JPS61263985A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く技術分野〉 本発明はセファ０スホリン誘導体に関するものである。

更に詳細には、本発明は、−れた安定性を有するセファ
ロスポリン誘導体の結晶性無水物または特定の水和物に
関する。

〈背景技術〉 ７−位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド基を有するセファロスポ
リン誘導体が、強力な抗菌活性を有する抗生物質として
知られている。

例えば、下ｍ１式 ％式％（） −メト千ンイミノアセトアミ　ド）−３−（１−キンク
リジニウムメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートは、ベタイン構造を有し、各機のダラム爾性−、ダ
ラム陰性園に対して強力な抗陪活性を有するセファミス
ポリン線導体（％開昭５９−２３９２９２号公報）であ
る。

これらのセファロスポリン誘導体は、分子中に有するβ
−ラクタム環の加水分解が起り易く、通常化学的に不安
定である。

したがって、かかるセファロスポリン誘導体を医薬とし
て用いる場合、安定な形態で使用することが丼騎に電賛
である。

〈発明の開示〉 本発明の目的は、（６Ｒ，７）ｔ　）−７−〔（Ｚ）−
２−（２−−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミ　ト）−３−（１−キンクリジニ
ウムメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレートま
たはその藺導体の安定化さ牙また結晶性化合物を提供す
ることにある。

本発明の他の目的は、（６Ｒ＋７Ｒ）７−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミ　ド〕−３−（１−１’ヌクリジニウ
ムメチル）−３＝セフェム−４−カルボキシレートまた
はその鰐導体の結晶性化合物の製造法を提供１−ること
にある。

本発明の更に他の目的は、新規セファａスホＩＪ　７　
ｍ導体（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−１−チア−２，４−シアアール−３−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド）−３−（１−キヌクリジ
ニウムメチル）−３−セフエム−４−カルボキシレート
を提供することにある。

本発明の史に他の目的は、以下の記述から明らかとなろ
う。

本発明のこれらの目的及び利点は、（６Ｒ９７Ｒ）−７
−〔（Ｚ）−２−（２−７ミ／ｆ７ゾールー４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−（ｌ−キン
クリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レートまたは（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５
−アミノ−１−チア−２，４−ジアゾールー３−イル）
−２−メトキシイミノアセト７ミド）−３−（１−キヌ
クリジニウムメチルンー３−セフエム−４−カルボキン
レートであるセファミスポリ藺導体の結晶性無水物。

０．５水和物、１水相物または３水相物によって達成さ
れる。

〈発明な実施するための最良の形態〉 本発明で対象とするセファロスポリン酵導体は、下記式 で表わされる（　６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（
２−アミ／チアゾール−４−イル）−２−メトキンイミ
ノアセトアミ　ト）−３−（１−キンクリジニウムメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボキンレート（以ｔセフ
ァａスポリン＄ｊ専体Ａという）またはその＃導体であ
る下記式 ％式％（） アミド］−３−（］−キキンリジニウムメチル）−３−
セフエム−４−カルボキンレート（以下セファロスポリ
ン誘導体Ｂという）である。

セファロスポリン誘導体ＡまたはＢは、その分子中にベ
タイン構造を有し、かかるベタイン＃４輩を有するセフ
ァロスポリン誘導体の結晶性無水物、０．５水引物、遣
水和物または３水相物は安定性の点において優れており
医薬に供する形態として好適である。

セファ０スポリン誘導体ＡまたはＢの結晶性無水物、０
．５水相物、１水相物または３水相物は、セファ０スポ
リン誘導体ＡまたはＢの無定形物な、水性有機溶媒に溶
解（−１得られるｍ液を有機溶媒に加えもしくは冷却し
、次いで必要に応じて乾燥することにより得られる。

水性有機溶媒は、水と混和しうる溶媒と水との混合物で
あり、水と混合しうる溶媒としては、例えばメタノール
、エタノール、イソプロパツールなどのアルコール類：
アセト／。

メチルエチルケトン、メチルイソブチルケト７などのケ
ト／類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類が用いられ、これらは単独でも混合物であってもよ
い。なかでもアルコール類、グトン類が好ましく、特に
７セトン、エタノールが好ましい。これらの溶媒と水と
の混合割合は適宜選択されるが、好収蓋で目的Ｉｗなう
るためには、百水率が９５〜２０重ｔ％の範囲内の宮水
沼媒を用いるのがよく、特に９０〜３０電′Ｉ＃％が好
ましくゝＯ かかる水性有機溶媒に、セファロスポリン錦導体Ａまた
はＢの無定形物を溶解せしめる。

