KR900003530B1

KR900003530B1 - L 또는 (s)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌 에스테르의 결정성염의 제조 방법

Info

Publication number: KR900003530B1
Application number: KR1019840005248A
Authority: KR
Inventors: 제이. 제이. 그라보스키 에드워드; 에프. 슈키스 윌리암; 에프. 쟈자 로버트; 제이. 잠비토 아더; 부다바리 죤
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코퍼레이티드; 제임스 에프. 노톤
Priority date: 1983-08-29
Filing date: 1984-08-28
Publication date: 1990-05-21
Also published as: EP0139983A1; PT79107A; KR850001729A; AU575067B2; EP0139983B1; ZA846698B; ES535444A0; IL72726A0; PT79107B; DK409384D0; GR80155B; NZ209285A; AU3244884A; ES8700226A1; ATE30318T1; CA1232614A; DE3466877D1; DK409384A; IL72726A; JPS6072848A

Abstract

내용 없음.

Description

L 또는 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌 에스테르의 결정성염의 제조 방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 L 또는 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌의 (R,S)-피발로일옥시에틸 에스테르의 결정성염의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, HX는 에스테르 염기와 함께 염을 형성하는 산을 나타내며 ROH는 용매화물의 용매를 나타내고 n은 1/2 내지 3의 숫자이다. 비록, 명세서에서 염을 산부가염이라고 하였지만, 염형성은 아미노질소에 부착하는 양자와 함께 일어난다고 생각되므로 다음과 같이 쓸 수 있다.

상기 식에서, X는 산, HX로부터 양자를 제거한 후에 남는 잔류기를 나타내며, ROH중 R은, 용매화물을 형성시키는 용매가 알코올이냐 물이냐에 따라서 수소 또는 저급 알킬을 나타내고, n은 상기 정의한 바와 같다.

통상적으로 메틸도파로 공지된 L 또는 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌은 캡슐, 펠릿 또는 유제의 형태로서 일반적으로 경구 투여되는 고혈압 치료제로 잘 알려져 있다. 메틸도파의 특정 에스테로는 효력이 보다 강력한 것으로 알려져 있다[참조 : Saar :et al., J.Med.Chem.21, 746(1978)]. 보다 강력한 효력을 갖는 에스테르중의 하나는 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌의 1-피발로일옥시에틸 에스테르이다. 또한, 피발로일옥시에틸에스테르의 제조법과 약제학적 사용법은 미합중국 특허 제 3,983,138호, 3,988,341호, 4,016,288호 및 4,051,169호에 기술되어 있다. 또한, 후자의 특허는 에스테르의 치환된 알킬 부분에 있는 키랄 중심의 결과로서 생기는 2개의 이성체가 약학적으로 활성임을 기술하고 있다. 계속 연구를 하여, 피발로일옥시에틸 에스테르가 효력이 있으며, 유리조절시스템(Controlled delivery system)과 같은 특별한 투여장치중에서, 매우 효과적인 이 에스테르 생성물을 사용하는 것이 바람직하다는것을 알았다. 유리조절시스템에는 장용피복정제와 같은 유리지연방법 뿐 아니라 특히, 통제적으로 그리고 지속적으로 약물을 유리시키는 삼투펌프와 같은 장치를 이용한 유리방법이 포함된다. 대표적장치가 미합중국 특허 제4,265,874호에 기술되어 있다. 이러한 장치중에서 효율적으로 그리고 효과적으로 사용되기 위해서는, 약물은 순수한 결정형이고 또한, 수성계중에서 유리가 조절될 수 있는 적당한 용해도 특성을 갖는 것이 매우 바람직하다. 그러나, 피발로일옥시에틸 에스테르는 결정형으로 수득될때 조차도 불안정한 경향이있다. 그래서, 결정형일 뿐 아니라 안정한 형태로된 메틸도파의 피발로일옥시에틸 에스테르를 수득하는 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 수성계중의 유리를 조절하기에 적합한 용해도 특성을 갖는 형태의 에스테르를 얻는것이 바람직하다. 또한, 미합중국 특허 제4,051,169호에 기술된 바와 같이 에스테르의 두이성체는 약물학적으로 활성이므로 지나친 어려움 없이 두 이성질체를 결정형으로 수득할 수 있는 방법을 제공하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라서, 제형화 및/또는 저장중에 수반되는 열 및 압력에 안정하고, 약물을 통제적으로 그리고 지속적으로 유리시키는 삼투유리장치(Osmotic release device)중에서 사용하기에 적합한 용해도 특성을 갖는 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌의 피발로일옥시에틸 에스테르의 디아스테레오머(R, S)혼합물의 특정한 결정성염이 밝혀졌다. 또한 본 발명에 의해 1회의 조작으로 즉 먼저 첫번째 이성체의 결정을 형성시키고, 혼합물로부터 결정을 제거시킨 후, 두번째 이성체의 결정을 형성시키는 통상적인 단계를 거치지 않고, 직접 두 부분입체이성체의 결장성염을 수득하는 방법이 밝혀졌다. 또한 본 발명의 방법의 태양은 (R,S)에스테르의 합성에서 수득되는 반응혼합물로부터 결정성(R,S)염을 제조하는 것이다. 본 발명의 또다른 태양은 (R,S)염의 특정 그룹을 동시에 제조하는 방법이다. 기타의 태양에는 고혈압 억제에 유용한 상기의 결장성 에스테르염을 함유하는 약제학적 조성물이 포함된다.

목적한 염을 형성시키는데 사용되는 산은 산소화된 산이다. 산소화된 산'이란 양자가 부착된 산소원자를 함유하는 무기 또는 유기산을 말한다. 바람직한 무기산에는 인산과 황산이 있다. 바람직한 유기산에는 타르타르산, 말레산, 말론산 등이 있다. 유기산중 일부는 키랄 중심을 갖고 있어서 이와같은 산을 사용할때에는, 단일 거울상 이성체를 사용하는 것이 바람직하다. 혼합된 산의 염을 제조하기 위해 동일한 에스테르와 함께 1가지 이상의 산을 사용할 수 있다. 그래서, 인산과 타르타르산을 사용하여 포스페이트/타르타레이트염 혼합물을 수득할 수 있다. 이 경우에, 일반식(I)중 HX는 2개의 산을 나타내며 또한 HX₁, HX₂(이때 X₁과 X₂는 상이한 음이온그룹임)로 표시될 수도 있다.

본 발명의 용매화물 형성용매는 비산성의 히드록시화된 용매, 특히 알칸올과 물이다.

그래서, ROH에는 물, 에탄올, 펜탄올-1, 펜탄올-2, 이소프로판올, 프로판을, 메탄올 등이 포함된다. 바람직한 용매화물은 각각 에탄올과 물로부터 얻은 에탄올레이트와 수화물이다. 또한, 이러한 용매화물은 삼투유리장치에 사용하는 것이 바람직하다.

