KR20050029342A - 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물 및 그의제조방법 - Google Patents

결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물 및 그의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 결정성 세페핌(cefepime) 디하이드로클로라이드 1/2 수화물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물 및 그의 제조방법 {Crystalline cefepime dihydrochloride hemihydrate and process for preparation thereof}
본 발명은 항생제로 공지된 세페핌(cefepime)의 신규한 결정성 디하이드로클로라이드 1/2수화물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 세페핌의 화학명은 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피롤리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트로서, 대한민국 특허 제24943호에 그의 광범위한 항균 스펙트럼과 그의 염으로부터 제조된 수성 조성물의 유용성이 공지되어 있다.
대한민국 특허 제65882호 및 제87644호에서는 상기 양성이온(zwitterion) 형태의 세페핌이 주사용 조성물로서는 수시간 동안만 안정할 뿐아니라 건조분말로서도 실온에서 불안정하기 때문에 특수하게 차단된 포장 및/또는 냉동처리를 필요로 한다고 밝히고 있다. 즉, 양성이온 형태의 세페핌은 보관 안정성에 있어서 45℃에서 1주 보관시 37%, 2주 보관시 51%, 4주 보관시 71%의 효력을 상실하며, 56℃에서 불과 1주 보관시 57%의 효력을 상실한다.
이러한 문제를 해결하고자 전술한 특허 제65882호에서는 하기 화학식 2로 표시되는 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 무수물(x=0)을, 그리고 특허 제87644호에서는 1수화물(x=1) 및 2수화물(x=2)을 그의 제조방법 및 안정성과 함께 기술하고 있다.
특허 제65882호의 실시예 V 및 VII에 따르면 세페핌 디하이드로클로라이드 무수물의 안정성은 기존의 양성이온 형태에 비하여 개선된 것으로 확인되었다. 즉, 디하이드로클로라이드 무수물은 45℃에서 4주간 보관시 7.4%의 효력손실을 나타내고, 56℃에서 4주간 보관시 7.2%의 효력손실을 나타낸다. 특허 제87644호 명세서의 실시예 XII에서는 또한, 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1수화물의 경우 56℃에서 3주간 보관시 0.6%의 효력손실이 있음을 보여주고 있다.
이와 같이 안정성이 향상된 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1수화물은, 그러나, 상대습도가 70% 이상의 대기에 노출되는 경우 용이하게 수화되어 불안정한 2수화물 형태[미국특허 제5,391,729호에서 불안정한 형태(labile form)로 언급됨]로 전환된다. 수화에 의해 결합된 두 번째 물분자는 1수화물의 물분자와 같이 단단히 붙잡혀 있지 않기 때문에 진공 또는 P2O5와 같은 건조조건에서 쉽게 1수화물로 전환되는 것이다. 결국 전술한 1수화물과 불안정한 2수화물 형태는 습도의 변화에 대해 안정성을 결여하고 있다고 생각된다. 이에 대해 상기 불안정한 2수화물 형태와 결정형이 상이하며 안정성도 향상된 세페핌 디하이드로클로라이드 2수화물[미국특허 제5,391,729호에서 안정한 형태(stable form)로 언급됨]이 공지되어 있다(대한민국 특허 제178280호 참조). 다만, 미국특허 제5,391,729호에서 언급하는 불안정한 형태(labile form)와 안정한 형태(stable form)는 세페핌의 화학적 안정성 내지 분해를 의미하는 것이 아니라, 단지 결정학적 측면에서 두 번째 물분자의 안정성 내지 불안정성을 나타내며, 실제 특허명세서에서도 온도와 습도의 영향에 따른 2수화물의 수분함량 변화 자료만 제시되었을 뿐, 세페핌의 화학적 안정성 또는 고온 보관안정성에 대한 효력상실 데이터는 제공되어 있지 않다.
