JPS60146871A - 二環式イミノ‐α‐カルボン酸エステルラセミ体の分割法 - Google Patents
二環式イミノ‐α‐カルボン酸エステルラセミ体の分割法Info
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- JPS60146871A JPS60146871A JP59263129A JP26312984A JPS60146871A JP S60146871 A JPS60146871 A JP S60146871A JP 59263129 A JP59263129 A JP 59263129A JP 26312984 A JP26312984 A JP 26312984A JP S60146871 A JPS60146871 A JP S60146871A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は二環式イミノ−α−カルボン酸ニス゛チルのラ
セミ混合物を分割する方法に関する。
セミ混合物を分割する方法に関する。
ジアステレオ異性体塩を晶出させることによリラセミ化
合物をその各成分に純粋かつ定量的に分離することはた
とえできるとしてもめったに実現されない理想を意味す
るものである。通常それは非常に多くの操作のみならず
しばしば幾分かの損失物質を伴う広汎な分別晶出を特徴
とする特定のラセミ化合物を巧みに分割するにはどの特
定条件を用いるべきであるかについてあらかじめ予言す
ることは不可能であり、したがってどの光学活性助剤を
使用すべきかまた適当な溶媒は何であるかの問題はいず
れの場合にも未決である（これに関してけＪ、 Ｐ、
Ｇｒｅｅｎｓｔ−ｅｉｎおよびＭ、 Ｗｉｎｉｔｚ両氏
による「ケミストリーオプディアミノアシツズ（Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍ１−ｎｏ Ａｃ１ｄ
ｓ ） Ｊ、（１９６１）、第７１６〜７１７頁を参照
されたい）。
合物をその各成分に純粋かつ定量的に分離することはた
とえできるとしてもめったに実現されない理想を意味す
るものである。通常それは非常に多くの操作のみならず
しばしば幾分かの損失物質を伴う広汎な分別晶出を特徴
とする特定のラセミ化合物を巧みに分割するにはどの特
定条件を用いるべきであるかについてあらかじめ予言す
ることは不可能であり、したがってどの光学活性助剤を
使用すべきかまた適当な溶媒は何であるかの問題はいず
れの場合にも未決である（これに関してけＪ、 Ｐ、
Ｇｒｅｅｎｓｔ−ｅｉｎおよびＭ、 Ｗｉｎｉｔｚ両氏
による「ケミストリーオプディアミノアシツズ（Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍ１−ｎｏ Ａｃ１ｄ
ｓ ） Ｊ、（１９６１）、第７１６〜７１７頁を参照
されたい）。
二環式イミノ−α−カルボ／酸エステルのラセミ化合物
の分割法はすでに論蟻されている（ ＥＰ−Ａ−１１５
，３４’５参照）。この方法ではたとえばＮ−ベンジル
オキシカルボニル−８−フェニルアラニンのよりなＮ−
アシル化光学活性アミノ酸によるこれら化合物のジアス
テレオ異性体塩が製造されついで分別晶出により分離さ
れる。
の分割法はすでに論蟻されている（ ＥＰ−Ａ−１１５
，３４’５参照）。この方法ではたとえばＮ−ベンジル
オキシカルボニル−８−フェニルアラニンのよりなＮ−
アシル化光学活性アミノ酸によるこれら化合物のジアス
テレオ異性体塩が製造されついで分別晶出により分離さ
れる。
本発明によれば、驚くべきことに二環式イミノ−α−カ
ルボン酸を光学対掌体に分割するには０，０−ジアシル
酒石酸が同様に非常に適しているということが見出され
た。
ルボン酸を光学対掌体に分割するには０，０−ジアシル
酒石酸が同様に非常に適しているということが見出され
た。
すなわち１本発明は、２種のジアステレオ異性体塩のう
ちの一方のみが晶出する適当な溶媒中において式ＩＩ Ｏ２Ｈ ｏ ２Ｈ （式中 Ｈ２はアシルを意味する）の光学活性な０、Ｏ
−ジアシル酒石酸を用いてラセミエステル■の塩を製造
し、所望によりこの塩を再結晶、再沈澱または磨砕によ
りさらに精製し、最後に塩基を添加することによりその
光学的均一塩を各成分に分裂させて式のＩａまたけｒｂ
の２種対掌体のうちの一方を純粋な形態で得ることから
なる二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのうセミ混
合物を式１ａおよびＩｂ （１ａ） （Ｉｂ） （式中、Ｒ１け１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、
４〜１０個の炭素原子を有する脂環式基、６〜１２個の
炭素原子を有する芳香族基または７〜１５個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基を表わし。
ちの一方のみが晶出する適当な溶媒中において式ＩＩ Ｏ２Ｈ ｏ ２Ｈ （式中 Ｈ２はアシルを意味する）の光学活性な０、Ｏ
−ジアシル酒石酸を用いてラセミエステル■の塩を製造
し、所望によりこの塩を再結晶、再沈澱または磨砕によ
りさらに精製し、最後に塩基を添加することによりその
光学的均一塩を各成分に分裂させて式のＩａまたけｒｂ
の２種対掌体のうちの一方を純粋な形態で得ることから
なる二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのうセミ混
合物を式１ａおよびＩｂ （１ａ） （Ｉｂ） （式中、Ｒ１け１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、
４〜１０個の炭素原子を有する脂環式基、６〜１２個の
炭素原子を有する芳香族基または７〜１５個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基を表わし。
ａ）八は水素を示し、ＢおよびＣけ一緒になって式−〔
ＣＨ２〕。−（ｎは３，４，５４たは６である）の鎖あ
