HU195952B - Process for the separation of racemates of bicyclic imino-alpha-carboxylic acid esters - Google Patents
Process for the separation of racemates of bicyclic imino-alpha-carboxylic acid esters Download PDFInfo
- Publication number
- HU195952B HU195952B HU844589A HU458984A HU195952B HU 195952 B HU195952 B HU 195952B HU 844589 A HU844589 A HU 844589A HU 458984 A HU458984 A HU 458984A HU 195952 B HU195952 B HU 195952B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- salt
- ether
- solvent
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás biciklusos imino-oc-karbonsav-észterek racém elegyeinek szétválasztására. A szétválasztás során optikailag tiszta (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A képletekben R1 jelentése benzil-csoport a, A jelentése hidrogénatom, továbbá
B és C együttes jelentése -(CHz)n- képletű csoport, amelyben n értéke 3, vagy b) C jelentése hidrogénatom, továbbá A és B együttes jelentése az a) pont alatt megadott jelentéssel azonos.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az (la) és (Ib) általános képletű racém észtereket - a képletben R1, A, B és C jelentése a fent megadottal azonos - (II, képletű optikailag aktív dibenzoil-borkősavval reagáltatjuk észterben, ketonban vagy éterben vagy ezek elegyében, a két diasztereomer só közül az egyiket észterből, ketonból, éterből vagy ezek elegyéből optikailag egységes alakban kristályosítjuk, a diasztereomer sót adott esetben átkristályosítéssal, étoldással vagy kikeveréssel tisztítjuk, majd vizes alkálifém-hidroxid-oldattal elbontjuk, és a kapott (la, illetve (Ib) általános képletű optikailag tiszta bázist adott esetben vízzel nem elegyedő, szerves oldószerben felveszszük és az így kapott, optikailag tiszta bázist közvetlenül felhasználjuk vagy ásványi savval tárolható sóvá alakítjuk.
Ismeretes, hogy racém elegyeknek tiszta kristályos dinsztereomer-só formájában való kvantitatív szétválasztása olyan cél, amit csak ritkán lehet elérni. Általában többszöri frakcionált kristályosítást kell végezni, ami igen munkaigényes, ezenkívül rendszerint jelentős anyagveszteséggel is jár. Előre nem lehet megállapítani, melyek a racém-elegy szétválasztásának feltételei, hogy milyen oldószert és milyen optikailag aktív segédanyagokat kell alkalmazni. {{Greenstein J. P., Winitz M.: .Chemistry of the Amino Acids 716-717 New York (1961)].BicikJusos imino-oc-karbonsavak racémelemcinek szétválasztását ismerteti a 115 345 számú európai szabadalmi bejelentés. Eszerint a megoldás szerint a biciklusos imino-tt-karbosavakat N-acilezett optikailag aktív aminosavak segítségével, így például N-benzil-oxi-karbonil-S-fenil-alaninnal diasztereomer-sóvá alakítják, majd frakcionált kristályosítással a diasztereomereket szétválasztják.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a rácén» biciklusos imino-oc-karbonsavak szétválasztásához a benzoil-borkősav-származékok igen kedvező eredménnyel alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárásnál az (la) és (Ib, általános képletű racém-észtereket (II, képletű, optikailag aktív dibenzoil-borkősavvá kezeljük. A műveletet olyan oldószerben végezzük, amelyben csak a diasztereomerek egyike kristályosodik ki. A kapott sót kívánt esetben átkristályositjuk, újra oldjuk vagy keveréssel elkülönítjük és ily módon tisztítjuk; ezután a kapott, optikailag egységes sót bázis hozzáadásával megbontjuk, amikor is az (la) és (Ib) antipód közül az .egyiket tiszta formában kapjuk meg. A rosszul oldódó diasztereomer-só elkülönítése után visszamaradó anyalúgból kinyerjük a jól oldódó diasztereomer-sót, amiből azután elkülöníthetjük a másik antipódoL
A találmány szerinti eljárást célszerűen olyan (Ια) és (Ib) általános képletű vegyületek racém elcgyeinél alkalmazzuk, amelyek képletében A és B jelentése -(Cll2,j- és C jelentése hidrogénatom. Előnyös, ha e vegyületek cisz-endo konfiguráciőjúak.