산부가염으로 명명되고 (R,S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트가 (R,S)-POE 에스테르 메틸도파로 표시되는 본 발명의 신규 결정성(R,S)염에는, 결정성(R,S)-POE에스테르 메틸도파. H₃PO₄·H₂O : 결정성 (R, S)-POE 에스테르 메틸도파 H₃PO₄·C₂H₅OH : 결정성 (R,S)-POE 에스테르 메틸도파.(+)타르타르산. H₂O : 결정성(R,S)-POE 에스테르 메틸도파. H₃PO₄: CH₃OH : 결정성(R,S)-POE 에스테르 메틸도파, H₂SO₄·C₂H₅OH : 결정성(R,S)-POE 에스테르 메틸도파 H₂SO₄·H₂O : 결정성 (R, S)-POE 에스테르 메틸도파. DL-타르타르산. H₂O : 결정성 (R, S)-POE 에스테르 메틸도파. 메소-타르타르산. H₂O : 결정성(R,S)-POE 에스테르 메틸도파. 말레산. H₂O가 포함된다.

약학적 조성들에 사용하기에 특히 바람직한 염은 (R,S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트(+)-타르타르산/인산(3/1)일수화물과 (R,S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 인산 모노에탄올레이트이다.

염은, 용매화 및 비용매화 염의 혼합물 또는 두 염분자를 가교시키는 용질에서 기인되는 용매화시키는 용배 또는 수화시키는 물 소량을 함유할 수 있다. 용매화의 범위는 1/2 내지 1이 바람직하다. 즉 n은 1/2 내지 1이다.

본 공정은 다른산으로부터 염을 형성시키는데 사용할 수 있으나, 의도하는 목적대로 상기의 신규 결정성염 혼합물이 본 발명의 바람직한 실시양태이다.

일반식(I)에서 볼수 있듯이, 키랄중심으로 불릴 수 있는 2개의 지점이 있다. 첫째 지점은 아미노산 부분특히 아미노 질소가 부착되는 탄소원자에 있으며 다른 지점은 에스테르의 하이드록시 화합물 부분 특히 에스테르그룹의 산소에 부착되며 별표(*)로 표시되는 탄소원자에 있다. 약물학적으로 활성인 아미노산, 메틸도파는 항상 L 또는 (S)형의 3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌이기 때문에, 오직 L 또는 (S)형의산만을 에스테르의 제조에 사용하고, 상기 일반식의 아미노산 부분에 있는 키랄 중심은 항상(S)이며 염형성 동안 이성체 혼합물을 형성하는데는 기여하지 않는다.메틸도파의 1-피발로일옥시에틸 에스테르(POE에스테르)의 제조에 사용되는 1-클로로에틸 피발레이트는 키랄중심을 가지고 있기 때문에, 생성된 에스데르는 (R)과 (S)부분입체이성체의 혼합물이며 이 에스테르로부터 생성되는 염도 또한 부분입체이성체의 혼합물일 것이다. 상기에서 확인되었듯이, 두 이성체는 약물학적으로 활성이며 따라서 두 이성체의 염은 모두가 바람직하다. 그러나, 일반적으로 공지되었듯이, 부분입체이성체의 염은 단계별로 분리시킬 뿐 아니라,거의 항상 두번째 이성체의 분리가 일어날수 있기전에 첫번째 이성체를 분리 제거시킬 필요가 있다. 또한, 두번째 이성체의 분리는 보통 대규모의 조작 공정을 요구한다. 그러나, 만약 그러한 공정을 취하지 않는다면 에스테르의 약 반은 이용되지 않고 낭비되어 상업적으로 바람직하지 못한 공정이 된다.

그래서 본 발명의 공정에 따라서 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌의 (R) 및 (S) POE에스테르의 혼합물에 상응하는 결정성염 혼합물을, 에스테르 이성체중의 하나의 염을 먼저 분리시킬 필요없이 제조할 수 있다는 것은 완전히 혁신적인 것이다. 즉 본 발명의 공정에 의하여, 한편으로는, 두번째 이성체를 회수하기 위하여, 먼저 하나의 이성체를 분리시키고 대규모의 조작 공정을 사용해야만 하는 번거롭고 비경제적인 공정을 피할수 있고, 또 다른 한편으로는, 단일 에스테르 이성체의 염을 형성시키고 모액을 버리는 낭비 공정을 피할 수 있다. 본 발명의 또 다른 태양은, 먼저 하나의 이성체를 분리시키지 않고 결정성염 혼합물을 제조할 뿐 아니라 반응매질로부터 에스테를 고체로서 회수할 필요없이 에스테르 합성중 형성된 반응혼합물로부터 이성체의 결정성염 혼합물을 제조하는 방법이다.

본 발명의 공정에서는, 에스테르의 이성체 혼합물 즉 (R,S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트(이후 R,S-POE 에스테르 염이라 칭함)를 유기용매 중에서 염형성산과 반응시켜서 결정성염을 제조한다. 유기용매는 상기 정의한 용매화물 형성용매 또는 수불혼화성 또는 혼화성인 다른 일반적인 불활성 유기용매 일 수 있다. 계속 좋은 결과를 인기 위하여, 반응을 바람직하게는, 매우 소량의 히드록시화된 용매를 포함하는 실질적으로 수불혼합성인 유기용매 중에서 수행한다. 따라서,(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌의 1-피발로일옥시에틸 에스테르의 부분입체이성체염 혼합물을 제조하기위한 바람직한 방법은 (a) 거의 수불혼화성 비극성인 유기용매중의 (R,S)-1-피발로일-옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트의 용액을 형성시키고 (b) 여기에 용매화물 형성 히드록시화 용매와 염형성 산소화산을 가하고,.(c) R 및 S 이성체의 염을 결정화시키기에 충분한 시간동안, 바람직하게는 질소대기하에서, 혼합물을 긴밀하게 접촉시키는 것으로 이루어진다.

반응은 주위온도에서 완전히 수행될 수 있다. 그러나, 일반적으로 초기 결정형성물이 침전된 후에, 반응혼합물을 냉각시키고 냉각된 상태로 혼합물을 유지시켜서 우수한 수율로, R,S-POE 에스테르 염기의 염을 형성시키는 반응을 완결시키는 것이 바람직하다.

