JPH06192271A - セファロスポリン２塩酸塩の結晶性２水和物及びその注射用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 温度及び湿度に安定を新規な結晶性安定型セ
フエピム２塩酸塩２水和物、及び該塩とＬ（＋）アルギ
ニンを包含する医薬品製剤。 【効果】 本発明による安定型セフエピム２塩酸塩２水
和物は高温（５０℃）、高湿（８０％）下でも活性の低
下がみられず安定に貯蔵することが出来る。又Ｌ（＋）
アルギニンとの物理的混合物である注射用製剤は投与時
に痛さがなく有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セファロスポリン抗生
物質、セフエピム２塩酸塩の新規な温度及び湿度に対し
て安定な結晶性２水和物を提供する。本発明は又セフエ
ピム２塩酸塩の温度及び湿度に安定な結晶性２水和物
と、薬理学的に許容される無毒性の塩基との混合物をも
提供する。

【０００２】

【従来の技術】抗生物質セフエピムは、１９８３年９月
２７日に出版された米国特許第４，４０６，８９９号に
油木らによって開示されており、化学名は７−〔α−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−メ
トキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−１
−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレートである。そこに記載されているセフエピムは
両性イオン型であり、このものは室温で不安定で、温度
が上昇した（４５℃以上）状態で一週間の保存でもその
活性は３０％以上失われる。

【０００３】カプラン（Ｋａｐｌａｎ）らに付与された
米国特許第４，９１０，３０１号中には一連のセフエピ
ムの結晶性の酸付加塩の製造法が開示されている。硫酸
塩、２硝酸塩、１塩酸塩、２塩酸塩、及びジ−及びセス
キオルトリン酸塩又はそれらの溶媒和が開示されてお
り、そしてそれらは前述の油木らの両性イオン型と比較
して温度に対する安定性がすぐれていることを報告して
いる。更に、好適なセフエピムの２塩酸塩は、１水和物
又は２水和物の擬多型態で保存することが報告されてい
る。残念ながらセフエピムの２塩酸塩１水和物は高湿度
のもとでは容易に２水和物に転換し、又得られたセフエ
ピムの２塩酸塩２水和物は真空下又はデシケータ中で乾
燥すると１モルの水を失うことが発見された。驚くべき
ことには、セフエピムの新しい特有の多様態結晶２塩酸
塩２水和物が発見され、この新規な２水和物は温度及び
湿度の両方に対して安定である。

【０００４】カプランらに、１９９１年２月１９日に付
与された米国特許第４，９９４，４５１号には、カプラ
ンらによって米国特許第４，９１０，３０１号中で請求
された結晶性セフエピム酸付加塩と、薬理学的に許容さ
れる無毒性の有機又は無機塩基との物理的な混合剤が請
求されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】当技術分野において周
知のセフエピム２塩酸塩２水和物は湿度に対して不安定
である。製剤及び貯蔵上温度及び湿度に対し安定なセフ
エピムを得ることが一層望まれることである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、セファロスポ
リン抗生物質、セフエピムの新規な結晶性２塩酸塩２水
和物を提供する。特に本発明は、すぐれた安定性、及び
本明細書中に記載されている特有の粉末結晶Ｘ線回折パ
ターンをもつ温度及び湿度に安定な結晶性のセフエピム
２塩酸塩２水和物を提供する。本発明は又新規な結晶性
セフエピムの２塩酸塩２水和物と、薬理学的に許容され
る無毒性の有機又は無機塩基との物理的な混合物をも提
供する。特に本発明は、本明細書記載の特徴のある粉末
結晶Ｘ線回折パターンをもつ、温度及び湿度に安定な結
晶性セフエピムの２塩酸塩２水和物と、水で稀釈し注射
可能な濃度にすればｐＨ３．５〜７になるようなＬ
（＋）アルギニンとの混合剤を提供する。

【０００７】本発明は、カプランらによって米国特許第
４，９１０，３０１号中に開示されているセフエピムの
２水和物よりも、温度及び湿度に対して安定なセフエピ
ムの塩酸塩の結晶性２水和物を提供するものであり、該
化合物は以下の化１で示される：

【０００８】

【化１】

【０００９】本発明は、薬理学的に許容出来る無毒性の
有機又は無機塩基と、セフエピムの２塩酸塩の結晶性２
水和物との減圧下乾燥した物理的混合物をも提供する。

【００１０】本発明による安定な２水和物の結晶は、脆
い長い髪の毛のような針状或いは細い棒状の結晶であ
り、このものは容易に砕けて“微”粒となる。この新し
い２水和物は非常に安定な水和物であり、高湿又は低湿
度中でも水が加わったり脱離したりすることはない。本
発明の２水和物の結晶の形態は厳しい条件のもとでも変
化しない、例えば、減圧下Ｐ_２Ｏ_５と５０℃、４８時
間；７０℃、９６時間オーブン乾燥；７０℃で２ケ月以
上放置しても変化しない。本発明の結晶２水和物の水の
安定性は、前記の、カプランらにより報告された不安定
型セフエピムの２塩酸塩・２水和物、このものは粒状や
プレート状や、いろいろな密度の高い球状結晶である、
とは形の点でも性質の点でも著しく異なるものである。

【００１１】本明細書中及び特許請求の範囲中で用いら
れている「安定」な２水和物、「不安定」な２水和物な
る語は、本主題の結晶のそれぞれの結晶形態の第２番目
の水の分子についての安定、不安定を意味するものであ
ると言うことを当業者は理解すべきである。「安定」、
「不安定」なる語は化学的な安定又は不安定を意味する
ものではなく又いろいろなセフエピムの結晶形の化学的
な安定性の欠如、即ち分解を包含することを意味するも
のではない。

【００１２】本発明による結晶性安定型２水和物の物理
的性質は、いろいろな標準的方法及び技術で試験する
と、先行技術である不安定型２水和物とは著しく異なっ
ていることが判明した。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）に
よる本発明の２水和物は、１４０−１６０℃で蒸発吸熱
ピークがあり、その後すぐ分解による発熱ピークが１７
０℃にみられた。カプランらの不安定型セフエピム２塩
酸塩・２水和物は、弱く結合している第２の水分子を失
うことを示す７５℃でわずかな吸熱が認められた。