Az optikailag egységes biciklusos imino-oc-karbonsa-észterek optikailag tiszLa, angioteszlint-átlakitó enzim-inhibitorok szintézisénél kiindulási anyagként alkalmazhatók. E vegyületek előállítását az 50 800, 49 658,
953 és 79 022 számú európai szabadalmi bejelentés valamint a 4 344 949 számú egyesült államokbeli szabadalmi leirás ismerteti.
A 115 345 számú európai szabadalmi bejelentésből ismert eljárással szemben a találmány szerinti megoldás előnye, hogy a segédanyagként alkalmazott dibenzoil-borkősav lényegesen gazdaságosabb, mint az ismert megoldáshoz szükséges optikailag aktív lí vagy S aminosavak N-acil-szórmazékai. A találmány szerinti eljárásnál nem szükséges átkristályositást végezni és a kapott, optikailag egységes (la) és (Ib) általános képletű antipődok hozama is kedvezőbb. A találmány sze/inti eljárással kapott (la) és (íb) általános képletű antipődok tisztasága is kedvezőbb.
Λ találmány szerinti eljárásnál az (la) + (lb) általános képletű racém vegyületeket sóikból felszabadítjuk. Ehhez a lépéshez szervetlen savakat alkalmazunk. A műveletet kétfázisú rendszerben végezzük, amely hig nátrium-hidroxidból és előnyösen éterből, mint például diizopropil-éterből vagy buti 1-metil-étirböl áll. A sót előnyösen 0 és 20 C közötti hőmérsékleten kevertetjük, majd a fázi-sekat elválasztjuk, miután a szilárd anyag feloldódott. A szerves fázist vízzel mossuk, a vizes fázist a megfelelő éterrel extraháljuk, majd a szerves fázist betöményítjük; ily módon a racém vegyületet sóiból felszabadítva kapjuk meg, igen jó hozammal (96 - 99%). Ezenkívül meg kívánjuk jegyezni, hogy a fázisok szétválasztása problémamentesen megy végbe, nem lép fel euiulzióképződés sem, mint az metilén-klorid alkalmazása esetében észlellie'.ő.
A diasztereomer benzoil-tartarátokat oly módon állítjuk elő, hogy az (la) és (lb) általános képletű racém biciklusos imino-ic-karbonsav-észtereket (II) képletű optikailag aktív benzoil-borkősavval reagáltatjuk. A műveletnél 0,5-1,5 mól, előnyösen 0,9-1,1 mól dibenzoil-borkősavat használunk.
A diaszteromer dibenzoil-tartarátok képzéséhez olyan oldószert választunk, amelyben a diasztereomer-sók egyike oldódik és a másik diasztereomer kikristályosodik. Erre a célra előnyösen észtereket, így etil-acetátot; ketonokat, mint acetont vagy 2-butanont; étereket, igy tetrahidrofuránt,' 1,2-dimetoxi-etánt vagy dioxánt; alkoholokat, igy metanolt, etanolt, izopropanolt; nitrileket, igy acetonitrilt, halogénezett szénhidrogéneket, mint például metilén-kloridot alkalmazunk. Ezeket az oldószereket önmagukban is alkalmazhatjuk, különösen etil-acetát esetében igy járhatunk el; azonban előnyösebb, ha a fent említett oldószereket kevéssé poláros oldószerrel elegyítve használjuk. A kevéssé poláros oldószerek közül azok jöhetnek számításba, amelyekben az (1) általános képletű vegyületek dibenzoiltartarátjai kevéssé oldódnak, Így például magasabb szénatomszámú észterek, így butilacetát; aromás vegyületek, mint toluol; poláros éterek, mint dietil-éter, diizopropiléter vagy terc-butil-metil-éter; szénhidrogének, mint ciklohexán, hexán vagy petroléter.