るいは式−（ＣＨ２）ｐ−ｃＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２１）ｑ
−（（ｐ＋ｑ ）は１．２．５またけ４である）の鎖を
生成する７５）。
ＣＨ２〕。−（ｎは３，４，５４たは６である）の鎖あ
るいは式−（ＣＨ２）ｐ−ｃＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２１）ｑ
−（（ｐ＋ｑ ）は１．２．５またけ４である）の鎖を
生成する７５）。
または
ｂ）Ｃは水素を示し、ＡおよびＢは一緒になって上記ａ
）で定義された鎖のうちの一つを生成する） の各成分に分割する方法に関する。可溶性の小さい方の
ジアステレオ異性体を分離する際に得られる母液から可
溶性の大きい方のジアステレオ異性体塩を生成させるこ
とができ、したがって第２の、ラセミエステルＩの対掌
体が得られる。アシル基Ｒ２は低級アルカノイルおよび
（Ｃ２〜Ｃ１，）−アロイル、特に（Ｃ１〜ｃ、ｔ）−
アルキルおよびベンゾイルであるのが好ましい。この方
法は式中、ＡおよびＢがそれぞれ−〔ＣＨ２〕３−また
は−〔ＣＨ２〕４− を意味し、Ｃが水素を意味する式
のＩａ十ｌｂの化合物のラセミ混合物に適用されるのが
好ましい。またこれら化合物のシス−エンド配置も好ま
しい。
）で定義された鎖のうちの一つを生成する） の各成分に分割する方法に関する。可溶性の小さい方の
ジアステレオ異性体を分離する際に得られる母液から可
溶性の大きい方のジアステレオ異性体塩を生成させるこ
とができ、したがって第２の、ラセミエステルＩの対掌
体が得られる。アシル基Ｒ２は低級アルカノイルおよび
（Ｃ２〜Ｃ１，）−アロイル、特に（Ｃ１〜ｃ、ｔ）−
アルキルおよびベンゾイルであるのが好ましい。この方
法は式中、ＡおよびＢがそれぞれ−〔ＣＨ２〕３−また
は−〔ＣＨ２〕４− を意味し、Ｃが水素を意味する式
のＩａ十ｌｂの化合物のラセミ混合物に適用されるのが
好ましい。またこれら化合物のシス−エンド配置も好ま
しい。
光学的に均一な二環式イミノ−α−カルボン酸エステル
はたとえば光学的に純粋なアンギオテンシン変換酵素阻
害剤の合成における出発物質として使用されうる。この
型の化合物はたとえばＥＰ−Ａ−５０，８００，ＥＰ−
Ａ−４９，６５８，ＥＰ−Ａ−４６，９５５，ｇＰ−Ａ
−７９，０２２および米国特許第４．５４４，９４９号
の各明細書から知られており。
はたとえば光学的に純粋なアンギオテンシン変換酵素阻
害剤の合成における出発物質として使用されうる。この
型の化合物はたとえばＥＰ−Ａ−５０，８００，ＥＰ−
Ａ−４９，６５８，ＥＰ−Ａ−４６，９５５，ｇＰ−Ａ
−７９，０２２および米国特許第４．５４４，９４９号
の各明細書から知られており。
それらは高血圧の治療に使用されつる。
ＥＰ−Ａ−１１５，３４５号明細書で提案された方法と
比較してみると本発明による方法は助剤として使用され
るジアシル酒石酸がＥＰ−Ａ−１１５，３４５号明細書
による方法において必要とされる光学活性のＲ−アミノ
酸またはＳ−アミノ酸のＮ−アシル誘導体よりも遥かに
経済的であり、再結晶を必要とせずかつ式１ａまたはＩ
ｂの光学的に均一な対掌体の収率がより高いという利点
を有する。式１ａまたけ１ｂの対掌体の化学的純度さえ
も本発明による方法で得られるものの方がよシ高い。
比較してみると本発明による方法は助剤として使用され
るジアシル酒石酸がＥＰ−Ａ−１１５，３４５号明細書
による方法において必要とされる光学活性のＲ−アミノ
酸またはＳ−アミノ酸のＮ−アシル誘導体よりも遥かに
経済的であり、再結晶を必要とせずかつ式１ａまたはＩ
ｂの光学的に均一な対掌体の収率がより高いという利点
を有する。式１ａまたけ１ｂの対掌体の化学的純度さえ
も本発明による方法で得られるものの方がよシ高い。
本発明の方法では第一に１式１ａ＋Ｉｂのラセミ化合物
がそれらの無機酸との塩から単離される。
がそれらの無機酸との塩から単離される。
これは希水酸化す） ＩＪウム溶液および好ましくはた
とえばジインゾロビルエーテルまたは第３級ブチルメチ
ルエーテルのようなエーテルから表る二相系を使用する
ことによりなされる。塩は０°〜２０°の温度でこの混
合物中においてすべてが溶解するまで攪拌されるのが好
ましく、そしてそれらの相は分離される。有機相を水洗
し、水性相を相当するエーテルで抽出した後に、その有
機相を蒸発乾固させて遊離ラセミ化合物１を高純度およ
び高収率（９６〜９９％）で得る。さらに、との相分離
はたとえばメチレンクロライドを使用する場合に起るよ
うな乳化による問題を生じない。
とえばジインゾロビルエーテルまたは第３級ブチルメチ
ルエーテルのようなエーテルから表る二相系を使用する
ことによりなされる。塩は０°〜２０°の温度でこの混
合物中においてすべてが溶解するまで攪拌されるのが好
ましく、そしてそれらの相は分離される。有機相を水洗
し、水性相を相当するエーテルで抽出した後に、その有
機相を蒸発乾固させて遊離ラセミ化合物１を高純度およ
び高収率（９６〜９９％）で得る。さらに、との相分離
はたとえばメチレンクロライドを使用する場合に起るよ
うな乳化による問題を生じない。
ジアステレオ異性体ジアシル酒石酸塩は式１ａ十■ｂで
表わされるラセミニ環式イミノ−α−カルボン酸エステ
ルを式ＩＩの光学活性０．０−ジアシル酒石酸と反応さ
せることにより製造される。
表わされるラセミニ環式イミノ−α−カルボン酸エステ
ルを式ＩＩの光学活性０．０−ジアシル酒石酸と反応さ
せることにより製造される。
この反応においてジアシル酒石酸は０．５〜１．５モル
、好ましくは０．９〜１．１モルの量で使用される。
、好ましくは０．９〜１．１モルの量で使用される。
ジアステレオ異性体ジアシル酒石酸塩を生成するのに好
ましい溶媒は、２種のジアステレオ異性体塩のうちの一
方が晶出し、他方ｔ；溶液状態でそのまま存在する溶媒
である。好ましいものとしてはたとえば酢酸エチルのよ
うな低級エステル類、たとえばアセトンまたは２−ブタ
ノンのよりなケトン類、たとえばテトラヒドロフラン、
１．２−ジメトキシエタンまたはジオキサンのようなエ