【００１３】本発明による結晶性安定型２水和物は、熱
重量分析（ＴＧＡ）により蒸気の損失を示す事実を確認
した。安定型２水和物のＴＧＡによる分析は、７５−１
１５℃で加熱したとき６．９％の質量損失が認められ、
この値はカールフィッシャー法による水含量が６．２５
％であることとよく一致している。カプランらの不安定
型２水和物については２段階の質量損失が観察されるこ
とが記載されているのに対し、安定型２水和物について
は１段階の重量損失遷移であることが対照的である。

【００１４】本発明による新規な温度、湿度に安定なセ
フエピム２塩酸塩の２水和物は、図１に示されているよ
うな粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる。該
Ｘ線回折パターンはリガクガイガーフレックスＸ線回折
計によって、ニッケルフィルターを用いた平均波長１．
５４２５Å ＣｕＫα線を使用し、走査範囲２θ°５．
０〜４０．０で測定されたスペクトルが図１に示され、
その有意なピークは次の表１にまとめられている。表中
ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ_０は相対的回折強度を表して
いる。

【００１５】

【表２】

【００１６】これに対応して、米国特許第４，９１０，
３０１号に記載の不安定型セフエピム塩酸塩の２水和物
は、図２に示したような粉末Ｘ線回折パターンを示して
いる。図２の有意なピークは表２にまとめられている。
本発明による安定型２水和物と、先行技術の不安定型２
水和物のＸ線回折パターンの相違は、これらの２つの型
が多様態であることを示唆している。

【００１７】

【表３】

【００１８】本発明による新しい、温度及び湿度に安定
な結晶セフエピム２塩酸塩２水和物と、先行技術の不安
定型２水和物の間の相違は、赤外線吸収スペクトルによ
っても又特徴づけることが出来る。そのＦＴ−ＩＲの拡
散反射スペクトルは、拡散反射の装置を使用することに
より、ニコレット（Ｎｉｃｏｌｅｔ）２０ＳＸ型測定器
によって６００ｃｍ^−１〜４０００ｃｍ^−１の間で測定
された。ＦＴ−ＩＲ用試料は、５．０ｍｇの試料と４０
０ｍｇのＫＢｒとを瑪瑙乳鉢で穏やかに混合して調整
し、１３ｍｍの試料カップに移しそして平らにした。試
料カップを装置に設置し、それぞれの試料を４ｃｍ^−１
分解能で１００回走査を行って測定し、ブランクのＫＢ
ｒ試料に対して補正した。

【００１９】本発明による結晶セフエピム２塩酸塩２水
和物の赤外線吸収スペクトルは図３に示されており、他
方米国特許第４，９１０，３０１号にカプランらによっ
て開示された不安定型セフエピムの２水和物の赤外線吸
収スペクトルは図４に示されている。これらのスペクト
ルを比較することによって判るように、この２つの水和
物の赤外線吸収は明らかに相違している。特に本発明の
結晶性２水和物は、図３のＦＴ−ＩＲ拡散反射スペクト
ルによって示されているように３５７４ｃｍ^−１及び３
４３２ｃｍ^−１にピークを示している。

【００２０】これに加えて本発明は、水分のとり込みに
ついての高い又は低い湿度の効果について、先行技術の
セフエピム２塩酸塩２水和物と本発明によるセフエピム
２塩酸塩２水和物との間に、水和の程度、可逆性の程度
及び結晶の構造に大きな相違があることを発見した。

【００２１】いろいろな結晶性水和物について湿度が影
響するのかどうかを観察するために、飽和塩溶液を密閉
したガラス容器に入れ、温度調節が出来る装置に設定す
ることによるいろいろな湿度環境のもとでそれぞれの結
晶型を試験した。相対湿度（ＲＨ）は４２％ＲＨで目盛
設定したルフトモデルＨＴＡＢ湿度計を用いて測定し
た。以下の湿度環境が用いられた：８７％ ＲＨ／２５
℃，ＺｎＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ； ５５％ ＲＨ／２５℃，
Ｃａ（ＮＯ_３）_２； ３３％ ＲＨ／２５℃，ＭｇＣｌ
_２・６Ｈ_２Ｏ及び８０％ ＲＨ／３７℃（市販のフオル
マ科学的「環境ステーション」）。

【００２２】カプランらによって米国特許第４，９１
０，３０１号中に記述された結晶セフエピム２塩酸塩１
水和物の吸湿性は、抗生物質の２０〜３０ｍｇの試料
を、１０ｍｌタイプＩガラスバイアル中で２５℃／５５
％ＲＨ，２５℃／８７％ＲＨ又は３７℃／８０％ＲＨに
開放的に曝すことにより測定した。定期的にバイアルを
取り出し、栓をし、シールしてカールフィッシャー滴定
法（ホトボルト社製、アクアテストＩＶ滴定器使用）で
測定した。

【００２３】

【表４】

【００２４】上記の表３に記載した結果より理解出来る
ように、結晶セフエピム塩酸塩１水和物は、５５％相対
湿度（ＲＨ）の環境下に１４日間曝されたのちも基本的
には変化しなかった。しかしながら同じ結晶１水和物が
８７％ＲＨ、及び８０％ＲＨ、３７℃に曝されると、１
水和物は２時間以内に第２の水分子を容易にとり込み、
図２に示した粉末Ｘ線回折パターン及び図４に示したＦ
Ｔ−ＩＲ吸収スペクトルによって特徴づけられる不安定
型セフエピム２塩酸塩２水和物となった。

【００２５】更にセフエピム２塩酸塩１水和物の短時間
での水和反応、脱水和反応を重量的に研究した。セフエ
ピム塩酸塩１水和物（ＫＦ＝３．５％水）の１５０ｍｇ
を大きなガラス皿に薄く広げ、２５℃／８７％ＲＨの所
に設置した。水和化をモニターするために試料は定期的
に重量を測定し、水の増加を測定した。２５℃／８７％
ＲＨで２０時間後、固体は２５℃／３３％ＲＨチャンバ
ーに移し、表４に示したように設定された時間間隔で試
料の重量を測定しながら脱水和反応を行った。

【００２６】

【表５】

【００２７】上記の表４に示した水和化／脱水和化実験
の結果は、１水和物の結晶及び先行技術である不安定型
２水和物は明らかに環境の相対湿度に依存していること
を示している。