溶解せしめるセファロスポリン誘導体ＡまたはＢの蓋は
、後に加える有機溶媒の童、実施する温度等により変動
し一概には言えないが通常５〜２ｏＯｍｉｔ％、好まし
くは１０〜７０重１ｉ１１優である。

次いで得られる溶液に有機溶媒を加えるが、あるいは冷
却することによってセフアロスポリン誘導体ＡｉたはＢ
の結晶が晶出してくる。

ここで用いる有機溶媒は、前記した水と混和しうる溶奴
が同様に用いられ、アルコール類。

ケトン類が好ましく、特にアセトン、メタノールが好ま
しい。溶液に６加する有機溶媒の童は、用いる有機浴森
の種類等により変動するが、通常、ｍ液に対し、２〜１
．（１００容重倍、好ましくは１１１〜５００谷誓倍で
ある。

実施する際の温度は室温が好ましく、通常−１０〜５０
℃の範囲が適当である。有機溶媒を添加イることによっ
て、化７アａスポリ恭 ン綿導体ＡまたＢの結晶性３水和物が晶出してくる。あ
るいは有機溶媒を加えることなく、得られた溶液をその
まま冷却することによっても結晶性３水和物を晶出せし
めることが可能である。冷却温度は、通常−３０〜２０
℃の範囲が好ましく、特に−１０〜１１１℃が好適であ
る。

析出した結晶は、Ｃ取し、前記したと同様の有機溶媒、
水等で洗浄し、乾燥することによって、目的とするセフ
ァａスポリン誘導体ＡまたはＢの結晶性３水和物が得ら
れる。

かくして得られる３水相物は、更に乾燥工程に付すこと
によって１水和物、０．５水和物。

無水物に変換し得る。

乾燥工程は、例えば、五酸化リン、無水硫酸ナトリウム
、濃硫酸、塩化カルシウムなどの通常使用される脱水剤
を用いて、デシケータ−１乾燥ピストル、乾燥用オーブ
ンなどの通常の装置中で実施することができる。

乾燥工程は、常圧または減圧で実施し得るが、減圧下で
実施することによって、乾燥工程を短時間で行ない得る
。また温度は、通常０〜１５０℃の範囲、好ま［７くは
１０〜９０℃の範囲で乾燥するのが好ましい。

か（して３水相物は、１水和物、ｌ）、５水和物、ある
いは無水物に変換することができる。

ｌ水和物、０．５水和物、無水物は、ｆＭ気を有する空
気中に放置することによって、３水和物に変換すること
ができる。

本発明のセファロスポリン帥導体ＡまたはＢの結晶性無
水物、０．５水相物、１水相物または３水相物を工、次
の方法によっても製造し得る。

すなわち、セファロスポリン誘導体ＡまたはＢの無定形
物の水溶ｆＬな凍結し、次いで昇温した後に凍結乾燥し
、必要に応じて乾燥す無定形物の水溶液を１１４製する
。水＃４液中には、前記したと同様の水と混相り傅る有
機溶媒が若干官まれでいてもよい。セファロスポリン誘
導体ＡまたはＢの水への溶解度は約３０ｆｉ量係である
が、晶析を効率良く行なうには、２０電旨係以上のｒｓ
度とするのが好ましい。

水溶液中には、あらかじめ若干の種晶を添加してお（の
が好ましい。種晶はセファロスポリン誘導体ＡまたはＢ
の結晶性３水和物が好適である。この際、水Ｍ液は飽和
もしくは過飽和の水ａｍであることが好ましい。

次いで水溶液を凍結する。凍結温度は、−４０℃Ｆｉｌ
ｌ後が好適である。凍結所要時間は通常１〜１０時間で
ある。

次いで昇温する。昇温して通常温度−１Ｏ〜＋１　’Ｃ
に約１〜４８時間放置する。このとき水とセファロスポ
リン誘導体ＡまたはＢの３水和物の結晶がそれぞれ晶析
する。

次いで品々＃［が児了したら、再度−４０℃前後に冷却
し、通常の方法によって凍結乾燥を行なう。か（して目
的とするセファロスポリン誘導体ＡまたはＢの結晶性３
水相物が得られる。

以上に詳述した操作はハイフル甲で実施することができ
る。すなわち、セファロスポリン誘導体ＡまたはＢの無
定形物の水溶液なバイアル中に分注し、凍結し、次いで
昇温した後に凍結乾燥に付すこともできる。