Az (la, és (Ib), valamint (II) képletű vegyületekből álló diasztereomer-sók képzéséhez oldószerként célszerűen etil-acetátot, acetont, 2-butanont használunk adott esetben butil-metil-éterrel, diizo-propil-éterrel vagy butil-acetáttal elegyítve. A sóképzés hőmérséklete -20 és 50 °C, előnyösen -5 és 30 °C között van.
A találmány szerinti eljárás szerint a dibenzoíl-borkősavat acetonnal, etil-acetáttal vagy 2-butanonnal készült oldatban reagáltatjuk az (Ια) és (Ib) általános képletű racém biciklusos imino-oc-karbonsav-észterekkel; adott esetben az elegyet a végtermékkel beoltjuk, majd ezt követően meghatározott mennyiségű oldószert, így butil-metil-étert adunk meghatározott adagban az elegyhez. Az elegyet először szobahőmérsékleten majd -5 és 5 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. Az anyalúg eltávolítása után és a csapadék alapos mosása után a diasztereomer-sót 80-100%-os hozammal kapjuk.
Az elkülönített diasztereomer-sókat a találmány szerinti eljárás alkalmazása esetében általában optikailag tiszta formában kapjuk meg, igy a sókat további tisztítása nélkül közvetlenül megbonthatjuk.
Abban az esetben, ha a kapott sót mégis további tisztításnak kell alávetni a tisztítást átkristályosítással, átcsapással vagy keveréssel végezhetjük. Ennél a műveletnél általában olyan, a fentiekhez hasonló oldószereket vagy oldószerelegyeket használhatunk, mint amilyeneket a diasztereomer-sók képzésénél soroltunk fel.
Az átkristályositást végezhetjük forró acetonban vagy 2-butanonban; a forró oldatot kevertetjük, beoltjuk majd hagyjuk lehűlni, adott esetben nem poláros oldószert, igy például butil-metil-éter, diizopropil-étert vagy butil-acetát hozzáadása után az elegyet lehűtjük, majd a tisztított sót szűréssel elkülönitjük.
A tisztításnak egy másik megoldása szerint a sót átcsapjuk, vagyis a diasztereomer-sót hőkezelés nélkül, szobahőmérsékleten kismennyiségü oldószerben feloldjuk; erre a célra olyan oldószert használunk, amelyben a só jól oldódik, így például alkoholt, majd a kapott oldathoz kevéssé poláros oldószert vagy oldószer-elegyet, így például etil-acetátot/terc-butll-Hietil-étert adunk, ily módon a sót kristályosodásra késztetjük.
A tisztítást végezhetjük keveréssel is, ez esetben a nyers diasztereomer-sót megfelelő oldószerrel, igy például etil-acetáttal vagy egy oldószer-eleggyel, mint például etil-2-butanon/terc-butil-melil-éterrel szobahőmérsékleten szuszpenzióban kevertetjük, majd az elegyet lehűtjük és szűrjük.
Az optikailag tiszta díasztereomer-só megbontását vizes lúgos oldatban végezzük, máj az optikailag tiszta (la) vagy (Ib, általános képletű vegyületet vízzel nem elegyedő oldószerben felvesszük,
Bázisként alkalmazhatunk alkéli-hidroxidot, igy nátrium-, kálium- vagy litium-hidi— oxidot.
Szerves oldószerként olyan vegyületeket alkalmazhatunk, amelyekből szervetlen sav hozzáadása után az optikailag tiszta (la) és (lb) általános képletű vegyületet kicsapható és szűréssel elkülöníthető. Erre a célra használhatunk étereket, igy diizopropil-étert vagy terc-butil-metil-étert; szénhidrogéneket, igy petrolétert vagy toluolt, melilénk.Joridot vagy etil-acetátot.
A só megbontását előnyösen -5 és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Különösen előnyös, ha a műveletet 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük és ily módon az észtercsoport elszappanosítását elkerüljük.
