JPH02101081A - セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、熱安定性を有し製剤上並びに医療上使用し易
い（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２〔（Ｉｓ）−１−カルボキンエ
トキシイミノジアセトアミド〕−３−〔（１−エチル−
４−ピリジニオ）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレイトの結晶性二塩酸塩及びその製造法に関す
るものである。

〔従来の技術〕

（６Ｒ，？Ｒ）　−７−〔（Ｚ）　−２−（２−−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−〔（１Ｓ）１−カルボ
キシエトキシイミノ〕アセトアミド〕３−　〔（１−エ
チル−４−ピリジニオ）チオメチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレイトは非晶形す）　ＩＪウム塩として
特開昭６１−３０２９３２号公報で開示されている。そ
して、この化合物はダラム陽性菌からダラム陰性菌まで
広範囲な抗菌力を有する優れた化合物である。

〔発明が解決しようとする課題〕

前述の如く、前記セファロスポリン誘導体の非晶形す）
　ＩＪウム塩は無毒性で広範囲の抗菌力を持つ極めて優
れた化合物であるが、熱安定性に欠けるため製剤上、医
療上満足のいくものではなかった。

本発明はこのセファロスポリン誘導体の熱安定性を改善
し、製剤上、医療上使用し易い結晶性塩を得ることを目
的とするものである。

〔課題を解決するだめの手段〕

本発明者らは、式（１）で示される（６Ｒ，７Ｒ）１−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール４−イル’）−
２−〔（Ｉｓ）−１−カルボキシエトキシイミノ〕アセ
トアミド〕−３−〔（ｌ−エチル−４−ピリジニオ）チ
オメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレイト の特にその熱安定性について研究を重ねたところ、本化
合物の精製物が非晶形固体として得られている点に着目
し、これを結晶性二塩酸塩としたところ、長期間保存、
高温での貯蔵でも、その活性が殆ど失われないことを見
出し本発明を完成した。

本発明は（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２〔（Ｉｓ）−１−カルボ
キシエトキシイミノ〕アセトアミド）−３−〔（１−エ
チル−４−ピリジニオ）チオメチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレイト結晶性二塩酸塩、並びにアミノ基
及びカルボキシル基が保護された上記式（１）のセファ
ロスポリン誘導体を脱保護し、後これを塩酸水溶液から
結晶化させることによる、（６Ｒ，７Ｒ）７−　〔（Ｚ
）−１−（２−アミノチアゾール−４イル）−１−〔（
Ｉｓ）−１−カルボキシエトキンイミノ〕アセトアミド
）−３−〔（１−エチル−４−ピリジニオ）チオメチル
〕セフ−３−エム−４−カルボキシレイト結晶性二塩酸
塩の製造法である。

本発明の上記セファロスポリン誘導体の結晶性二塩酸塩
を製造するには、式（１）で示されるセファロスポリン
誘導体のチアゾール環の２位のアミノ基、エトキンイミ
ノ基の１位のカルボキシル基及びセフェム環の４位のカ
ルボキシル基がトリチル基、メトキンベンジル基、ジフ
ェニルメチル基等の一般にセファロスポリン化合物の合
成に使用する保護基により保護されたものを、脱保護反
応例えば、ギ酸を溶媒として用い、塩酸、硫酸、臭化水
素酸等の酸（好適には塩酸）を用いた酸分解反応、酸を
加えることなくギ酸のみで３０〜５０℃程度に加熱する
などの脱保護反応に付し、脱保護を行う。

このようにして脱保護した化合物は、反応液から、式（
１）のセファロスポリン誘導体の非晶形の塩又は双性イ
オン体として単離し、これを塩酸水溶液に溶解し、冷却
下結晶化させるか、又はこれら非晶形固体を単離するこ
となく、反応混合物を水と混和しない有機溶媒と水で抽
出し、その水層を分離し、この水層に塩酸と水に混和す
る有機溶媒を加え結晶化させることにより、本発明の式
（１）で示されるセファロスポリン誘導体の結晶性二塩
酸塩を得ることができる。

非晶形の塩を分離する方法においては、前記脱保護反応
において酸分解を行った場合、得られた反応混合物を脱
保護反応が完了した時点で、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン、エタノール、ｎ−プロ
パツール、インプロパツール等の有機溶媒、好適にはア
セトンを加えて、式（１）で示されるセファロスポリン
誘導体の非晶形塩を得る。この処理により、脱保護され
たトリフェニルメタノール、ジフェニルメタノール。

ｐ−メトキシベンジルアルコ−等は有機溶媒に溶解し除
去される。

かくして得られた式（１）で示されるセファロスポリン
誘導体の非晶形塩を塩酸水溶液、好適には６当量以上の
塩酸を有する水溶液中で０〜１０℃で、種結晶を加え約
１０時間以上かけて結晶を析出させると式（１）で示さ
れるセファロスポリン誘導体の結晶性二塩酸塩が得られ
る。

