PT79107B

PT79107B - Process for preparing crystalline salts of l or (s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylalanine esters

Info

Publication number: PT79107B
Application number: PT79107A
Authority: PT
Inventors: Edward J J Grabowski; William F Shukis; Arthur J Zambito; John Budavari; Robert F Czaja
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1983-08-29
Filing date: 1984-08-20
Publication date: 1986-11-14
Also published as: DK409384A; AU575067B2; ATE30318T1; AU3244884A; JPS6072848A; PT79107A; DE3466877D1; CA1232614A; ES8700226A1; ES535444A0; ZA846698B; IL72726A; NZ209285A; IL72726A0; KR850001729A; GR80155B; KR900003530B1; EP0139983B1; EP0139983A1; DK409384D0

Description

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os sais (R,S) cristalinos desta invenção podem ser representados pela fórmula:

nh₂

I

em que HX representa o ácido que forma o sal com a base éster; ROH representa o solvente do solvato e n é um número de 1/2 a 3. Embora o sal seja representado atrás e aqui a seguir na apresentação como um sal de adição de ácidos, deve ser compreendido que a formação do sal tem lugar com a ligação do protão ao azoto do amino e pode ser representada como se segue:

II

6-=.

Na fórmula atrás referida, X representa o grupo residual que permanece após a remoção do protão do ácido, HX, e Rem ROH representa hidrogénio ou alquilo inferior dependendo do solvente que forma o solvato

ser álcool ou água; e n é tal como foi aqui atrás definido.

Os ácidos que se utilizam para formar os sais desejados são ácidos oxigenados. Por "ácidos oxigenados" entende-se um ácido inorgânico ou orgânico contendo um átomo de oxigénio ao qual está ligado um protão.

Os ácidos inorgânicos preferidos incluem ácidos fosfórico e sulfúrico. Os ácidos orgânicos preferidos incluem ácido tartárico, ácido maleico, ácido malónico, etc. Alguns dos ácidos orgânicos possuem centros quirálicos quando esses ácidos são utilizados é desejável utilizar um único enantiomorfo. Pode-se utilizar mais do que um ácido com o mesmo éster para formar sais de ácidos misturados. Assim, usando ácido fosfórico e ácido tartárico, pode-se obter uma mistura de sais fosfato/tartarato. Nesses casos, HX na Fórmula I representa dois ácidos e pode também ser desig nadofK₁.HX₂ onde X^ e X₂ são grupos aniónicos diferentes.

Os solventes que formam solvatos contem piados por esta invenção são solventes não-ácidos, hidroxilados, particularmente alcanois e água. Assim, ROH inclui água, etanol, pentanol-1, pentanol-2, isopropanol, propanol, metanol, etc. Os solvatos preferidos são etanolato e hidra^ to a partir do etanol e água, respectivamente. Estes solvatos são também preferidos para utilização em dispositivos osmóticos de libertação.

Os novos sais (R,S) cristalinos desta invenção denominados sais de adição de ácidos e nos quais (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo é designado (R,S)-POE ester metildopa incluem (R,S)-POE ester metildopa.H^PO^ .f^O cristalino; (R,S)-POE ester metildopa .H^PO^ .C2HJ-OH; (R,S)-POE ester metildopa. (+) ácido tartárico.^O; (R,S)-POE ester metildopa. H^PO^.CHgOH; (R,S)-POE ester metildopa.E^SO^.C2H5OH; (R,S)-POE ester metildopa.H2SO₄H2O; (R,S)-POE e'ster metildopa. (-) ácido tartárico.f^O; (R,S)-POE ester metildopa. DL-ácido tartárico.B^O; (R,S)-POE ester metildopa.ácido meso-tartárico.t^O; (R,S)-POE ester metildopa.ácido maleico .t^O.

Os sais especialmente preferidos para utilização em composições farmacêuticas são o mono-hidrato de (S)—3—(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato (+) de (R,S)-l-pivaloiloxietilo ácido tartárico/ácido fosfórico (3/1) e monoetanolato de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo ácido fosfórico.

Os sais podem ter uma quantidade fraccionada aparente de água de hidratação ou solvente da solvação atribuível ou a misturas de sais solvatados e não solvatados ou ao soluto" fazendo a ponte" entre duas moléculas de sal. 0 grau de solvatação varia de preferência entre 1/2 e 1; isto é, n varia entre 1/2 e 1.

0 processo pode ser aplicável à formação de sais a partir de outros ácidos mas para as finalidades a ter em vista as novas misturas anteriores de sais cristalinos representam uma apresentação preferida desta invenção.

Tal como pode ser visto na Fórmula I, existem dois pontos na fórmula que podem ser designados como centros quirálicos. Um ponto situa-se na porção amino ácido, especificamente o átomo de carbono ao qual está ligado o átomo de azoto do amino e o outro situa-se na porção composto hidroxi do éster, especificamente o átomo de carbono ligado ao oxigénio do grupo ester e designado com um esterisco (*). Como o amino ácido farmacologicamente activo, metildopa, tem sempre a forma L ou (S) de 3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalanina, apenas se utiliza a forma L ou (S) do ácido na preparação do ester, e o centro quirálico na porção amino ácido com a fórmula atrás referida é sempre (S) e não contribui para a formação de misturas isoméricas durante a formação de sal. Como o pivalato de 1-cloroetilo usado na preparação do éster 1-pivaloiloxietílico (POE ester) de metildopa tem um centro quirálico, os esteres resultantes são uma mistura de diastereómeros, (R) e de (S), e os sais resultantes dos esteres serão também uma mistura de diastereómeros. Tal como foi previamente estabelecido, ambos os isómeros são farmacologicamente activos, e assim, são desejados sais de ambos os isómeros. Contudo, como é geralmente sabido, os sais dos diastereoisomeros não só se separam por passos mas quase sempre requerem isolamen to e remoção de um isómero antes da separação do segundo isómero. Além disso, a separação do segundo isómero requere usualmente processos de manipulação prolongados; contudo, se não se utilizarem esses processos então cerca de metade do ester será inutilizado e perdido, uma operação comercialmente impraticável.