"에스테르 염기"란 말은 상기한 POE 에스테르를 뜻하지만 염으로의 전환 또는 그 역의 공정에서 사용할수 있다. 반응물 R,S-POE 에스테르 염기는 바람직하게는 순수하거나 정제된 에스테르 염기이다. 에스테르 염기는 상기 인용한 사아리(Saari)등의 문헌에 기술된 바와 같이 (R,S)-1-클로로에틸 피발레이트를(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌과 반응시킨 후 정제시키거나, 죤 부다바리(John Budavar-i)의 1982년 3월 1일에 출원된 계류중인 미국중국 특허원 제353,697호에 기술된 바와 같이 그리고 에스테르의 제조중 수득되는 반응혼합물로부터 염을 제조하는 공정과 관련하여 후술되는 바와 같이, 결정성 에스테르로서 직접 제조될 수 있다. 특정염에 있어서는 에스테르 염기가 정제된 결정성 물질일것이 중요하다. 다른염에 대하여는, 결정성 에스테르 염기가 사용되는것 만큼 중요하지 않지만, 이후 기술되는 정제공정에 이에스테르 염기를 사용하는 것이 유리하다.

출발 에스테르 염기가 적어도 95% 순도이며 염이 알칸올레이트 일때는, 반응은 수불혼화합성 유기용매 부재하에 분산매질로 사용하는 알칸올과 함께 수행될 수 있다.

거의 수불혼합성인 유기용매 중에서 바람직한 공정에 따라서 반응을 수행할때, 염형성산 및 용매화물 용매는 연속적으로, 동시에 또는 용매화물 용매중 산의 용액 형태로 가할 수 있다. 바람직하게는 용매화물 용매중 산의 용액의 형태로서 가한다. 또한, 바람직하게는 반응매질에 적가한다.

염의 제조시, 거의 수불혼화성인 반응매질로 적당한 용매에는 톨루엔 및 다른 알킬화된 방향족 탄화수소,할로겐화된 지방족 및 방향족 탄화수소, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트 등과 같은 에스데르, 디에틸에데르, 디이소프로필에테르 등과 같은 에테르가 포함된다. 바람직한 용매는 메틸아세테이트와 같은 에스테르 및 톨루엔과 같은 알킬화된 방향족 탄화수소이다.

용매의 실질양은 사용되는 용매와 용매중 POE 에스테르 염기의 용해도에 달려있다. 에스테르 염기가 약10중량%를 넘지않는 양이 매우 바람직하다. 일반적으로 용매중 에스테르 염기 약 2 내지 5중량% 용액을 제공하는 양이 만족스러운 것으로 간주된다.

에스테르 염기가 조 또는 비정제된 상태일때는, 최종 반응용매를 사용하여 염결정을 제조하기에 앞서 예비 정제시킨다. 조 에스테르를 염제조에 사용되는 용매와 완전히 혼합시켜서 에스테르 염기를 용해시킨다음 여과 세척 등과 같은 적당한 조작 공정으로 불용성물질(특히 메틸도파)을 분리시켜서, 정제를 수행할 수 있다. 필요시, 용액이 반응에 적당한 농도 범위가 되도록 조절하는 적절한 단계를 먼저 취한후에, 상기의 결정 염형성 공정에 에스테르 염기 용액을 사용한다. 반응은 바람직하게는 질소대기 또는 다른 불활성 가스의 대기중에서 수행된다.

결정화를 위한 온도는 주위온도에서-25℃까지이다. 주위온도는 약 15℃내지 약 30℃의 온도를 뜻한다. 특히 포스포르산과 같은 무기산으로부터, 알칸올레이트 같은 염의 제조는 주위온도에서 완전히 수행될 수있다. 그러나, 일반적으로 적어도 약 25℃ 이하의 온도를 유지시키는 것이 바람직하다. 그래서, 보통 필요에 따라 약간 냉각시킨다. 결정을 처음 분리시킨 후, 계속 결정을 분리시키기 위하여 5℃에서 약-25℃까지 냉각시키는 것이 바람직하다. 이러한 것은 초기에 형성된 결정을 제거시킬 필요없이 일어난다.

비록 필수적인 것은 아니지만, 각 결정화에 선행하여 통상적으로, 반응혼합물에 염을 결정핵으로서 가한다. 결정화시키기 위한 통상적인 수단을 어느 것이나 사용할 수 있지만, 결정핵을 가함으로서 결정화가 매우 용이해진다. 적당한 결정핵은 미리 제조한 동일한 염 용매화물 뿐 아니라 상응하는 결정성염의 용매화물 어느것이나를 사용할 수 있다.

반응을 완료한 후, 여과하고 정제시켜서 경우에 따라 용매로 세척하여 감압하에서 건조시켜서 R,S염 혼합물을 회수할 수 있다.

반응의 진행동안, 결정성염의 형성후, 결정을 취하여 용매로 세척한 후 실리카겔 판위에 놓고 용매 혼합물로 바람직하게는 60 : 25 : 10 : 5-C₂H₅OCOCH₃: n-C₄H₉OH : HCOOH : H₂O로 전개시켜서 I₂로 발현시키는 TLC를 행한다. 상기 방법대신, 시료를 취하여 광학회전으로 조사할 수 있다.

본 공정은 또한 한가지 이상의 산의 염을 제조하는데에 적용할 수 있다. 다수의 산의 염을 제조할 경우, 첫번째 산으로부터의 결정성 R,S 염 혼합물을 먼저 상기한 바와 같이 제조한다. 다음에, 바람직하게는 용매중 산의 용액으로서, 2번째 산과 용매화물 형성용매를, 첫번째 산으로부터의 결정성염 혼합물에 통상적으로는 직접 가한다.그리고 두변째 염의 결정을 수득하기 위해 생성혼합물을 일반적으로 0℃ 이하에서 냉각시키면서 교반시키면 2종의 산 HX₁.HX₂로부터 유도된 R,S 염 혼합물을 수득한다 : 결정화를 거의 완료한후, 혼합 염의 결정성 생성물을, 여과하고 용매로 세척하여 건조시켜서 회수한다.

혼합 염의 제조시, 두번째 염의 형성시의 온도조절이 특히 중요하다. 약 25℃를 넘어서는 안되며, 일반적으로 0℃내지-25℃에서 수행한다.

본 발명 공정의 중요한 태양은,1-클로로에틸 피발레이트로 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌을 알킬화시켜서 (R,S)-l-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트를 합성하는 중에 수득되는 조반응물로부터 직접 R,S-POE 에스테르염을 제조하는 것이다. 조알킬화 반응혼합물로부터 염의 제조시, 알킬화 단계로부터 반응용매를 먼저 수불혼합성 유기용매로 대치시키고 생성용액을 산 불순물에서 유리시킨다음, 분리된 메틸도파의 POE 에스테르로부터 출발하는 결정성염 혼합물의 제조에 대하여 상기 기술된 방법대로, R,S-POE 에스테르의 결정성염 혼합물을 제조한다.