【００２８】これに対照的に本発明による結晶セフエピ
ム２塩酸塩２水和物は、非常に低い（減圧）又は高い湿
度環境の両者に対しても安定である。本発明による結晶
２水和物の３つの異なった試料を表５に記載したように
いろいろの乾燥した条件下に置いた。いろいろの分析法
によって測定された水和のレベルから判るように、それ
ぞれの試料の含水％は、実験誤差以内で約６％であり、
基本的には不変であった。表５に示されている結果は、
本発明によるセフエピム２塩酸塩２水和物中の２モルの
水は針状結晶中に強く結合していることを実証してい
る。他の試料についての顕微鏡観察及びＸ線回折パター
ンは結晶を堅持していることを示していた。

【００２９】

【表６】

【００３０】本発明の結晶セフエピム２塩酸塩２水和物
の吸湿性は、２０〜３０ｍｇの試料を、口の開いた１０
ｍｌタイプＩガラスバイアル中に入れ２５℃／５５％Ｒ
Ｈ、２５℃／８７％ＲＨ又は３７℃／８０％ＲＨの湿度
チャンバー中に曝すことにより実験した。定期的時間間
隔でバイアルをとり出し、栓をし、シールしてカールフ
ィッシャー法で滴定評価した。表６の結果が示すよう
に、４週間後でも両試料は、基本的には含水量は増加し
なかった。かくの如く高湿度条件下に於いても本発明に
よる結晶２水和物については吸湿の様子は全く観察され
なかった。

【００３１】

【表７】

【００３２】所望の広い抗菌スペクトルをもつ抗生物
質、アンチ異性体及びΔ^２異性体を実質的に含まないセ
フエピム２塩酸塩２水和物は、Δ^２を実質的に含まない
７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートヨウ素
酸塩（化合物Ｉ）を、実質的にアンチ異性体を含まない
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチルクロリド塩酸塩（化合物ＩＩ）のシン
異性体でＮ−アシル化することにより得られよう。化合
物ＩはＳ．Ｐ．ブルンデイジ（Ｂｒｕｎｄｉｄｇｅ）ら
によって米国特許第４，８６４，２９４号中に記載され
ている一般法によって製造出来るであろうし、又、化合
物ＩＩは本明細書中、実施例１に記載されている一般的
工程によって製造できるであろう。

【００３３】アシル化の工程に従って、セファロスポリ
ン中間体（化合物Ｉ）は、不活性溶媒中、好ましくはア
セトニトリル又はジクロロメタン中で有利にシリル化さ
れ、そのまま溶解性のシリル化誘導体の溶液になるであ
ろう。しかしながら、該無水溶液を化合物ＩＩと反応さ
せる前に、そして有利には実施例４及び５記載の一般的
な工程に従って十分なシリル化試薬を加え、もし必要で
あるならばセファロスポリン中間体（化合物Ｉ）を溶解
させるために塩基を加えることが重要である。使用出来
るシリル化試薬は当業者に周知のものである。好ましく
はトリメチルクロロシラン、又はトリメチルクロロシラ
ン及びヘキサメチルジシラザンの混合物であり、最も好
ましくトリメチルクロロシランとヘキサメチルジシラザ
ンの混合物をアシル化工程に使用することである。

【００３４】反応には少なくとも１当量のシリル化剤
と、少なくとも１当量の塩基が必要とされるが、実際に
は約２当量のシリル化剤及び約２当量又はそれ以下の塩
基を使用するのが、可溶性のシリル化された中間体の溶
液を得るには有利である。しかし、シリル化の試薬がト
リメチルクロロシラン及びヘキサメチルジシラザンであ
る場合には、可溶性のシリル化誘導体を調製するために
はいかなる塩基も用いない方が好適である。当業者には
よく理解されるであろう事柄ではあるが、シリル化剤と
してのヘキサメチルジシラザンは塩基性の副生成物を生
じ、これが生成する酸性物質を中和するのに十分であ
る。全くΔ^２異性体を含まない所望の抗生物質を得るた
めには、過剰の塩基は有害であるので、トリメチルクロ
ロシランとヘキサメチルジシラザンの混合物の使用は本
発明にとって最も好適である。セファロスポリン骨核の
Δ^３からΔ^２への異性化の量はシリル化された誘導体の
調製及びそのＮアシル化を酸クロリド塩酸塩（化合物Ｉ
Ｉ）で行ってセフエピム２塩酸塩水和物を得るときに用
いられる反応条件に敏感である。異性化の量は加える塩
基の量及び種類、溶媒及びその工程で使用する温度など
の要素に依存している。最も注意しなければならないこ
とは、過剰の塩基の使用、又はシリル化剤を加える前又
は酸クロリド塩酸塩（化合物ＩＩ）を加える前の塩基の
付加によって塩基性になる状態は、セフエムの二重結合
がΔ^３からΔ^２への異性化を増加させることになるであ
ろうことである。それ故無水条件下のアシル化反応の
間、非塩基性反応条件を保つことが最も重要である。

【００３５】その場で生成した可溶性のシリル化誘導体
は酸クロリド塩酸塩（化合物ＩＩ）で処理し、好ましく
は当量、最も好ましくはやや過剰の化合物ＩＩである酸
クロリド塩酸塩で処理し、つづいて化合物ＩＩに対して
当量の塩基、好ましくは当量より少ない塩基で処理して
所望の抗生物質を含んだ混合物を得る。好ましくは、酸
クロリド塩酸塩（化合物ＩＩ）と塩基を少量づつゆっく
り加える。もっとも、温度や塩基のない反応条件がうま
く調節出来る場合は反応試薬を一度に加えてもよいが、
反応を十分に完結させるためには反応試薬を２部分又は
３部分に分けて加える方が得策である。

【００３６】可溶性のシリル化された誘導体のＮ−アシ
ル化反応の完結が、本分野で利用できる周知の検出方
法、例えば薄層クロマトグラフ法、高速液体クロマトグ
ラフ法、光学スペクトル法などによって確認されれば次
に、もし所望ならば、存在する固体を溶解するに十分な
水を反応混合物に加えて有機層と水層の２層とする。反
応混合物に加えるべき水の量は、この工程に使用する不
活性な有機溶媒の選択又は量によって定まり、層が分か
れるに十分な量でなければならない。層が分かれれば分
離するのが容易になり、有機層は捨て、所望の抗生物質
を多く含んだ水層を得る。