Assim, foi completamente inesperado que de acordo com o processo desta invenção se pudesse produzir uma mistura cristalina de sais correspondendo à mistura de POE esteres (R) e (S) de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalanina, sem a necessidade de isolar primeiramente o sal de um dos isómeros do ester, tornando desse modo possível evitar, por um lado, um processo oneroso e caro que seria necessário isolando primeiro um isómero e usando processos de manipulação prolongados para recuperar o segundo isómero, e por outro lado, um processo ruinoso para formar o sal de um único isómero de éster e eliminar o líquido mãe. Um outro aspecto desta invenção consiste num processo não só para preparar uma mistura cristalina de sais sem necessidade de isolar primeiro um isómero mas também para preparar uma mistura cristalina de sais de isómeros a partir da mistura da reacção formada na síntese do éster sem a necessidade de recuperar os esteres a partir do meio de reacção sob a fcrma de um sólido.

No processo desta invenção, os sais cristalinos são preparados fazendo reagir uma mistura isomérica de ésteres, nomeadamente (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo (aqui a seguir designado R,S-POE-éster-base) e um ácido formador de sal num solvente orgânico. 0 solvente orgânico pode ser o solvente formador do solvato tal como foi aqui atrás definido ou outto solvente orgânico inerte comum, miscivel ou não-miscível na água. Para bons resultados consistentes, a reacção é efectuada de preferência num solvente orgânico substancialmente não-miscível com a água com inclusão de uma quantidade muito pequena de solvente hidroxilado. Assim, o processo preferido contemplado para preparar uma mistura de sais diastereomérica de éster 1-pivaloiloxietílico de (S)-3-(3,4-di-hidroxife-

nil)-2-metilalanina consiste em

(a) formar uma solução de (S)-3-(3, 4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo num solvente orgânico não-polar substancialmente não miscivel com a água.

(b) adicionar-lhe um solvente hidroxilado formador de solvato e um ácido oxigenado formador de sal, e

(c) fazer contactar infimamente a mistura de preferência sob uma atmosfera de azoto durante um período de tempo suficiente para causar a cristalização de sais de isómeros R e S.

A reacção pode ser efectuada inteiranen te à temperatura ambiente. Contudo, geralmente, depois de uma diminuição inicial da formação de cristais, é desejável arrefecer a mistura da reacção e manter a mistura arrefecida para completar a reacção com a formação de sais R,S-POE ester-base em boas quantidades. Geralmente podem obter-se quantidades de 80 por cento ou mais.

Pela expressão "ester base" sifnifica-se POE ester tal como foi aqui atrás definido mas usada no contexto de conversão num sal ou vice-versa. 0 reagente R,S-POE ester base é de preferencia ester base puro ou purificado. A base ester pode ser obtida pela reacção de pi. valato de (R,S)-l-cloroetilo com (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalanina tal como foi descrito no atrás referido artigo de Saari et al. e em seguida purificado e pode ser preparado mais directamente como um éster cristalino tal como foi descrito no pedido co-pendente de No. de Série

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353.697, registada em 1 de Março, 1982 no nome de John Budavari e também descrito aqui a seguir em relação com o processo para a preparação de sais a partir de uma mistura de reacção obtida na preparação de ésteres. Para certos sais, é importante que o ester base seja constituido por um material cristalino purificado. Para outros, embora não seja importante utilizar-se o éster base cristalino, é vantajoso submeter o ester base a processos de purificação que são aqui a seguir descritos.

Quando o ester base de partida tem pelo menos 95 por cento de pureza e se pretende que o sal seja um alcanolato, a reacção pode ser efectuada na ausência de um solvente orgânico não miscivel com a água tendo o alcanol a servir de meio de dispersão.

Quando a reacção é efectuada de acordo com o processo preferido num solvente orgânico substancialmente não miscivel com a água, o ácido formador de sal e o solvente do solvato podem ser adicionados sucessivamente, simultaneamente ou sob a forma de uma solução do ácido no solvente do solvato. É adicionado de preferencia sob a forma de uma solução do ácido num solvente do solvato. Além disso, é adicionado de preferencia ao meio de reacção gota a gota.

Os solventes apropriados para o meio de reacção substancialmente não miscivel com ágia na preparação do sal incluem tolueno e outros hidrocarbonetos aromáticos alquilados, hidrocarbonetos halogenados alifáticos e aromáticos, ésteres, tais como acetato de etilo, acetato de isopropilo, etc., e éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropilico, etc. Os solventes preferidos são esteres tais como acetato de etilo e hidrocarbonetos aromáticos alquilados tais como tolueno.

A quantidade actual do solvente depende do solvente utilizado e da solubilidade do POE éster-base no solvente. É altamente desejável que a quantidade seja tal que o éster base não exceda cerca de 10 por cento em peso. Geralmente uma quantidade que proporcione 2 a 5 por cento em peso da solução do éster base em solvente será considerada satisfatória.

Quando o éster base se apresenta sob a forma bruta ou não purificada, utilizam-se passos preliminares de purificação antes da preparação de cristais do sal utilizando o último solvente da reacção. A purificação pode ser realizada misturando cuidadosamente o éster base bruto com o solvente a ser utilizado na preparação do sal para dissolver aí o éster base, e separando então o material insolúvel (predominantemente metildopa) por meio de processos de manipulação apropriados tais como filtração, lavagem, etc. Em seguida, a solução de éster base é utilizada no processo anterior de formação de crsital de sal, depois de, se necessário, utilizar passos apropriados, para conduzir a solução a um grau apropriado de concentração para a reacção.

A reacção é efectuada de preferên cia sob uma atmosfera de azoto ou outro gás inerte.

A temperatura para a cristalização varia entre a temperatura ambiente e -25°C. Por temperatura ambiente significa-se uma temperatura variando entre cerca de 15°C e cerca de 30°C. A preparação de sais tal como alcanolatos, particularmente a partir de ácidos minerais tais como ácido fosfórico, pode ser efectuada inteiramente à temperatura ambiente. Contudo, é geralmente preferivel manter a temperatura abaixo pelo

menos a cerca de 25°C utilizando-se assim um certo arrefecimento segundo as necessidades.

Depois da separação inicial de cristais, é de preferência utilizado arrefecimento até temperaturas de desde 5°C até tão baixo como cerca de -25°C para induzir uma posterior separação de cristais. Verífica-se que isto ocorre sem necessidade de remover os cristais inicialmente formados.

Embora não essencial, a mistura da reacção é usualmente semeada com um sal antes de cada cristalização. Embora se possam utilizar quaisquer meios convencionais para induzir a cristalização, a cristalização é grandemente facilitada pela "sementeira". Produtos para a "sementeira" apropriados são não só o solvato de sais idênticos préviamente preparado mas também qualquer solvato do sal cristalino correspondente.

