみると前記方法は助剤として使用
されるジアシル酒石酸がＥＰ−Ａ−１１５,３４５号明
細書による方法において必要とされる光学活性のＲ−ア
ミノ酸またはＳ−アミノ酸のＮ−アシル誘導体よりも遥
かに経済的であり、再結晶を必要とせずかつ式Ｉａまた
はＩｂの光学的に均一な対掌体の収率がより高いという
利点を有する。式ＩａまたはＩｂの対掌体の化学的純度
さえも前記方法で得られるものの方がより高い。
【００１１】前記の方法では第一に、式Ｉａ＋Ｉｂのラ
セミ化合物がそれらの無機酸との塩から単離される。こ
れは希水酸化ナトリウム溶液および好ましくはたとえば
ジイソプロピルエーテルまたは第３級ブチルメチルエー
テルのようなエーテルからなる二相系を使用することに
よりなされる。塩は０°〜２０°の温度でこの混合物中
においてすべてが溶解するまで撹拌されるのが好まし
く、そしてそれらの相は分離される。有機相を水洗し、
水性相を相当するエーテルで抽出した後に、その有機相
を蒸発乾固させて遊離ラセミ化合物１を高純度および高
収率（９６〜９９％）で得る。さらに、この相分離はた
とえばメチレンクロライドを使用する場合に起こるよう
な乳化による問題を生じない。
【００１２】ジアステレオ異性体ジアシル酒石酸塩は式
Ｉａ＋Ｉｂで表わされるラセミ二環式イミノ−α−カル
ボン酸エステルを式IIの光学活性Ｏ,Ｏ−ジアシル酒石
酸と反応させることにより製造される。この反応におい
てジアシル酒石酸は０.５〜１.５モル、好ましくは０.
９〜１.１モルの量で使用される。
【００１３】ジアステレオ異性体ジアシル酒石酸塩を生
成するのに好ましい溶媒は、２種のジアステレオ異性体
塩のうちの一方が晶出し、他方が溶液状態でそのまま存
在する溶媒である。好ましいものとしてはたとえば酢酸
エチルのような低級エステル類、たとえばアセトンまた
は２−ブタノンのようなケトン類、たとえばテトラヒド
ロフラン、１,２−ジメトキシエタンまたはジオキサン
のようなエーテル類、たとえばメタノール、エタノール
またはイソプロパノールのような低分子量アルコール
類、たとえばアセトニトリルのようなニトリル類および
たとえばメチレンクロライドのようなハロゲン化炭化水
素類があげられる。これらの溶媒、特に酢酸エチルは単
独で使用されうるが、しかしそれらは式Ｉの化合物のジ
アシル酒石酸塩がより少ししか溶けない極性の小さな溶
媒たとえば酢酸ブチルのような高級エステル類、たとえ
ばトルエンのような芳香族、たとえばジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテルまたは第３級ブチルメチル
エーテルのような極性エーテル類あるいはたとえばシク
ロヘキサン、ヘキサンまたは石油エーテルのような炭化
水素類との混合物の形態で使用されるのが好ましい。
【００１４】式ＩａまたはＩｂおよび式IIからなるジア
ステレオ異性体塩を生成するための溶媒は特に酢酸エチ
ル、アセトンまたは２−ブタノンであるのが好ましい
が、所望により第３級ブチルメチルエーテル、ジイソプ
ロピルエーテルまたは酢酸ブチルと一緒に用いられる。
可能な反応温度の範囲は−２０〜＋５０℃であるが、好
ましい温度は−５〜＋３０℃である。
【００１５】本発明方法の好ましい態様では式Ｉａ＋Ｉ
ｂのラセミ二環式イミノ−α−カルボン酸のエステルを
アセトン、酢酸エチルまたは２−ブタノン中における
Ｏ,Ｏ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の溶液に加え、必要
に応じその混合物に生成物を種晶として入れついで正確
に測定した量のたとえば第３級ブチルメチルエーテルを
定義された投与スケジュールにしたがって加える。まず
第一に室温でついで−５〜＋５℃の温度で撹拌を行う。
ついで母液を除去し、完全に洗浄してジアステレオ異性
体塩を８０〜１００％の収率で得る。
【００１６】本発明方法の単離されたジアステレオ異性
体塩は一般には十分光学的に純粋な形態で得られるので
それらは直接的に、すなわちさらに別の精製を行わなく
ても分裂せしめられる。しかし塩をさらに精製すること
が必要であるならば、これは再結晶、再沈澱または磨砕
により実施されうる。本質的にはこれらの操作はジアス
テレオ異性体塩を製造するために使用するのと同様の溶
媒または溶媒混合物中で実施される。たとえば塩を熱ア
セトンまたは２−ブタノンに溶解し、その溶液を撹拌し
ながら冷却放置せしめついでたとえば第３級ブチルメチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテルまたは酢酸ブチル
のような非極性溶媒の存在下または不在下で該溶液を種
晶として入れ、冷却しついで精製された塩を濾過により
単離することによって塩の再結晶がなされうる。別法
（再沈澱）はジアステレオ異性体塩をたとえば低分子量
アルコールのように上記塩が容易に溶解する少量の溶媒
中に室温で加熱せずに溶解しついでたとえば酢酸エチル
／第３級ブチルメチルエーテルのようなより小さな極性
の溶媒または溶媒混合物を加えることによりその塩の晶
出を開始させることからなる。
【００１７】また粗ジアステレオ異性体塩を室温でたと
えば酢酸エチルのような適当な溶媒またはたとえば２−