ーテル類、たとえばメタノール、エタノールまたはイソ
プロノミノールのような低分子量アルコール類、たとえ
ばアセトニトリルのようなニトリル類およびたとえばメ
チレンクロライドのようなノ・ロゲン化炭化水素類があ
げ゛られる。これらの溶媒％特に酢酸エチルは単独で使
用されうるが、しかしそれらは式■の化合物のジアシル
酒石酸塩がより少ししか溶けない極性の小さな溶媒たと
えば酢酸ブチルのような高級エステル類、たとえばトル
エンのような芳香族、たとえばジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテルまたは第３級ブチルメチルエーテル
のような極性エーテル類あるいけたとえばシクロヘキサ
ン、ヘキサンまたは石油エーテルのよう々炭化水素類と
の混合物の形態で使用されるのが好ましい。
ましい溶媒は、２種のジアステレオ異性体塩のうちの一
方が晶出し、他方ｔ；溶液状態でそのまま存在する溶媒
である。好ましいものとしてはたとえば酢酸エチルのよ
うな低級エステル類、たとえばアセトンまたは２−ブタ
ノンのよりなケトン類、たとえばテトラヒドロフラン、
１．２−ジメトキシエタンまたはジオキサンのようなエ
ーテル類、たとえばメタノール、エタノールまたはイソ
プロノミノールのような低分子量アルコール類、たとえ
ばアセトニトリルのようなニトリル類およびたとえばメ
チレンクロライドのようなノ・ロゲン化炭化水素類があ
げ゛られる。これらの溶媒％特に酢酸エチルは単独で使
用されうるが、しかしそれらは式■の化合物のジアシル
酒石酸塩がより少ししか溶けない極性の小さな溶媒たと
えば酢酸ブチルのような高級エステル類、たとえばトル
エンのような芳香族、たとえばジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテルまたは第３級ブチルメチルエーテル
のような極性エーテル類あるいけたとえばシクロヘキサ
ン、ヘキサンまたは石油エーテルのよう々炭化水素類と
の混合物の形態で使用されるのが好ましい。
式１ａまたけｌｂおよび式ＩＩからなるジアステレオ異
性体塩を生成するだめの溶媒は特に酢酸エチル、アセト
ンまたは２−ブタノンであるのが好ましいが、所望によ
り第３級ブチルメチルエーテル、ジインプロピルエーテ
ルまたは酢酸ブチルと一緒に用いられる。可能な反応温
度の範囲は一２０〜＋５０℃であるが、好ましい温度は
一５〜＋３０℃である。
性体塩を生成するだめの溶媒は特に酢酸エチル、アセト
ンまたは２−ブタノンであるのが好ましいが、所望によ
り第３級ブチルメチルエーテル、ジインプロピルエーテ
ルまたは酢酸ブチルと一緒に用いられる。可能な反応温
度の範囲は一２０〜＋５０℃であるが、好ましい温度は
一５〜＋３０℃である。
本発明方法の好着しい態様では式１ａ−１−１ｂのラセ
ミ二環式イミノーα−カルボン酸のエステルをアセトン
、酢酸エチルまたは２−ブタノン中における０、０−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸の溶液に加え、必要に応じその
混合物に生成物を種晶として入れついで正確に測定した
量のたとえば第３級ブチルメチルエーテルを定義された
投与スケジュールにしたがって加える。まず第一に室温
でついで一５〜＋５℃の温度で攪拌を行う。ついで母液
を除去し、完全に洗浄してジアステレオ異性体塩を８０
〜１００％の収率で得る。
ミ二環式イミノーα−カルボン酸のエステルをアセトン
、酢酸エチルまたは２−ブタノン中における０、０−ジ
ベンゾイル−Ｌ−酒石酸の溶液に加え、必要に応じその
混合物に生成物を種晶として入れついで正確に測定した
量のたとえば第３級ブチルメチルエーテルを定義された
投与スケジュールにしたがって加える。まず第一に室温
でついで一５〜＋５℃の温度で攪拌を行う。ついで母液
を除去し、完全に洗浄してジアステレオ異性体塩を８０
〜１００％の収率で得る。
本発明方法の単離されたジアステレオ異性体塩は一般に
は十分光学的に純粋な形態で得られるのでそれらは直接
的に、すなわちさらに別の精製を行わなくても分裂せし
められる。
は十分光学的に純粋な形態で得られるのでそれらは直接
的に、すなわちさらに別の精製を行わなくても分裂せし
められる。
しかし塩をさらに精製することが必要であるならば、こ
れは再結晶、再沈澱または磨砕により実施されうる。本
質的にはこれらの操作はジアステレオ異性体塩を製造す
るために使用するのと同様の溶媒または溶媒混合物中で
実施される。
れは再結晶、再沈澱または磨砕により実施されうる。本
質的にはこれらの操作はジアステレオ異性体塩を製造す
るために使用するのと同様の溶媒または溶媒混合物中で
実施される。
たとえば塩を熱アセトンまたは２−ブタノンに溶解し、
その溶液を攪拌しながら冷却放置せしめついでたとえば
第５級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
または酢酸ブチルのような非極性溶媒の存在下または不
在下で該溶液を種晶として入れ、冷却しついで精製され
た塩をｐ過により単離することによって塩の再結晶がな
されうる。
その溶液を攪拌しながら冷却放置せしめついでたとえば
第５級ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル
または酢酸ブチルのような非極性溶媒の存在下または不
在下で該溶液を種晶として入れ、冷却しついで精製され
た塩をｐ過により単離することによって塩の再結晶がな
されうる。
別法（再沈澱）けジアステレオ異性体塩をたとえば低分
子量アルコールのように上記塩が容易に溶解する少量の
溶媒中に室温で加熱せずに溶解しついでたとえば酢酸エ
チル／第３級ブチルメチルエーテルのようなより小さな
極性の溶媒または溶媒混合物を加えることによりその塩
の晶出を開始させることからなる。
子量アルコールのように上記塩が容易に溶解する少量の
溶媒中に室温で加熱せずに溶解しついでたとえば酢酸エ
チル／第３級ブチルメチルエーテルのようなより小さな
極性の溶媒または溶媒混合物を加えることによりその塩