非晶形双イオン体を単離する方法においては、脱保護反
応が完了した反応混合物を０〜１０℃のイソプロピルア
ルコールなどに加え、アルモニア。

トリエチルアミノ、ピリジンなどの有機塩基、好適には
濃アンモニア水でｐＨを３．７〜４．２　に調整し、沈
澱を生成させ、式（１）で示されるセファロスポリン誘
導体の非晶形双性イオン体を単離する。なお、本非晶形
双性イオン体は特開昭６１−３０２９３２号公報に開示
された非晶形ナトリウム塩をアルコール中、塩酸でｐＨ
４，０に調整しても容易に得られる。

この非晶形双性イオン体を塩酸を用いて水に溶解し、低
温で濃塩酸を加える。この場合、好適には約３当量の塩
酸を用いて約１０倍量以下の水に溶解し、０〜１０ｔで
少なくとも５当量以上の濃塩酸を使用する。この溶液に
種結晶を加え１０時間以上かけて結晶を析出させると式
（１）で示されるセファロスポリン誘導体の結晶性二塩
酸塩が得られる。

非晶形固体を単離させることなく、ギ酸と塩酸による脱
保護反応混合物より結晶性二塩酸塩を得る方法において
は、脱保護反応が完了した反応液の水層を分液し、次い
で水と混和しないジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、酢酸エチル等の有機溶媒、好適にはジイソプロ
ピルエーテルで洗浄し、水とアセトン等の水と混和する
有機溶媒及び塩酸を加える。好適には水層に含有される
二塩酸塩に対して４〜６倍量、アセトン１０〜２０倍量
、塩酸０〜５当量の範囲で加える。

この溶液を０〜１０℃で種結晶を加え、１０時間以上か
けて結晶を析出させる。

以上の如くして析出された結晶の分離は、通常の方法、
例えば真空濾過で行い、次いでアセトン。

メチルエチルケトン１　メタノール、エタノール。

ｎ−プロパツール、インプロピロバノール等の有機溶媒
を単独又は混合溶媒、好適にはアセトンとエタノール混
合溶媒を用いて結晶を洗浄する。その後３０〜６０℃で
減圧乾燥し、式（１）で示されるセファロスポリン誘導
体の結晶性二塩酸塩を得る。

なお、上記製法において、脱保護反応生成物より、非晶
形固体を単離せずに結晶性二塩酸塩を析出させる方法は
、単離工程が省略でき工業的に適した方法である。

以上の如くして得られた本発明の式（１）で示されるセ
ファロスポリン誘導体の結晶性二塩酸塩は極めて高純度
の針状結晶であり、セファロスポリン１分子に対して少
なくとも２分子の塩酸を含有し、また４０％（重量）未
満の含水量を有している。

本物質は室温での長期保存、６０℃及びそれ以上の高温
で１週間の貯蔵でも、式（１）で示されるセファロスポ
リン誘導体の有する抗菌活性は殆ど失われることがなか
った。

次に本発明の実施例を挙げ、更に詳しく説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。

〔実施例コ 例１ ｐ−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）　−７〔（Ｚ）　
−２−（２−）ジチルアミノチアゾール４−イル）　−
２−〔（Ｉ　５）−１−ジフェニルメトキシカルボニル
エトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−（（１−エチル
−４−ピリジニオ）チオメチル〕セフ−３−エム−４−
カルボキシレイト　クロライド２５．４　ｇを８８％ギ
酸５０．８　ｄに溶解し、アニソール２５．４−を加え
る。１５〜２０℃に冷却後、濃塩酸１２．７ｍ＋！を加
える。この混合物を２０〜２２℃で４時間攪拌後、水層
を分離し、イソプロピルエーテルで洗浄する。

この水層３９ｒｎＩ！に水１７−、アセトン１８７ｍ１
を加え、０〜５℃に冷却後、種結晶を加え一夜攪拌し結
晶を析出させる。結晶を減圧濾過し、アセトンとエタノ
ール（４：１）の混合溶媒２１祿で洗浄し、４０℃で一
夜減圧乾燥すると（６Ｒ，７Ｒ）　−７〔（Ｚ）−２−
（アミノチアゾール−４−イル）２−〔（Ｉｓ）　−１
−カルボキシエトキシイミノ〕アセトアミド）−３−１
：　（１−エチル−４ヒリシニオ）チオメチル〕セフ−
３−エム−４カルボキシレイト結晶性二塩酸塩１０．２
ｇ　（７１％）を得る。

ＮＭＲ（０２０）　　δ： １５７　（屯　Ｊ＝６．９２Ｈｚ）、　　１．５７　　
（ｔ、　　Ｊ　　＝７．４４Ｈｚ）３．５８及び３．７
９　　（ＡＢｑ、　　Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、　　４．３
９　　及び４．４３（＾Ｂｑ、　Ｊ　〜１３．３ｔｌｚ
）、　４．４７　（ｑ、　Ｊ　＝７．４４Ｈｚ）。