Az optikailag tiszta sók megbontásánál az alábbiak szerint járunk el: a sót a fent említett oldószerek egyikében, előnyösen diizopropil-éterben, terc-butil-metil-éterben vagy toluolban szuszpendáljuk, majd keverés közben 0-20 °C közötti hőmérsékleten 2-3 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet mindaddig keverjük, amíg az teljesen fel nem tisztul, ezután a fázisokat elkülönítjük. Az optikailag Liszla (la) vagy (Ib) általános képletű imino-oc-karbonsav-észtert a szerves oldószer elpárologtatásával különítjük el, vagy valamely szervetlen savnak hozzáadásával, igy például gázalakú vagy éteres oldat formájában hozzáadott sósavval só formájában különítjük el. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek só formájában jól tárolhatók. A kiindulási racém hidrogén-klorid-vegyületre számítva az ásványi savval képzett sókat 75-90%-os hozammal állíthatjuk elő a találmány' szerinti el-3195952 járás segítségével. A kapott termék kémiailag és optikailag egyaránt igen tiszta.
1.példa j
A) Racém cisz-endo-2-azabiciklo[3.3.0.Jok tén-3-karbonsav-benzil-észter
56,4 g (0,2 mól) cisz-endo-azabiciklo jq [3.3.0]oktán-3-katbonsav-benzil-éezter-hidrokloríd rácéin elegyét 250 ml terc-butil-metil-éterben szuszpendálunk és 0-5 °C belső hőmérsékleten az elegyet erőteljesen kevertetjük. Keverés közben 8,8 g (0,22 mól) nátri- jg um-hidroxidnak 90 ml vízzel készült oldatát adagoljuk hozzá. Amikor a reakcióelegy feltisztul (mintegy 15 perc eltelte után) a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 30-30 ml terc-butil-metil-éterrel kétszer extraháljuk, £0 majd α vizes fázist elöntjük. Az egyesített szerves fázisokat 30-30 ml vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldatot vákuumban, majd nagy vákuumban bepároljuk; ily módon 47,5-48,5 g 25 csaknem színtelen olajos terméket kapunk. (Hozam: 96,8 - 98,8%).
B) Cisz-endo-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-(S)- 30 karbonsa v-dibenzoil-tartarát
37,7 g (0,1 mól) dibenzoil-L-borkósav-hidrátot szobahőmérsékleten 60 ml 2-butanonban oldunk. Az oldathoz 10-15 °C belső 35 hőmérséklet mellett 24,6 g (0,1 mól) rácéin endo-2-azabiciklo[ 3.3.0. )ooktán-3-kar borisavbenzil-észternek 40 ml 2-butanonnal készült oldatát adjuk (exoterm reakció), majd az ele-1 gyet 0,2 g dibenzoil-tartaráttal beoltjuk. Az 4( elegyet 30 percig erőteljesen kevertetjük a fenti hőmérsékleten, mindaddig, amig egy sűrű, színtelen szuszpenzió nem keletkezik (mintegy 30 perc alatt). Az elegyet ezután 0 “C belső hőmérsékletre lehűtjük, 30 percig 45 ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd mintegy 30 perc alatt 100 ml terc-butil-metil-étert és 25 ml 2-butanon elegyét adagoljuk a reakcióelegyhez, miközben a belső hőmérsékletet 0 “C-on tartjuk. Ezután a reakció- 50 elegyet még egy óra hosszat ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd vizsugárszivattyú segítségével szűrjük, ezután 20-20 ml 1:1 arányú terc-butil-metil-éter és butanon-eleggyel kétszer gondosan mossuk. Szárítás 55 után 27,0 g (89,5% = 88,3% a racém hidrogén-kloridra számítva) cim szerinti sót kapunk.
Op.: 108-109 “C.
[tt]20 „ - -87,7“ (c = 1, CHaOH)
C) Cisz-endo-2-azabiciklo[ 3.3.0Joktán-3-karbonsav-benzil-észter-bidrogén-klorid
18,11 g (30 mmol) 1, példa B) pontja szerint előállított, tisztítatlan dibenzil-tartarótot 75 ml diizopropil-éterben erőteljesen keverünk, mindaddig, amíg a kristályok szét nem esnek és egy sima szuszpenziót nem kapunk. A szuszpenzióhoz 15 “C alatti hőmérsékleten 3,0 g (75 mmól) nátrium-hidroxidnak 50 ml vizzel készült oldatát adjuk, az elegyet erőteljesen kevertetjük mindaddig, amíg az elegy teljesen oldattá nem alakul. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist 10-10 ml diizopropil-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesitett szerves fázisokat 10-10 ml vizzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, kis mennyiségű optikailag aktív Aoc-benzil-észter hidrogén-kloridsóval beoltjuk, majd keverés közben az elegyhez lassan éteres sósav-oldatot adunk mindaddig, amíg az elegy savanyú nem lesz. A színtelen sósavas-sót 10 perces keverés után leszűrjük, majd 10-10 ml diizopropil-éterrel kétszer mossuk. Szárítás után 8,1 g (95,8%) színtelen kristályt nyerünk.