の晶出を開始させることからなる。
また粗ジアステレオ異性体塩を室温でたとえば酢酸エチ
ルのような適当な溶媒またはたとえば２−ブタノン／第
３級ブチルメチルエーテルのような溶媒混合物中におい
て攪拌しついでその懸濁液を放置して冷却せしめそして
それを沖過することからなる磨砕法を用いることも最終
的には可能である。
ルのような適当な溶媒またはたとえば２−ブタノン／第
３級ブチルメチルエーテルのような溶媒混合物中におい
て攪拌しついでその懸濁液を放置して冷却せしめそして
それを沖過することからなる磨砕法を用いることも最終
的には可能である。
光学的に純粋なジアステレオ異性体塩を分裂させるには
水中の塩基を加えそして式１ａまたはＩｂの光学的に活
性な化合物を水と混和しない溶媒に入れる。
水中の塩基を加えそして式１ａまたはＩｂの光学的に活
性な化合物を水と混和しない溶媒に入れる。
特に適当な塩基の例としてはたとえば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物があげられる。
、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムのようなアルカ
リ金属水酸化物があげられる。
本発明方法で使用される有機溶媒は無機酸を直接添加す
ると式の！ａまたはｔｂの光学的に純粋な化合物とその
酸との塩を沈澱の形態で生成するような溶媒であり、そ
してその塩は沖過により単離されうる。適当な溶媒の例
としてはたとえばジイソプロピルエーテルまたは第３級
ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、たとえば石
油エーテルまたはトルエンのような炭化水素類、メチレ
ンクロライドおよび酢酸エチルがあげられる。
ると式の！ａまたはｔｂの光学的に純粋な化合物とその
酸との塩を沈澱の形態で生成するような溶媒であり、そ
してその塩は沖過により単離されうる。適当な溶媒の例
としてはたとえばジイソプロピルエーテルまたは第３級
ブチルメチルエーテルのようなエーテル類、たとえば石
油エーテルまたはトルエンのような炭化水素類、メチレ
ンクロライドおよび酢酸エチルがあげられる。
塩は一５°〜＋３０℃で分裂せしめられるのが好ましい
が、エステル官能基の加水分解を抑制するにけ０〜２０
℃の温度が特に好普しい。
が、エステル官能基の加水分解を抑制するにけ０〜２０
℃の温度が特に好普しい。
光学的に純粋な塩を分裂させる好ましい操作は詳しくは
以下のとおりである。塩を前記溶媒好ましくけジインプ
ロピノリエーテル、第３級ブチルメチルエーテルまたは
トルエンのうちの一つに懸濁し、これに水中における２
〜３倍モル量の水酸化す）ＩＪウムの溶液を攪拌しなか
ら０〜２０℃において加える。仁の混合物を結晶が完全
に溶解するまで攪拌しついで各相を分離する。式１ａま
たはｊｂの光学的に純粋なイミノ−α−カルボン酸エス
テルが有機溶媒を蒸発させることにより単離されうるか
あるいは有利にはたとえばガス形態またはエーテル溶液
における塩化水素あるいは硫酸のような無機酸を加える
ことＫより塩の形態で沈澱されうる。式１ａおよびＩｔ
）の化合物は塩形態で安定でろる。本発明方法では出発
物質として使用されるラセミ化合物に基づいて７５〜９
０％の収率で、式１ａおよびＩｂの光学的に純粋な化合
物と鉱酸とからなる塩が製造される。それらの生成物は
高い化学的および光学的純度を有する点に特徴を示す。
以下のとおりである。塩を前記溶媒好ましくけジインプ
ロピノリエーテル、第３級ブチルメチルエーテルまたは
トルエンのうちの一つに懸濁し、これに水中における２
〜３倍モル量の水酸化す）ＩＪウムの溶液を攪拌しなか
ら０〜２０℃において加える。仁の混合物を結晶が完全
に溶解するまで攪拌しついで各相を分離する。式１ａま
たはｊｂの光学的に純粋なイミノ−α−カルボン酸エス
テルが有機溶媒を蒸発させることにより単離されうるか
あるいは有利にはたとえばガス形態またはエーテル溶液
における塩化水素あるいは硫酸のような無機酸を加える
ことＫより塩の形態で沈澱されうる。式１ａおよびＩｔ
）の化合物は塩形態で安定でろる。本発明方法では出発
物質として使用されるラセミ化合物に基づいて７５〜９
０％の収率で、式１ａおよびＩｂの光学的に純粋な化合
物と鉱酸とからなる塩が製造される。それらの生成物は
高い化学的および光学的純度を有する点に特徴を示す。
実施例 １
Ａ） ラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ
［３，３，０）オクタン−３−カルボキシレート ５６．４１／Ｃα２モル）のラセミベンゾイルシス−エ
ンド−２−アザビシクロ（３，３，０〕オクタン−６−
カルボキシレート塩酸塩を２５０−の第３級ブチルメチ
ルエーテル中に懸濁し、これに９０−の水中におけるａ
ｓｌα２２モル）のＮａＯＨの溶液を０〜５℃の内部温
度で激しく攪拌し々から加える。すべてが溶液になるや
否や（約１５分後）、各相を分離する。水性相をそれぞ
れ３゜−の第５級ブチルメチルエーテルで２回抽出しつ
いで除去する。各有機相を一緒にし、それをそれぞれ３
０−の水で２回洗浄しついで無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させる。減圧下ついで最終的には高真空下で濃縮して
４７．５〜４ａ５Ｊｉ’のｔｌは無色の油状物（９６，
８〜ｑａｓｈ）を得る。
［３，３，０）オクタン−３−カルボキシレート ５６．４１／Ｃα２モル）のラセミベンゾイルシス−エ
ンド−２−アザビシクロ（３，３，０〕オクタン−６−
カルボキシレート塩酸塩を２５０−の第３級ブチルメチ
ルエーテル中に懸濁し、これに９０−の水中におけるａ
ｓｌα２２モル）のＮａＯＨの溶液を０〜５℃の内部温
度で激しく攪拌し々から加える。すべてが溶液になるや
否や（約１５分後）、各相を分離する。水性相をそれぞ
れ３゜−の第５級ブチルメチルエーテルで２回抽出しつ
いで除去する。各有機相を一緒にし、それをそれぞれ３
０−の水で２回洗浄しついで無水硫酸ナトリウム上で乾