得られる結晶性３水相物は、曲述したと同様の乾燥工程
に付することによって１水和物。

０．５水和物、無水物に変換することができる。

セファロスポリン酷導体ＡまたはＢの結晶性無水物、０
．５水和物、ｌ水和物または３水和物は化学的に安定で
あり医薬品として供するに極めて好ましい。

こわらの化合物は、例えば、そのままバイアル中に充填
するか、あるいは通常便用される補助剤等を必要に応じ
て添加してバイアルに充填し注射剤とすることができる
。

本発明のセファロスポリン誘′導体Ａは公知の化合物で
あり、通線の方法によって製造することができる（特開
昭５９−２１９２９２号公報）。セファロスポリン誘導
体Ｂは新規化合物であり、各棟のグラム陽性菌、グラム
陰性薗に対して強力な抗菌活性を有し、それ自体公知の
方法によって製造することができる（特開昭５９−２１
９２９２号公報、特公昭５８−５８３５８号公報等参照
）。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

製造例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−ト　クチル
アミノチアプール−４−イル）−２−メトキシイミノ７
セトアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ベンツヒドリルエステル４６６ダをエーテル
３０ＩｌｌｌＫＩＩＩＳ濁しておき千ヌクリジン１１１
１ｎ９を加え室温で１．５時間よく攪拌した。沈澱物を
１遇し、１さい（４８１＋ＩＩｖ）にトリフロル酢酸３
観ｔな加大て室温で１．５時間攪拌し、２０℃以下で減
圧でトリフロル酢酸を除く残清なエーテルでつぶしてｆ
過捕集し少菫のメタノールにとかしてＨＰ−２０イオン
交換樹脂を用いて水−メタノール混合溶媒系でメタノー
ル容量化を０俤から４０％まで順次増しつつ分離した。

メタノール２０％〜４０％で溶出した分画な凍結乾燥し
目的とする標題化合物の無定形物５１９を傅た。

ＮＭＲ（Ｄ、０．解）δ： ２、（１？（６Ｈ、ｂｒｏａｄ　） ３．４　　ｔ１％（６）１　、　ｂｒｏａｄ　ｔｒｉｐ
ｌｅｔ　）３．９　１’Ｐ（２Ｈ，ｄ＋ｄ） ４．０　　ｐ％（３）１　、　ｓｉｎｇｌｅｔ　）５．
３５１Ｐ（］Ｈｔｄ） ５．８５ｐＩｍ（ＩＨＩｄ） ７．１１　　ｕ（Ｉ　Ｈ、ａｉｎｇｌｅｔ　）製造例２ ＋Ｈ（６ｕ、ｒｕ　）−７−アミノ−３−ヨードメチル
−３−セフエム−４−カルボン＠　２．（ｌ　ｉなアセ
トニトリｌし２５履ｊＫｆｉｍし、ビストリメチルシリ
ル７セトアミド４．４ｗｒｔを室温で加えさらに１時間
攪拌した後、−２０℃に冷却してキヌクリジン０．５９
をゆっくり加えて同温度で１時間撹拌し、（６Ｒ，７Ｒ
）−７−ピスドリメチルシリルアミノー３−（１−キヌ
クリジニウム）メチル−３−セフエム−４−カルボン酸
のトリメチルシリルエステルのアセトニトリル溶液を調
製した。

別の反応容器で１０鳳ｌのＯＨ，（Ｊ、中、１．２ｇの
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（５−アミノ−１−
チア−３，５−ジアゾール−３−イル）酢酸と１．３Ｉ
のＰＣＩ、を室温で反応させ、酸クロライドの液をｙＡ
製し、これを上記溶媒に痩温で加えて反応せしめた。室
温で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去し残渣とし
て泡状固体１．３５Ｊを得た。

これを４０℃の水１０（）−でよくリスラリ−して後ｒ
ｉする方法で抽出し、抽出液を濃縮しＨＰ−２０イオン
交換樹脂カラムで水−ア化トン混合溶媒を用いてアセト
ンの量比を０〜４０ｑｂまで一次槽しつつ精製した。標
記化合物を主として含む留分から３５０　Ｉｆの無定形
物を得た。

ＮＭＲ（Ｄ２０．ｉｐ）δ： ２．０　　（６１、ｂｒｏａｄ　） ３．４　　（６Ｈ＋　ｂｒｏａｄ　ｔｒｉｐｌｅｔ　）
３．９　　（２Ｈ，ｄ＋ｄ） ４．０６　（３Ｈ＋　ａｊｎｇｌｅｔ　）５．２５　（
Ｉ　Ｈ、ｄ　） ５．５８　（］　Ｈ、ｄ　） （１１）　　得られた無定形物の抗菌活性を、通常の寒
天平板希釈法〔日本化学療法学会Ｃｈｅｍｏｔｈｅ−ｒ
ａｐｙ、２３（８）、１　（１９７５）　）に基づいて
５ｉｌｌ定した。結果を次の表に示す。