반응혼합물을 함유하는 POE 에스테르 염기는 대체로 등몰의 메틸도파와 1-클로로에틸 피발레이트를같이 혼합시키고, 분자체의 존재하에 바람직하게는 질소대기 중에서, 바람직하게는 상기 언급된 죤 부다바리(John Budavari)의 계류중인 특허원에 기술된 바와 같이 목적 에스테르의 형성과 함께 반응을 완결시킬 충분한 시간에 걸쳐서 적당히 가열시키면서 비양성자성 용매 중에서 반응시켜 수득할 수 있다. 본 공정에서, 대체로 등멀량의 메릴도파와 1-클로로에틸피발레이트 및, 바람직하게는 메틸도파 100g당 30 내지 40g범위의 분자체를 메틸도파 1g당 약 1 내지 10ml의 양을 사용하는 비양성자성 용매중에 넣고, 메틸도파의POE 에스테르의 형성과 함께 반응을 완결시키는 충분한 시간동안 약 25 내지 15℃에서, 바람직하게는 약70 내지 100℃에서 혼합물을 교반시킨다.

적당한 분자체는 분말, 펠릿 및 구슬형태의 결정성 금속 알루미노실리케이트이다. 이들은 시판되고 있으며 3A,4A,5A,13X등과 같은 공극크기(옹스트럼)로 나타낸다.

반응이 수행되는 비양성자성 용매는, 적어도 부분적으로 반응물을 용해시키며 쉽게 양성자를 받아들이거나 방출하지 않고 반응조건하에서 액체인 물질이다. 비양성자성 용매를 바람직하게는 물과 혼합할 수 있다. 반응을 수행 하기 적당한 용매에는 디 메 틸술폭사이드, 포름아미드, 테트라메틸우레아, 테트라에틸우레아, 고리형우레아, N, N-디알킬아세트아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 테트라하이드로푸란, N-알킬-피롤리디논, 아세토니트릴, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(H)-피리미디논 등과 이의 혼합물이 있다.

메틸도파의 R 및 S POE에스테르(에스테르 염기), 비반응 출발물질, 부산물, 분자체 및 반응용매를 함유하는, 상기 기술된 바와같이 수득되는 반응 혼합물을, 먼저 수불혼화성 유기 용매로 회석시킨후 수성염기로 세척하여 바람직하지 못한 산성물질을 제거시킨다. 수불혼화성 유기용매로 대치된 비양성자성 용매를 또한, 세척과정에서 제거시킨다. 에스테르 염기를 함유하는 세척된 용액에, 목적한 염과 상응하는 염형성산과 히드록시화 용매를 가하고 혼합물을 교반시켜서, 분리된 이성체 에스테르 염기 혼합물로부터 출발하는 공정으로 상기에 기술된 방법으로 메틸도파의(R,S)-l-피발로옥시에틸의 결정성 용매화된 염을 수득한다. 생성염은 용매로 세척하여 감압하에서 건조시켜 정제할 수 있다.

에스테르 함유용액을 세척하기 위하여 상기에서 사용된 염기로는 어떠한 수용성, 유기용매-볼용성 염기일 수 있으며 바람직하게는 무기염기이다. 탄산나트름, 염화나트륨, 염화칼슘 등을 사용할 수도 있지만, 바람직한 염기는 중탄산나트륨이다.

알칸올레이트염, 특히 무기산으로부터 유도된 것은, 정제된 POE 에스테르 염기 혼합물과 적당한 산을 바람직하게는 소량의 물 존재하에 과량의 알칸올중에서 혼합시키는 공정으로 수득할 수 있다. "과량"이란 알칸올레이트를 형성시키는데 필요한 몰비량보다 단순히 더 많은것을 발한다. "양"은 반응물 에스테르와 생성염의 슬러리를 부드럽게 기계적으로 혼합시키기에 충분한 양 또는 소량의 물을 가하였을때는 용액을 형성시키기에 충분한 양을 말한다.

본 공정에서, 목적하는(R,S)염 혼합물은 대체로 결정형인 알칸올레이트로서 거의 즉시 형성된다. 간혹, 어떤 비결정물질이 공동 침전할 수 있지만 이들은 결정성염으로 용이하게 전환될 수 있다. 그러나, 본 공정은 모든 용매화물에 적용될 수 있고, 전술한 바와같이 수불혼화성 유기 용매중에서, 에스테르 염기와 산이 반응되는 본 공정의 방법으로 우수한 결정성 염이 생산된다. 상기의 공정 및 변형방법으로 결정성 염을 수득하는 간편하고 경제적인 공정이 제공되며, 결정성 염은, 예를들어 삼투펌프와 같이 특수한 약물 유리 시스템에 적합한 형태로 1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트를 공급하는 방법이 될 수 있다. 그래서 이와같이 제조된 염은 수성계에서 우수한 용해도 특성 및 삼투압 특성을 보여주며 이러한 성질은 삼투펌프에 사용하기 적절한 조성물과 관련될 수 있다. 일반적으로, 염산염 용매화들같이 용해도를 높여주는 염은 이러한 현저한 활성을 보여주지 않기 때문에, 이러한 용해도 특성은 뛰어나며 매우 기대밖의 것이다. 산소화된 산과 메틸도파의 POE 에스테르로부터 유도된 용매화물 염은 15시간 이상까지 수성매질 중의 메틸도파의 용해도를 증가시키는 것으로밝혀졌다. 그래서, 메틸도파는 ℓ당 10g의 용해도를 갖는 반면에, 메틸도파의 (R,S)-POE 에스테르의 용매화된 인산염 혼합물은 ℓ당 57 내지 197g범위내의 용해도를 가지며 용매화된 타르타르산염 혼합물은ℓ당 156 내지 383g의 용해도를 갖는다.(염의 용해도는 존재하는 염의 양과(R) 및 (S)염의 상대양에 의존하는 시스템 의존성을 지니는 것으로 밝혀졌다) 또한, POE 에스테르 염은, 수성계에 가해질때 또는 분쇄와 같은 기계적 압력이 가하여질때 불안정한 경향이있는 POE 에스테르 염기에 비해 유리한 특성을 갖는다는 것이 또한 밝혀졌다.

본 발명의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 태양을 이룬다. 그러나, 본 발명의 신규 결정성염의 유용성은, 새로운 약물학적 활성을 부여하는 것이 아니고, 우수한 1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트를 특수투약 방법에 적합하도록 하고 이 약물의 우수한 형태를 제공하는 방법을 제공하는 것이기 때문에 약학적 조성물에 사용되는 양은 상기 인용한 의약화학 잡지(Journal of Medicinal Chemlstry) 공보를 포함하여 문헌으로부터 본 분야의 기술자가 용이하게 알 수 있다. 삼투성 유리 장치에 사용할 경우 염은, 이의 약제학적 사용에 있어서 메틸도파 POE 에스테르염에 적합한 물질을 사용하여 제형화될 수 있지만, 미합중국 특허 제4,265,874호에서 다른 약물과 용도에 대해 기술된 방법과 비슷한 방법으로 제조될 수 있다.