【００３７】それから溶液は十分な量の塩酸で処理し、
随意に水易溶性の有機溶媒を加えて好ましい結晶性のセ
フエピム２塩酸塩水和物を結晶させる。最も好ましく
は、無水条件でのアシル化反応より得られた、生成物を
多く含んだ水溶液を、十分な量の塩酸で処理し、アセト
ンのような水易溶性の有機溶媒を加えることにより、該
抗生物質、セフエピム２塩酸塩水和物の結晶化を確実に
する。加える水易溶性の有機溶媒の量は、該抗生物質の
結晶化を完全にするのに十分な量でなければならない
し、又、好適には水層の２倍から９倍の量を加えること
により温度に安定な結晶性のセフエピム２塩酸塩１水和
物が、又は２水和物が得られ、これらのものは全くアン
チ異性体及びΔ^２異性体を含まない。

【００３８】セフエピム２塩酸塩１水和物のみを得たい
場合は、無水アシル化反応より得られた生成物を多く含
む水溶液を十分な量の塩酸で処理し、本明細書中で述べ
た水易溶性有機溶媒の適宜な量で稀釈して、所望の１水
和物の結晶化を確実にする。これとは別に、安定型セフ
エピム２塩酸塩２水和物を所望する場合は、生成物を多
く含む水溶液に、より多くの、当量の濃度の塩酸と、水
易溶性有機溶媒を加えて、溶液が濁る程度に結晶化さ
せ、それから更に有機溶媒を加えて結晶化を完結させる
とよい。しかし、もし生成物を多く含む水溶液より単離
する工程を注意深くコントロールしなかったならば、結
晶性セフエピム２塩酸塩１水和物と２水和物の混合物が
得られる場合があることを当業者はよく理解すべきであ
る。いずれの場合に於いても、本明細書に記載した再結
晶によって、いずれかの水和物、又はそれらの水和物の
混合物から所望の１つの水和物を得ることが出来る。

【００３９】これとは別に、アンチ異性体及びΔ^２異性
体を全く含まない、広い抗菌スペクトルをもつ抗生物
質、セフエピム２塩酸塩２水和物は、化合物Ｉの水−有
機溶媒中で、シン異性体の酸クロリド塩酸塩（化合物Ｉ
Ｉ）でのＮ−アシル化により、実施例３記載のように合
成することが出来る。

【００４０】水性アシル化工程で使用出来るであろう適
宜な溶媒は、水とメタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルアセトアミド、
ジメチルホルムアミドなどのような水易溶性有機溶媒で
あり、好ましくは、水性アセトンである。この工程のｐ
Ｈは、適宜な無機塩基、又は有機塩基、好適にはアンモ
ニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン又はそのようなもので滴定することにより調節
される。

【００４１】アシル化反応は有利にはｐＨ５〜７．５、
好ましくは６．２〜６．８で行われる。この工程は−５
０℃〜室温で、好ましくは−１０℃〜−４０℃で進める
ことができよう。アシル化反応が終了したのち、反応混
合物は適宜な酸、好ましくは十分な量の塩酸で酸性に
し、アセトンのような水易溶性有機溶媒を加えて該抗生
物質、セフエピム２塩酸塩水和物の結晶化を確実にす
る。加える水易溶性有機溶媒の量は、該抗生物質の結晶
化を完全に行わせるに十分なものでなければならない
し、好ましくは水−有機溶媒の反応混合物の水の量の２
倍〜９倍を加えることにより、アンチ異性体及びΔ^２異
性体を全く含まない温度に安定な結晶性セフエピム２塩
酸塩１水和物又は２水和物が得られる。

【００４２】本アシル化工程によって合成された結晶セ
フエピム２塩酸塩１水和物は、溶媒と塩酸の濃度、及び
本明細書で述べた懸濁（結晶の出はじめ）の保持時間を
調節しながら行う再結晶によって得られる安定型結晶性
セフエピム２塩酸塩２水和物の製造に使用することが出
来るであろう。これとは別に本発明による結晶性セフエ
ピム２塩酸塩２水和物は、本明細書に記載されているよ
うに無水又は水性条件下のアシル化によって製造するこ
とが出来るであろう。

【００４３】セフエピムの有用性は油木らによって米国
特許第４，４０６，８９９号に示されている。本工程又
は１水和物の再結晶による変換によって製造される安定
型セフエピム２塩酸塩２水和物は、米国特許第４，４０
６，８９９号に示されているセフエピムの抗生物質活性
を示し、又その有用性も示している。

【００４４】本発明者が結晶性の安定型セフエピム２塩
酸塩２水和物とＬ（＋）アルギニンより実施例８、方法
Ａ記載の典型的な製造方法により物理的混合物を製造し
たとき、この混合体は、温度が４０℃〜５０℃になった
場合固体状態での安定性がよくないことが分かった。表
７の結果から理解出来るように、４０℃及び５０℃で３
ケ月後には混合物はそれぞれ１０．４％及び３６．３％
のセフエピムの活性を失った。該活性は、μ−ホンダパ
ックＣ−１８カラムを用い、移動相５〜７％アセトニト
リル及び０．０１５Ｍペンタンスルホン酸ナトリウム
塩、ｐＨ４、流速２ｍｌ／分の逆相ＨＰＬＣ法で測定し
た。

【００４５】しかし、本発明者らは、安定型セフエピム
２塩酸塩２水和物とＬ（＋）アルギニンの物理的混合物
を、実施例８に記載したように、熱及び減圧源として凍
結乾燥器を使用することを含む種々の条件下で減圧乾燥
したものは、表７の物理的混合物が５０℃で２週間後
９．１％の活性が失われるものと比較して、著しく固体
安定性が改善されていることを見出した。このことによ
り本発明者らは、結晶性の安定型セフエピム２塩酸塩２
水和物とＬ（＋）アルギニンの物理的混合物を調製し、
そしてそれらのバイアルを凍結乾燥器中４０℃で３日間
減圧乾燥した。表９に於ける長期間の安定性データより
理解出来るように、該物理的混合物は４０℃及び５０℃
の温度での固体状態の安定性を示し、本発明の物理的混
合物より余分な水分を除く必要があることが確認され
た。

【００４６】

【表８】

【００４７】

【表９】

【００４８】

【表１０】

【００４９】更に、無水のＬ（＋）アルギニンは極端に
吸湿性（強力な乾燥剤）であり、２モルの水をとり込
み、結晶となり、高湿度中でも結晶を保つことが出来る
ことを当業者は理解すべきである。一言付け加えると、
この２分子の水は全く不安定で、容易に除去されるもの
であり、例えば減圧下２４℃〜４０℃で除去される。

