JP4192599B2 - アミノチアゾール誘導体の無水物の製造方法 - Google Patents
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Description
(式中、R1はアシル基、保護されたカルボキシ(低級)アルキル基またはアルキル基を意味する。)
アミノチアゾール誘導体は、通常1分子または2分子の結晶水を有する。アミノチアゾール誘導体の酸クロリドを合成するために、障害となる結晶水を効率良く除去することを目的とする。
すなわち、この発明の目的は、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ化合物の無水物の新規工業的製造法を提供することである。
従来、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ化合物(I)の水和物を用いて、酸クロリドを合成していたが、結晶水の1または2分子の等量数だけハロゲン化試剤を多く使用する必要があり、通常約3等量使用していた。しかし本発明により化合物(I)の結晶水を除去し、無水物にすることで、ハロゲン化試剤の使用量を約1〜1.2等量に減量できた。このハロゲン化試剤の減量により、環境負荷の低減を行うことができた。
この発明の発明者等は、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ化合物の工業的製造法を鋭意研究し、その結果として2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ化合物の結晶水含有結晶から、容易に結晶水を除去できる新規製造方法を完成することに成功した。
この発明の製造法によって得られる、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシ化合物(I)の無水物は、五塩化燐等のハロゲン化剤と反応して酸クロリド・塩酸塩(A)として7−アミノセファロ化合物と反応し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、抗菌薬を得るのに有用である。
この明細書の上記記載におけるR1の好適な例および説明を以下詳細に述べる。
好適な「アシル基」としては、脂肪族アシル基、ならびに芳香族環または複素環を含むアシル基が挙げられる。それらのアシル基の好適な例として、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル基;
例えばメトキシカルボニル、1−シクロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル基;
例えばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、1−メチルエタンスルホニル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基;
例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホニル基;
例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロイル基;
例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル(低級)アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
上記アシル部分は、塩素、臭素、フッ素および沃素のハロゲン等のような適当な置換基少なくとも1個を有していてもよい。
好適な「保護されたカルボキシ(低級)アルキル基」としては、例えばエステル化されたカルボキシ(低級)アルキル、さらに好ましくはメトキシカルボニルメチル、第3級ブトキシカルボニルエチル等の低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル、ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル等のモノもしくはジもしくはトリフェニル(低級)アルコキシカルボニル(低級)アルキル、クロロメトキシカルボニルメチル、2−ヨードエトキシカルボニルメチル等のモノもしくはジもしくはトリクロロ(低級)アルコキシカルボニル(低級)アルキル等が挙げられる。
好適な「アルキル基」としては、メチル、エチル基等が挙げられる。
この発明の目的化合物(I)の製造法を以下詳細に説明する。
製造法1
化合物(I)の結晶水をアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン溶媒中、またはアセトニトリル中で、加熱還流または懸濁後、結晶を濾過し、減圧乾燥することで結晶水の含有しない結晶を得る事ができる。
以下、この発明を製造例及び実施例に従って説明する。
製造例1−(1)
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノ酢酸エチル(シン異性体)(24.0g)をエタノール(216ml)に懸濁し、攪拌下、1N水酸化ナトリウム水溶液(125ml)を45℃で、1時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で2時間攪拌を行った。反応混合物を5℃に冷却し、1時間攪拌した。沈殿物を濾取して、エタノールで洗浄後、真空乾燥して2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム・二水和物(シン異性体)(24.6g)を得た。
mp:130−131℃(分解)
IR(ヌジョール):3520,3300,1600,1530cm−1
NMR(DMSO−d6,δ):6.97(2H,br s),7.33(1H,s)
製造例1−(2)
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ヒドロキシイミノ酢酸ナトリウム・二水和物(シン異性体)(24.6g)を水(160ml)に加え、20−30℃で攪拌した。無水酢酸(28.7g)を60分かけて滴下した。滴下中、20%炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを6.0±0.2にコントロールした。滴下終了後、攪拌を30分間行った後、6N塩酸を用いて、pHを2.5とした。反応液を5℃に冷却した後に、析出した結晶を濾過し、イソプロパノールおよびアセトンで順次洗浄した。得られた湿結晶を減圧乾燥して、結晶水2分子を含む2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−アセトキシイミノ酢酸(シン異性体)(23.9g)を得た。
IR(ヌジョール):3400,3100,1760,1630cm−1
NMR(DMSO−d6,δ):2.16(3H,s),7.21(1H,s)水分:14%
実施例1