４．９８　（ｑ、　Ｊ＝６．９２Ｈｚ）、　５．２５　
（ｑ、　Ｊ　＝４．６２Ｈｚ）。

５８２　（ｄ　　Ｊ＝４．６２Ｈｚ）、　　７．２３（
ｓ）、　　７．８３及び８５１（八Ｂｑ、　　Ｊ　　＝
７．１８Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｖ、、、　１７７０．
１７０９．１６６０．１６２５ｃｍＵＶ（８２０）　　
λ、、、　　＋３０４．２５９．２３１　、、。

融点：１８０〜１８３　℃（分解） 〔α〕。・−３４，３（ｃ　１．０．　Ｈ２Ｏ）カール
フィッシャーの水分分析：　３．４６％例２ ｐ−メトキシベンジル（６Ｒ，７Ｒ）−７−［：　（Ｚ
）−１−（２−）ジチルアミノチアゾール４−イル）−
Ｌ−〔（Ｉ　５）−１−ジフェニルメトキシカルボニル
エトキシイミノ〕アセトアミド＞３−［１−エチル−４
−ピリジニオ）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレイト　クロライド２５．４　ｇを８８％ギ酸５
０．８−に溶解し、アニソール２５．４ｄを加える。１
５〜２０℃に冷却後、濃塩酸１２．７　ｉｆを加え、２
０〜２２℃で４時間攪拌し、その後、反応混合物を１０
℃以下に冷却したアセトンとイソプロピルエーテル（４
：１）の混合溶媒１、０２　ｎに加え、沈澱を生成させ
る。この沈澱を濾過し、乾燥すると無定形固体の二塩酸
塩１１．２ｇを得る。

この二塩酸塩を水８０ｍ１に溶解し、１０℃以下で濃塩
酸８．４２　＋ｄを加え、次いで０〜５℃に冷却後、種
結晶を加え一夜攪拌し結晶を析出させる。結晶を減圧濾
過し、アセトンとエタノール（４：　１）の混合溶媒２
０ｒｎｅで洗浄し、４０℃で一夜減圧乾燥すると例１の
生成物と同一の結晶性二塩酸塩９．６３　ｇ（６６％）
を得る。

例３ ｐ−メトキシベンジル（５Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール４−イル）　−２−
（（Ｉ　Ｓ）　−１−ジフェニルメトキシカルボニルエ
トキシイミノ〕アセトアミド）−１−〔（１−エチル−
４−ピリジニオ）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレイト　クロライド５６．２　ｇを８８％ギ酸
１１２ｍ１に溶解し、アニソール５６ｒｎＩ！を加える
。１５〜２０℃に冷却後、濃塩酸２８．１−を加え、２
０〜２２℃で４時間攪拌し、その後反応混合物を１０℃
以下に冷却したインプロパツール１．７０Ａに加え、濃
アンモニア水でｐＨ３，７〜４０に調整し、沈澱を生成
させる。この沈澱を濾過し、乾燥すると塩化アンモニウ
ムを含む双性イオン４２．２ｇ（純度５０％）を得る。

この双性イオンを濃塩酸４．６５ｍ１を用い水１０２艷
に溶解し、１０℃以下で濃塩酸７．７５ｍ１！を加え、
次いで０〜５℃に冷却後、種結晶を加え一夜攪拌し結晶
を析出させる。結晶を減圧濾過し、アセトンとエタノー
ル（４：１）の混合溶媒４０ｍｊ！で洗浄し、４０℃で
一夜減圧乾燥すると例１と同一の結晶性二塩酸塩２０．
３ｇ　（６３％）を得る。

〔発明の効果〕

本発明は広範囲の抗菌力を有する（６　Ｒ，７Ｒ）’ｌ
−〔（Ｚ）＝ｌ−（２−アミノチアゾール４−イル）　
−２−〔（Ｉ　Ｓ）　−１−カルボキシエトキシイミノ
〕アセトアミド］−３−〔（１−エチル−４−ピリジニ
オ）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレイ
トの熱安定性を改善した結晶性二塩酸塩並びにその製造
法であり、優れた上記セファロスポリン誘導体を製剤す
る上においても、医療用に使用する上においても極めて
有用な発明である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）−２−〔（１Ｓ）−１−カルボ
   キシエトキシイミノ〕アセトアミド］−３−〔（１−エ
   チル−４−ピリジニオ）チオメチル〕セフ−３−エム−
   ４−カルボキシレイト結晶性二塩酸塩。 ２、アミノ基及びカルボキシル基を保護した（６Ｒ，７
   Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
   −イル）−２−〔（１Ｓ）−１−カルボキシエトキシイ
   ミノ〕アセトアミド〕−３−〔（１−エチル−４−ピリ
   ジニオ）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
   を脱保護し、後これを塩酸水溶液から結晶化させること
   を特徴とする（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２
   −アミノチアゾール−４−イル）−２−〔（１Ｓ）−１
   −カルボキシエトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−〔
   （１−エチル−４−ピリジニオ）チオメチル〕セフ−３
   −エム−４−カルボキシレイト結晶性二塩酸塩の製造法
   。