燥させる。減圧下ついで最終的には高真空下で濃縮して
４７．５〜４ａ５Ｊｉ’のｔｌは無色の油状物（９６，
８〜ｑａｓｈ）を得る。
Ｂ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ（３，
３，０）オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシレートのジ
ベンゾイル酒石酸塩 ３７、７ ＃ （０，１モル）のジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸水和物を６０−の２−ブタノン中に室温において溶
解する。２−ブタノン中における２４．６１ （０，１
モル）のラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシク
ロ（３，３，０）オクタン−３−カルボキシレート４０
−を１０〜１５℃の内部温度で加え（発熱反応）、その
混合物に約０．２ｇのジベンゾイル酒石酸塩を種晶とし
て入れる。この混合物を厚い無色のは−ストが生成され
る（約３０分）まで３０分間前記温度で激しく攪拌する
。ついでこのは−ストを０℃の内部温度に冷却し、この
温度で３０分間攪拌しついで内部温度の０℃を維持しな
がら３０分の間に２５−の２−ブタノン中における１０
０−の第３級ブチルメチルエーテルの混合物中に流出せ
しめる。
３，０）オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシレートのジ
ベンゾイル酒石酸塩 ３７、７ ＃ （０，１モル）のジベンゾイル−Ｌ−酒
石酸水和物を６０−の２−ブタノン中に室温において溶
解する。２−ブタノン中における２４．６１ （０，１
モル）のラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシク
ロ（３，３，０）オクタン−３−カルボキシレート４０
−を１０〜１５℃の内部温度で加え（発熱反応）、その
混合物に約０．２ｇのジベンゾイル酒石酸塩を種晶とし
て入れる。この混合物を厚い無色のは−ストが生成され
る（約３０分）まで３０分間前記温度で激しく攪拌する
。ついでこのは−ストを０℃の内部温度に冷却し、この
温度で３０分間攪拌しついで内部温度の０℃を維持しな
がら３０分の間に２５−の２−ブタノン中における１０
０−の第３級ブチルメチルエーテルの混合物中に流出せ
しめる。
混合物をさらに１時間この温度で攪拌しついで吸引濾過
しそして濾過ケーキを第５級ブチルメｆ ルエーテル／
２−ブタノンの１＝１混合物２〇−でそれぞれ２回慎重
に洗浄する。乾燥すると融点−１）１１（ＪＢ 〜１０
９℃、〔α］ワ、 ＝−８７７”（Ｃ−１、ＣＨ３０Ｈ
）である２ ７．０．９ （ラセミ塩酸塩に基づいて８
９５チー８ａ３チ）の所望の塩が得られる。
しそして濾過ケーキを第５級ブチルメｆ ルエーテル／
２−ブタノンの１＝１混合物２〇−でそれぞれ２回慎重
に洗浄する。乾燥すると融点−１）１１（ＪＢ 〜１０
９℃、〔α］ワ、 ＝−８７７”（Ｃ−１、ＣＨ３０Ｈ
）である２ ７．０．９ （ラセミ塩酸塩に基づいて８
９５チー８ａ３チ）の所望の塩が得られる。
Ｃ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ（３，
３，０）オクタン−３−（８）−カルボキシレート塩酸
塩 実施例１Ｂで製造された１ａ１１１（３０ミリモル）の
未精製ジベンゾイル酒石酸塩を結晶の塊ががなりの程度
に崩壊して滑かなＲ−ストが生成されるまで７５−のジ
イソプロピルエーテルと共に激しく攪拌する。５０ｄの
水中における３、０ｇ（７５ミリモル）のＮａＯＨの溶
液を１５℃以下の温度で加え、混合物を実質的にすべて
が溶液になるまで完全に攪拌する。各相を分離し、その
水性相をそれぞれ１０−のジイソプロピルエーテルで２
回抽出し、各有機相を一緒にしついでそれをそれぞれ１
ｎ−の水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
光学的に活性なばンジルエステルの塩酸塩少量を種晶と
して入れそして混合物が顕著な酸反応を示すまでエーテ
ル溶液中の塩酸を攪拌しながら徐々に加える。１０分攪
拌した後に、無色の塩酸塩を吸引濾過しついでそれぞれ
１０−のジインプロピルエーテルで２回洗浄する。これ
を乾燥させてａ１１９ｓ、ｓ％）０ の無色結晶を得る。融点１８３〜１８５℃。〔α〕９−
−３２．７°（ｃｌ 、 ＣＨ，ＯＨ）、−３＆４°（
ｃ ＝ １ 、 Ｈ２Ｏ）出発物質であるラセミベンジ
ルシス−エンド−２〜アザビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−カルボキシレートの塩酸塩に基づく全収率：
８４．６％。
３，０）オクタン−３−（８）−カルボキシレート塩酸
塩 実施例１Ｂで製造された１ａ１１１（３０ミリモル）の
未精製ジベンゾイル酒石酸塩を結晶の塊ががなりの程度
に崩壊して滑かなＲ−ストが生成されるまで７５−のジ
イソプロピルエーテルと共に激しく攪拌する。５０ｄの
水中における３、０ｇ（７５ミリモル）のＮａＯＨの溶
液を１５℃以下の温度で加え、混合物を実質的にすべて
が溶液になるまで完全に攪拌する。各相を分離し、その
水性相をそれぞれ１０−のジイソプロピルエーテルで２
回抽出し、各有機相を一緒にしついでそれをそれぞれ１
ｎ−の水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
光学的に活性なばンジルエステルの塩酸塩少量を種晶と
して入れそして混合物が顕著な酸反応を示すまでエーテ
ル溶液中の塩酸を攪拌しながら徐々に加える。１０分攪
拌した後に、無色の塩酸塩を吸引濾過しついでそれぞれ
１０−のジインプロピルエーテルで２回洗浄する。これ
を乾燥させてａ１１９ｓ、ｓ％）０ の無色結晶を得る。融点１８３〜１８５℃。〔α〕９−
−３２．７°（ｃｌ 、 ＣＨ，ＯＨ）、−３＆４°（
ｃ ＝ １ 、 Ｈ２Ｏ）出発物質であるラセミベンジ