Op.: 183-185 °C.
[ocj *> D =-32,7“ (c = 1, CHaOH)
-38,4 (c = 1, HzO)
A kiindulásként felhasznált racém cisz-endo-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav-benzil-észterre számított összhozam: 84,6%.
2. példa
A) (S)-Azabiciklo [3.3.0] oktán-3-karbonsav-benzil-észter-dibenzoil-tartaratja
1) 15,1 g (0,04 mól) dibenzoil-L-borkösavhidrátot szobahőmérsékleten 50 ml etil-acetátban oldunk, majd 15-20 “C belső hőmérsékleten az oldathoz 9,82 g (0,04 mól) racém cisz-endo-2-azabíciklo[ 3.3.0]oktán-3-kar bonsav-benzil-észtert adunk. Az elegyet 0,1 g dibenzoil-tartaráttal beoltjuk, a fent megadott hőmérsékleten további 15-30 percig kevertetjük mindaddig, amíg egy sűrű szuszpenzió nem képződik, ezt követően az elegyet 0 °C belső hőmérsékletrelehütjük. 15 perccel a hőmérséklet elérése után 40 ml etil-acetátnak 8 ml terc-butil-metil-éterrel készült elegyét csöpögtetjük lassan, (mintegy 15 perc alatt) az elegyhez. Ezt követően még további egy óra hosszat kevertetjük az elegyet 0 °C hőmérsékleten, majd a keletkezett, halványsárga színű szuszpenziót vizsugárszivattyú segítségével szűrjük. 9-9 ml etil-acetáttal, majd 1 ml terc-butil-metil-éterrel a csapadékot kétszer mossuk, ezután a csapadékot szobahőmérsékleten szárítjuk. 12,1 g (100%) halványsárga színű kristályos anyagot kapunk. Op.: 104-108 ’C.
[ocj20 o = -84,7° (c = 1, CHaOH).
2) 10 g fentiek szerint előállított dibenzoil-tartarátot 30 percig 30 ml 2-butanonnal szobahőmérsékleten kevertetünk. Az elegyhez 15 perc alatt 30 ml terc-butil-metil-étert adunk, az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd ezt kővetően 1 óra hosszat 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A keletkezett csapadékot leszúrjuk, 8-8 ml 2-butanon/terc-butil-metil-éter 4:6 arányú elegyével kétszer mossuk. Szárítás után 8,7 g színtelen kristályt kapunk (87%-os hozam a kiinduláshoz használt racém cisz-endo-2-uzabicik lo-( 3.3.0 Joktén-3-kar bonsav-benzíl-észterre számítva).
Op.: 106-108 °C l«J20 u = -88,3° (c = 1, CIIjOH).
B) Cisz-endo-2-azabici k lo[3.3.0 Jók tán-3-(S)~ karbonsav-benzil-észter-hidi’ogén-klorid
Λ 2. példa A2) pontja szerint előállított dibenzoil-lartarátból állítjuk elő az 1. példa C, pontja szerinti eljárással a cím szerinti vegyületet. Op.: 184-185,5 °C.
k]zn υ =-32,5° (c - 1, CIbOll)
-37,1° (c = I, HzO,
Λ felhasznált rácéin elegyre számított összltozam: 79,2%.