【００５０】結晶性安定型セフエピム２塩酸塩２水和物
（セフエピムの活性として５００ｍｇ）とＬ（＋）アル
ギニン２水和物（Ｌ（＋）アルギニンとして６９０ｍ
ｇ）の物理的混合物は、実施例８の方法Ａ記載の一般法
によって調製し、最初の含水度は９．２１％ＫＦであっ
た。この混合物をバイアルに充填し、異なった温度で貯
蔵した。２週間の貯蔵後混合物は、本明細書に記載した
ＨＰＬＣ法によって分析すると活性成分であるセフエピ
ムは広範囲に亘って分解していることが分かった。例え
ば４０℃及び５０℃で２週間貯蔵した後ＨＰＬＣで分析
すると、セフエピムの残存はそれぞれ８７．６％、２
２．９％であった。しかし、同じロットの３バイアルを
２４℃で６時間減圧乾燥し、つづいて高真空ポンプに連
結したデシケータを用いて４０℃で４８時間乾燥した場
合は、含水％３．８％ＫＦであった減圧乾燥混合物の、
５０℃にて２週間貯蔵した後のセフエピムの残存率（Ｈ
ＰＬＣで測定）は、９９．６％であった。上記の実験の
結果を追加として示し、本発明による減圧乾燥した物理
的混合物の固体状態での安定性を確認する。

【００５１】本明細書に記述された安定型結晶性セフエ
ピム２塩酸塩２水和物は滅菌水で稀釈し、ｐＨが３．５
−７になるように緩衝し、両性イオン物質の濃度が１ｍ
ｇ／ｍｌ〜４００ｍｇ／ｍｌの注射濃度になるような注
射用組成をもつ製剤にする。適宜な緩衝剤は、例えばオ
ルトリン酸三ナトリウム、重炭酸ソーダ、クエン酸ナト
リウム、Ｎ−メチルグルカミン及びＬ（＋）アルギニン
である。成人に対する筋肉内又は静脈内投与のために
は、総用量として７５０〜６０００ｍｇ／日を分割投与
することで通常十分である。

【００５２】本明細書で記述した安定型結晶セフエピム
２塩酸塩２水和物はただ単に滅菌水を加えるだけでは好
ましい注射剤にはならない。と言うのは該安定な結晶セ
フエピム２塩酸塩２水和物は溶解すると非常に低いｐＨ
の組成（１．８−２．５）となり、投与すると非常に痛
いものとなるからである。この欠点を、安定型結晶セフ
エピム２塩酸塩２水和物を、薬理学的に許容され、通常
固体の非毒性の有機塩基又は無機塩基をｐＨが３．５〜
７、好ましくは４〜６を保つような割合で混合され、減
圧乾燥した混合物を水に溶解すると注射可能な、両性イ
オン物質１ｍｇ／ｍｌ〜４００ｍｇ／ｍｌの濃度、例え
ばＨＰＬＣで評価すると両性イオンの活性が２５０ｍｇ
／ｍｌになる、そのような物理的な固体混合物にするこ
とによって上記の欠点が克服できることを見出した。

【００５３】抗生物質の純度がロット毎に異なるので物
理的な混合物中の有効成分の含有率が異なることにな
る。有効成分の含有率は、ｐＨが前述した範囲内になる
ようにサンプルをあらかじめ滴定することによってある
特定のロットについて定められる。

【００５４】物理的混合物は、安定型結晶セフエピム２
塩酸塩２水和物と塩基を、例えば乾燥大気中で標準Ｖ型
混合装置を用いて均一に混合することによって調製され
る。混合物はバイアル又は他の容器に充填される前に減
圧乾燥されるか、又は好ましくは混合物はバイアルに充
填されてから、実施例８記載のように減圧乾燥される。

【００５５】混合物に加えられる塩基は、例えばオルト
リン酸三ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム、Ｎ−メチルグルカミン及びＬ（＋）アルギニン
を包含する。Ｌ（＋）アルギニンは、混合物を注射用製
剤に再構築し、動物に注射した際痛みが少ないであろう
ことから最も好適である。Ｌ（＋）アルギニンは、混合
物を両性イオンの活性が２５０ｍｇ／ｍｌ（ＨＰＬＣで
検定）になるように水に溶解したとき、ｐＨが３．５〜
６になるので便宜に使用される。

【００５６】本明細書に記載した安定型セフエピム２塩
酸塩２水和物抗生物質及び該抗生物質を含有する実質的
に減圧乾燥した物理的混合物は、冷却したり密封するこ
となく貯蔵することが出来、そのままで高い活性を保つ
ことが出来る。

【００５７】

【実施例】

〔実施例１〕 シン型２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩 ジクロロメタン（５７０ｍｌ）中のシン２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（８４．７ｇ，４２１ｍｍｏｌ）を窒素気流下ブレンダ
ー中で２０分粉砕する。得られた微粉拡散溶液をジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）で稀釈し、窒素気流下１Ｌのブ
ッキ（Ｂｕｃｈｉ）のジャケットのついた反応装置に移
した。反応装置は窒素ガスで加圧（５ｐｓｉ）し、混合
物は３７５ｒｐｍで攪拌し、−２℃に冷却した。塩酸ガ
ス（１５．３ｇ，４２１ｍｍｏｌ）を反応釜の上部から
０．２ｇ／分の速さで導入した。温度は２℃に上昇し
た。混合物は更に３０分０℃で撹拌し、ブレンダー中で
３分粉砕し、−３５℃に冷却し、窒素気流下５分間でよ
く攪拌されたビルスマイヤー試薬のスラリー中に−３５
℃で導入した。ビルスマイヤー試薬のスラリーは、オキ
ザリルクロリド（５６．１ｇ，４３９ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン（８８０ｍｌ）中のジメチルホルムアミド
（３３．８ｇ，４６２ｍｍｏｌ）の溶液中に０℃で滴下
し、つづいて−３５℃に冷却することによって調製し
た。導入の間反応温度は−２８℃に上昇した。導入が終
わった後、反応混合物に生成物の種を加えた。−２８℃
〜−３５℃で２．５時間の後反応混合物を濾過し、濾過
ケーキはジクロロメタン（３５０ｍｌ）で窒素気流下で
洗った。窒素ガスを３０分間ケーキに通し、それから固
体を減圧下、室温で１２時間乾燥した。標記の化合物が
黄白色の粉末として得られた。（９５．２ｇ，８９％，
収率未補正）。

【００５８】

【００５９】^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ） δ：４．０
６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）、７．１２（ｓ，１Ｈ，Ｃ−５
Ｈ）。