한편, 수화물과는 별도로 대한민국 특허 제24943호에서는 세페핌의 여러 가지 산부가염에 대해 언급하고 있으며, 대한민국 특허 제65882호에서는 몇 가지 선택된 산부가염들의 제조방법을 제공하고 있고, 이중에서도 특히 황산 부가염이 바람직한 것으로 언급되어 있다. 그러나 황산 부가염의 경우 약 25mg/㎖의 낮은 수용해도를 나타내기 때문에 물로부터의 결정화 단계에서는 유리하지만, 주사액 제조시 물에 용해시키기가 매우 어려워 주사제 원료로 사용하기에는 부적합하다. 즉, 수용해도는 주사액 제조시 매우 중요하게 고려되는 인자인데, 황산 부가염의 경우 수용해도가 낮은 문제가 있는 반면, 후술하는 바와 같이 세페핌 염산염(디하이드로클로라이드)의 경우 이보다 좋은 수용해도를 나타내고 있다.
일반적으로 무수물의 수용해도가 수화물에 비해 좋은 것은 잘 알려져 있다. 따라서 세페핌 디하이드로클로라이드에 있어서도 무수물 형태가 수용해도 측면에서 바람직한 것이 사실이지만(비교예 3에 기재한 방법으로 제조된 무수물의 수용해도는 725mg/㎖), 반면에 무수물은 보관 안정성(56℃ 4주보관시 7.2% 효력상실)이 그리 양호하지 못하다. 세페핌 디하이드로클로라이드 1수화물(대한민국 특허 제87644호의 실시예 XI에 기재된 방법에 따라 제조)의 경우 수용해도는 536mg/㎖이고, 세페핌 디하이드로클로라이드 2수화물(labile form)의 경우 극미량의 불용성 입자를 생성함에 따라 주사액 원료로는 부적절하며, 세페핌 디하이드로클로라이드 2수화물(stable form)(미국 특허 제5,391,729호의 실시예 7에 기재된 방법에 따라 제조)의 경우 501mg/㎖의 수용해도를 나타내는 것을 고려할 때, 세페핌 디하이드로클로라이드도 일반적인 경향에 따라 수화도가 높을수록 낮은 용해도를 보여주고 있다.
이에 본 발명자들은 세페핌 디하이드로클로라이드에 대해 공지된 수화물(1수화물 또는 2수화물)의 낮은 수용해도 및 무수물의 보관 안정성 문제를 동시에 개선하고자 노력하였으며, 그 과정에서 공지의 수화물과는 수화정도가 상이한 새로운 수화물을 개발하고자 하였고 수많은 방법을 시도한 결과 지금까지 개발된 바 없는 전혀 새로운 방법에 의해 하기 화학식 3의 새로운 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물을 얻는데 성공하고 수용해도 및 보관 안정성의 양 측면에서 상대적으로 바람직한 그의 물성을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이 1/2수화물은 다른 수화정도를 갖는 수화물이나 무수물과 비교하여 수용해도 및 보관 안정성의 양쪽 측면에서 상대적으로 바람직한 성질을 보여주므로 보관 및 저장이 용이하고 주사액 제조시에도 상대적으로 우수한 수용해도가 확보되어 산업적 이용도가 높은 항생제 원료로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 수용해도 및 보관 안정성이 우수하여 주사액 제조에 유용하게 사용될 수 있는 화학식 3의 결정성 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피롤리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드 1/2수화물 및 그의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 좀더 구체적으로 설명한다.
본 발명에 의해 제공되는 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물은 화학식 1의 세페핌 양성이온(zwitterion)으로부터 제조될 수 있으며, 이 양성이온의 제조방법은 대한민국 특허 제24943호에 공지되어 있다.