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−アセトキシイミノ酢酸・2水和物(シン異性体)(20.0g)を、アセトン(200ml)に懸濁・攪拌し、55−56℃で1時間過熱・還流した。5℃に冷却後、結晶を濾過し、アセトンで洗浄後減圧乾燥して、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−アセトキシイミノ酢酸・無水結晶(16.4g)を得た。
IR(ヌジョール):3400,3100,1750,1600cm−1
NMR(DMSO−d6,δ):2.16(3H,s),7.21(1H,s)水分:0.5%
粉末X線回折(ピーク角度:2θ):2θ=14.7°付近、16.0°付近、19.0°付近、19.5°付近、20.5°付近、21.4°付近、24.5°付近、25.5°付近、25.8°付近、27.2°付近、30.2°付近に回折ピークを持ち、8.9°付近、14.3°付近、15.3°付近、17.2°付近、18.4°付近、19.6°付近、21.0°付近、22.3°付近、24.3°付近、26.7°付近、27.5°付近、28.5°付近、29.0°付近に回折ピークを持たないX線回折像を有する。
製造例2
水(400ml)に4−クロロ−2−(メトキシカルボニルメトキシイミノ)−3−オキソ酪酸(200g)を加え、5℃で懸濁・攪拌した。炭酸水素ナトリウム(71.2g)を用いて、結晶を溶解した。チオウレア(70.5g)を加えて、30℃で、アンモニア水溶液を用いてpHを5.5に保ちながら、60分反応させた。希釈塩酸を用いてpHを2とした後、5℃に冷却して30分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、冷水で洗浄した。減圧下乾燥して、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸・1水和物(シン異性体)(225.2g)(収率:96.5%)を得た。
IR(ヌジョール):3400,1770,1740,1660,1610cm−1
NMR(DMSO−d6,δ):3.68(3H,s),4.72(2H,s),6.87(1H,s),7.26(2H,s)
KF法(水分):6.7%
実施例2
アセトン(100ml)に、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸・1水和物(シン異性体)(10.0g)を懸濁・攪拌し、120分間過熱・還流した。析出している結晶を濾取した後、減圧乾燥して、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−メトキシカルボニルメトキシイミノ酢酸・無水物(シン異性体)(9.0g)(収率96%)を得た。
IR(ヌジョール):3350,1760,1740,1655cm−1
NMR(DMSO−d6,δ):3.68(3H,s),4.72(2H,s),6.87(1H,s),7.26(2H,s)
KF法(水分):0.5%
さらに、以下の参考例によって、最終生成物を高収率で得た。
参考例1−(1)
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−アセトキシイミノ酢酸・無水結晶(シン異性体)(12.5g)を塩化メチレン(125ml)に懸濁・攪拌して、−20〜−25℃に冷却した。五塩化燐(13.6g)を加え、同温度で15時間反応させた。析出した結晶を濾過し、塩化メチレンで洗浄後、減圧乾燥して、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−アセトキイミノアセチルクロリド・塩酸塩(シン異性体)(14.6g)を得た。
mp:128−130℃(分解)
IR(ヌジョール):3300,1800,1780,1640,1590cm−1
参考例1−(2)
7−アミノ−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(4.52g)と1,3−ビストリメチルシリルウレア(10.2g)を酢酸エチルエステル(80ml)に懸濁し、120分間加熱還流しシリル化して溶解した。反応液を−20℃に冷却し、2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−アセトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩(シン異性体)(6.25g)を加え、30分間反応させた。反応液に冷水(90ml)を加え、次いで生成する沈殿を濾取して、冷水で洗浄後、減圧乾燥して、7−[2−アミノチアゾール−4−イル]−2−アセトキイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(8.32g)(収率95%)を得た。
IR(ヌジョール):3250,1770,1750,1705,1650,1590,1540cm−1
NMR(DMSO−d6,δ):2.33(3H,s),3.60,3.87(2H,Abq,J=18Hz),5.23(1H,d,J=10Hz),5.60(1H,d,J=17Hz),58.2((1H,dd,J=8Hz,J=5Hz),6.92(1H,dd,J=10Hz,J=17Hz),7.17(1H,s),9.97(1H,d,J=8Hz)
参考例1−(3)
7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−アセトキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(1.3g)を水(13ml)に懸濁し、5℃で攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を用いて結晶を溶解し、塩化アンモニウム(670mg)を加え、炭酸ナトリウム水溶液を用いて、pHを8.5として60分間、同温度、同pHを維持して反応させた。希釈塩酸を用いて、pHを2.5とし、生成する沈殿を濾取して冷水で洗浄し、次いで減圧下乾燥して、7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−ヒドロキシイミノアセトアミド]−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(1.12g)(収率:95%)を得た。
IR(ヌジョール):3300,1780,1660,1605cm−1
NMR(DMSO−d6,δ):3.53,3.80(2H,Abq,J=18Hz),5.17(1H,d,J=5Hz),5.28(1H,D,J=10Hz),5.57(1H,d,J=17Hz),5.75(1H,dd,J=17Hz,J=10Hz),7.07(2H,br s),9.42(1H,d,J=8Hz),11.25(1H,br s)
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