実施例 ｍ　　７−〔（Ｚ）　−２−メトキシイミ／−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
（（１−キンクリジニウム）メチル〕−３−セフェムー
４−カルボキシレートの無定形物１０Ｉを２０９の水に
沼解し史に２０鼠ｌの７セトンな加え、これｔｔ３１の
アセトノ中ＫＮ拌下泗下１−た。

析出した結晶をＰ別し少菫の水で水洗し、室温、相対湿
度４０〜６０％の条件で風乾して３水和物な得た。カー
ルフィッシャー法による水分測定結果は９．８１　％で
あった。

（埋鍮値：　９，６３％） こうして得られた３水相物はＸ糾回折で以下の特徴を有
していた。

Ｘｌｓ回折結果 回折角（２θ）　　　相対強度（％） ９．６　　　　　　　８８ １１．１　　　　　　　４５ １３．６　　　　　　　２３ １４．５　　　　　　　６２ １４．８　　　　　　　３７ ］　５．１　　　　　　　３０ 回折角（２θン　　　相対強度（１ １５，４３（１ １６、＋１　　　　　　　３７ １６．４　　　　　　　２４ １７．６　　　　　　　３０ １９．２　　　　　　’　　　３６ １９．７　　　　　　’　　　２６ ２０．５　　　　　　　４９ ２１．６　　　　　　　６６ ２１．９　　　　　　　７５ ２２．４　　　　　　　］　００ ２２、（１ａ　９ ２３．３　　　　　　　２６ ２５．１　　　　　　　３６ ２５．５　　　　　　　３９ ２５．９　　　　　　　８２ ２６．８　　　　　　　２７ ２７．２　　　　　　　３８ ２８．１　　　　　　　３９ 回折角（２θ）　　　相対強度（％） ２８．９　　　　　　　４３ ２９．３　　　　　　　２５ ３０．５　　　　　　　２０ ３０．８　　　　　　　２２ ３１．１　　　　　　　２２ ３２．１　　　　　　　２１ ３２．８　　　　　　　２７ ３３．２　　　　　　　２７ ３５．６　　　　　　　２７ ３６．２　　　　　　　２８ ３７．１　　　　　　　２４ ３９．１　　　　　　　２１ ３９．４　　　　　　　２１ （ｉｉ＋　　３水和物をＰ、Ｏｓ、存在下２０℃、　　
（１，１＋ｕｔｌｌ？の条件で恒量となるまで乾燥して
ｌ水和物を得た。カールフィッシャー法による水分測定
結果は３．５０−であった。（埋−値３．４３憾） Ｘ線回折結果 回折角（２θ）　　　相対強度（％） ９．７９５ １１．１　　　　　　　４４ １３．６　　　　　　　２５ １４．５　　　　　　　６３ ］　４．８　　　　　　　３５ １５．１　　　　　　　２７ １５．５　　　　　　　３０ 】６，０　　　　　　　３５ １６．４　　　　　　２３ １７．７　　　　　　　３０ １９．２　　　　　　　３５ １９．８　　　　　　　２５ ２０．５　　　　　　４６ ３１．６　　　　　　　６９ ２１．９　　　　　　　８７ ２２．４　　　　　　１００ ２３、＋１　　　　　　　３７ ２　３．４　　　　　　　　　　　２　５回折角（２０
）　　　　相対強度（％）ｚ４．３　　　　　　２６ ２５．２　　　　　　　３３ ２５．６　　　　　　　３７ ２６、Ｌｌ　　　　　　　　６７ ２６＋９　　　　　　　２６ ２７．３　　　　　　　３３ ２８．２　　　　　　　３３ ２９．１　　　　　　　３７ ２９．９　　　　　　　２３ ３０．６　　　　　　　１７ ３０．９　　　　　　　１９ ３１．３　　　　　　　２　Ｔ１ ３２．２　　　　　　　１８ ３３．２　　　　　　　２７ ３５．８　　　　　　　２３ ３６．３　　　　　　　２２ ３７．６　　　　　　　１８ ３９．１　　　　　　　２０ （ｌｉＯ］水和物をＰ、Ｏｓ、存在下５０℃で恒１°と
なるまで乾燥し０．５水和物を得た。カールフィッシャ
ー法による水分測定結果は１．８２悌であった。（理論
値１．７２％） Ｘ線回折結果 回？ｒ角（２θ）　　　相対８度ｔ％）９・７　　　　
　１００ １１．１　　　　　　　５１ １３．６　　　　　　　２９ １４．６　　　　　　　６４ １４．９　　　　　　　４２ １５．１　　　　　　　３１ １５．６　　　　　　　３７ １６、ｉｌ　　　　　　　　４１ １６．４　　　　　　　２９ １９．８　　　　　　　３６ １９．２　　　　　　　４２ １９．８　　　　　　　３１ ２０．５　　　　　　　５３ ２　ｍ、６　　　　　　　６　Ｌ１ ２２．０　　　　　　　９２ 薗仙角（２σ）　　　相対強度（悌ン ２２．４　　　　　　　９６ ２３．０　　　　　　　４２ ２３．５　　　　　　　２６ ２４．４．　　　　　　３２ ２５．３　　　　　　　３０ ２５Ｊ　　　　　　　　３６ ２６、Ｌｌ　　　　　　　　５８ ２　７．３　　　　　　　　　　　　　３　３２９、ｊ
Ａ　７ ３　４１．０　　　　　　　　　　　　　２　２３０．
６　　　　　　　２０ ３　１．１　　　　　　　　　　　　　２　０３１．６
　　　　　　　２１ ３　２．３　　　　　　　　　　　　　２　１３３．２
　　　　　　　２４ ３５．９　　　　　　　２０ ３６．２　　　　　　　２　Ｌ） 轢　θ、５水相喫をＰ、０５存在下１（１０℃で乾燥し
無水ｖＩＪ’ｒｉだ。カールフィッシャー法による水分
測定結果は０．２１　％であった。