3. példa
A) Nyers cisz-endo-2-azabicikIo[3.3.0]oktán3-(S)-kacboasav-benzilészter átkristályositása g, az 1. példa B) pontja szerint előállított nyers dibenzoil-tartarátot 45 ml G0-65 C hőmérsékletű 2-butanonban gyorsan feloldunk, majd további melegítés nélkül azonnal 40 ml terc-butil-metil-étert adunk az elegyhez, miközben a hőmérséklet 35-40 °C-ra csökken. Az elegyet beoltjuk, 20 °C-ra lehűtjük, 30 percig ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd további 40 ml te re-butil-metil-étert adunk az elegyhez mintegy 10 perc alatt; ezt követően az elegyet 1 óra hosszat 0 l’C hőmérsékleten kevertetjük. Ily módon 13,4 g (89,3%) színtelen anyagot kapunk. Op.: 110-112 °C, loc]20 u = -87,1 (c = 1, CHaOll)
B) Cisz-endo-2-azabiciklof 3.3.0. Jók tán-3(S)-kavbonsav-benzil-észter-hidrogénklorid t
Az 1. példa C) pontja szerint eljárva a dibcnzoil-tartarátból 93,7% hozammal kapjuk a cím szerinti hidrogén-klorid-sót.
Op.: 191-192 ”C letpn U = -33,8° (c = 1, ClbOH,
-39,6° (c = 1, HzO)
A kiindulási anyagként felhasznált rácéin hidrogén-klorid-sóra számított összhozam; 73,3%.
Claims (5)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás biciklo-imino-oc-karbonsav-észterek racém elegyeinek (la, és (Ib) általános képletű komponensekre való szétválasztására - a képletbenRl jelentése benzilcsoport,a) A jelentése hidrogénatom, továbbáB és C együttes jelentése -(Cíl2)n- képletű csoport, amelyben n értéke 3, vagyb) C jelentése hidrogénatom, továbbáA és I) együttes jelentése az a) pont alatt megadott jelentéssel azonos -a diasztereomer sók kristályosítása útján, azzal jellemezve, hogy az (la) és (Ib) általános képletű racém észtereket - a képletben R1, A, B és C jelentése a tárgyi körben megadottal azonos - (II) képletű optikailag aktív dibenzoil-borkősavval reagáitatjuk észterben, ketonban vagy éterben vagy ezek elegyében, a két diasztereomer só közül az egyiket észterből, ketonból, éterből vagy ezek elegyéből optikailag egységes alakban kristályosítjuk, a diasztereomer sót adott esetben átkristályositassal, átoldással vagy kikeveréssel tisztítjuk, majd vizes alkálifémhidroxid-oldattal elbontjuk, és α kapott (la, illetve (Ib) általános képletű optikailag tiszta bázist adott esetben vízzel nem elegyedő, szerves oldószerben felvesszük és az igy kapott optikailag tiszta bázist közvetlenül felhasználjuk vagy ásványi savval tárolható sóvá alakítjuk. .
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (la) és (Ib) általános képletű észtereket - a képletben R1, A, B és C jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos, továbbá a hidfőállásü hidrogénatomok cisz szerkezetűek és a COOR1 csoportok endo-helyzetűek a biciklusos gyűrűhöz viszonyítva - (II) képletű savval sóvá alakítjuk, majd kristályosítjuk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy α diasztereomer só képzéséhez oldószerként etil-acetátot vagy 2-butanont, adott esetben oldószerrel, igy terc-butíl-metil-éterrel vagy diízopropil-éterrel elegyítve alkalmazunk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike sze- rinti eljárás, a'zal jellemezve, hogy a kristályos diasztereomer-sókat minden további tisztítás nélkül bontjuk el.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerint kapott diasztereomer-sókat átkristályosítással, átcsapáseal vagy keveréssel tisztítjuk, amely művelethez oldószerként-511 a 3. igény puliiban felsorolt, oldószerekéi alkalmazzuk.fi. Λζ 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószerben lévő optikailag tiszta bázist szervetlen savval só formájában csapjuk ki és különítjük el.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833345355 DE3345355A1 (de) | 1983-12-15 | 1983-12-15 | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT39427A HUT39427A (en) | 1986-09-29 |