【００６０】酸の塩酸塩（約４％）に起因するシグナル
が７．１８（ｓ，Ｃ−５Ｈ）及びアンチ異性体（約２
％）に起因するシグナルが７．８０（ｓ，Ｃ−５Ｈ）に
観察された。アセトニトリル中ジエチルアミンで誘導体
化し、ＨＰＬＣで分析すると、標記化合物（ジエチルア
ミンの誘導体として）保持時間（Ｒｔ）９．６分、出発
物質の酸：Ｒｔ２．８分、アンチ異性体（ジエチルアミ
ンの誘導体として）：Ｒｔ１６．４分であった。シン異
性体：出発物質の酸：アンチ異性体の比は９０：４：２
であった。

【００６１】〔実施例２〕 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレート２塩酸塩水和物の製造 アセトン（１２０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の冷却（−２
２℃）した溶液に、７−アミノ−３−〔（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレート塩酸塩（１４．６７ｇ，活性成分として；
０．０３４５ｍｏｌ）とシン−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリ
ド塩酸塩（９．９３ｇ，活性成分として；０．０３８８
ｍｏｌ）を同時に又固体は固体のまま２５分で加えた。
トリエチルアミンを充填し、ｐＨの終末点を６．５にセ
ットしたラジオメータＡＢＵ８０自動滴定装置を用いて
反応のｐＨを５．０〜７．０に保ち、又、反応温度は−
２０℃〜−３０℃に保った。試薬の滴下が終わった所で
得られた不透明なスラリーを０〜５℃に温め、固体が溶
解するまで攪拌した。溶解した時点では高速液体クロマ
トグラフはアシル化反応が完了していることを示した。
反応混合物は濾過して不溶物を除き、等量に２分した。

【００６２】方法Ａ：上記の濾液の１部を１２Ｎ塩酸
（８．８ｍｌ；０．１０６ｍｏｌ）で酸性にし、アセト
ン（１１４ｍｌ）で溶液が濁るまで稀釈した。濾液に安
定なセフエピム２塩酸塩２水和物の結晶（０．５ｇ）を
種として加え、スラリーを４０℃にて３時間温めた。混
合物は０〜５℃に１時間冷却し、濾過した。生成物はア
セトンで洗い、室温で減圧乾燥した。表題の化合物の塩
酸塩は結晶し、純度は９３．３％（７．３４ｇ；６７．
３％化学量論的収量）であった。カールフィッシャー法
による含水は４．１％であり、ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ、拡
散反射）による分析は、３５７４ｃｍ^−１及び３４３２
ｃｍ^−１に吸収が認められることより該生成物が１水和
物（粒状様結晶）と２水和物（針状様結晶）の混合物で
あることを示唆した。

【００６３】方法Ｂ：第２番目の濾液分を１２Ｎ塩酸
（８．８ｍｌ；０．１０６ｍｌ）で酸性にし、アセトン
（２０６ｍｌ）で１時間かけて稀釈した。スラリーは結
晶が観察されるまで放置し、それから１時間０〜５℃に
冷却した。スラリーは濾過し、生成物はアセトンで洗
い、４５℃で減圧乾燥した。表題化合物の２塩酸塩は９
５．３％の純度で結晶（８．６ｇ；８５．３％化学量論
的収量）した。カールフィッシャー法による水分は４．
６％であり、ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）は０．４％以下の２
水和物を含有する１水和物であることを示唆した。

【００６４】〔実施例３〕 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレート２塩酸塩２水和物の製造 アセトン（１２０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）の冷却（−２
２℃）した溶液に、７−アミノ−３−〔（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートヨウ素酸塩（１４．６１ｇ活姓；０．０３
４４ｍｏｌ）及びシン−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸
塩（９．９３ｇ活性；０．０３８８ｍｏｌ）をそれぞれ
固体のまま同時に２５分で加えた。反応のｐＨは、トリ
エチルアミンを充填し、ｐＨを６．５に設定したラジオ
メータＡＢＵ８０自動滴定装置を用いて５．０〜７．５
を維持し、温度は−２０℃〜−３０℃を維持した。添加
が終了した時点で得られた不透明なスラリーを０℃〜５
℃に温め、固体が溶解するまで攪拌した。固体が溶解し
た時点ではＨＰＬＣはアシル化反応が完了していること
を示唆した。反応混合物を濾過し、濾液は等量に２分し
た。

【００６５】方法Ａ：上記の濾液の１部を１２Ｎ塩酸
（１１．７ｍｌ；０．１４０４ｍｏｌ）で酸性にし、ア
セトンを攪拌しながら濾液が濁るまで加えた。濾液に、
安定型セフエピム２塩酸塩２水和物結晶（０．３ｇ）を
種として加え、スラリーを１時間５０℃に温めた。混合
物を室温にまで冷却し、アセトンで稀釈し、１５時間攪
拌した。スラリーは再び４０℃１時間温め、アセトンで
稀釈した。合計２８０ｍｌのアセトンを結晶化に使用し
た。混合物をゆっくり０〜５℃に１時間かけて冷却し、
スラリーを濾過し、アセトン（１２５ｍｌ）で洗い、生
成物は４５℃で減圧乾燥した。表題化合物、セフエピム
２塩酸塩２水和物は純度９７．８％（８．１９ｇ；８
０．９％化学量論的収量）で単離した。カールフィッシ
ャー法による水分は６．５％であり、ＦＴ−ＩＲ（ＫＢ
ｒ）は３５７４ｃｍ^−１及び３４３２ｃｍ^−１に吸収を
示し、該生成物が２水和物（針状様結晶）であることを
確認した。

【００６６】方法Ｂ：第２の濾液部を１２Ｎ塩酸（１
４．６ｍｌ；０．１７５２ｍｏｌ）で酸性にし、攪拌し
ながら濾液が濁るまでアセトンを加えた。濾液に安定型
セフエピム２塩酸塩２水和物結晶（０．３ｇ）を種とし
て加え、該スラリーを１．５時間室温で攪拌した。混合
物はアセトンで更に稀釈し、室温で１５時間攬拌し、４
０℃で１時間加熱した。アセトンを更に加えて混合物を
稀釈し、合計２３１ｍｌのアセトンを使用した。０〜５
℃に１時間徐々に冷却したのち生成物は濾過して集め、
１２５ｍｌのアセトンで洗い、４５℃で減圧乾燥した。
表題の化合物セフエピム２塩酸塩２水和物は純度９６．
３％（８．６８ｇ；８５．７％化学量論的収量）で単離
した。カールフィッシャー分析による水分は６．７％で
あり、ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射）分析は３５７４
ｃｍ^−１及び３４３２ｃｍ^−１に吸収を示し、この生成
物が２水和物（針状様結晶）であることを確認した。