Depois da reacção ficar completa, a mistura do sal R,S pode ser recuperada por filtração e purificada, se desejado, por lavagem com solvente e secagem sob pressão reduzida.

Durante o curso da reacção, a formação de sais cristalinos pode ser seguida por cromatografia de camada fina (CCF) tomando amostras dos cristais, lavando-as com solvente, e colocando-as em placas de gel de sílica, fazendo o desenvolvimento com misturas de solventes, de preferencia C2H5OCOCH2 in-C^HgOFkHCOOHif^O 60:25:10:5 e fazendo a visualização com . Alternativamente, podem ser tomadas amostras que sao verificadas por rotação óptica.

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0 processo também é adaptável à preparação de sais com mais do que um ácido. Para a preparação de sais de múltiplos ácidos, uma mistura R,S cristalina de sais a partir de um único ácido é primeiro preparada tal como foi atrás descrito. Assim, o segundo ácido e o solvente formador de solvato, de preferencia sob a forma de uma solução de ácido em solvente, são adicionados, usualmente directamente para a mistura cristalina de sais a partir do primeiro ácido, e a mistura resultante é agitada com arrefecimento, geralmente abaixo de 0°C para se obter cristais do segundo sal para se obter uma mistura R,S de sais derivados dos dois ácidos, H(₁.HX₂. Depois da cristalização ficar substancialmente completa, o produro cristalino dos sais misturados é recuperado por filtração, lavado com solvente e seco.

Na preparação dos sais misturados, o controlo da temperatura na altura da formação do segundo sal é particularmente crítica. Não deve ser permitido exceder cerca de 25°C devendo-se geralmente efectuar abaixo de 0°C ou mais baixo tal como -25°C.

Um aspecto importante do processo desta invenção é a preparação de sais dos R,S-POE esteres directamente a partir da mistura de reacção bruta obtida na sintese de (S)-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo por alquilação de (S)-3-(3,4-dihidroxifenil)-2-metilalanina com pivalato de 1-cloroetilo. Na preparação de sais a partir da mistura da reacção de alquilação bruta, o solvente da reacção do passo de alquilação é primeiramente substituído por um solvente orgânico não miscivel com a água, sendo a solução resultante liberta de impurezas ácidas e depois usada para preparar a mistura de sais cristalina de R,S-POE esteres do modo préviamente descrito para a preparação

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de mistura de sais cristalina começando a partir do R,S-POE ester isolado de metildopa.

Amistura da reacção contendo o POE ester base é tal que possa ser obtida misturando em conjunto e fazendo reagir substancialmente proporções equimolares de metildopa e pivalato de 1-cloroetilo num solvente aprótico na presença de um crivo molecular, de preferencia numa atmosfera de azoto, e de preferencia com aquecimento moderado durante um periodo de tempo suficiente para completar a reacção com a formação do éster desejado tal como foi descrito no pedido co-pendente de John Budavari a que nos referimos anteriormente.

Neste processo, quantidades substancialmente equimolares de metildopa e pivalato de 1-cloroetilo, e um crivo molecular, numa quantidade de preferencia variando entre 30 e 40 gramas por 100 gramas de metildopa, são colocadas num solvente aprótico, sendo o referido solvente utilizado numa quantidade que vai de cerca de 1 a 10 mililitros para cada grama de metildopa, e a mistura agitada a temperaturas variando de cerca de 25°C até cerca de 150°C, de preferencia cerca de 70°C a 100°C durante um periodo de tempo suficiente para completar a reacção com a formação de POE esteres de metildopa.

Os crivos moleculares apropriados são constituídos por aluminossilicatos cristalinos de metal, em pó, pílulas e pérolas. São produtos comercializados sendo deseignados em relação ao tamanho dos poros (angstrom) com deseignações tais como 3A, 4A, 5A, 13X etc.

Μ

O"solvente aprótico" no qual a reacção é efectuada é um material que é líquido em condições de reacção, o qual dissolve pelo menos parcialmente os reagentes e que não produz ou aceita fácilmente um protão. É de preferencia miscível com água. Os solventes apropriados para efectuar a reacção incluem dimetil sulfóxido, formamida, tetrametilureia, tetraetilureia, ureias cíclicas,

N,N-dialquilacetamídas, hexametilfosforamida , tetra-hidrofurano, N-alquil-pirrolidinonas, acetonitrilo, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-(H)-pirimidinona, etc e suas misturas.

A mistura da reacção obtida tal como foi atrás descrito, contendo os POE esteres R e S de metildopa (éster base), e contendo também materiais de partida não reagidos, produtos derivados, crivo molecular e solvente de reacção, é primeiro diluída com um solvente orgânico não miscível com a água e depois lavada com uma base aquosa para remover o material ácido não desejado. 0 solvente aprótico é também removido no processo de lavagem, sendo substituido por solvente orgânico não miscível com a água. A solução lavada contendo as éster bases, adiciona-se um ácido formador de sal correspondente ao sal desejado e um solvente hidroxilado, e a mistura é agitada para se obter sal solvatado cristalino de éster (R,S)-1-pivaloiloxietílico de metildopa do modo préviamente descrito para o processo começando a partir de uma mistura de éster bases isomérica isolada. 0 produto sal pode ser purificado por lavagem com solvente e secagem sob pressão reduzida.

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Α base atrás usada para lavagem da solução que contem o ester pode ser qualquer base insolúvel no solvente orgânico, solúvel na água, sendo de preferência uma base inorgânica. Uma base preferida é bicarbonato de sódio, embora também se possam utilizar carbonato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, etc.

Os sais alcanolato, particularmente os derivados dos ácidos inorgânicos, podem ser obtidos num processo em que a mistura do POE ester base purificado e o ácido apropriado são misturados num excesso de alcanol, de preferencia na presença de uma quantidade menor de água.

Por "excesso" entende-se meramente mais do que uma quantidade molar que seria necessária para formar um alcanolato.

A quantidade deve ser suficiente para permitir uma mistura mecânica fácil de uma pasta do ester reagente e do produto sal ou suficiente para formar uma solução quando se adiciona uma pequena quantidade de água. Neste processo, a mistura (R,S) desejada de sais é substancialmente formada instantaneamente como alcanolatos numa forma substancialmente cristalina. Algumas vezes algum material amorfo pode coprecipitar mas este é rápidamente convertível em sais cristalinos. Contudo, o processo aplicável a todos os solvatos e que produz sais cristalinos superiores é aquele em que o ester base e o ácido são feitos reagir num solvente orgânico nao miscivel como a água tal como foi préviamente descrito.