본 발명에 따른 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물은 양성이온을 염산-메탄올 용액에 녹이고 필요에 따라 적당량의 물을 첨가하여 교반하면서 2-프로판올을 첨가하고 결정화시킴을 특징으로 하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 사용되는 염산-메탄올 용액은 무수 염산을 메탄올에 용해시킨 혼합물인데, 여기서 무수 염산의 사용은 목적화합물의 수분함량이 다소 낮기 때문에 매우 중요하다. 1/2수화물의 이론적인 수분함량은 1.6%이며, 1수화물의 이론적 수분함량은 3.15%이다. 대한민국 특허 제65882호에서 사용되는 묽은 염산 수용액(예를 들어 1N 내지 12N 농도를 갖는 수용액)은 1수화물 이상의 수화물을 제조하는데 적합하다. 놀랍게도 상기 특허 제65882호의 실시예 V에서 제공하는 세페핌 디하이드로클로라이드 무수물의 제조방법에 따라 본 발명자들이 여러 번 시도하였으나 무수물을 얻는 것은 실패하였다. 이는 묽은 염산수용액을 사용하여 수용액 중에서 결정화시키는 방법이므로 수화되기 쉬운 환경이 조성되기 때문인 것으로 생각된다. 실제로 충분한 건조에도 불구하고 항상 1수화물 이상에 해당하는 수분함량(약 3.8 내지 5.9%)을 갖는 결과물이 얻어졌다.
무수 염산은 메탄올에 용해시킨 상태, 바람직하게는 0.5 내지 2N 범위의 농도를 갖는 염산-메탄올 용액으로 사용되거나, 기체상태로 반응혼합물 중에 직접 주입하는 방법이 사용될 수 있다. 기체 상태로 주입하는 경우에는 먼저 양성 이온을 메탄올에 용해시킨 후 2몰 당량 내지 포화될 때까지, 바람직하게는 2 내지 4몰 당량의 양으로 무수 염산 기체를 반응액 중에 예를 들어 버블링(bubbling) 등의 방법으로 주입한 후 반응을 진행시킨다.
1/2수화물의 제조시 소량의 물이 필요에 따라 반응혼합물에 첨가될 수 있다. 다만, 산업적으로 이용되는 메탄올에 포함된 미량의 수분으로도 1/2수화물을 제조하기 위한 결정수의 당량을 충분히 공급할 수 있기 때문에 물의 추가적인 공급이 필수적이지는 않다. 실제로 4당량 정도의 수분함량을 갖는 반응혼합물에서도 1/2수화물의 제조가 가능함이 확인되었다.
용매로서 메탄올과 함께 사용되는 2-프로판올의 사용은 본 발명에 따른 제조방법에서 필수적이다. 여러 가지 용매를 단독으로 또는 혼합하여 광범위하게 시험한 결과에서 유일하게 메탄올/2-프로판올의 조합이 1/2수화물을 제조할 수 있는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 본 명세서의 비교예 2에서는 메탄올과 2-프로판올의 조합대신에 메탄올과 아세톤을 조합하여 실험하였는데, 그 결과 1수화물이 생성되었다. 특히, 2-프로판올은 반응액 중에 첨가되어 결정화를 유도하며, 독성이 높은 메탄올이 단독으로 사용되는 경우에 비해 메탄올의 잔류함량을 허용기준치 이하로 떨어뜨리는 부수적인 효과도 나타낸다.
상기 방법을 통해 제조된 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물을 여과 및 세척하고, 수득된 결정을 진공에서 건조하는 후처리 과정을 수행함으로써 목적하는 화합물을 고순도로 얻을 수 있다.
본 발명에서 제공하는 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물은 X-선 회절 분석(PXRD, Rigaku DMA S-IIIA, Ni-filtered Cu-K radiation 1.542Å, 30KV, 20mA)에서 하기 표 1 및 도 1에 나타낸 바와 같은 신규한 패턴을 보여주고 있으며, 열분석(TGA)에서도 다른 수화물과 구별되는 특징적인 결과를 보여주었다.
d I/I0 (%)
10.40 30
6.81 53
4.86 100
4.09 37
4.07 37
4.03 34
3.99 36
3.95 66
3.93 63
3.88 98
3.86 67
3.84 39
3.79 40
3.78 37
3.68 29
3.52 31
3.39 32
3.23 31
3.20 31
3.13 29
3.11 29
3.10 30
열분석(TGA)에서는 약 80-150℃의 온도상승 구간에서 약 1.7-2.2%의 무게감량(결정수, 이론치 1.6%)을 나타내어 칼피셔법으로 측정한 수분함량(1.4-2.3%)과 잘 일치되는 결과를 보였으며, 이에 따라 1/2수화물임이 입증되었다.