【００６７】〔実施例４〕 ７−アミノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレートＨＩ塩
の、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセチルクロリド塩酸塩（シン−異性体）
を使用した無水条件でのアシル化 窒素雰囲気下、５００ｍｌアセトニトリル中の７−アミ
ノ−３−〔（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕
セフ−３−エム−４−カルボキシレートＨＩ塩（５０
ｇ，０．１１７６ｍｏｌ）を−２０℃に冷却した。トリ
メチルクロロシラン（３９ｍｌ，２．５当量）及びトリ
エチルアミル（３８ｍｌ，２．３当量）を温度を−１０
℃以下に保ちながら加えた。−１０℃で該シリル混合物
を１．５時間攪拌したのち、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド
塩酸塩（実施例１より得られたシン−異性体）を２回に
分けて（それぞれ１５ｇ，０．５０当量）加えた。別に
トリエチルアミン８ｍｌ（０．５当量）と２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルクロリド塩酸塩（シン−異性体）７．５ｇ（０．２
５当量）を加えた。スラリーを−１０℃で１５分撹拌
し、それから１５０ｍｌの水を加え、すべての固体が溶
解するまで室温で撹拌した。アセトニトリル層を、生成
物を多く含む水層より分離し、アセトニトリル４００ｍ
ｌ中の６Ｎ ＨＣｌ（２．５当量）を該水層に加えた。
溶液に種を加え、１５分間結晶を生成させた。更にアセ
トン１０００ｍｌを加え結晶の生成を完結させた。スラ
リーを１時間攪拌し、濾過し、４００ｍｌのアセトンで
洗い、４０℃で乾燥した。セフエピムの収量５６．５１
ｇ（８４．１％化学量論的収量）、純度９８．６％（セ
フエピム２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏとして、ＨＰＬＣ）。この
ものはカプランらによる米国特許第４，９１０，３０１
号（１９９０年３月２０日出版）中記載のセフエピム・
２ＨＣｌ・２Ｈ_２Ｏと同じであった。

【００６８】〔実施例５〕 ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレート２塩酸塩２水和物の製造 不活性ガス気流下室温で、７−アミノ−３−〔（１−メ
チル−１−ピロリジニオ）メチル〕セフ−３−エム−４
−カルボキシレートヨウ素酸塩（１４．６７ｇ；０．０
３４５モル）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）中に懸濁
した。トリメチルクロロシラン（４．７ｍｌ）及びヘキ
サメチルジシラザン（７．７ｍｌ）をスラリーに加え、
混合物を２５〜３０℃に１．５時間温めた。反応物を−
５０℃に冷却し、シン２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセチルクロリド塩酸塩
（７．２４ｇ；０．０２８３ｍｌ）を３部に分けて３５
分で加え、温度は徐々に上昇し、−３０℃になった。ト
リエチルアミン（１．４７ｍｌ）及びシン２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
チルクロリド塩酸塩１．７８ｇ（０．００６９ｍｏｌ）
を加え、アシル化反応を−２０℃〜−２５℃で約１時間
行った。反応が終了した時点（ＨＰＬＣで判定）で、混
合物は−５℃に温め、水５６ｍｌ、ジメチルアセトアミ
ド１０ｍｌを加えた。反応スラリーは２５℃で固体が溶
解するまで攪拌した。相を分離し、水層を濾過した。水
層は活性炭（３ｇ）で脱色し、濾過し、そして濾液は２
部分に分けた。

【００６９】方法Ａ：生成物を多く含む水層の１部を１
２Ｎ塩酸（１１．７ｍｌ；０．１４ｍｏｌ）で酸性にし
た。スラリーは安定型セフエピム２塩酸塩水和物（０．
５ｇ）を種として加え、スラリーを４０℃１時間加温
し、それから室温にて１夜保った。混合物は更にアセト
ン（１２６ｍｌ）で稀釈し、室温で０．５時間撹拌し、
それから０〜５℃で１時間冷却した。生成物は濾過して
集め、アセトンで洗い、４５℃で減圧乾燥した。表題化
合物の２塩酸塩２水和物（針状様結晶）を純度９６．３
％（９．１１ｇ；８７．６％化学量論的収量）として得
た。カールフィッシャー分析による水分は６．３％であ
り、ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，拡散反射）分析では３５７４
ｃｍ^−１及び３４３２ｃｍ^−１に吸収を示した。

【００７０】方法Ｂ：第２の生成物リッチな水性濾液を
６Ｎ塩酸（１５ｍｌ；０．０９ｍｏｌ）で酸性にし、ア
セトン（２８０ｍｌ）を２０分に亘って加え、０〜５℃
で１時間冷却した。スラリーは濾過し、アセトンで洗
い、４５℃で減圧乾燥した。表題化合物の２塩酸塩１水
和物（顆粒状様結晶）が純度９５．５％（８．３８ｇ，
８３．１％化学量論的収量）で得られた。カールフィッ
シャー分析による水分は３．９％であった。

【００７１】〔実施例６〕 安定型セフエピム２塩酸塩２水和物の製造 安定型セフエピム２塩酸塩２水和物の結晶は典型的に
は、セフエピム２塩酸塩１水和物を塩酸２〜４モル当量
を含む水で１００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解し、結晶性セ
フエピム２塩酸塩２水和物を生成させることにより製造
した。５〜１０倍量のアセトン（約２４℃）を０．５〜
１時間で攪拌しながら加えた。更に１〜２時間撹拌を続
けた後結晶を濾過して集め、アセトンで洗い、４０℃〜
５０℃で２４〜４８時間減圧乾燥した。種々の分析（例
えばカールフィッシャーによる水分の定量、顕微鏡、Ｎ
ＭＲ，ＦＴ−ＩＲ，ＤＳＣ，ＴＧＡ，粉末Ｘ線回折）は
本生成物が安定型セフエピム２塩酸塩２水和物であるこ
とを立証し、このものは本明細書中に記載されている方
法によって製造した安定型セフエピム２塩酸塩２水和物
と同じであった。