I

-1

0 processo anterior e as modificações descritas proporcionam um processo simples e económico para se obter sais cristalinos que podem constituir um meio para fornecer (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de 1-pivaloiloxietilo numa forma apropriada para sistemas especiais de libertação do produto tais como, por exemplo, uma bomba osmótica. Assim, os sais assim preparados revelam boas características de solubilidade e boas propriedades de pressão osmótica em sistemas aquosos que podem ser correlacionados com composições apropriadas para serem utilizadas em bombas osmóticas. As propriedades de solubilidade são notáveis e altamente inesperadas visto que os sais que geralmente se verifica serem úteis para aumentar a solubilidade, tais como os solvatos hidrocloreto, não exibem estas notáveis propriedades. Os sais solvatos derivados dos ácidos oxigenacbs e dos POE ésteres da metildopa revelaram poder aumentar a solubilidade da metildopa em meio aquoso até 15 vezes ou mais. Assim, a metildopa tem uma solubilidade de 10 gramas por litro, enquanto que a mistura de sal fosfato solvatado de (R,S)-POE éster de metildopa tem uma solubilidade que varia entre 57 e 197 gramas por litro e a mistura solvatada de sal de ácido tartarico tem uma solubilidade que varia entre 156 e 383 gramas por litro. (Verificou-se que a solubilidade dos sais é dependente do sistema, isto é, dependente da quantidade de sal presente e da quantidade relativa dos sais (R) e (S).

Além disso, também se verificou que os sais de POE ester possuem propriedades vantajosas sobre os POE esteres base que têm tendência para serem instáveis quando submetidos a um meio aquoso ou a uma tensão mecânica tal como moagem.

DORTUG/V

As composições farmacêuticas incluindo os sais desta invenção constituem um aspecto desta invenção. Contudo, como a utilidade dos novos sais cristalinos desta invenção é o fornecer meios para tornar (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de 1-pivaloiloxietilo adaptável a métodos especiais de administração, assim como por proporcionar uma forma superior do produto, e por não fornecer uma nova actividade farmacológica, as quantidades a serem utilizadas em composições farmacêuticas são rapidamente verificadas pelos técnicos especializados a partir da bibliografia incluindo a publicação préviamente referida no Journal of Medicinal Chemistry. Para serem usados num dispositivo osmótico de libertação os sais podem ser formulados utilizando materiais apropriados para sais de POE ester de metildopa na sua aplicação farmacêutica mas preparados de um modo semelhante ao descrito na Patente dos E.U.A. 4.265.874 para um produto e utilização diferentes.

Embora seja necessário proporcionar um produto com certas propriedades de pureza e de solubilidade para utilização nos dispositivos de libertação, os produtos com a referida pureza e solubilidade são também úteis nas formas convencionais de administração e podem também ser utilizados em composições farmacêuticas mais convencionais para reduzir a hipertensão.

Í3

Para os métodos convencionais de administração, os sais desta invenção podem ser contidos em composições administradas de preferencia sob a forma de unidade de dosagem tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, soluções ou suspensões orais, etc. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com ingredientes para compressão convencionais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbítol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, gomas e materiais funcionalmente semelhantes tais como diluentes ou veículos farmacêuticos. Os comprimidos ou pílulas das novas composições podem ser laminados ou compostos de outro modo para proporcionarem uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de acção prolongada ou lenta (retard) ou acção sucessiva predeterminada da medicação incluida. Por exemplo, o comprimido ou pílula podem incluir um componente de dosagem interior e um componente de dosagem exterior, sendo este último sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e que permite ao componente interno passar intacto para o duodeno ou ter a sua libertação atrasada. Pode-se utilizar uma série de materiais para essas camadas ou revestimentos entéricos, incluindo esses materiais um certo número de ácidos poliméricos ou misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, goma-laca e álcool cetílico, acetato de celulose, etc. Um revestimento entérico particularmente vantajoso consiste num copolímero de estireno/ácido maleico juntamente com materiais conhecidos contribuindo para as propriedades entéricas do revestimento. Os compostos são também úteis quando administrados sob a forma de supositórios ou com um agente dejenetração tal como dimetil sulfóxido.

As formas líquidas nas quais a nova composição desta invenção pode ser incorporada para administração incluem emulsões condimentadas apropriadamente com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão óleo de sésamo, óleo de coco, óleo de amendoim, etc, assim como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes. Os agentes de dispersão ou de suspensão apropriados para sispensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais, tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metil celulose, polivinilpirrolidona, gelatina, etc. As suspensões ou soluções estéreis são necessárias para uso parentérico. As preparações isotónicas contendo preservativos apropriados são também altamente desejáveis para utilização em injecção.

A expressão forma de dosagem única tal como é usada na apresentação refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como doses unitárias para sujeitos animais de sangue quente, contendo cada unidade uma quantidade predeterminada do material activo calculada para produzir o desejado efeito terapêutico em associação com o diluente, veículo ou excipiente farmacêutico requerido. As apresentações para as novas formas de dosagem simples desta invenção são directamente dependentes de (a) uma única caracteristica do material activo e do efeito terapêutico particular a ser lançado, e (b) as limitações inerentes à técnica de compor esse material activo para utilização terapêutica em animais de sangue quente tal como é indicado em detalhe nesta apresentação. Exemplos de formas de dosagem únicas orais apropriadas de acordo com esta invenção são comprimidos, cápsulas, pílulas, saquinhos de pó, grânulos, hóstias, saquinhos, colheradas de chá, conta-gotas, ampolas, frascos, múltiplos separados de quaisquer uns dos anteriores, e outras formas tal como foram aqui descritas.

2Os exemplos que se seguem ilustram a

invenção mas não são elaborados de modo limitativo.

PREPARAÇÕES REPRESENTATIVAS DE CRISTAIS SEMENTE

Como a formação de cristal é facilitada por "sementeira", verificou-se ser vantajoso preparar primeiro cristais semente. Os processos utilizados consistiram em ou efectuar uma pequena preparação usando cerca de 10 gramas de POE ester e produzindo os cristais por meio de cristalização expontânea ou conseguir um solvente de permuta de cristalização.