유리장치와 함께 사용할 경우 특정 순도와 용해도 특성을 갖는 생성물을 제공하는 것이 필요하지만, 상기의 순도와 용해도를 갖는 생성물은 통상적인 투여 방법으로도 유용하며 더 통상적인 혈압 강하용 약학적 조성물로 또한 사용될 수 있다.

통상적인 투약 방법의 경우, 본 발명의 염은 정제, 환약, 캡슐, 분말, 과립, 비경구용 무균 용액 또는 현탁액, 경구용액 또는 현탁액 등과 같이 단위 용량 제형으로 투여되는 것이 바람직한 조성물중에 함유될 수 있다. 정제와 같은 고체조성물을 제조할 경우, 기본활성 성분을, 옥수수녹말, 유당, 슈크로즈, 소르비톨,활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 검 및 약제학적 희석제나 담체로서 기능적으로 유사한 물질과 같은 통상적 정제화 성분과 혼합시킨다. 신규 조성물의 정제나 환약은, 밀봉약물이 지속적인 또는 지연된 작용 또는 예정된 연속 작용을 갖는 잇점을 제공하는 투약형을 제조하기 위하여, 얇은막을 씌우거나 화합시킬 수있다.

예를들어서, 정제나 환약은 내부용량 성분과 외부용량 성분으로 이루어질 수 있으며 이때 후자는 전자의 외피형태이다. 두 성분은, 위에서의 분해를 저지시키고 내부성분이 십이지장으로 파손되지 않고 통과하거나 서서히 방출되게 하는 장용층에 의하여 분리될 수 있다. 이러한 상용층이나 피복물로서 각종 물질을 사용할수 있는데 이러한 물질에는 많은 중합성산 또는 중합성 산과 셀락, 셀락 및 세틸알고올, 셀룰로우스 아세테이트 등과 같은 물질의 혼합물이 포함된다. 특히 유리한 장용피복물은 피복들의 장용특성에 기여하는 공지의 물질과 함께 스티렌말레산 공중합체를 함유한다. 또한, 본 화합물은 좌약의 형태로 또는 디메틸술폭사이드와 같은 침투액과 함께 투여될때도 유용하다.

본 발명의 신규 조성물이 혼합될 수 있는 액체제 형태에는 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클 및 목화씨기름, 참기름, 코코넛기름, 낙화생기름 등과 같은 식용기름으로 적절히 향미된 유제가 포함된다.

수성 현탁액 제조중에 적절한 분산제 또는 현탁제에는 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 나트름 카르복시메틸 셀룰로우스, 메틸셀룰로우스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 등과 같은 합성 및 천연 검이포함된다.

무균현탁액 또는 용액은 비경구 사용시에 요구된다. 또한, 적당한 보존제를 함유하는 등장성 제제는 주사용으로 매우 바람직하다.

본 명세서에서 사용된 1회 용량제 형이란 온혈동물용의 단일용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 요구된 약제학적 희석제, 담체 또는 부형제와 함께 목적한 치료효과를 내는 예정된 양의 활성물질을 함유한다.

본 발명의 신규 1회 용량형에 대한 설명은 (a) 활성물질의 독특한 특성 및 얻어질 특별한 치료효과 및(b) 명세서에서 상세하게 기술한 바와같은, 온혈동물의 치료에 사용되는 활성물질을 화합시키는데에 있어서 본 분야에서 요구되는 제한들에 따른다. 본 발명에 따르는 적절한 경구용 1회 용량제형의 예에는 정제, 캡슐, 환약, 분발포장물, 과립, 오블라토, 향낭, 차숟가락 사용액제(tea spoon fuls), 점적제, 앰풀, 바이알 및 본 명세서에 기술된 기타의 제형 등이 있으며 이들을 다수 복용할 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명하지만 본 발명의 범위가 여기에 제한되는 것은 아니다.

핵 결정의 대표적인 제조방법

결정형성은 결정핵을 가함으로서 용이하게 되므로, 먼저 핵결정을 제조하는것이 유리하다. 사용되는 공정은 약 10g의 POE 에스테르를 사용하여 자발적 결정화를 통해서 결정을 제조하는 소량제조를 수행하거나 용매의 결정화 교환을 수행하는 것이다.

POE 에스테르로부터 인산 에탄올레이트염을 소량 제조하는 방법 : 10g의 메틸도파(R,S)-POE 에스테르, 3.4g의 85% 인산을 실온에서 70ml의 톨루엔과 35ml의 에탄올의 혼합물에 실온에서 가한다음 하루밤동안 5 내지 l0℃에서 방치시켜(R,S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 인산 모노에탄올레이트 염 생성물을 수득한다.

용매의 결정화 교환을 통하여 소량의 인산에탄올레이트 염을 제조하는 방법 : 선행한 합성으로부터 10g의(R,S)-POE 에스테르 인산염 일수화물을 200ml의 뜨거운 무수에탄올에 용해시키고 혼합물을 결정형성 이 시작되는 실온까지 냉각시킨다. 혼합물을 하루밤동안 방치시켜서 결정형성과 (R,S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸발라니네이트, 인산모노에탄올레이트 염 생성물의 분리를 완료한다.

[실시예 1]

(R, S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐 )-2-메틸알라니네이트, 인산모노에탄올레 이트염

A. POE 에스테로 염기의 제조

질소대기하에, 425g(2.0몰)의 (S)-3-(3,4-디하드록시페닐)-2-메틸알라닌(메틸도파), 325ml(2.0몰)의 1-클로로에틸 피발레인트, 142g의 4A분자체(1/16"펠렛), 및 850ml의 테트라메틸우레아를 같이 혼합시키고 75℃로 가열한후 30 내지 36시간 동인 70 내지 75℃에서 유지시킨다. 이 기간동안, 메틸도파는 메틸도파의 (R,S)-1-피발로일옥시에탈에스테르의 형성과 함께 용해된다. 이후, 에스테르를 함유하는 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고 3500ml의 플루엔으로 희석시킨다. 박(layer)을 함유하는 유기분자체를, 15 내지 20℃에서 3부분의 포화중탄산나트름용액 45ℓ로 세척시키고 여과하여 용액을 정화시켜서 메틸도파의 POE에스테르를 함유하는 유기용액을 회수한다.

B. 염 생성물의 제조

유기용액에 약 3ℓ의 에탄올을 가하고, 168g(1.46몰)의 85%인산 및 4g의 메틸도파 R,S-POE 에스테르인산 모노에탄올레이트 결정핵을 가해서 이 혼합물을 약 20시간 동안, 약 20 내지 25℃에서 교반시켜서 방치하여, R,S-1-피발로일옥시에틸 S-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트, 인산염, 모노에탄올레이트 생성물을 수득한다. 생성물을 400ml의 에탄올-톨루엔으로 2번 세척하여 진공중에서 건조시켜서 375.4g(38.8%수올)의 정제된 결정성 생성물을 수득한다. 분석결과는 다음과 같다.