ブタノン／第３級ブチルメチルエーテルのような溶媒混
合物中において撹拌しついでその懸濁液を放置して冷却
せしめそしてそれを濾過することからなる磨砕法を用い
ることも最終的には可能である。光学的に純粋なジアス
テレオ異性体塩を分裂させるには水中の塩基を加えそし
て式ＩａまたはＩｂの光学的に活性な化合物を水と混和
しない溶媒に入れる。特に適当な塩基の例としてはたと
えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リ
チウムのようなアルカリ金属水酸化物があげられる。
【００１８】本発明方法で使用される有機溶媒は無機酸
を直接添加すると式のＩａまたはＩｂの光学的に純粋な
化合物とその酸との塩を沈澱の形態で生成するような溶
媒であり、そしてその塩は濾過により単離されうる。適
当な溶媒の例としてはたとえばジイソプロピルエーテル
または第３級ブチルメチルエーテルのようなエーテル
類、たとえば石油エーテルまたはトルエンのような炭化
水素類、メチレンクロライドおよび酢酸エチルがあげら
れる。塩は−５°〜＋３０℃で分裂せしめられるのが好
ましいが、エステル官能基の加水分解を抑制するには０
〜２０℃の温度が特に好ましい。
【００１９】光学的に純粋な塩を分裂させる好ましい操
作は詳しくは以下のとおりである。塩を前記溶媒好まし
くはジイソプロピルエーテル、第３級ブチルメチルエー
テルまたはトルエンのうちの一つに懸濁し、これに水中
における２〜３倍モル量の水酸化ナトリウムの溶液を撹
拌しながら０〜２０℃において加える。この混合物を結
晶が完全に溶解するまで撹拌しついで各相を分離する。
式ＩａまたはＩｂの光学的に純粋なイミノ−α−カルボ
ン酸エステルが有機溶媒を蒸発させることにより単離さ
れうるかあるいは有利にはたとえばガス形態またはエー
テル溶液における塩化水素あるいは硫酸のような無機酸
を加えることにより塩の形態で沈澱されうる。式Ｉａお
よびＩｂの化合物は塩形態で安定である。本発明方法で
は出発物質として使用されるラセミ化合物に基づいて７
５〜９０％の収率で、式ＩａおよびＩｂの光学的に純粋
な化合物と鉱酸とからなる塩が製造される。それらの生
成物は高い化学的および光学的純度を有する点に特徴を
示す。
【００２０】実施例 １ Ａ） ラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ
〔３,３,０〕オクタン−３−カルボキシレート ５６.４ｇ（０.２モル）のラセミベンゾイルシス−エン
ド−２−アザビシクロ〔３,３,０〕オクタン−３−カル
ボキシレート塩酸塩を２５０mlの第３級ブチルメチルエ
ーテル中に懸濁し、これに９０mlの水中における８.８
ｇ（０.２２モル）のＮａＯＨの溶液を０〜５℃の内部
温度で激しく撹拌しながら加える。すべてが溶液になる
や否や（約１５分後）、各相を分離する。水性相をそれ
ぞれ３０mlの第３級ブチルメチルエーテルで２回抽出し
ついで除去する。各有機相を一緒にし、それをそれぞれ
３０mlの水で２回洗浄しついで無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。減圧下ついで最終的には高真空下で濃縮し
て４７.５〜４８.５ｇのほぼ無色の油状物（９６.８〜
９８.８％）を得る。
【００２１】Ｂ） ベンジルシス−エンド−２−アザビ
シクロ〔３,３,０〕オクタン−３−(Ｓ)−カルボキシレ
ートのジベンゾイル酒石酸塩 ３７.７ｇ（０.１モル）のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水
和物を６０mlの２−ブタノン中に室温において溶解す
る。２−ブタノン中における２４.６ｇ（０.１モル）の
ラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔３,
３,０〕オクタン−３−カルボキシレート４０mlを１０
〜１５℃の内部温度で加え（発熱反応）、その混合物に
約０.２ｇのジベンゾイル酒石酸塩を種晶として入れ
る。この混合物を厚い無色のペーストが生成される（約
３０分）まで３０分間前記温度で激しく撹拌する。つい
でこのペーストを０℃の内部温度に冷却し、この温度で
３０分間撹拌しついで内部温度の０℃を維持しながら３
０分の間に２５mlの２−ブタノン中における１００mlの
第３級ブチルメチルエーテルの混合物中に流出せしめ
る。混合物をさらに１時間この温度で撹拌しついで吸引
濾過しそして濾過ケーキを第３級ブチルメチルエーテル
／２−ブタノンの１：１混合物２０mlでそれぞれ２回慎
重に洗浄する。乾燥すると融点が１０８〜１０９℃、
〔α〕D 20＝−８７.７°(ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）である２
７.０ｇ（ラセミ塩酸塩に基づいて８９.５％＝＞８８.
３％）の所望の塩が得られる。
【００２２】Ｃ） ベンジルシス−エンド−２−アザビ
シクロ〔３,３,０〕オクタン−３−(Ｓ)−カルボキシレ
ート塩酸塩 実施例１Ｂで製造された１８.１１ｇ（３０ミリモル）
の未精製ジベンゾイル酒石酸塩を結晶の塊がかなりの程
度に崩壊して滑らかなペーストが生成されるまで７５ml