Ilustrativa de uma pequena escala de preparação é a de sal etanolato de ácido fosfórico a partir de POE ester: 10 gramas de metildopa (R,S)-POE ester, 3,4 gramas de ácido fosfórico a 85% são adicionados a uma mistura de 70 mililitros de tolueno e 35 militros de etanol à temperatura ambiente, sendo-lhe permitido repousar a 5-lO°C durante a noite para se obter cristais de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo, produto sal monoetanolato de ácido fosfórico.

Ilustrativo da preparação em pequena escala de sal etanolato de ácido fosfórico por meio de permuta de solvente de cristalização: 10 gramas de sal mono-hidrato de (R,S)-POE ester-ácido fosfórico a partir de uma sintese anterior são dissolvidos em 200 mililitros de etanol anidro quente e a mistura é deixada arrefecer até à temperatura ambiente após o que começa a

formação de cristais. A mistura e deixada repousar durante a noite para completar a formação de cristais, e a separaçãocfe(S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo, produto sal monoetanolato ácido fosf o'rico.

EXEMPLO 1

(S)-3-(3,4-Di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de / _z

(R,S)-1-Pivaloiloxietilo, Acido Fosforico, sais monoetanolato

A. Preparação da Base POE éster

Sob uma atmosfera de azoto, 425 gramas (2,0 moles) de (S )-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalanina (metildopa), 352 mililitros (2,0 moles) pivalato de 1-cloroetilo, 142 gramas de crivo molecular 4A

/bolinhas de (1/16"(1,6 mmT/, e 850 mililitros de tetrametilureia foram misturados em conjunto, aquecidos ate 75°C, e em seguida mantidos a temperaturas variando entre 7O-75°C durante 30 a 36 horas. Durante este periodo, a metildopa dissolvida com a formação de ester (R,S)-l-pivaloiloxietilico de metildopa. Em seguida, a mistura da reacção contendo ester foi arrefecida ate 25 C e diluida com 3500 mililitros de tolueno. A camada contendo o crivo molecular orgânico foi então lavado com três porções de 4,5 litros de solução saturada de bicarbonato de sodio a 15-2O°C e filtrado para clarificar a solução para recuperar a solução orgânica contendo POE ester de metildopa .

Β. Preparação do Produto Sal

λ solução orgânica adicionaram-se 3 litros de etanol, seguindo-se 168 gramas (1,46 moles) acido fosforico a 85 por cento e 4 gramas de semente monoetanolato R,S-POE éster de metildopa acido fosforico e a mistura e envelhecida por agitação a cerca de 2O°-25°C durante cerca de 20 horas para se obter um S-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de R,S-l-pivaloiloxietilo, sal de a^zcido fosfo'rico, produto monoetanolato. 0 produto

foi lavado duas vezes com 400 mililitros de etanol-tolueno e seco in vacuo para se obter 375,4 gramas (38,8 por cento de rendimento) de um produto cristalino. Os resultados analíticos foram os que se seguem:

KF (Karl Fischer) = 0,50 por cento (H₂0)

CGL = 8,67 por cento de EtOH (9,53 por cento em teoria para 1 mole de EtOH)

Titulação	HCIO^ = 99,9 (corr. para	EtOH e	h₂0)
	NaOH = 100,0 (corr. para	EtOH e	h₂0)
CL = 97,6	por cento (percentagem em	peso;	corr.

EtOH e H₂0) /àlfa/jgg = 18,2°

(38,6 por cento de isomeros; 61,4 por cento de isémero R, tendo como base a rotação de -41,7° para isoméro S puro e +14,3° para isómero R puro).

EXEMPLO 2

(S)-3-(3,4-Di-hidroxifenil)-2-metilalaninato

/ z

de (R,S)-1-Pivaloiloxietilo, Acido Fosforico Sais Monoetanolato

Aproximadamente 200 gramas (0,59 moles) de metildopa, R,S-P0E ester (97 por cento de pureza) seguindo-se 68 gramas (0,59 mole) de 85 por cento de acido fosfo^zrico foram introduzidos numa mistura de 1400 mililitros de tolueno e 700 mililitros de etanol a 21°C para se obter uma solução de côr ambar claro da mistura. A solução foi então semeada com um sal POE ester previamente preparado tendo ocorrido depois a formação de cristal com precipitação de sal de POE ester. A pasta cristalina foi então deixada repousar (envelhecida) a 5-10°C durante cerca de 16 horas para permitir cristalização do sal POE éster isorwrico. em seguida, a mistura foi filtrada e lavada com 650 mililitros de tolueno:etanol (2:1) seguindo-se 1200 mililitros de hexano e seca sob uma atmosfera

k c

* de azoto, in vacuo a 25 para se obter 267 gramas (93

por cento de produção) de etanolato fosfato de R,S-POE éster de metildopa.

Os resultados analiticos foram como se segue:

KF 0,59 por cento

CGL = 8,52 por cento EtOH

Titulação HC10^= 100,4 por cento NaOH =99,3 por cento

CL 98,2 por cento (percentagem em peso; corr. para EtOH e

h₂o.

-2

Analise elementar

Calculado para	^C17^H25^NO6· H₃PO₄.C₂H₅OH
C, 47,20; H,	7,10; N, 2,90; P, 6,41 (corr.	para
EtOH e H₂0)
Encontrado C,	46,62; H = 7,19; N, 2,88;	p,	6,34
25
^365 ⁼ *¹²'⁶	(cerca de 52 por cento de	isomero
	EXEMPLO 3

(S)-3-(3,4-Di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-Pivaloiloxietilo, Acido Fosforico,

Sais Mono-hidrato

200 gramas (0,589 mole), 96,4 por cento de pureza) de mistura de (R,S)-POE éster base em 4,9 litros de acetato de etilo foram agitados sob azoto a 2O-25°C durante cerca de vinte minutos e a mistura foi então filtrada para remover o material insolúvel que foi principalmente metildopa. Esta ultima foi lavada com duas porções de 250 mililitros de acetato de etilo e o produto lavado foi adicionado à solução contendo a mistura da base que então perfazia 5,45 litros.