KF(Karl Fischer) = 0.50% (H₂O)

GLC=8.67% EtOH(이론치=1몰 EtOH당 9.53%)

적정 HC1O₄=99.9(EtOH 및 H₂O에 대한 보정치)

NaOH=100.0(EtOH 및 H₂O에 대한 보정치)

LC=97.6%(중량 % : EtOH 및 H₂O에 대한 보정치)

=-18.2(30.6% S-이성체 : 61.4% R-이성체, 순수 S-이성체에 대해 -41.7。그리고 순수 R-이성체에 대해 +14.3。의 회전에 기준)

[실시예 2]

(R,S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 인산 모노에탄올레이트염

1400ml의 톨루엔과 700ml의 에탄올의 혼합물에 2℃에서 약 200g(0.59몰)의 메틸도파, R,S-POE 에스테르(97% 순도)를 가한후 68g(0.59몰)의 85%인산을 가하여 혼합물의 연갈색용액을 수득한다. 다음에, 미리 제조된 POE 에스테르 염으로 용액에 결정핵을 가하면 POE 에스테르염의 침전과 함께 결정형성이 일어난다.결정슬러리를 5 내지 10℃에서 약 16시간 동안 방치시켜서 이성체 POE 에스테르염을 결정화시킨다.그후, 혼합물을 여과시키고 650ml의 톨루엔 : 에탄올(2 : 1)로 세척한 후 1200ml의 헥산으로 세척하여 질소대기하 25℃에서 진공중에 전조시켜서 267g(93% 수율)의 메틸도파 R,S-POE 에스테르 포스페이트 에탄올레이트를 수득한다. 분석결과는 다음과 같다.

KF 0.59%

GLC=8.52% EtOH

적정 HC1O₄=100.4%

NaOH = 99.3%

L.C.98.2%(중량% : EtOH 및 H₂O에 대한 보정치)

원소분석 : Cl₇H₂₅NO₆·H₃PO₄·C₂H₅OH

계산치 : C ; 47.20, H : 7.10, N : 2.90, P : 6.41(EtOH 및 H₂O에 대한 보정치)

실측치 : C ; 46.62, H ; 7.19, N : 2.88, P : 6.34

=-12.6°(약 52%(S)이성체)

[실시예 3]

(R,S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 인산 일수화물 염4.9ℓ의 에틸아세테이트중 200g(0.589몰,96.4%의 순도)의 (R,S)-POE 에스테로 염기 혼합물을 20 내지 25℃에서 약 25분간 질소하에 교반시킨 다음 혼합물을 여과하여 주로 메틸도파인 불용성물질을 제거시킨다. 메틸도파를 두부분의 에틸아세테이트 250ml로 세척하고 세척액을 5.45ℓ에 달하는 염기혼합물을 함유하는 용액에 가한다. 이 용액에, 58.8ml의 물중 39.2ml(3% 메틸도파 볼순물에 대한 보정치 : 0.571몰)의 85%인산을 15분간 적가한다. 첨가 깔때기를 430ml의 에틸 아세테이트로 세척하고 에틸 아세테이트 용액을 하여(5.98ℓ) 미리 제조된 (R,S)-POE 에스테르 인산염으로 결정핵을 가한다. 이때 결정화가 시착된다.결정화 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 2시간에 걸쳐서 0℃로 냉각시킨다. 실온에서 형성된염은, 결정을 취하여 고체 TLC(thin layer Chromatography)로 측정한 바처럼 주로 S-이성체 염의 결정이다(사용시스템 : 실리카겔 판 60 : 25 : 10 : 5-EtOAc : n-BuOH : HCOOH : H₂O; I₂발현,Rf-S이성체=0.6 : Rf-R이성체=0.7) 그후, 혼합물을-10℃로 냉각시켜서 이 온도에서 방치시켜 잔류 에스테르염을 결정화시킨다.

이 기간동안, 결정화의 진행은 TLC 및 회전에 의해 수반된다. 약 19시간의 총반응시간후, 백색의 결정성(R, S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 인산 일수화물 염을 여과에 의해 회수한다(여액의 총고체측정은 약 10%의 생성물이 여액에 남아 있다는 것을 가르킨다). 백색결정염을 3부분의 40ml 에틸아세테이트로 세척하고, 86%의 수율(출발(R,S)-POE 에스테르 염기의 순도에 대해 보정될 때 89.3%)에 달하는 231g의 함량(2g의 결정핵에 대해 보정)까지 건조시킨다. 이 염은117.5 내지 119.5°(분해)의 융점을 가진다. 생성물의 분석결과는 다음과 같다.

KF=4.78%(이론치 : 3.95%)

적정(HClO₄) =99.3%(비조정치)

UV A% 280mm=62.6

LC=표준 POE 염기와 비교하여 73중량% (KF에 대한 보정치 : 98.7 중량%) X-ray-결정성

=-11.6° 53.9% S-이성체 : 46.1% R-이성체

원소분석 : C₁₇H₂₅NO₆·H₃PO₄·H₂O(455.5)

계산치 : C : 44.84, H : 6.64, N : 3.08, P : 6.80

실측치 : C ; 44.55, H : 6.56, N : 2.83, P : 6.50

[실시예4]

(R, S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트(+)-타르타르산/인산(3/l) 일수화들염

800ml의 에틸아세테이트중 33.9g(0.1몰,99.5% 순도)의 (R,S)-POE 에스테르 염기를 15분간 실온에서교반시키고 혼합물을 여과하여 불순물을 제거시킨다. 여과된 고체를 두부분의 15ml에틸 아세테이트를 세척하고 에틸 아세테이트 용액을 합한다. 합한용액에, 미리 제조된(R,S)-POE-(+)-타르타르산 염을 결정핵으로서 가한 후 10ml물중 11.25g(0.075몰)의 (+)-타로타르산을 서서히 가한다. 첨가깔때기를 3ml의 물로 세척하여 혼합물에 넣고 혼합물을 주위온도에서 약 2시간 동안 교반시키면 이때 주로 S-이성체의 염으로 이루어진 결정이 반응혼합물에서 분리한다. 생성혼합물에, 70ml의 에틸아세테이트중 (R,S)-POE에스테르 (+)-타르타르산 추가 g을 결정핵으로서 가하고 혼합물을 순한 에틸렌글러콜욕으로 냉각시키면 R-이성체염의 결정화가 일어난다.약-12℃에서 하루밤동안 방치시킨후, 실질적으로 동량의 R-및 S-이성체가 형성되는 것을 발견한다(비율의 측정은 60 : 25 : 10 : 5 EtOAc : n-BuOH : HCOOH : H₂O : I₂발현과함께 실리카겔 판상시스템을 사용하여 TLC로 측정한다. S-이성체에 대한 Rf는 0.6이며 R-이성체에 대한 Rf는 0.7이다.)