선행 특허문헌에서 개시하는 1수화물이 동일한 온도상승 구간에서 약 3.17%의 무게감량(칼피셔법 3.31%, 이론치 3.15%)을 나타내고; 2단계의 중량손실 패턴을 보이는 불안정한 형태의 2수화물이 25-68℃에서 약 2.1-3.2%, 68-180℃ 구간에서 약 3.1-3.5%의 중량손실(총계 5.5-6.3%)을 나타내며; 안정한 형태의 2수화물의 경우에도 75-115℃ 구간에서 6.9%의 중량손실을 보이는 것을 고려할 때, 상기 본 발명에 따른 1/2수화물의 결과는 상기 선행문헌에 개시된 수화물들의 결과와 명확히 구분된다.
전술한 바와 같이, 선행기술에서 제공하는 염산염들 중 세페핌 디하이드로클로라이드 무수물 형태는 수용해도 측면에서 바람직하지만 보관 안정성(56℃ 4주보관시 7.2% 효력상실)이 다른 염산염들에 비해 불리하며, 세페핌 디하이드로클로라이드 1수화물 및 2수화물은 상대적으로 낮은 수용해도를 갖는다. 특히 불안정한 형태(labile form)의 2수화물은 극미량의 불용성 입자를 생성시키므로 주사액 원료로는 부적절하다.
이러한 상황에서, 본 발명에 의해 최초로 제공되는 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물은 용해도와 보관 안정성의 양 측면에서 모두 우수한 결과를 보여주고 있다. 본 발명에 따른 1/2수화물의 수용해도는 588mg/㎖로 측정되었으며 이는 기존의 1수화물 및 2수화물(stable form)에 비해 각각 9.7% 및 17.4% 증가된 수용해도이다. 보관 안정성 측면에서도 1/2수화물은 56℃에서 4주간 보관시 0.4%의 효능 손실률을 나타내었는데, 이는 무수물(7.2% 효능손실) 및 1수화물(0.6% 효능손실)에 비해 우수한 고온 안정성이다. 따라서 본 발명에 따른 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물은 무수물 및 다른 수화물들에 비해 수용해도 및 보관 안정성의 양 측면에서 상대적으로 유리하며, 이에 따라 주사액 조제시 산업적 이용도가 높은 항생제 원료로 제공될 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
무수 염산과 메탄올 혼합용액 및 2-프로판올을 사용한 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물의 제조
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피롤리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 양성이온 40g(0.083mole)을 1N 염산-메탄올 용액(2.1몰 당량의 무수 염산을 메탄올에 용해시킨 혼합물) 170㎖에 녹이고 교반하면서 반응 혼합물의 온도가 50-55℃가 되도록 가열하였다. 2-프로판올 340㎖를 약 30분간 서서히 첨가하였다. 동 온도에서 2시간동안 교반하고 실온으로 서서히 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 300㎖로 세척한 후 진공에서 건조하여 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물 46.4g(수율 99.1%)을 얻었다. 얻어진 화합물의 분석결과는 다음과 같다.
1H NMR, Bruker 300MHz,(DMSO), δ(ppm): 9.88(d, 1H, NH), 6.90(s, 1H, S-CH=C), 5.85(m, 1H, N-CH-C=O), 5.35(d, 1H, S-CH-N), 4.61-4.35(2H, CH2-N+), 4.15-3.65(2H, S-CH2), 3.91(s, 3H, OCH3), 3.60-3.40(m, 4H, CH2-C-C-CH 2-N+), 2.93(s, 3H, CH3-N+), 2.08(m, 4H, C-CH2-CH2-C-N+)
수분(Karl Fischer): 1.4-2.3%
TGA(Mettler Toledo TGA/SDTA 851e)
측정온도범위: 40-190℃, 10℃/min
Carrier gas: N2
Crucibles: 70㎕ Al2O3 crucible
무게감량: 1.7-2.2%(80-150℃)
염화물분석(Mohr's method): Cl 함량 12.65%(이론치 12.61%)
X-ray 회절분석(도 1): PXRD, Rigaku DMA S-IIIA, Ni-filtered Cu-Kα radiation 1.542Å, 30KV, 20mA
실시예 2
메탄올, 무수 염산가스 및 2-프로판올을 사용한 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물의 제조
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피롤리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 양성이온 10g(0.021mole)을 메탄올 40㎖에 녹이고 교반하면서 반응혼합물의 온도를 5℃로 냉각시켰다. 무수 염산가스를 반응혼합물중에 서서히 주입(bubbling)하여 전체용기의 무게가 약 1.7g(2.2몰 당량)이 증가됨을 확인한 후 주입을 중단하였다. 냉각기를 제거하고 실온이 될 때까지 반응혼합물을 교반한 후 다시 50-55℃가 되도록 가열하였다. 2-프로판올 80㎖를 약 30분간 첨가하였다. 동온도에서 2시간동안 교반하고 실온으로 서서히 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 70㎖로 세척한 후 진공에서 건조하여 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물 11.5g(수율 98.4%)을 얻었다. 얻어진 화합물의 분석결과는 실시예 1의 데이터와 동일하였다.
비교예 1
염산 수용액을 사용한 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물의 제조
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피롤리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 양성이온 3g(6.24mmole)을 메탄올 10㎖에 녹이고 교반하면서 1N-HCl 14㎖를 첨가하고, 반응혼합물의 온도가 50-55℃가 되도록 가열하였다. 2-프로판올 20㎖를 약 30분간 첨가하였다. 동온도에서 2시간동안 교반하고 실온으로 서서히 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 20㎖로 세척한 후 진공에서 건조하였다.
비교예 2
아세톤을 사용한 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물의 제조
7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피롤리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 양성이온 3g(6.24mmole)을 1N 염산-메탄올 용액 13㎖에 녹이고 교반하면서 반응혼합물의 온도가 50-55℃가 되도록 가열하였다. 아세톤 36㎖를 약 30분간 첨가하였다. 동온도에서 2시간동안 교반하고 실온으로 서서히 냉각시켰다. 생성된 결정을 여과하고 아세톤 30㎖로 세척한 후 진공에서 건조하였다.
비교예 3
세페핌 디하이드로클로라이드 무수물의 제조
대한민국 특허 제87644호의 실시예 XI에 기재된 방법에 따라 제조된 세페핌 디하이드로클로라이드 1수화물을 건조한 용기에 넣고 130℃까지 10℃/분의 속도로 가열하여 8시간 유지시키고 다시 실온까지 10℃/분의 속도로 서서히 냉각시켜 세페핌 디하이드로클로라이드 무수물을 얻었다.
수분(Karl Fischer): 0.7-1.1%
시험예 1
수분함량 시험
비교예 1 및 2에서 제조한 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물 결정의 수분함량을 Karl Fischer법에 따라 측정하고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
세페핌 디하이드로클로라이드 수화물 수분함량(%)
비교예 1 3.8 ~ 5.6
비교예 2 4.1 ~ 5.9
상기 표 2의 결과로부터, 무수 염산-메탄올 용액이나 2-프로판올을 필수 구성요소로 사용하지 않고 세페핌 디하이드로클로라이드 수화물을 제조하는 경우에는 1/2수화물이 아니라 1수화물이 얻어짐을 확인할 수 있다.