Ｘ線回折結果 回折角（２θ）　　　相対強度（悌） ９・７　　　　　　１　＋１１１ １１．１　　　　　　　４９ ］　３．６　　　　　　　２８ １４．６　　　　　　　６２ １４．９　　　　　　　３９ １５．１　　　　　　　３　（１ １５，６３６ １６，０３９ １６，４２７ １９，８３５ １９，２４１ １９，８３０ ２Ｇ、５　　　　　　　５１ ２１．６　　　　　　　５９ ２２．０　　　　　　　９０ ２２．４　　　　　　　９４ ２３．０　　　　　　　４０ 回折角（２θ）　　　相対強度（優） ２３．５　　　　　　　２５ ２４．４　　　　　　　　ａ　（＋ ２５．３　　　　　　　２９ ２５．６　　　　　　　３５ ２６．１１　　　　　　　５７ ２７＋３　　　　　　　３　＋１ ２９．３　　　　　　　３４ （ψ　１水相物及び０．５水和物及び無水物は吸湿させ
ることＶＣよりいずれも元の３水相物に可逆的に戻った
。

（２）３水相物、遣水和物、０．５水相物、無水物を褐
色バイアルに溶封後８５℃で保存し、高速液体りａマド
グラフィーで分析した。結果を下表に示す。（残存率９
％） ＝２９−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
   ミド］−３−（１−キヌクリジニウムメチル）−３−セ
   フエム−４−カルボキシレートまたは（６Ｒ，７Ｒ）−
   ７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１−チア−２，４−
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
   ミド〕−３−（１−キヌクリジニウムメチル）−３−セ
   フエム−４−カルボキシレ−トであるセフアロスポリン
   誘導体の結晶性無水物、０．５水和物、１水相物または
   ３水和物。 ２、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
   ミド〕−３−（１−キヌクリジニウムメチル）−３−セ
   フエム−４−カルボキシレートまたは（６Ｒ，７Ｒ）−
   ７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１−チア−２，４−
   ジアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
   ミド〕−３−（１−キヌクリジニウムメチル）−３−セ
   フエム−４−カルボキシレートであるセフアロスポリン
   誘導体の無定形物を、水性有機溶媒に溶解し、得られる
   溶液を有機溶媒に加え、もしくは冷却し、次いで必要に
   応じて乾燥することを特徴とするセフアロスポリン誘導
   体の結晶性無水物、０．５水和物、１水和物または３水
   和物の製造法。 ３、（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ
   チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
   ミド〕−３−（１−キヌクリジニウムメチル）−３−セ
   フエム−４−カルボキシレートまたは（６Ｒ，７Ｒ）−
   ７−〔（Ｚ）−２−（５−アミノ−１−チア−２，４−
   ジアゾール−３−イル）−２−メトキシイミノアセトア
   ミド〕−３−（１−キヌクリジニウムメチル）−３−セ
   フエム−４−カルボキシレートであるセフアロスポリン
   誘導体の無定形物の溶液を凍結し、次いで昇温した後に
   凍結乾燥し、必要に応じて乾燥することを特徴とするセ
   フアロスポリン誘導体の結晶性無水物。 ０．５水和物、１水和物または３水和物の製造法。