ルシス−エンド−２〜アザビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−カルボキシレートの塩酸塩に基づく全収率：
８４．６％。
実施例 ２
Ａ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ（ｓ、
ｓ、０：）オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシレートの
ジベンゾイル酒石酸塩 １、 １５．１ ＃ （０，０４モル）のジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸水和物を室温で５０−の酢酸エチルに溶解
し、これに１５〜２０℃の内部温度で９８２Ｉｆ（α０
４モル）のラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシ
クロ（！１，３．０）オクタン−５−カルボキシレート
を加える。混合物に約ａ１ｇのジベンゾイル酒石酸塩、
を種晶として入れ、それを厚いペーストが生成されるま
で１５〜３０分間前記温度で攪拌しついで０℃の内部温
度まで冷却する。０℃に達した後１５分経って４ｏ−の
酢酸エチルおよび８−の第３級ブチルメチルエーテルの
混合物を１５分の間に徐々に満願する。
ｓ、０：）オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシレートの
ジベンゾイル酒石酸塩 １、 １５．１ ＃ （０，０４モル）のジベンゾイル
−Ｌ−酒石酸水和物を室温で５０−の酢酸エチルに溶解
し、これに１５〜２０℃の内部温度で９８２Ｉｆ（α０
４モル）のラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシ
クロ（！１，３．０）オクタン−５−カルボキシレート
を加える。混合物に約ａ１ｇのジベンゾイル酒石酸塩、
を種晶として入れ、それを厚いペーストが生成されるま
で１５〜３０分間前記温度で攪拌しついで０℃の内部温
度まで冷却する。０℃に達した後１５分経って４ｏ−の
酢酸エチルおよび８−の第３級ブチルメチルエーテルの
混合物を１５分の間に徐々に満願する。
ついで混合物をさらに１時間０℃で攪拌し、淡黄色の懸
濁物を吸引濾過し、９−の酢酸エチルと１ｗＬｔの第３
級ブチルメチルエーテルとの混合物でそれぞれ２回洗浄
しついで室温で乾燥させる。これにより融点が１０４〜
１０８℃、〔α〕２０一−８４．７°（ｃ ＝ １．
ＣＨｓＯＨ）である僅カニ黄色カカった結晶１２．１＃
（１００％）が得られる。
濁物を吸引濾過し、９−の酢酸エチルと１ｗＬｔの第３
級ブチルメチルエーテルとの混合物でそれぞれ２回洗浄
しついで室温で乾燥させる。これにより融点が１０４〜
１０８℃、〔α〕２０一−８４．７°（ｃ ＝ １．
ＣＨｓＯＨ）である僅カニ黄色カカった結晶１２．１＃
（１００％）が得られる。
２、得られた１０．９の粗ジベンゾイル酒石酸塩を３０
分間３０−の２−ブタノン中において室温で攪拌する。
分間３０−の２−ブタノン中において室温で攪拌する。
ついで５０−の第３級ブチルメチルエーテルを１５分か
けて加え、その混合物を室温で１時間ついで０℃で１時
間攪拌しついで吸引濾過する。濾過ケーキを２−ブタノ
ン／第３級ブチルメチルエーテルの４：６混合物８−で
それぞれ２回洗浄する。これを乾燥させてａ７１の無色
結晶（ラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボキシレートに基づ
いた理論値の８７’１６）を得る。融点１０６〜１０８
°。〔α）”＝−８ａ３゜（ｃ ｘ、 １． ＣＨ３０
Ｈ） Ｓ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ（３，
３，０）オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシレート塩酸
塩 実施例２Ａ２で製造されたジベンゾイル酒石酸塩は実施
例１Ｃに記載の方法によりベンジルシス−エンド−２−
アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−（Ｓ）−カ
ルボキシレートの塩酸塩に変換される。融点１８４〜１
８５．５℃。〔α） −−３２，５゜（ｃ −１，ＣＨ
３０Ｈ） 、 −３７，１°（Ｃ冨１．Ｈ２Ｏ）出発物
質のラセミ塩酸塩に基づく全収率：理論値の７９．２チ
。
けて加え、その混合物を室温で１時間ついで０℃で１時
間攪拌しついで吸引濾過する。濾過ケーキを２−ブタノ
ン／第３級ブチルメチルエーテルの４：６混合物８−で
それぞれ２回洗浄する。これを乾燥させてａ７１の無色
結晶（ラセミベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボキシレートに基づ
いた理論値の８７’１６）を得る。融点１０６〜１０８
°。〔α）”＝−８ａ３゜（ｃ ｘ、 １． ＣＨ３０
Ｈ） Ｓ） ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ（３，
３，０）オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシレート塩酸
塩 実施例２Ａ２で製造されたジベンゾイル酒石酸塩は実施
例１Ｃに記載の方法によりベンジルシス−エンド−２−
アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−（Ｓ）−カ
ルボキシレートの塩酸塩に変換される。融点１８４〜１
８５．５℃。〔α） −−３２，５゜（ｃ −１，ＣＨ
３０Ｈ） 、 −３７，１°（Ｃ冨１．Ｈ２Ｏ）出発物
質のラセミ塩酸塩に基づく全収率：理論値の７９．２チ
。
実施例 ３
Ａ）粗ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ（３，
３，０）オクタン−３−（８）−カルボキシレートのジ
ベンゾイル酒石酸塩の再結晶実施例１Ｂで製造された１
５ｇの粗ジベンゾイル酒石酸塩を６０〜６５℃で予熱さ