| HU195952B true HU195952B (en) | 1988-08-29 |
Family
ID=6216990
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU844589A HU195952B (en) | 1983-12-15 | 1984-12-10 | Process for the separation of racemates of bicyclic imino-alpha-carboxylic acid esters |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659838A (hu) |
| EP (1) | EP0146080B1 (hu) |
| JP (2) | JPH062734B2 (hu) |
| KR (1) | KR910009935B1 (hu) |
| AT (1) | ATE44953T1 (hu) |
| CA (1) | CA1232910A (hu) |
| DE (2) | DE3345355A1 (hu) |
| DK (1) | DK163819C (hu) |
| ES (1) | ES8601884A1 (hu) |
| FI (1) | FI81783C (hu) |
| GR (1) | GR82456B (hu) |
| HU (1) | HU195952B (hu) |
| IE (1) | IE57752B1 (hu) |
| IL (1) | IL73822A (hu) |
| PT (1) | PT79669B (hu) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| GR78413B (hu) * | 1981-12-29 | 1984-09-27 | Hoechst Ag | |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| GB0216416D0 (en) * | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2522195A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| BRPI0409428A (pt) * | 2003-04-15 | 2006-04-18 | Warner Lambert Co | derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos |
| ES2432047T3 (es) * | 2005-12-22 | 2013-11-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Procedimiento de preparación de compuestos 6,6-dimetil-3-azabiciclo-[3,1,0]-hexano y sales enantioméricas de los mismos |
| JP5322928B2 (ja) * | 2006-06-19 | 2013-10-23 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 多形および方法 |
| WO2011133651A1 (en) | 2010-04-20 | 2011-10-27 | Chiral Quest , Inc. | An enantioselective process for cycloalkenyl b-substituted alanines |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3880866A (en) * | 1972-05-01 | 1975-04-29 | American Home Prod | 7-Azaindole fused heterocyclic compounds |
| JPS50101355A (hu) * | 1974-01-17 | 1975-08-11 | ||
| SU573480A1 (ru) * | 1976-01-12 | 1977-09-25 | Предприятие П/Я М-5043 | Способ получени -пролина |
| JPS5346967A (en) * | 1976-10-08 | 1978-04-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | R-2-(beta-halogenoethyl)-1-methyl-pyrrolidine |
| US4111951A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for L-3,4-dehydroproline |
| YU93877A (en) * | 1977-04-08 | 1982-06-30 | Krka | Process for the resolution of racemic alpha-aminonitrils |
| CA1117127A (en) * | 1978-06-27 | 1982-01-26 | Janet A. Day | Derivatives of 3-azabicyclo(3.1.0)hexane and a process for their preparation |
| ZA811493B (en) * | 1980-04-02 | 1982-03-31 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| HU191120B (en) * | 1983-01-31 | 1987-01-28 | Hoechts Ag,De | Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers |
-
1983
- 1983-12-15 DE DE19833345355 patent/DE3345355A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-06 AT AT84114820T patent/ATE44953T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 EP EP84114820A patent/EP0146080B1/de not_active Expired
- 1984-12-06 DE DE8484114820T patent/DE3479118D1/de not_active Expired
- 1984-12-10 HU HU844589A patent/HU195952B/hu unknown
- 1984-12-13 FI FI844929A patent/FI81783C/fi active IP Right Grant
- 1984-12-13 US US06/681,329 patent/US4659838A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-13 GR GR82456A patent/GR82456B/el unknown
- 1984-12-13 PT PT79669A patent/PT79669B/pt unknown
- 1984-12-13 ES ES538556A patent/ES8601884A1/es not_active Expired
- 1984-12-14 KR KR1019840007962A patent/KR910009935B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 CA CA000470177A patent/CA1232910A/en not_active Expired