のジイソプロピルエーテルと共に激しく撹拌する。５０
mlの水中における３.０ｇ（７５ミリモル）のＮａＯＨ
の溶液を１５℃以下の温度で加え、混合物を実質的にす
べてが溶液になるまで完全に撹拌する。各相を分離し、
その水性相をそれぞれ１０mlのジイソプロピルエーテル
で２回抽出し、各有機相を一緒にしついでそれをそれぞ
れ１０mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、光学的に活性なベンジルエステルの塩酸塩少量を種
晶として入れそして混合物が顕著な酸反応を示すまでエ
ーテル溶液中の塩酸を撹拌しながら徐々に加える。１０
分撹拌した後に、無色の塩酸塩を吸引濾過しついでそれ
ぞれ１０mlのジイソプロピルエーテルで２回洗浄する。
これを乾燥させて８.１ｇ（９５.８％）の無色結晶を得
る。融点１８３〜１８５℃、〔α〕D 20＝−３２.７°
（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）、−３８.４°（ｃ＝１、Ｈ
2Ｏ） 出発物質であるラセミベンジルシス−エンド−２−アザ
ビシクロ〔３,３,０〕オクタン−３−カルボキシレート
の塩酸塩に基づく全収率：８４.６％。
【００２３】実施例 ２ Ａ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ〔３,
３,０〕オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシレートのジ
ベンゾイル酒石酸塩 １． １５.１ｇ（０.０４モル）のジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸水和物を室温で５０mlの酢酸エチルに溶解し、こ
れに１５〜２０℃の内部温度で９.８２ｇ（０.０４モ
ル）のラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ
〔３,３,０〕オクタン−３−カルボキシレートを加え
る。混合物に約０.１ｇのジベンゾイル酒石酸塩を種晶
として入れ、それを厚いペーストが生成されるまで１５
〜３０分間前記温度で撹拌しついで０℃の内部温度まで
冷却する。０℃に達した後１５分経って４０mlの酢酸エ
チルおよび８mlの第３級ブチルメチルエーテルの混合物
を１５分の間に徐々に滴加する。ついで混合物をさらに
１時間０℃で撹拌し、淡黄色の懸濁物を吸引濾過し、９
mlの酢酸エチルと１mlの第３級ブチルメチルエーテルと
の混合物でそれぞれ２回洗浄しついで室温で乾燥させ
る。これにより融点が１０４〜１０８℃、〔α〕D 20＝
−８４.７°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）である僅かに黄色が
かった結晶１２.１ｇ（１００％）が得られる。
【００２４】２． 得られた１０ｇの粗ジベンゾイル酒
石酸塩を３０分間３０mlの２−ブタノン中において室温
で撹拌する。ついで３０mlの第３級ブチルメチルエーテ
ルを１５分かけて加え、その混合物を室温で１時間つい
で０℃で１時間撹拌しついで吸引濾過する。濾過ケーキ
を２−ブタノン／第３級ブチルメチルエーテルの４：６
混合物８mlでそれぞれ２回洗浄する。これを乾燥させて
８.７ｇの無色結晶（ラセミベンジルシス−エンド−２
−アザビシクロ〔３,３,０〕オクタン−３−カルボキシ
レートに基づいた理論値の８７％）を得る。融点１０６
〜１０８°。〔α〕D 20＝−８８.３°（ｃ＝１、ＣＨ3
ＯＨ）
【００２５】Ｂ） ベンジルシス−エンド−２−アザビ
シクロ〔３,３,０〕オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシ
レート塩酸塩 実施例２ Ａ２で製造されたジベンゾイル酒石酸塩は実
施例１Ｃに記載の方法によりベンジルシス−エンド−２
−アザビシクロ〔３,３,０〕オクタン−３−（Ｓ）−カ
ルボキシレートの塩酸塩に変換される。融点１８４〜１
８５.５℃、〔α〕D 20＝−３２.５°（ｃ＝１、ＣＨ3Ｏ
Ｈ）、−３７.１°（ｃ＝１、Ｈ2Ｏ） 出発物質のラセミ塩酸塩に基づく全収率：理論値の７
９.２％。
【００２６】実施例 ３ Ａ） 粗ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ
〔３,３,０〕オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシレート
のジベンゾイル酒石酸塩の再結晶 実施例１Ｂで製造された１５ｇの粗ジベンゾイル酒石酸
塩を６０〜６５℃で予熱された２−ブタノン４５mlに迅
速に溶解しついで直ちに４０mlの第３級ブチルメチルエ
ーテルをさらに加熱することなく加えると温度を約３５
〜４０℃に下げる効果を有する。これに種結晶を加え、
その混合物を２０℃に冷却し、この温度で３０分間撹拌
しついで１０分かけてさらに別の４０mlの第３級ブチル
メチルエーテルを加え、この混合物を最終的に０℃で１
時間撹拌する。これにより１３.４ｇ（８９.３％）の融
点が１１０〜１１２℃、〔α〕D 20＝−８７.１°（ｃ＝
１、ＣＨ3ＯＨ）である無色結晶を得る。
【００２７】Ｂ） ベンジルシス−エンド−２−アザビ