A esta solução adicionou-se gota a gota durante um periodo de cerca de 15 minutos, uma solução de 39,2 mililitros (0,571 mole corrigidos para 3 por cento de impureza de metildopa) de ácido fosforico a 85 por cento em 58,8 mililitros de agua. 0 funil de adição foi lavado com 430 mililitros de acetato de etilo e a solução combinada de acetato de etilo (5,98 litros) foi semeada com um

sal (R,S)-POE éster-fosfato previamente preparado apos o que se iniciou a cristalização. A mistura que cristalizou foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e depois arrefecida até 0°C durante um periodo de 2 horas. Os cristais que se formaram à temperatura ambiente foram principalmente os do sal isomero S tal como foi determinado fazendo uma amostragem dos cristais e avaliando a cromatografia de camada fina do solido (sistema utilizado: placas de gel de silica EtOAc:n-BuOH ΗΟΟΟΗ^ζΟ 60:25:10:5; vizualização , R^ - isómero S =

0,6; Rf - isómero R = 0,7). Assim a mistura foi pos^z o

teriormente arrefecida ate uma temperatura de - 10 C e deixada repousar a esta temperatura para cristalizar o restante sal ester.

Durante este periodo, o progresso da cristalização foi seguido por cromatografia de camada fina e rotação. Após o tempo de reacção total de cerca de 19 horas o (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metila laninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo, acido fosfórico, sal mono-hidrato cristalino branco foi recuperado por filtração. (Uma determinação dos sólidos totais do filtrado indicou que cerca de 10 por cento do produto se encontrava ainda no filtrado). 0 sal cristalino branco foi lavado com três porções de 490 mililitros de acetato de etilo e seco até um peso constante de 231 gramas (corrigido para 2 gramas de semente) que importou numa produção de 86 por cento (89,3 por cento quando corrigido quanto à pureza da base (R,S)-POE éster de partida). 0 sal tinha um ponto de fusão de 117,5-119,5° (dec. ) .

Os resultados das analises do produto foram as seguintes

KF = 4,78 por cento (valores teóricos 3,95 por cento) Titulação (HCIO^) = 99,3 por cento não corr.

UV A% 280 nm = 62,6

CL = 73 por cento em peso em comparação com a base POE padrão; (98,7 por cento em peso corrigido para KF)

Raio-X- cristalino

/alfa7²|g nm = -11,6° 53,9 por cento do isómero S;

46,1 por cento do isómero R

Analise elementar

Calculado para ^ci7^H25^NO6"^H3^PO4*^H2° (455,5)

C, 44,84; H, 6,64; N, 3,08; P, 6,80.

Encontrado: C, 44,55; H, 6,56; N, 2,83; P, 6,58.

EXEMPLO 4

(S)-3-(3,4-Di-hidroxifenil)-2-metilalaninato

do (R,S)-l-Pivaloiloxietilo, (+)-Acido Tartarico/ ✓ /

/Acido Fosforico (3/1) , Sais Mono-hidrato

33,9 gramas (0,1 mole, 99,5 por cento de pureza) de (R,S)-POE ester base em 800 mililitros de acetato de etilo foram agitados à temperatura ambiente e a mistura foi filtrada para remover impurezas. 0 solido filtrado foi lavado com duas porções de 15 mililitros de acetato de etilo e as soluções de acetato de etilo foram combinadas. Á solução combinada adicionou-se 1 grama de um sal (R,S)-POE-(+)-acido tartárico como semente, seguindo-se uma adição lenta de 11,25 gramas (0,075 mole) de (+)-ácido tartarico em 10 mililitros de agua. 0 funil de adiçao foi lavado com 3 mililitros de água para a mistura e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 2 horas e depois cristais incluindo principalmente sais do isómero-S separaram-se na mistura da reacção. À mistura resultante, adicionou-se uma grama adicional de sal (R,S)-POE éster (+)-acido tartarico em 70 mililitros de acetato de etilo, como semente, e a mistura foi arrefecida por meio de um banho circulante de etileno glicol, tendo então lugar a cristalização do sal de isómero R. Depois de envelhecer durante a noite a cerca de -12°C, verificou-se que se tinham formado quantidades substancialmente iguais de isómero R e isoméro S. (Uma avaliação da relação foi feita por cromatografia de camada fina utilizando EtOAcznBuOHzHCOOHzf^O 60:25:10:5; sistema em placas de gel de silica com visualização . 0 R^ para o isómero S foi

0,6 e para o isómero R 0,7).

-3

λ mistura da cristalização contendo sais tartarato R e S do POE ester base adicionou-se uma solução de 1,7 mililitros de acido fosforico a 85 por cento em 3 mililitros de agua e 100 mililitros de acetato de etilo contendo 0,5 gramas de semente de sal fosfato de (R,S)-POE éster, e a agitação foi mantida a -12°C durante mais 16-20 horas e em seguida cristalizaram os sais fosfato R e S do POE éster base. Os cristais misturados foram então recuperados por filtração e lavados com duas porções de 25 mililitros de acetato de etilo frio e secos a 25°C/1 mm para se obter (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo, (+)-acido tartárico/acido fosfo'rico (3:1), sal monohidrato, nu ma produção de 44 gramas (90 por cento dos valores teóricos). O produto tinha uma temperatura de fusão de 122,5-128,5° (dec). A análise elementar para o fo^sforo e outras informações analíticas são as que se seguem:

Elementar para P: Calculado P, 1,70

Encontrado P, 1,74

KF 3,0 por cento

UV 280 nm A% = 56,4

Titulação (HCIO^ e NaOH)

72.4 por cento de sais POE tartarato (não corr.)

24,2 por cento de sais POE fosfato (não corr.)

99.5 por cento de POE éster (corrigidos para KF)

Peso do equivalente = 492,3 (HCIO^)

CL 67,3 por cento em peso como (R,S)-POE e^zster-base; 97,6 por cento puro como sais hidrato de tartrato e fosfato;

0,3 por cento de alfa-metildopa

-31-

Microscopia: Material cristalino, 10 μ com aglomerados;

exibe birrefringência.

EXEMPLO 5

(S)-3-(3,4-Di-hidroxifenil)-2-metilalaninato

✓ _z

de (R,S)-1-Pivaloiloxietilo, (+)-Acido Tartarico, Sais Mono-hidrato

33,9 gramas (0,1 mole, 98 por cento de pureza) do (R,S)-POE ester base em 625 mililitros de acetato de etilo foram agitados sob azoto a 2O-25°C durante cerca de 20 minutos e depois filtrados para remover as impurezas insolúveis. 0 filtrado foi lavado com duas porções de 50 mililitros de acetato de etilo, sendo as soluções de acetato de etilo combinadas e depois diluídas com mais 250 mililitros de acetato de etilo.