れた２−ブタノン４５−に迅速に溶解しついで直ちに４
〇−の第３級ブチルメチルエーテルをさらに加熱するこ
となく加えると温度を約５５〜４０℃に下げる効果を有
する。これに種結晶を加え、その混合物を２０℃に冷却
し、この温度で３０分間攪拌しついで１０分かけてさら
に別の４〇−の第３級ブチルメチルエーテルを加え、こ
の混合物を最終的ＫＯ℃で１時間攪拌する。これにより
１３．４ＩＩ（８９，３％）の融点が１１０〜１１２℃
、〔α：］２０−−８７．１°（ｃ −１，ＣＨＢＯＨ
）である無色結晶り を得る。
３，０）オクタン−３−（８）−カルボキシレートのジ
ベンゾイル酒石酸塩の再結晶実施例１Ｂで製造された１
５ｇの粗ジベンゾイル酒石酸塩を６０〜６５℃で予熱さ
れた２−ブタノン４５−に迅速に溶解しついで直ちに４
〇−の第３級ブチルメチルエーテルをさらに加熱するこ
となく加えると温度を約５５〜４０℃に下げる効果を有
する。これに種結晶を加え、その混合物を２０℃に冷却
し、この温度で３０分間攪拌しついで１０分かけてさら
に別の４〇−の第３級ブチルメチルエーテルを加え、こ
の混合物を最終的ＫＯ℃で１時間攪拌する。これにより
１３．４ＩＩ（８９，３％）の融点が１１０〜１１２℃
、〔α：］２０−−８７．１°（ｃ −１，ＣＨＢＯＨ
）である無色結晶り を得る。
８）ベンジルシス−エンド−２−アザビシクロ［３，３
，０１オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシレート塩酸塩 実施例１Ｃと同一の方法を使用して理論値の９５、７
％で再沈澱したジベンゾイル酒石酸塩から前記題目の塩
酸塩を製造した。融点１９１〜１９２℃。（α） ｎ
−−３３，８’ （ｃ−１ｈ ＣＨ３０Ｈ） ｈ −３
９，６’ （ｃ−１，Ｈ２Ｏ）。
，０１オクタン−３−（Ｓ）−カルボキシレート塩酸塩 実施例１Ｃと同一の方法を使用して理論値の９５、７
％で再沈澱したジベンゾイル酒石酸塩から前記題目の塩
酸塩を製造した。融点１９１〜１９２℃。（α） ｎ
−−３３，８’ （ｃ−１ｈ ＣＨ３０Ｈ） ｈ −３
９，６’ （ｃ−１，Ｈ２Ｏ）。
出発物質のラセミ塩酸塩に基づく全収率−７５，５％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）２種のジアステレオ異性体塩のうちの一方のみが光
学的に純粋な形態で晶出する適当な溶媒中において式■ ０２Ｈ （式中 Ｒ２はアシルを意味する）の光学活性な０，０
−ジアシル酒石酸を用いてラセミエステルＩの塩を製造
し、所望によりそのジアステレオ異性体塩を再結晶、再
沈澱または磨砕により精製し、最後に塩基を添加するこ
とによりその塩を式のＩａまたはＩｂの純粋なエナンチ
オマーに分裂しついでこれらエナンチオマーを直接使用
するかまたはそれらを鉱酸による環生成により貯蔵しう
る形態にすることからなるジアステレオ異性体塩を晶出
させることによる二環式イミノ−α−カルボン酸エステ
ルのラセミ混合物を式１ａおよびＩｂＨＨ （Ｉａ） （Ｉｈ） （式中、Ｒ１は１〜６個の炭素原子を有する脂肪族基、
４〜１０個の炭素原子を有する脂環式基、６〜１２個の
炭素原子を有する芳香族基または７〜１５個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基を表わし。 ａ） Ａは水素を示し、ＢおよびＣは一緒になって式−
（ＣＨ２）、−（ｎ ｌｄ ３．４，５または６である
）の鎖あるいは式−［ＣＨ２］、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ
，、）。 （（ｐ＋ｑ ）け１．２．６または４である）の鎖を生
成するか、または ｂ） Ｃは水素を示し、ＡおよびＢは一緒になって上記
ａ）で定義された鎖のうちの一つを生成する） の各成分に分割する方法。 ２）２個の橋頭水素原子がシス配置にあり、Ｃ００Ｒ基
が二環系に対してエンド位置にある式ｌａおよびＩｂの
エステルの塩を式ＩＩの酸で製造しついで晶出させるこ
とによる前記特許請求の範囲第１項の記載による方法。 ３）式中 Ｂ１が１〜６個の炭素原子を有するアルキル
、４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは７
〜１３個の炭素原子を有するアルアルキルを表わす前記
特許請求の範囲第１項または第２項のいずれかに記載の
方法。 ４）式中、ＡおよびＢが一緒になって−（ＣＨ２）。−
（ｎは３または４である）を表わし、Ｃが水素を表わす
前記特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の方法
。 ５）式中 Ｒ２が低級アルカノイルまたは（Ｃ７−Ｃ１
，）−アロイルを表わす前記特許請求の範囲第１〜５項
のいずれかに記載の方法。 ６）ジアステレオ異性体塩をエステル、ケトン。 エーテル、低級アルコール、ニトリルまだはハロゲン化
炭化水素中で製造する前記特許請求の範囲第１〜５項の
いずれかに記載の方法。 ７）ジアステレオ異性体塩が前記特許請求の範囲第６項
に記載の一連の化合物群からの１種またはそれ以上の溶
媒を含有する溶媒混合物中で製造される前記特許請求の
範囲第１〜６項のいずれかに記載の方法。 ８）使用する溶媒混合物が１種またはそれ以上のよ沙小
さな極性の溶媒を含有する前記特許請求の範囲第７項に
記載の方法。 ９）ジアステレオ異性体塩の製造で使用される溶媒が酢
酸エチル％ ２−ブタノンまたはアセトンであり、所望
によりたとえば第３級ブチルメチルエーテル、ジイソゾ
ロピルエーテル。 トルエンまだは酢酸ブチルのようなより小さな極性の溶
媒と結合せしめられる前記特許請求の範囲第１〜５項の
いずれかに記載の方法。 １０）式１ａおよびＩｂのラセミイミノ−α−カルボン
酸エステルをそれらの無機酸との塩から単離するために
使用される溶媒が第５級ブチルメチルエーテルまたはジ
イソプロピルエーテルである曲記％許膀求の範囲第１〜
９項のいずれかに記載の方法。 １１）結晶性ジアステレオ異性体塩をさらにまた精製す
ること々〈分裂せしめる前記特許請求の範囲第１〜１０