シクロ〔３,３,０〕オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシ
レート塩酸塩 実施例１Ｃと同一の方法を使用して理論値の９３.７％
で再沈澱したジベンゾイル酒石酸塩から前記題目の塩酸
塩を製造した。融点１９１〜１９２℃、〔α〕D 20＝−
３３.８°（ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ）、−３９.６°（ｃ＝
１、Ｈ2Ｏ）。 出発物質のラセミ塩酸塩に基づく全収率＝７３.３％。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式II 【化１】 （式中、Ｒ2はアシルを意味する）の光学活性Ｏ,Ｏ−ジ
    アシル酒石酸による式ＩａまたはＩｂ 【化２】 ｛式中、Ｒ1は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、
    ４〜１０個の炭素原子を有する脂環式基、６〜１２個の
    炭素原子を有する芳香族基または７〜１５個の炭素原子
    を有する芳香脂肪族基を表わし、 ａ） Ａは水素を示し、ＢおよびＣは一緒になって式−
    〔ＣＨ2〕n−（ｎは３、４、５または６である）の鎖あ
    るいは式−〔ＣＨ2〕p−ＣＨ＝ＣＨ−〔ＣＨ2〕q−
    （（ｐ＋ｑ）は１、２、３または４である）の鎖を生成
    するか、または ｂ） Ｃは水素を示し、ＡおよびＢは一緒になって上記
    ａ）で定義された鎖のうちの一つを生成する｝の二環式
    イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体
    塩。
  2. 【請求項２】 式中、Ｒ2がベンゾイルを表わす請求項
    １に記載のジアステレオ異性体塩。
  3. 【請求項３】 式中、Ｒ1がベンジルまたは第３級ブチ
    ルを表わす請求項１または２に記載のジアステレオ異性
    体塩。
  4. 【請求項４】 式中、ＡおよびＢが一緒になって−〔Ｃ
    Ｈ2〕n−（ｎは３または４である）を表わし、Ｃが水素
    を表わす請求項１〜３のいずれかに記載のジアステレオ
    異性体塩。
  5. 【請求項５】 式ＩａおよびＩｂの化合物において、２
    個の橋頭水素原子がシス配置にあり、ＣＯＯＲ1基が二
    環系に対してエンド配置にある請求項４に記載のジアス
    テレオ異性体塩。
JP5195274A 1983-12-15 1993-07-13 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 Expired - Lifetime JPH0723359B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833345355 DE3345355A1 (de) 1983-12-15 1983-12-15 Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
DE3345355:1 1983-12-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59263129A Division JPH062734B2 (ja) 1983-12-15 1984-12-14 二環式イミノ‐α‐カルボン酸エステルラセミ体の分割法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06312977A true JPH06312977A (ja) 1994-11-08
JPH0723359B2 JPH0723359B2 (ja) 1995-03-15

Family

ID=6216990

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59263129A Expired - Lifetime JPH062734B2 (ja) 1983-12-15 1984-12-14 二環式イミノ‐α‐カルボン酸エステルラセミ体の分割法
JP5195274A Expired - Lifetime JPH0723359B2 (ja) 1983-12-15 1993-07-13 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59263129A Expired - Lifetime JPH062734B2 (ja) 1983-12-15 1984-12-14 二環式イミノ‐α‐カルボン酸エステルラセミ体の分割法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4659838A (ja)
EP (1) EP0146080B1 (ja)
JP (2) JPH062734B2 (ja)
KR (1) KR910009935B1 (ja)
AT (1) ATE44953T1 (ja)
CA (1) CA1232910A (ja)
DE (2) DE3345355A1 (ja)
DK (1) DK163819C (ja)
ES (1) ES8601884A1 (ja)
FI (1) FI81783C (ja)
GR (1) GR82456B (ja)
HU (1) HU195952B (ja)
IE (1) IE57752B1 (ja)
IL (1) IL73822A (ja)
PT (1) PT79669B (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GR78413B (ja) * 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
CA2522195A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
BRPI0409428A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Warner Lambert Co derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos
ES2432047T3 (es) * 2005-12-22 2013-11-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Procedimiento de preparación de compuestos 6,6-dimetil-3-azabiciclo-[3,1,0]-hexano y sales enantioméricas de los mismos
JP5322928B2 (ja) * 2006-06-19 2013-10-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 多形および方法
WO2011133651A1 (en) 2010-04-20 2011-10-27 Chiral Quest , Inc. An enantioselective process for cycloalkenyl b-substituted alanines

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3880866A (en) * 1972-05-01 1975-04-29 American Home Prod 7-Azaindole fused heterocyclic compounds
JPS50101355A (ja) * 1974-01-17 1975-08-11
SU573480A1 (ru) * 1976-01-12 1977-09-25 Предприятие П/Я М-5043 Способ получени -пролина
JPS5346967A (en) * 1976-10-08 1978-04-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd R-2-(beta-halogenoethyl)-1-methyl-pyrrolidine
US4111951A (en) * 1977-01-17 1978-09-05 Hoffmann-La Roche Inc. Process for L-3,4-dehydroproline
YU93877A (en) * 1977-04-08 1982-06-30 Krka Process for the resolution of racemic alpha-aminonitrils
CA1117127A (en) * 1978-06-27 1982-01-26 Janet A. Day Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation
ZA811493B (en) * 1980-04-02 1982-03-31 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
HU191120B (en) * 1983-01-31 1987-01-28 Hoechts Ag,De Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers

Also Published As

Publication number Publication date
PT79669A (de) 1985-01-01
CA1232910A (en) 1988-02-16
IE843222L (en) 1985-06-15
EP0146080A2 (de) 1985-06-26
KR910009935B1 (ko) 1991-12-06
KR850004461A (ko) 1985-07-15
JPH062734B2 (ja) 1994-01-12
HU195952B (en) 1988-08-29
IL73822A (en) 1989-02-28
FI844929A0 (fi) 1984-12-13
EP0146080B1 (de) 1989-07-26
DK602084A (da) 1985-06-16
DK163819C (da) 1992-09-07
EP0146080A3 (en) 1985-08-07
ES538556A0 (es) 1985-11-01
DE3345355A1 (de) 1985-06-27
HUT39427A (en) 1986-09-29
JPS60146871A (ja) 1985-08-02
DK602084D0 (da) 1984-12-14
IL73822A0 (en) 1985-03-31
GR82456B (en) 1985-04-08
DK163819B (da) 1992-04-06
PT79669B (de) 1986-11-24
FI81783C (fi) 1990-12-10
ES8601884A1 (es) 1985-11-01
IE57752B1 (en) 1993-03-24
FI81783B (fi) 1990-08-31
US4659838A (en) 1987-04-21
ATE44953T1 (de) 1989-08-15
FI844929L (fi) 1985-06-16
JPH0723359B2 (ja) 1995-03-15
DE3479118D1 (en) 1989-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06312977A (ja) 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩
TW201311629A (zh) 用於製備前列腺素醯胺之新穎方法
JPH0735358B2 (ja) アミノ化合物の製造方法
NO328627B1 (no) Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri
JP2008506786A (ja) ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−スルホン酸アミドの合成
EP2200981B1 (en) Novel carbamoylglycine derivatives
WO1997036895A1 (en) Process for the preparation of tenidap
US4222970A (en) Process for producing phosphonomycin
JPH06116217A (ja) （±）−シス−４−アミノシクロペント−２−エンカルボン酸誘導体の光学分割法
CA1110639A (en) Process for producing optically active bases
US7375245B2 (en) N-(4-oxo-butanoic acid) -L-amino acid-ester derivatives and methods of preparation thereof
EP1341762A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
US4477677A (en) Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid
JPH06340622A (ja) ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体
JPH08245530A (ja) 光学活性ｔ−ロイシノールの製造方法、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、オキサゾリン、二環式ラクタム、メルカプトフェニルオキサゾリン、ビスオキサコリンまたはビス（オキサゾリニル）ピリジンの製造方法、医薬または植物保護における有効物質の非対称的合成法および製造方法、および新規化合物
RU2190597C2 (ru) Способ получения антагонистов nmda (n-метил-d-аспартата)
US20040039206A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
KR100225459B1 (ko) 술포닐발린계 펩타이드 화합물의 제조방법
JPH09255644A (ja) アジピン酸ジヒドラジドの製法
SU398038A1 (ru) Способ получения производных
JPH0446175A (ja) ５―ヒドロキシ―３，４―メチレンジオキシ安息香酸誘導体の製造法
JPH10291979A (ja) １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸ターシャリーブチルアミドの製造方法
JPS58164573A (ja) １−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インド−ルアセトキシ酢酸類の製法
US20040069208A1 (en) Process for crystallizing enantiomerically enriched 2-acetylthio-3-phenylpropionic acid
JPH02304090A (ja) 多環式化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term