POE에스테르염기의 R 및 S 타르타레이트염을 함유하는 결정화혼합물에 3ml의 물중 1.7ml의 85% 인산용액과 (R,S)-POE에스테르 인산염 결정핵을 함유하는 100ml의 에틸아세테이트를 가하고 추가로 16 내지20시간 동안 -12℃에서 계속 교반시킨다. 이때 POE에스테르 염기의 R 및 S인산염이 결정화된다. 다음에, 혼합된 결정을 여과하여 회수하고 두부분의 25ml 냉에틸아세테이트로 세척하여 25℃/1mm에사 건조시켜서(R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 (+)-타르타르산/인산(3 : 1)일수화물 염을 44g의 수율(이론치의 90%)로 수득한다. 생성물은 1122.5 내지 128.5℃(분해)의 용융온도를 가진다. 인에 대한 원소 및 다른 분석치는 다음과 같다.

원소분석 : p

계산치 : p,1.70

실측치 : p,1.74

KF 3.0%

UV 280mm A%=56.4

적 정(HClO₄및 NaOH)

72.4% POE타르타레이트염(비보정치)

24.2% POE인산염(비보정치)

99.5% POE에스태로(KF에 대한 보정치)

당량 = 492.3(HClO₄)

LC(R,S)-POE에스테르 염기로서 67.3중량% : 타르다레이트 및 인산염 수화물로서 97.6% 순도 : 0.3%α-메틸도파

현미경검사 : 집피와 함께 10μ 미만의 결정성물질 : 복굴절을 나타낸다.

[실시예 5]

(R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트(+)-타르타르산 일수화물염

625ml의 에틸아세테이트중 33.9g(0.1몰,98%순도)의 (R,S)-POE에스테르 염기를 20 내지 25℃에서 약20분간 질소하에 교반시킨 다음 여과하여 불용성불순물을 제거시킨다. 여액을 두부분의 50ml 에틸아세테이트로 세척하고 에틸아세테이트 용액을 합한 다음 250ml의 에틸아세테이트로 희석시킨다. 생성용액에, 25ml의 물중 15g(0.1몰)의 (+)-타르타르산의 용액을 질소대기하에 가하고 이 용액에 2.4g의 미리 제조된 (R,S)-POE에스테르 (+)-타르타르산염 혼합물로 결정핵을 가한다. 이때 결정화가 시작된다. 특히 S-이성체 염의 분리와 함께 실온에서 약 2시간 동안 계속 교반시키킨다.

이 기간의 마지막에 혼합물을 100ml의 에틸아세테이트로 희석시키고 2시간에 걸쳐서 0℃로 냉각시키고2.4g의 (R,S)-POE에스테르 (+)-타타르산 염 혼합물로 결정핵을 가하여 약 4시간 동안 0℃에서 유지시켜서 백색의 결정성 (R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트(+)-타르타르산 일수화물 염을 42.0g(핵 결정에 대하여 보정후)의 수율로 또는 이론치의 86%로서 수득한다.

생성물의 원소분석 및 회전특성은 다음과 같다.

원소분석 : C₁₇H₂₅NO₆·C₄H₆O₆H₂(507.5)

계산치 : C ; 49.70, H ; 6.55, N ; 2.76

실측치 : C ; 49.35, H ; 6.34, N ; 2.59

회전 :

=+8.9°(°=5,H₂O)^*

* 이성체비 : 동일한 조전하에서 순수 R-이성체에 대해-18.9。및 순수 S-이성체에 대해 +31.3。회전에 의거 56%-S-이성체, 44%-R-이성체.

[실시예 6]

(R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 인산 모노이소프로판올레이트 염 ]

실시예 1에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행되는 조작으로 42.3g(0.2몰)의 메틸도파, 40.3ml(0.24몰)의 1-클로로에딜 피발레이트, 14g의 4A 분자체 펠릿(1/16") 및 85ml의 테트라메틸우레아를 같이 혼합하여 질소대기하에 70℃로 가열시켜서 이 온도에서 약 30시간 동안 유지시킨다. 이 시간동안, 메틸도파는(R,S)-1-피발로일옥시에틸 에스테르 생성물의 형성과 함께 용해한다.

이후, 반응혼합물을 25℃로 냉각시키고 380ml의 톨루엔으로 희석시킨다. 다음, 혼합물을 3부분의 500ml포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 여과하여 용액을 정화시킨다. 이 용액에, 300ml의 이소프로판올을 가하고 16.6g(0.14몰)의 85% 인산 및 0.100g의 메틸도파 (R,S)-POE에스테르인산 모노이소프로판을레이트 결정핵을 가한다. 이때 생성물을 결정화된다. 결정을 함유하는 슬러리를 20 내지 25℃에서 16시간 동안 방치한 다음 여과하고 두부분의 75ml 이소프로판올로 세척한후 진공중에서 건조시켜서 (R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트, 인산, 모노이소프로판올레이트 염을 수득한다.

[실시예 7]

(R,S)-l-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트, 인산, 모노이소프로판올레이트 염

10g(0.03,96% 순도)의 (R,S)-POE에스톄르염기를,100ml의 이소프로판올,3g의 85% 인산 및 3ml의물의 혼합물에 가한다.

혼합물 슬러리에 소량의 미리 제조된 POE에스테르, 인산 이소프로판올레이트염으로 결정핵을 가한다.이때 (R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트, 인산, 이소프로판올레이트 염 생성물이 결정성 백색분말로서 즉시 대량으로 침전된다. 혼합물의 광회전은

=_11.3。(c=1.0,H₂O)이며 이는 약 54%의 S-이성체와 46%의 R-이성체를 가르킨다.

[실시예 8]

(R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트, 말레산, 모노에탄 올레이트 염

실시예 1 및 6에 기술된 방법과 유사한 방법으로 21.2g(0.01몰)의 메틸도파,20.l5ml(0.12몰)의 1-클로로에틸 피발레이트, 7g의 4A 분자체(1/16" 펠릿) 및 43ml의 테트라메틸우레아의 혼합물을 70℃로 가열하여 이 온도에서 30시간 동안 질소대기하에서 유지시킨다. 이 시간중 메틸도파가 용해되고 메틸도파의 R,S-POE에스테르가 형성되는 반응이 일어난다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음 205ml의 톨루엔으로 희석시킨다. 다음에, 3부분의 250ml 포화중탄산 나트륨수용액으로 희석시킨다. 수성상으로 부터 분리후의 유기상을 여과하여 정화시키고 125ml의 에탄올로 희석시킨다. 20ml의 에탄올중 8.12g(0.7몰)의 말레산 용액과 씨앗으로서 0.1g의 미리 제조된 말레산, 모노에탄올레이트염을 가한다. 이때 메틸도파의 R,S-POE에스테르의 말레산 모노에탄올레이트 염이 결정으로서 침전되기 시작한다. 이 혼합물을 20 내지 25℃에서 16시간 동안 방치시켜서 결정형성을 완료시킨 다음 여과하여 고체생성물을 회수한다. 생성물을 250ml의 에탄올로 세척하고 진공중에서 건조시켜서 정제된 (R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시폐닐)-2-메틸암라니네이트, 말레산, 모노에탄올레이트 염을 수득한다.