- 1984-12-14 IL IL73822A patent/IL73822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 IE IE3222/84A patent/IE57752B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 DK DK602084A patent/DK163819C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 JP JP59263129A patent/JPH062734B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-13 JP JP5195274A patent/JPH0723359B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT79669A (de) | 1985-01-01 |
| CA1232910A (en) | 1988-02-16 |
| IE843222L (en) | 1985-06-15 |
| EP0146080A2 (de) | 1985-06-26 |
| KR910009935B1 (ko) | 1991-12-06 |
| KR850004461A (ko) | 1985-07-15 |
| JPH062734B2 (ja) | 1994-01-12 |
| IL73822A (en) | 1989-02-28 |
| FI844929A0 (fi) | 1984-12-13 |
| EP0146080B1 (de) | 1989-07-26 |
| DK602084A (da) | 1985-06-16 |
| DK163819C (da) | 1992-09-07 |
| EP0146080A3 (en) | 1985-08-07 |
| ES538556A0 (es) | 1985-11-01 |
| DE3345355A1 (de) | 1985-06-27 |
| HUT39427A (en) | 1986-09-29 |
| JPH06312977A (ja) | 1994-11-08 |
| JPS60146871A (ja) | 1985-08-02 |
| DK602084D0 (da) | 1984-12-14 |
| IL73822A0 (en) | 1985-03-31 |
| GR82456B (en) | 1985-04-08 |
| DK163819B (da) | 1992-04-06 |
| PT79669B (de) | 1986-11-24 |
| FI81783C (fi) | 1990-12-10 |
| ES8601884A1 (es) | 1985-11-01 |
| IE57752B1 (en) | 1993-03-24 |
| FI81783B (fi) | 1990-08-31 |
| US4659838A (en) | 1987-04-21 |
| ATE44953T1 (de) | 1989-08-15 |
| FI844929L (fi) | 1985-06-16 |
| JPH0723359B2 (ja) | 1995-03-15 |
| DE3479118D1 (en) | 1989-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU195952B (en) | Process for the separation of racemates of bicyclic imino-alpha-carboxylic acid esters | |
| EP0127411B1 (en) | Method of preparing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester and its hydrochloride | |
| JPH11504027A (ja) | エナンチオマー的に純粋なトロパ酸エステルの製造方法 | |
| HU185619B (en) | New process for preparing pure clavulanic acid further pharmacologically acceptable salts and esters thereof | |
| JPH04253941A (ja) | イブプロフェンリシネートの生成及び分割 | |
| US4742175A (en) | Preparation of polymorphically pure terfenadine | |
| CZ267594A3 (en) | Process for preparing clavulanic acid, use and salts thereof | |
| WO2002032854A1 (fr) | Procede de production de cristaux de nateglinide | |
| EP0623104B1 (en) | Profen resolution | |
| US4914222A (en) | Crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters and process | |
| US4222970A (en) | Process for producing phosphonomycin | |
| SK179097A3 (en) | Process for the production of enantiomerically-pure azetidine-2-carboxylic acid | |
| US4390722A (en) | Resolution of amino acids | |
| IL126717A (en) | Process for the production of azathidine acid - 2 carboxyls free of enantiomers | |
| HU191120B (en) | Process for raceme separation of optically active byciclic imino-alpha-carbonic acid esthers | |
| WO1985003932A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| CA1110639A (en) | Process for producing optically active bases | |
| US4526727A (en) | Process for preparation of an S-alpha-cyano S-alpha-isopropylphenylacetate | |
| US4670578A (en) | Process for crystalline salts of L or (S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters | |
| JP4532801B2 (ja) | （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法 | |
| EP0171616B1 (en) | The use of alpha-amino-epsilon-caprolactam as a resolving agent for n-acetylindoline-2-carboxylic acid and method for preparing optically active n-acetylindoline-2-carboxylic acid | |
| EP0179487B1 (en) | 2-phenylpropionic acid esters, method for optical resolution thereof and optically active substance thereof | |
| JP3208971B2 (ja) | Ｏ，ｏ’−ジアシル酒石酸の製造方法 | |
| KR900003530B1 (ko) | L 또는 (s)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌 에스테르의 결정성염의 제조 방법 | |
| JPH08245530A (ja) | 光学活性ｔ−ロイシノールの製造方法、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、オキサゾリン、二環式ラクタム、メルカプトフェニルオキサゾリン、ビスオキサコリンまたはビス（オキサゾリニル）ピリジンの製造方法、医薬または植物保護における有効物質の非対称的合成法および製造方法、および新規化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |