JP2960790B2 - 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 - Google Patents
経口投与用セファロスポリン水和物結晶Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はカプセル剤、錠剤および
顆粒剤の有効成分として有用な経口投与用セファロスポ
リン水和物結晶に関し、さらに詳しくは低毒性で製剤学
的に安定な、７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル塩酸塩一水和物結晶に関する。
顆粒剤の有効成分として有用な経口投与用セファロスポ
リン水和物結晶に関し、さらに詳しくは低毒性で製剤学
的に安定な、７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル塩酸塩一水和物結晶に関する。
【０００２】
【従来の技術】経口投与で活性なセファロスポリン抗生
物質である７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル（以下、Ｓ−１１０８と称する）は、最初
トリフルオロ酢酸塩として合成された（特開昭６３-８
９号）。本発明者らは、臨床適用可能なＳ−１１０８誘
導体の開発を目的としてさらに研究を重ね、Ｓ−１１０
８塩酸塩を開発し、公表した（第２９回、抗生物質およ
び化学療法に関するインターサイエンスカンファランス
（ＩＣＣＡＣ）講演要旨集、ヒューストン、アメリカ、
１９８９年９月１７−２０日）。
物質である７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル（以下、Ｓ−１１０８と称する）は、最初
トリフルオロ酢酸塩として合成された（特開昭６３-８
９号）。本発明者らは、臨床適用可能なＳ−１１０８誘
導体の開発を目的としてさらに研究を重ね、Ｓ−１１０
８塩酸塩を開発し、公表した（第２９回、抗生物質およ
び化学療法に関するインターサイエンスカンファランス
（ＩＣＣＡＣ）講演要旨集、ヒューストン、アメリカ、
１９８９年９月１７−２０日）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来のＳ−１１０８塩
酸塩の製造方法および従来法で製造された該生成物は以
下の問題点を有していた。 １．Ｓ−１１０８塩酸塩無水物（ＩＣＣＡＣで発表した
製品：エタノ−ル、メチルイソブチルケトンからの再結
晶品）は吸水性で粉末化、製剤化などの操作中に部分的
吸湿が起きて含水量が変動するため、製品の品質保持、
有効成分含量、操作性などの信頼性が低い。 ２．塩酸塩は低毒性であるが、再結晶溶媒、例えばエタ
ノール、メチルイソブチルケトンなどの除去が困難であ
る。 ３．粗製Ｓ−１１０８塩酸塩を再結晶する場合、再結晶
溶媒の除去が困難である。例えば通常の再結晶溶媒を使
用した場合、乾燥後も薬学的に許容し得る量を越える溶
媒が結晶に残留し、この量は厚生省の基準をはるかに上
まわる値である。たとえエタノ−ル、メチルイソブチル
ケトンなどの低沸点溶媒から再結晶した場合にも溶媒を
所望の程度に除去することは困難である。しかも、Ｓ−
１１０８はエタノ−ル、メチルイソブチルケトン等には
溶け難い。
酸塩の製造方法および従来法で製造された該生成物は以
下の問題点を有していた。 １．Ｓ−１１０８塩酸塩無水物（ＩＣＣＡＣで発表した
製品：エタノ−ル、メチルイソブチルケトンからの再結
晶品）は吸水性で粉末化、製剤化などの操作中に部分的
吸湿が起きて含水量が変動するため、製品の品質保持、
有効成分含量、操作性などの信頼性が低い。 ２．塩酸塩は低毒性であるが、再結晶溶媒、例えばエタ
ノール、メチルイソブチルケトンなどの除去が困難であ
る。 ３．粗製Ｓ−１１０８塩酸塩を再結晶する場合、再結晶
溶媒の除去が困難である。例えば通常の再結晶溶媒を使
用した場合、乾燥後も薬学的に許容し得る量を越える溶
媒が結晶に残留し、この量は厚生省の基準をはるかに上
まわる値である。たとえエタノ−ル、メチルイソブチル
ケトンなどの低沸点溶媒から再結晶した場合にも溶媒を
所望の程度に除去することは困難である。しかも、Ｓ−
１１０８はエタノ−ル、メチルイソブチルケトン等には
溶け難い。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、薬学的品
質が安定で、溶媒の残存量が少なく、臨床上有用なＳ−
１１０８製品を得ることを目的として鋭意研究を重ねた
結果、粗Ｓ-１１０８塩酸塩（アミノ保護基を除去後、
希エタノール／塩酸／メチルイソブチルケトンから結晶
化し、減圧乾燥して得られる製品）を希メタノ−ル／塩
酸から再結晶することにより、溶媒残留量が少なく品質
が安定で臨床上有用なＳ−１１０８塩酸塩一水和物が得
られることを見い出し、本発明を完成するに至った。こ
のようにして得られたＳ−１１０８塩酸塩一水和物は、
表１に記載のＸ線回折像を示し、その品質は、後述する
表４の結晶中残存溶媒量の比較データから分かるように
低毒性であり、臨床上有用である。このＳ−１１０８塩
酸塩一水和物は以下の式で示される。
質が安定で、溶媒の残存量が少なく、臨床上有用なＳ−
１１０８製品を得ることを目的として鋭意研究を重ねた
結果、粗Ｓ-１１０８塩酸塩（アミノ保護基を除去後、
希エタノール／塩酸／メチルイソブチルケトンから結晶
化し、減圧乾燥して得られる製品）を希メタノ−ル／塩
酸から再結晶することにより、溶媒残留量が少なく品質
が安定で臨床上有用なＳ−１１０８塩酸塩一水和物が得
られることを見い出し、本発明を完成するに至った。こ
のようにして得られたＳ−１１０８塩酸塩一水和物は、
表１に記載のＸ線回折像を示し、その品質は、後述する
表４の結晶中残存溶媒量の比較データから分かるように
低毒性であり、臨床上有用である。このＳ−１１０８塩
酸塩一水和物は以下の式で示される。
【化１】
【０００５】即ち本発明は、下記の表２で示されるＸ線
回折像を示す７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル塩酸塩一水和物の結晶を提供するものであ
る。なお下記表２のＸ線回折像は表３記載の従来例の塩
酸塩のＸ線回折像とは明らかに異なっている。
回折像を示す７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル塩酸塩一水和物の結晶を提供するものであ
る。なお下記表２のＸ線回折像は表３記載の従来例の塩
酸塩のＸ線回折像とは明らかに異なっている。
【０００６】
【表２】 管球：Cu。管電圧：60Kv。管電流：200mA。波長：1.540
56オングストロ−ム。
56オングストロ−ム。
【０００７】
【表３】 管球：Cu。管電圧：60Kv。管電流：200mA。波長：1.540
56オングストロ−ム。 本発明のＳ−１１０８塩酸塩一水和物は、粗製の７β-
[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイ
ルアミノ]-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-
４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩
をメタノ−ル−水から再結晶することにより得ることが
できる。
56オングストロ−ム。 本発明のＳ−１１０８塩酸塩一水和物は、粗製の７β-
[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイ
ルアミノ]-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-
４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩
をメタノ−ル−水から再結晶することにより得ることが
できる。
【０００８】本発明方法の出発物質は、アミノ基が保護
されていてもよい７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チア
ゾリル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオ
キシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸アルカリ金属塩
とアルカン酸ハロゲン化アルキルエステルとを、相間移
動触媒の存在下に反応させることによりアミノ基が保護
されていてもよい７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チア
ゾリル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオ
キシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸アルカノイルオ
キシアルキルエステルを得、該エステルを塩酸塩とする
ことで調製することができる。本発明はまた、上記エス
テル製造方法をも提供するものである。
されていてもよい７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チア
ゾリル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオ
キシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸アルカリ金属塩
とアルカン酸ハロゲン化アルキルエステルとを、相間移
動触媒の存在下に反応させることによりアミノ基が保護
されていてもよい７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チア
ゾリル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオ
キシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸アルカノイルオ
キシアルキルエステルを得、該エステルを塩酸塩とする
ことで調製することができる。本発明はまた、上記エス
テル製造方法をも提供するものである。
【０００９】以下に本発明に適した条件の一例を述べる
が、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
再結晶に用いる粗Ｓ-１１０８塩酸塩は、具体的には後
述の製造例に示すように、アミノ基を保護した遊離酸を
エステル溶媒−水中、相間移動触媒の存在下にピバリン
酸ヨ−ドメチルエステルで、あるいはアミド溶媒中、塩
基の存在下にピバリン酸ヨ−ドメチルエステルで、エス
テル化してエステルを得た後、ジクロロメタン中、ルイ
ス酸でアミノ保護基を除去することにより製造すること
ができる。次いで、これを希エタノール／メチルイソブ
チルケトン／塩酸などから結晶化し、乾燥する。出発物
質である粗生成物（塩酸塩）は水分、ジクロロメタン、
エタノール、過剰量の塩酸、メチルイソブチルケトンな
どを含んでいてもよい。
が、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
再結晶に用いる粗Ｓ-１１０８塩酸塩は、具体的には後
述の製造例に示すように、アミノ基を保護した遊離酸を
エステル溶媒−水中、相間移動触媒の存在下にピバリン
酸ヨ−ドメチルエステルで、あるいはアミド溶媒中、塩
基の存在下にピバリン酸ヨ−ドメチルエステルで、エス
テル化してエステルを得た後、ジクロロメタン中、ルイ
ス酸でアミノ保護基を除去することにより製造すること
ができる。次いで、これを希エタノール／メチルイソブ
チルケトン／塩酸などから結晶化し、乾燥する。出発物
質である粗生成物（塩酸塩）は水分、ジクロロメタン、
エタノール、過剰量の塩酸、メチルイソブチルケトンな
どを含んでいてもよい。
【００１０】再結晶溶媒の使用量は、粗Ｓ-１１０８塩
酸塩に対してメタノールを１〜１０重量部、好ましくは
２〜６重量部、水を１〜１２重量部、好ましくは２〜７
重量部の割合で用いる。また、再結晶中に塩酸が外れる
のを防ぐ目的で、粗Ｓ-１１０８塩酸塩に対して適当量
の塩酸、通常０.１〜１.５当量、好ましくは０.１５〜
０.５当量の塩酸を用いるとよいが、塩酸の量は通常１
当量以下で充分である。反応温度は−３０〜４０℃、好
ましくは−２５〜３０℃、晶出温度は０〜３０℃、好ま
しくは０〜１０℃である。
酸塩に対してメタノールを１〜１０重量部、好ましくは
２〜６重量部、水を１〜１２重量部、好ましくは２〜７
重量部の割合で用いる。また、再結晶中に塩酸が外れる
のを防ぐ目的で、粗Ｓ-１１０８塩酸塩に対して適当量
の塩酸、通常０.１〜１.５当量、好ましくは０.１５〜
０.５当量の塩酸を用いるとよいが、塩酸の量は通常１
当量以下で充分である。反応温度は−３０〜４０℃、好
ましくは−２５〜３０℃、晶出温度は０〜３０℃、好ま
しくは０〜１０℃である。
【００１１】晶出時間は溶媒の組成にもよるが、３０分
〜１０時間、通常、１〜３時間の範囲である。一水和物
結晶は水を失い難く、組成が広範な条件下に一定となる
ので、この結晶の乾燥には、常温、常圧、送風、温風、
減圧、乾燥剤による除湿など通常の工業的乾燥条件を採
用できる。
〜１０時間、通常、１〜３時間の範囲である。一水和物
結晶は水を失い難く、組成が広範な条件下に一定となる
ので、この結晶の乾燥には、常温、常圧、送風、温風、
減圧、乾燥剤による除湿など通常の工業的乾燥条件を採
用できる。
【００１２】以下に実施例を挙げ、本発明を詳しく説明
する。
する。
【実施例】製造例１ ７β-［(Ｚ)-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４
-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモ
イルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸・ナトリ
ウム塩５０ｇをジメチルホルムアミド２５０mlにとか
し、無水炭酸ナトリウム１.４ｇ（０.３当量）を加え、
-２５℃に冷却しつつピバリン酸ヨ−ドメチルエステル
２５.２ｇ（１.２当量）を加える。混合物を-２２.５℃
で３時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル２５０mlでう
すめ、水２５０mlで洗い、約１５０ml迄濃縮後、ヘキサ
ン１００mlを滴下、結晶を析出させる。−１０℃に２時
間放置後、結晶を濾取、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）混液で洗浄、減圧乾燥すれば、７β-［(Ｚ)-２-
（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル５０.５ｇを得る。白色結晶。収率：８７
％。
-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモ
イルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸・ナトリ
ウム塩５０ｇをジメチルホルムアミド２５０mlにとか
し、無水炭酸ナトリウム１.４ｇ（０.３当量）を加え、
-２５℃に冷却しつつピバリン酸ヨ−ドメチルエステル
２５.２ｇ（１.２当量）を加える。混合物を-２２.５℃
で３時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル２５０mlでう
すめ、水２５０mlで洗い、約１５０ml迄濃縮後、ヘキサ
ン１００mlを滴下、結晶を析出させる。−１０℃に２時
間放置後、結晶を濾取、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）混液で洗浄、減圧乾燥すれば、７β-［(Ｚ)-２-
（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−ル-４-イ
ル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル５０.５ｇを得る。白色結晶。収率：８７
％。
【００１３】製造例２ ７β-［(Ｚ)-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４
-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモ
イルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸・ナトリ
ウム塩５０ｇを水１００mlにとかし、酢酸エチル２５０
ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム５.６ｇ（０.２
当量）とピバリン酸ヨ−ドメチルエステル２５.２ｇ
（１.２当量）を順次加える。混合物をｐＨ５.０に保ち
ながら３０℃で４時間撹拌した後、酢酸エチル層を分
取、酢酸エチル２００mlでうすめ、水７５０mlで洗い、
約１５０ml迄濃縮後、メチルイソブチルケトン１００ml
を滴下、結晶を析出させる。結晶液を再度約１５０ml迄
濃縮後、０℃に２時間放置した後、結晶を濾取、メチル
イソブチルケトンで洗浄、減圧乾燥すれば、７β-
［(Ｚ)-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−
ル-４-イル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル５２.５ｇを得る。白色結晶。収
率：９０％。
-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモ
イルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸・ナトリ
ウム塩５０ｇを水１００mlにとかし、酢酸エチル２５０
ml、臭化テトラ-ｎ-ブチルアンモニウム５.６ｇ（０.２
当量）とピバリン酸ヨ−ドメチルエステル２５.２ｇ
（１.２当量）を順次加える。混合物をｐＨ５.０に保ち
ながら３０℃で４時間撹拌した後、酢酸エチル層を分
取、酢酸エチル２００mlでうすめ、水７５０mlで洗い、
約１５０ml迄濃縮後、メチルイソブチルケトン１００ml
を滴下、結晶を析出させる。結晶液を再度約１５０ml迄
濃縮後、０℃に２時間放置した後、結晶を濾取、メチル
イソブチルケトンで洗浄、減圧乾燥すれば、７β-
［(Ｚ)-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノチアゾ−
ル-４-イル）-２-ペンテノイルアミノ］-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル５２.５ｇを得る。白色結晶。収
率：９０％。
【００１４】製造例３ ７β-[(Ｚ)-２-（２-ｔ-ブトキシカルボニルアミノ-４-
チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル１０ｇをジクロロメタン１５０ml
にとかし、０℃として四塩化チタン（１１.４ｇ：４当
量）を０±２℃に維持しながら３０分間に滴下し、混合
物を３０分間撹拌する。反応液を−３℃に冷却したエタ
ノ−ル８０mlと水５０mlの混液に加え、次いで１０±２
℃に維持しながら２０％水酸化ナトリウム水２０mlを滴
下する。有機層を分取し、水５０ml−エタノ−ル３０ml
混液；２.４％炭酸水素ナトリウム水−エタノ−ル混
液；および水５０mlで洗い、３０mlまで濃縮し、メチル
イソブチルケトン３０mlで希釈後、２０±２℃に調節し
たエタノ−ル（１０ml）、メチルイソブチルケトン（１
０ml）および３５％塩酸（２.３ｇ）の混液中に１０分
間に滴下して生成物を晶析させる。同温で３０分間撹拌
し、５±２℃で２時間放置後、析出する結晶を濾取す
る。結晶を冷メチルイソブチルケトン３０mlとジクロル
メタン３０mlで順次洗浄後、減圧乾燥すれば、７β-
[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイ
ルアミノ]-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-
４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩
の白色結晶８.１ｇを得る。収率：８６％。 結晶中無水Ｓ−１１０８含有量（高速液体クロマトグラ
フィ−法）：９５.８％。 水分（カ−ル・フィッシャ−法）：３.２％。 溶媒量（ガスクロマトグラフィ−法）：メチルイソブチ
ルケトン：０.３％。 エタノ−ル：０.３％。ジクロルメタン：０.０１％。
チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル１０ｇをジクロロメタン１５０ml
にとかし、０℃として四塩化チタン（１１.４ｇ：４当
量）を０±２℃に維持しながら３０分間に滴下し、混合
物を３０分間撹拌する。反応液を−３℃に冷却したエタ
ノ−ル８０mlと水５０mlの混液に加え、次いで１０±２
℃に維持しながら２０％水酸化ナトリウム水２０mlを滴
下する。有機層を分取し、水５０ml−エタノ−ル３０ml
混液；２.４％炭酸水素ナトリウム水−エタノ−ル混
液；および水５０mlで洗い、３０mlまで濃縮し、メチル
イソブチルケトン３０mlで希釈後、２０±２℃に調節し
たエタノ−ル（１０ml）、メチルイソブチルケトン（１
０ml）および３５％塩酸（２.３ｇ）の混液中に１０分
間に滴下して生成物を晶析させる。同温で３０分間撹拌
し、５±２℃で２時間放置後、析出する結晶を濾取す
る。結晶を冷メチルイソブチルケトン３０mlとジクロル
メタン３０mlで順次洗浄後、減圧乾燥すれば、７β-
[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイ
ルアミノ]-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-
４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩
の白色結晶８.１ｇを得る。収率：８６％。 結晶中無水Ｓ−１１０８含有量（高速液体クロマトグラ
フィ−法）：９５.８％。 水分（カ−ル・フィッシャ−法）：３.２％。 溶媒量（ガスクロマトグラフィ−法）：メチルイソブチ
ルケトン：０.３％。 エタノ−ル：０.３％。ジクロルメタン：０.０１％。
【００１５】実施例１ ０.５％塩酸６７mlを１５℃に保った７β-[(Ｚ)-２-
（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ]
-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル・塩酸塩（２３
ｇ；３６.７ミリモル）のメタノ−ル６９ml溶液中に１
５分間に滴下する。混合物を氷冷下に４時間かきまぜ
る。生成する沈殿を濾取、冷水で洗浄後、乾燥すれば、
７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペン
テノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシメチル-３-セ
フェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
・塩酸塩一水和物の精結晶２１.９ｇを得る。収率：９
５.０％。mp.１６３℃（分解）。熱示差分析図＝約７０
℃〜９５℃の間に水１分子（２.８９％：７回の平均
値）が離脱後、１３０℃から分解が始まる。
（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ]
-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル・塩酸塩（２３
ｇ；３６.７ミリモル）のメタノ−ル６９ml溶液中に１
５分間に滴下する。混合物を氷冷下に４時間かきまぜ
る。生成する沈殿を濾取、冷水で洗浄後、乾燥すれば、
７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペン
テノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシメチル-３-セ
フェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステル
・塩酸塩一水和物の精結晶２１.９ｇを得る。収率：９
５.０％。mp.１６３℃（分解）。熱示差分析図＝約７０
℃〜９５℃の間に水１分子（２.８９％：７回の平均
値）が離脱後、１３０℃から分解が始まる。
【００１６】実施例２ 実施例１と同一の原料化合物（２３ｇ；３６.７ミリモ
ル）をメタノール１３８mlにとかし、１５℃の０.２％
塩酸１６０ml中に３０分間に滴下する。混合物を氷冷下
に１０時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取し、冷水で
洗浄後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２０ｇを
得る。収率：８６.９％。
ル）をメタノール１３８mlにとかし、１５℃の０.２％
塩酸１６０ml中に３０分間に滴下する。混合物を氷冷下
に１０時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取し、冷水で
洗浄後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２０ｇを
得る。収率：８６.９％。
【００１７】実施例３ 実施例１と同一の原料化合物（４０ｇ；６３.９ミリモ
ル）を１０℃のメタノール１２０mlにとかし、２０℃の
０.２４％塩酸２４２ml中に３０分間に滴下する。同温
で１５分間および３℃で２時間かきまぜる。生成する沈
殿を濾取し、冷水２００mlで洗浄後、乾燥すれば、実施
例１と同一の精結晶３８ｇを得る。収率：９５.０％。
ル）を１０℃のメタノール１２０mlにとかし、２０℃の
０.２４％塩酸２４２ml中に３０分間に滴下する。同温
で１５分間および３℃で２時間かきまぜる。生成する沈
殿を濾取し、冷水２００mlで洗浄後、乾燥すれば、実施
例１と同一の精結晶３８ｇを得る。収率：９５.０％。
【００１８】実施例４ 実施例１と同一の原料化合物（２３ｇ；３６.７ミリモ
ル）をメタノ−ル４６mlにとかし、１０℃の０.６％塩
酸５５ml中に３０分間に滴下する。混合物を氷冷下に３
時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取し、冷水で洗浄
後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２２ｇを得
る。収率：９５.６％。
ル）をメタノ−ル４６mlにとかし、１０℃の０.６％塩
酸５５ml中に３０分間に滴下する。混合物を氷冷下に３
時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取し、冷水で洗浄
後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２２ｇを得
る。収率：９５.６％。
【００１９】実施例５ 実施例１と同一の原料化合物（２３ｇ；３６.７ミリモ
ル）をメタノ−ル１１５mlにとかし、１０℃の０.３％
塩酸１１５ml中に３０分間に滴下する。混合物を氷冷下
に５時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取、冷水で洗浄
後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２１.５ｇを
得る。収率：９３.４％。
ル）をメタノ−ル１１５mlにとかし、１０℃の０.３％
塩酸１１５ml中に３０分間に滴下する。混合物を氷冷下
に５時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取、冷水で洗浄
後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２１.５ｇを
得る。収率：９３.４％。
【００２０】実施例６ 実施例１と同一の原料化合物（２３ｇ；３６.７ミリモ
ル）をメタノ−ル９２mlにとかし、２５℃の０.４％塩
酸８０ml中に３０分間に滴下する。混合物を氷冷下に７
時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取し、冷水で洗浄
後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２１.８ｇを
得る。収率：９４.８％。
ル）をメタノ−ル９２mlにとかし、２５℃の０.４％塩
酸８０ml中に３０分間に滴下する。混合物を氷冷下に７
時間かきまぜる。生成する沈殿を濾取し、冷水で洗浄
後、乾燥すれば、実施例１と同一の精結晶２１.８ｇを
得る。収率：９４.８％。
【００２１】
【発明の効果】Ｓ−１１０８塩酸塩無水物は容易に水一
分子を吸収して本発明のＳ−１１０８塩酸塩一水和物と
なる。本発明方法によれば、下記表４に示したように、
製造例３の旧法よりも結晶中の残留有機溶媒が少なく、
低毒性であり、品質が安定で製剤化に適した経口投与用
セファロスポリン抗生物質である、Ｓ−１１０８塩酸塩
一水和物を得ることができる。
分子を吸収して本発明のＳ−１１０８塩酸塩一水和物と
なる。本発明方法によれば、下記表４に示したように、
製造例３の旧法よりも結晶中の残留有機溶媒が少なく、
低毒性であり、品質が安定で製剤化に適した経口投与用
セファロスポリン抗生物質である、Ｓ−１１０８塩酸塩
一水和物を得ることができる。
【００２２】
【表４】 注）ＭＩＢＫ＝メチルイソブチルケトン
【図１】 ７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル塩酸塩一水和物のＸ線回折像を示すグラ
フ。
ル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル塩酸塩一水和物のＸ線回折像を示すグラ
フ。
【図２】 ７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-チアゾリ
ル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル塩酸塩無水物のＸ線回折像を示すグラフ。