項のいずれかに記載の方法。 １２）前記特許請求の範囲第９項に記載の方法で得られ
たジアステレオ異性体塩をそこに記載されたものと同じ
溶媒または溶媒混合物中あるいは類似の溶媒または溶媒
混合物中で再結２晶、再沈澱または磨砕することによ１
り精製する前記特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに
記載の方法。 １５）式ＩＩの化合物による式１ａまたはＩｂの化合物
のジアステレオ異性体塩をアルカリ金属水酸化物水溶液
によシ分裂せしめついで式１ａまたはＩｂの光学的に純
粋な塩基を水と混和しない有機溶媒中に入れることから
なる前記特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の
方法。 １４）無機酸を使用して前記特許請求の範囲第１６項に
記載の有機溶媒から直接光学的に純粋な塩基を塩形態で
沈澱させついでそれらの塩を単離することからなる前記
特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の方法。 １５）式ＩＩの光学活性０．０−ジアシル酒石酸による
式１ａまたはＩｂの二環式イミノ−α−カルボン酸エス
テルのジアステレオ異性体塩。 １６）式中 Ｈ２がベンゾイルを表わす前記特許請求の
範囲第１５項に記載のジアステレオ異性体塩。 １７） 式中％Ｒ１がベンジルまたは菓３級ブチルを表
わす前記特許請求の範囲第１５項または第１６項に記載
のジアステレオ異性体塩。 １８）式中、Ａ、ＢおよびＣが前記特許請求の範囲第４
項に記載の定義を有する前記特許請求の範囲第１５〜１
７項のいずれかに記載のジアステレオ異性体塩。 １９）式■ａおよびＩｂの化合物が前記特許請求の範囲
第２項で定義された配置を有する前記特許請求の範囲第
１８項に記載のジアステレオ異性体塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3345355.1 | 1983-12-15 | ||
| DE19833345355 DE3345355A1 (de) | 1983-12-15 | 1983-12-15 | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5195274A Division JPH0723359B2 (ja) | 1983-12-15 | 1993-07-13 | 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60146871A true JPS60146871A (ja) | 1985-08-02 |
| JPH062734B2 JPH062734B2 (ja) | 1994-01-12 |
Family
ID=6216990
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59263129A Expired - Lifetime JPH062734B2 (ja) | 1983-12-15 | 1984-12-14 | 二環式イミノ‐α‐カルボン酸エステルラセミ体の分割法 |
| JP5195274A Expired - Lifetime JPH0723359B2 (ja) | 1983-12-15 | 1993-07-13 | 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5195274A Expired - Lifetime JPH0723359B2 (ja) | 1983-12-15 | 1993-07-13 | 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659838A (ja) |
| EP (1) | EP0146080B1 (ja) |
| JP (2) | JPH062734B2 (ja) |
| KR (1) | KR910009935B1 (ja) |
| AT (1) | ATE44953T1 (ja) |
| CA (1) | CA1232910A (ja) |
| DE (2) | DE3345355A1 (ja) |
| DK (1) | DK163819C (ja) |
| ES (1) | ES538556A0 (ja) |
| FI (1) | FI81783C (ja) |
| GR (1) | GR82456B (ja) |
| HU (1) | HU195952B (ja) |
| IE (1) | IE57752B1 (ja) |
| IL (1) | IL73822A (ja) |
| PT (1) | PT79669B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009521455A (ja) * | 2005-12-22 | 2009-06-04 | シェーリング コーポレイション | ６，６−ジメチル−３−アザビシクロ−［３．１．０］−ヘキサン化合物およびその鏡像異性体塩を調製するプロセス |
| JP2009541231A (ja) * | 2006-06-19 | 2009-11-26 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 多形および方法 |
| JP2011016849A (ja) * | 2002-07-15 | 2011-01-27 | Novartis Ag | イロペリドンの結晶を含有する注射用デポ製剤 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| CA1341296C (en) * | 1981-12-29 | 2001-09-25 | Hansjorg Urbach | 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
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