【００７２】〔実施例７〕 セフエピム２塩酸塩１水和物より安定型セフエピム２塩
酸塩２水和物への転換 セフエピム２塩酸塩１水和物（３００ｇ，純度９９．９
％ＨＰＬＣ，ＫＦ３．８％）を脱イオン水（１２００ｍ
ｌ）に溶解した。６Ｎ塩酸（１３２ｍｌ，１．５当量）
を加えた。溶液を濾過し残渣を脱イオン水（３００ｍ
ｌ）で洗った。アセトン（１５００ｍｌ）を濾液に加え
た。更にアセトン（４０００ｍｌ）を２０分かけて滴下
した。溶液は重い２水和物の結晶（顕微鏡観察で針状；
所望ならば懸濁時点で結晶種を入れる）が形成されるま
で懸濁を保った。更にアセトン（８０００ｍｌ）を２５
分に亘って加えた。濃いスラリーを２５℃で１時間撹拌
した。結晶形は基準試料の結晶と顕微鏡下比較して安定
型２水和物（針状結晶）であることを確認した。スラリ
ーは濾過しアセトン（２×１５００ｍｌ）で洗った。ケ
ーキは４０℃で１５時間減圧乾燥した。結晶性安定型セ
フエピム２塩酸塩２水和物の収量は３０５．１０ｇ（９
８．６％）、純度９９．０％（ＨＰＬＣ）、ＫＦ６．５
％であった。

【００７３】〔実施例８〕 安定型セフエピム２塩酸塩２水和物／Ｌ（＋）アルギニ
ン付加物の製造 安定型セフエピム２塩酸塩２水和物１５０ｇ、Ｌ（＋）
アルギニン８６．２５ｇを秤り、Ｖ型混合器に入れた。
混合物は３２分間ブレンドした。混合物を４０メッシュ
米国標準篩に通し、もとの混合器に戻し、更に３２分ブ
レンドした。

【００７４】方法Ａ：ブレンドした混合物を１５ｃｃの
Ｔｙｐｅ Ｉフリントガラス製バイアルに充填（バイア
ル毎０．９６６ｇの混合物，これはバイアル毎０．５ｇ
のセフエピムの活性に対応する）した。バイアルはＷｅ
ｓｔ１８１６ストッパーで栓をし、シールして種々の安
定性検定条件で貯蔵した。本操作中の相対湿度は３５％
以下であった。

【００７５】方法Ｂ：ブレンドは１５ｃｃＴｙｐｅ Ｉ
フリントガラス製バイアルに充填した。バイアルは表８
及び表９に記載した方法の１つで減圧乾燥した。例えば
デシケータを用いて又は用いないで２４℃〜５０℃で１
〜３日減圧乾燥、凍結乾燥で２５℃〜５０℃で１〜３日
減圧乾燥、凍結乾燥装置で−４０℃で３時間凍結減圧乾
燥、２５℃で４日間乾燥などである。バイアルはＷｅｓ
ｔ１８１６ストッパーで栓をし、シールしそして色々な
安定性検定の条件下に貯蔵した。典型的な混合物製造工
程中の相対湿度は一般的には３５％以下であった。

【００７６】方法Ｃ：ブレンドは表８及び表９中などの
ように本明細書中に記載されている方法の１つであるト
レイ上で減圧乾燥する。例えばデシケータを使用するか
又はしないで２４℃〜５０℃で１〜３日減圧乾燥、凍結
乾燥装置中で２５℃〜５０℃で１〜３日減圧乾燥、凍結
乾燥装置で−４０℃で３時間凍結減圧乾燥、２５℃で４
日間乾燥などである。ブレンドは１５ｃｃＴｙｐｅ Ｉ
フリントガラス製バイアルに充填（バイアルにつき０．
９９６ｇ充填、これはバイアルにつきセフエピム活性
０．５ｇに相当する）する。バイアルはウエスト１８１
６ストッパーで栓をし、密閉し、種々の安定性検定条件
下で貯蔵した。典型的な製造工程中の相対湿度は通常３
５％以下であった。

【図面の簡単な説明】

【図１】温度及び湿度安定型セフエピム２塩酸塩２水和
物の粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【図２】湿度不安定型セフエピム２塩酸塩２水和物の粉
末Ｘ線回折パターンを示す。

【図３】温度及び湿度安定型セフエピム２塩酸塩２水和
物の赤外線吸収スペクトル（ＦＴ−ＩＲ，拡散反射）を
示す。

【図４】湿度不安定型セフエピム２塩酸塩２水和物の赤
外線吸収スペクトル（ＦＴ−ＩＲ，拡散反射）を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガリイ エム エフ リム アメリカ合衆国ニューヨーク州 13066 ファィエットビル パイン リッジ ロー ド 104 (72)発明者 ムレイ アーサー カプラン アメリカ合衆国ニューヨーク州 13210 シラキュース グレンコーヴ ロード 1026 (72)発明者 マニール エヌ ナサー アメリカ合衆国ニューヨーク州 13104 マンリウス ウェストフィールド ドライ ブ 4850

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 温度及び湿度に安定な結晶性 ７−〔α
   −（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−
   メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−
   １−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カル
   ボキシレート２塩酸塩２水和物。
2. 【請求項２】 温度及び湿度に安定であり、結晶性であ
   り、以下の表： 【表１】 （表中ｄは面間隔を表し、Ｉ／Ｉ_０は相対強度百分率を
   表す）で示される粉末結晶Ｘ線回折パターンをもつ７−
   〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−
   （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
   メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフエム−
   ４−カルボキシレート２塩酸塩２水和物。
3. 【請求項３】 無毒性の弱いアニオンと結合したナトリ
   ウム塩、Ｎ−メチルグルカミン及びＬ（＋）アルギニン
   を包含する群より選ばれる薬理学的に無毒性の有機又は
   無機塩基との真空下乾燥した物理的な混合物であり、水
   で稀釈するとｐＨ３．５〜７の注射可能となる７−〔α
   −（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−（Ｚ）−
   メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−
   １−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カル
   ボキシレートの温度及び湿度に安定な結晶性２塩酸塩２
   水和物。
4. 【請求項４】 塩が、請求項２記載の粉末結晶Ｘ線回折
   パターンを有する温度及び湿度に安定な結晶性 ７−
   〔α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−α−
   （Ｚ）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔（１−
   メチル−１−ピロリジニオ）メチル〕−３−セフエム−
   ４−カルボキシレート２塩酸塩２水和物である請求項３
   記載の減圧乾燥した物理的混合物。
5. 【請求項５】 薬理学的に許容される無毒性の有機塩基
   がＬ（＋）アルギニンである請求項３又は４記載の減圧
   乾燥した物理的混合物。