ル）-２-ペンテノイルアミノ]-３-カルバモイルオキシ
メチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイルオキシメ
チルエステル塩酸塩無水物のＸ線回折像を示すグラフ。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 501/00 - 501/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 下表のＸ線回折像を示す７β-[(Ｚ)-２-
（２-アミノ-４-チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ]
-３-カルバモイルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル塩酸塩一水和物の
結晶。 【表１】 - 【請求項２】 粗製の７β-[(Ｚ)-２-（２-アミノ-４-
チアゾリル）-２-ペンテノイルアミノ]- ３-カルバモイ
ルオキシメチル-３-セフェム-４-カルボン酸ピバロイル
オキシメチルエステル塩酸塩をメタノ−ル−水から再結
晶することを特徴とする請求項１の一水和物結晶の製造
方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6013791A JP2960790B2 (ja) | 1991-03-25 | 1991-03-25 | 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6013791A JP2960790B2 (ja) | 1991-03-25 | 1991-03-25 | 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04295485A JPH04295485A (ja) | 1992-10-20 |
| JP2960790B2 true JP2960790B2 (ja) | 1999-10-12 |
Family
ID=13133453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6013791A Expired - Lifetime JP2960790B2 (ja) | 1991-03-25 | 1991-03-25 | 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2960790B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101366216B1 (ko) | 2010-09-03 | 2014-02-24 | 영진약품공업주식회사 | 세팔로스포린계 항생제의 정제 방법 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
| CN100528233C (zh) * | 2003-10-29 | 2009-08-19 | 盐野义制药株式会社 | 不愉快味道改善了的包覆制剂的制造方法 |
| TWI364282B (en) * | 2005-01-31 | 2012-05-21 | Shionogi & Co | Cefcapene pivoxil methanesulfonic acid salt |
| CN101863906B (zh) * | 2010-07-07 | 2012-08-29 | 福建省福抗药业股份有限公司 | 盐酸头孢卡品酯一水合物的结晶方法 |
| CN104557977A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-29 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 盐酸头孢卡品酯的精制方法 |
| CN105131017B (zh) * | 2015-09-09 | 2017-07-25 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 |
| CN106083896A (zh) * | 2016-08-23 | 2016-11-09 | 陕西思尔生物科技有限公司 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法 |
-
1991
- 1991-03-25 JP JP6013791A patent/JP2960790B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101366216B1 (ko) | 2010-09-03 | 2014-02-24 | 영진약품공업주식회사 | 세팔로스포린계 항생제의 정제 방법 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04295485A (ja) | 1992-10-20 |
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