À solução resultante enquanto sob uma atmosfera de azoto adicionou-se uma solução de 15 gramas (0,1 mole) de ácido (+)-tartárico em 25 mililitros de agua e a solução foi semeada com 2,4 gramas de mistura de sal de (R,S)-POE ester ácido (+)-tartárico previamente preparado, começando em seguida a cristalização. A agitação foi ma±ida durante cerca de 2 horas à temperatura ambiente com separação predominantemente do sal do isomero-S.

No final deste periodo, a mistura foi diluida com 1000 mililitros de acetato de etilo, arrefecida ate 0°C durante um período de 2 horas, semeada com mais 2,4 gramas de mistura de sal de (R,S)-P0E éster acido (+)-tartarico e mantida a 0°C durante cerca de 4 horas para obter sais mono-hidrato brancos, cristalinos de (S )-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo, acido (+)-tartárico, numa produção de 42,0 gramas (após correção para os cristais de sementeira) ou 86 por cento de valores teoricos.

A analise elementar e as propriedades de rotação do produro foram as seguintes:

Calculado para CHNO,.C.H,0,.HO(507,5)

17 25 6 4 6 6 2

Calculado.: C, 49,70; H, 6,55; N, 2,76

Encontrado: C, 49,35; H, 6,34; N, 2,59

Rotação: = +8,9° (C = 5, H„0) *

~ 365

"Relação entre isomeros: 56 por cento de isomero S;

44 por cento de isomero R tendo como base uma rotação de +31,3° para o isómero S puro e -18,9° para o isomero R puro nas mesmas condições.

EXEMPLO 6

(S)-3-(3,4-Di-hidroxifenil)-2-metilalaninato (R,S)-1-Pivaloiloxietilo , Acido Fosfórico, Sais Monoisopropanolato

Numa operação efectuada de um modo qemelhante ao descrito no Exemplo 1, 42,3 gramas (0,2 mole) de metildopa, 40,3 mililitros (0,24 mole) de pivalato de 1-cloroetilo, 14 gramas de bolinhas de crivo molecular 4A /1/16" (1,6 mm)_7 e 85 mililitros de tetrametilureia

ίί' Γ ΤΓΤ

pORTucjr

' - ' · ·,*<

são misturados em conjunto e aquecidos numa atmosfera de azoto ate 7O°C e mantidos a esta temperatura durante cerca de 30 horas. Durante este periodo de tempo, a metildopa dissolve-se com a formação do produto ester (R,S)-1-pivaloiloxietilo. Em seguida, a mistura da reacção e arrefecida ate 25°C e diluida com 380 mililitros de tolueno. A mistura e então lavada com três porções de 500 mililitros de solução saturada de bicarbonato de sodio e fdl trada para clarificar a solução. A esta solução adicionam-se 300 mililitros de isopropanol seguindo-se 16,6 gramas (0,14 mole) de acido fosforico a 85 por cento e 0,100 grama de semente de sal monoisopropanolato (R,S)-POE e^zster de metildopa, ácido fosforico, altura em que o produto cristaliza. A pasta contendo os cristais e envelhecida durante 16 horas a 20°-25^Ο0, depois filtrada e lavada com duas porções de 75 mililitros de isopropanol e seca in vacuo para se obter (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo, acido fosforico, sal monoisopropanolato.

EXEMPLO 7

(S)-3-(3,4-Di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-Pivaloiloxietilo, Acido Fosforico, Sais Monoisopropanolato

10 gramas (0,03, 96 por cento de pureza) de (R,S)-POE ester base foram adicionados a uma mistura de 100 mililitros de isopropanol, 3 gramas acido fosforico a 85 por cento e 3 mililitros de agua. A pasta da mistura foi semeada com uma pequena quantidade de

POE ester, sal isopropanolato, acido fosforico, previamente preparado tendo-se verificado uma grande precipitação imediata de produto (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo, ácido fosfórico, sal isopropanolato, precipitado sob a forma de um pó branco cris tálino. A rotação óptica da mistura foi de

Γ^Τ = -11,3° (C=1,O, H„0), indicando cerca de 54 por 365

cento de isómero S e 46 por cento do isómero R.

EXEMPLO 8

(S)-3-(3,4-Di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-Pivaloiloxietilo, Acido Maleico, Sais Monoetanolato

De um modo semelhante ao descrito no Exemplo 1 e 6, uma mistura de 21,2 gramas (0,10 mole) de metildopa, 20,15 mililitros (0,12 mole) de pivalato de 1-cloroetilo, 7 gramas de crivo molecular 4A

/bolinhas de 1/16" (1,6 mm)_7 e 43 mililitros de tetrametilureia foi aquecida ate 70°C e mantida a esta temperatura durante 30 horas sob uma atmosfera de azoto. Durante este periodo a reacção tem lugar com dissolução de metildopa e formação do R,S-POE éster de metildopa. A mistura e deixada arrefecer até 25°C e depois diluida com 205 mililitros de tolueno. E então lavada com três porções de 250 mililitros de solução saturada de bicarbonato de sodio aquoso. A camada orgânica depois da separação da

-35camada aquosa e clarificada por filtração e diluida com 125 mililitros de etanol. Adiciona-se uma solução de 8,12 gramas (0,7 mole) de ácido maleico em 20 mililitros de etanol e 0,1 grama de um ácido maleico previamente preparado, com sal monoetanolato como semente, altura em que o sal monoetanolato, ácido maleico, de R,S-POE eíster de metildopa começa a precipitar sob a forma de cristais. A mistura e envelhecida durante cerca de 16 horas a 2O-25°C para completar a formação de cristais e depois filtrada para recuperar o produto sólido. O produto e lavado com porções de 250 mililitros de etanol e seco in vacuo para se obter (S )-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo, acido maleico, sal monoetanolato purificado.

EXEMPLO 9

(S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato (R,S)-1-Pivaloiloxietilo,Acido Fosfórico, Sais Monometanolato

Numa operação semelhante à descrita no Exemplo 2 sob uma atmosfera de azoto, 200 gramas de me) tildopa, R,S-POE ester (com 97 por cento de pureza) e

68 gramas de 1.400 mililitros de tolueno e 700 mililitros de metanol a 21°C para se obter uma solução orgânica de cor ambar claro. A solução e semeada com 0,5 grama de POE ester,ácido fosfórico, sal metanolato, previamente preparado altura em que começa a formação de cristal com a precipitação dos cristais do produto sal na mistura da reacção. A mistura e deixada repousar durante cerca de 16 horas, a uma temperatura variando entre 2O-25°c para

completar a formação de cristais de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo,acido fosforico, produto sal monometanolato. 0 produto é lavado

com duas porções de 500 mililitros de metanol e seco in vacuo para se obter um produto purificado.