[실시예 9]

(R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트, 인산, 모노메탄올레이트염

200g의 메틸도파, R,S-POE에스테르(97% 순도) 및 68g의 l400ml 톨루엔 및 700ml의 메탄올을 21℃서 질소대기하에서, 실시예 2에 기술된 방법으로 조작하여 연갈색의 유기용액을 수득한다. 용액에 미리 제조된 POE에스테르 인산 메탄올레이트 0.5g으로 결정핵을 가한다. 이때, 반응혼합물중 염 생성결정의 침전으로 결정형성이 시작된다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 약 16시간 동안 방치하여 (R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트, 인산, 모노메탄올레이트 염 생성물을 완료시킨다. 생성물을 두부분의 500ml 메탄올로 세척하여 진공중에서 건조시켜서 정제된 생성물을 수득한다.

[실시예 10]

(R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페널)-2-메틸알라니네이트, 황산, 모노에단올레이트염

유사한 방법으로, 질소대기하에 200g의 메틸도파 R,S-POE에스테르(97% 순도) 및 31g의 농황산의 혼합물을 1400ml의 플루엔과 700ml의 에탄올의 혼합물에 약 20℃에서 조금씩 가한다. 생성혼합물에 0.5g의결정성 POE에스테르 황산 에탄올레이트염으로 결정핵을 가한다. 이때 결정이 반응혼합물중에서 급격히분리되기 시작한다. 결정성 슬러리를 16시간 동안 20 내지 25℃에서 방치시킨 후 여과하고 두부분의 600ml에탄올로 세척하여 진공중에서 건조시켜서 (R, S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트, 황산, 모노에탄올레이트 염 생성물을 제조한다.

[실시예 11]

대표적인 약제학적 조성물은 다음과 같이 제조할 수 있다.

(R, S)-l-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸

알라니네이트 (+)-타르타르산 일수화물 200g

유당 3000g

마그네슘 스테아레이트 1000g

활석 1000g

상기 조성물의 미세분말 성분을 같이 완전히 혼합한 다음 각각 400mg의 (R,S)-1-피발로일옥시에틸(S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 (+)-타르타르산 일수화물을 함유하는 5000개의 상하 따로된 견고젤라틴 캡슐로 캡슐화된다.

출발 물질의 제조

(R, S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 출발물질은 본 분야에 공지되어 있으며, 상기 인용한 J.Med.Chem.21,746(1978)에 기술된 수소화 방법으로 또는 미합중국 특허 제3,988,341호에 더욱 상세히 기술된 방법에 따라서, 산결합제 없이 디메틸술폭사이드 또는 테트라메틸우레아 같은 비양성자성 용매중에서 가온하면서 (S)-2-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌과 1-클로로에틸 피발레이트를 긴밀하게 혼합시켜서 제조할 수 있다. 또한, 실시예 1A의 공정에 따라서 제조할 수도있다.

Claims

(a) 비극성의 거의 수불혼합성인 유기용매중 (R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트의 용액을 형성시키고, (b) 이 용액에 용매화물 형성 히드록시화된 용매 및염 형성산화된 산을 가하고,(c) (R) 및 (S) 이성체의 염을 결정화시키기에 충분한 시간동안, 바람직하게는 질소대기하에서 혼합물을 긴밀하게 접촉시킴을 특징으로하여 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라닌의 1-피발로일옥시 에틸에스테르의 부분입체이성체염 혼합물을 결정형으로 제조하는 방법.
제 1 항에 있어서, (a)단계가 주위온도에서 수행되는 방법.
제 1 항에 있어서, (c)단계에서의 혼합물을, (i) 초기 결정화를 실질적으로 완료시키기에 충분한 시간동안 주위온도에서 교반시키고, (ii) 다음에 0℃ 이하로 냉각시키고 결정화를 실질적으로 완료시키기에 충분한 시간동안 계속 교반시키는 방법.
제 3 항에 있어서, 단계(c)(ii)에서 온도가 약 -25 내지 0℃ 범위내인 방법.
제 3 항에 있어서, 단계(c)(ii)에서 0℃ 이하로 냉각시키기 전에 부가용매를 가하는 방법.
제 1 항에 있어서, 거의 수불혼화성인 유기용매의 양이,(R,S)-l-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 양이 바람직하게는 약 10중량% 이하인 용액을 제조하기에 충분한 양인 방법.
제 6 항에 있어서,(R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트의 양이 약 2 내지 5중량% 범위내인 방법.
제 1 항에 있어서, 단계(a)중 비극성의 거의 수불혼합성인 유기용매가 에틸아세테이트인 방법.
제 1 항에 있어서, 단계(a)에서의 거의 수불혼합성인 유기용매중 (R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트의 용액을,(1) 상기의 수불혼화성 유기용매를 조에스테르생성물 반응혼합물에 가하고,(2) 생성된 희석 유기용액을 수성염기로 세척하고, (3) 수성용액을 기계적으로 제거하여 (R, S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 에스테르생성물 제조시 조반응 혼합물로부터 수득하는 방법.
제 1 항에 있어서, 히드록시화된 용매가 (a) 저급알칸올, 바람직하게는 에탄올 및 (b) 물로부터 선택되는 방법.
제 1 항에 있어서, 산화된 산이 인산 또는 타르타르산인 방법.
(R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트의 산화된 산과의 결정성 용매화물 염.
제 12 항에 있어서, 산화된 산이 (a) 인산,(b) 타타르산 및 (c) 인산과 타타르산과의 혼합물로부터 선택되는 염.
제 12 항에 있어서, 용매화물이 (a) 알카놀레이트, 뱌람직하게는 에탄올레이트, 또는 (b) 물인 염.
제 12 항에 있어서,(R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트인산 에탄올레이트 : (R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트 (+)-타르타르산/인산(3 : 1)수화물 : (R,S)-l-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3, 4-디히드록시폐닐)-2-메틸알라니네이트인산 수화물 및 (R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시폐닐)-2-메틸알라니네이트 (+)-타르타르산 수화룰로부터 선택되는 염.
(R,S)-1-피발로일옥시에틸 (S)-3-(3,4-디히드록시페닐)-2-메틸알라니네이트의 산화된 산과의 용매화물 염 혈압강하량 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 고혈압 치료에 적합한 약학적 조성물.