EXEMPLO 10

(S )-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-Pivaloiloxietilo, Ácido Sulfúrico,

Sais Monoetanolato

De um modo semelhante, sob uma atmosfera de nitrogénio, uma mistura de 200 gramas de metildopa, R,S-POE ester (de 97 por cento de pureza) e 31 gramas de acido sulfúrico concentrado são adicionados fraccionadamente a uma mistura de 1.400 mililitros de tolueno e 700 mililitros de etanol a cerca de 20°C. A mistura resultante e semeada com 0,5 gramas de POE ester, ácido sulfúrico, sal etanolato cristalino altura em que os cristais se começam a separar imediatamente na mistura da reacção. A pasta cristalina á deixada repousar a uma temperatura variando entre 2O-25°C durante 16 horas e e filtrada em seguida, lavada com duas porções de 600 mililitros de etanol e seca in vacuo para produzir (S)—3— -(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-Pivaloiloxietilo, ácido sulfúrico, produto sal monoetanolato.

S/OI2O

pÔfnuCAl

EXEMPLO 11

Composições farmacêuticas representativas	podem ser ]	pre-
paradas como se segue:
(S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metil-	2.000	gramas
alaninato de (R,S)-1-Pivaloiloxietilo,
ácido(+)-tartárico,mono-hidrato
Lactose	3.000	gramas
Estearato de Magnésio	1.000	gramas
Talco	1.000	gramas

Os ingredientes em po fino da composição atras referida são misturados em conjunto cuidadosamente e depois encapsulados em 5.000 cápsulas duras de gelatina de duas peças contendo cada uma 400 miligramas de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-Pivaloiloxietilo, ácido (+)-tartárico, mono-hidrato.

PREPARAÇÃO DO MATERIAL DE PARTIDA

0 material de partida (S)-3-(3,4-di-hidroxif enil ) -2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo e^zconhecido nesta técnica e também pode ser preparado misturai do infimamente com aquecimento (S)-2-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalanina com pivalato de 1-cloroetilo num solvente aprotico tal como dimetilsulfoxido ou tetra-metilureia na ausência de um agente de ligação a ácidos de acordo com o método descrito com mais pormenor na Patente dos E.U.A. 3.988.341 ou por meio do método de hidrogenação descrito no atrás citado J. Med. Chem. 21, 746 (1978). Pode também ser preparado seguindo o processo do Exemplo IA.

-38-

Claims

REIVINDICAÇÕES

15. - Processo para preparar sob uma forma cristalina uma mistura diastereomérica de sais de éster 1-pivaloiloxietílico de (S)-3(3,4-di-hidroxifenil)
-2-metilani^ na caracterizado por:

(a) se formar uma solução de (S)
-3-(3,4-di-hidroxife nil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo num solvente orgânico não polar, substancialmente não miscível com a água;

(b) se adicionar a esta solução um solvente hidroxilado formador de solvatos e um ácido oxigenado formador de sais, e

(c) se fazer contactar infimamente a mistura de prefe rência sob uma atmosfera de azoto durante um período de tempo suficiente para levar à cristalização dos sais dos isómeros (R) e (S).

25. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o passo (a) ser efectuado a temperaturas ambientes.

35. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a mistura no passo (c) ser

(i) agitada à temperatura ambiente durante um período de tempo suficiente para completar substancialmente a cristalização inicial e

(ii) arrefecida em seguida até uma temperatura inferior a 0°C e mantendo-se a agitação durante um período de tempo suficiente para completar substancialmente a cristalização.
4§. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por no passo (c) (ii), a temperatura

estar na gama de cerca de -25°C a 0°C.
5ã. - Processo de acordo dicação 3, caracterizado por no passo (c) (ii), adicional ser adicionado antes do arrefecimento

com a reivino solvente abaixo de
6ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a quantidade do solvente orgânico substancialmente não miscível com a água ser suficiente para produzir uma solução na qual a quantidade de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo é de preferência cerca de 10 por cento em peso ou menos.
7§. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a quantidade de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo estar na gama de cerca de 2 a cerca de 5 por cento em peso.
8§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente não polar substancial, mente não miscível com a água no passo (a) ser acetato de etilo.
9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a solução de (S)-3-(3,4-di-hidro xifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo num sol vente orgânico substancialmente não miscível com a água no passo (a) ser obtida a partir da mistura da reacção em bruto na preparação do produto éster (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo por

(1) adição do referido solvente orgânico não miscível com a água à mistura da reacção em bruto do produto éster

(2) lavagem da solução orgânica diluida resultante com

base aquosa e

(3) remoção mecênicamente da solução aquosa.
10®. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por o solvente hidroxilado ser sele£ cionado a partir de

(a) um alcanol inferior, de preferência etanol e

(b) água.

lll. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por o ácido oxigenado ser ácido fosfórico ou ácido tartárico.

121. - Processo de acordo com a reivin dicação 1, caracterizado por se preparar um sal solvato cri£ talino de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo com um ácido oxigenado.

131. - Processo de acordo com a reivin dicação 12, caracterizado por o ácido oxigenado ser seleccionado a partir de

(a) ácido fosfórico,

(b) ácido tartárico e

(c) uma mistura de ácidos fosfórico e tartárico.

141. - Processo de acordo com a reivin dicação 12, caracterizado por o solvato ser

(a) um alcanolato, de preferência etanolato, ou

(b) água.

II

-4115§. - Processo de acordo com a reivin dicação 12, caracterizado por se preparar um sal que é seleccionado a partir de:

) Etanolato de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo, ácido fosfórico;

Hidrato de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo, ácido (+)-tartárico/ácido fosfórico(3:1);

Hidrato de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-1-pivaloiloxietilo, ácido fosfórico e

Hidrato de (S)-3-(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,S)-l-pivaloiloxietilo, ácido (+)-tartárico.

16ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica apropriada para reduzir a hipertensão, caracterizado por se incluir na referida composição uma quantidade anti-hipertensiva de um sal solvato de (S)—3— -(3,4-di-hidroxifenil)-2-metilalaninato de (R,s)-1-pivaloilo} xietilo com um ácido oxigenado e um veículo farmaceuticamente

aceitável.