시험예 2
수용해도 시험
실시예 1 및 비교예 3에서 제조한 시료 및 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 방법으로 각각 제조한 비교예 4 내지 6의 시료를 시험관에 과량 넣고 증류수 약 20㎖를 넣어 충분히 저어주었다. 시험관을 항온조에 넣어 25℃를 유지하면서 30분간 교반하였다. 용해되지 않은 용질을 막기 위해 여과기가 달린 피펫을 사용하여 5㎖를 정량하고, 빈 증발용기의 질량(m0)을 측정한 뒤 정량한 용액을 넣어 전체질량(m1)을 측정하였다. 용기를 가열하여 용액을 증발시키고 충분히 냉각시킨 후 질량(m2)을 측정하여 용해도(S)를 하기 수학식 1에 따라 계산하였다.
시료명 용해도(S)
실시예 1(세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물) 588mg/㎖
비교예 3(세페핌 디하이드로클로라이드 무수물) 725mg/㎖
비교예 4(대한민국 특허 제87644호 실시예 XI의 방법으로 제조한 세페핌 디하이드로클로라이드 1수화물) 536mg/㎖
비교예 5(대한민국 특허 제87644호에 기재된 세페핌 디하이드로클로라이드 2수화물의 labile form) 불용성 입자를 생성한다고 기재됨
비교예 6(미합중국 특허 제5,391,729호 실시예 7의 방법으로 제조한 세페핌 디하이드로클로라이드 2수화물의 stable form) 501 mg/㎖
시험예 3
보관안정성 시험
실시예 1에서 제조한 시료를 56℃를 유지하면서 건조한 용기에 4주간에 걸쳐 보관한 후 HPLC로 분석하여 효능 손실률을 계산하였다. 다른 형태의 수화물 시료는 해당 선행기술에 기재된 효능 손실률을 인용하여 그 결과를 하기 표 4에서 비교하였다.
시 료 명 손실백분율 인용문헌
세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물(실시예 1) 0.4% (56℃, 4주)
세페핌 디하이드로클로라이드 무수물 7.2% (56℃, 4주) 대한민국 특허 제65882호
세페핌 디하이드로클로라이드 1수화물 0.6% (56℃, 3주) 대한민국 특허 제87644호
세페핌 디하이드로클로라이드 2수화물 labile form 4.0% (56℃, 3주) 대한민국 특허 제87644호
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물은 무수물이나 기타 수화물에 비해 수용해도 및 보관 안정성의 양 측면에서 우수한 성질을 나타냄으로써, 주사액 조제시 산업적 이용도가 높은 항생제 원료로 제공될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 결정성 세페핌 디하이드로클로라이드 1/2수화물의 X-선 회절 스펙트럼이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 3의 결정성 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피롤리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드 1/2수화물:
    [화학식 3]
  2. 제1항에 있어서, 수분 함량이 1.4 내지 2.3중량%인 수화물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 하기 표 1의 X-선 회절 패턴을 갖는 수화물.
    [표 1]
    d I/I0 (%) 10.40 30 6.81 53 4.86 100 4.09 37 4.07 37 4.03 34 3.99 36 3.95 66 3.93 63 3.88 98 3.86 67 3.84 39 3.79 40 3.78 37 3.68 29 3.52 31 3.39 32 3.23 31 3.20 31 3.13 29 3.11 29 3.10 30
  4. 하기 화학식 1의 양성이온, 무수 염산 및 2-프로판올을 사용함을 특징으로 하여 제1항에 정의된 화학식 3의 결정성 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(1-메틸피롤리디니오)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드로클로라이드 1/2수화물을 제조하는 방법.
    [화학식 1]
  5. 제4항에 있어서, 화학식 1의 양성이온을 염산-메탄올 용액에 녹인 다음 2-프로판올을 첨가하고 결정화시킴을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염산-메탄올 용액이 0.5 내지 2N 범위의 농도인 방법.
  7. 제4항 또는 5항에 있어서, 반응액에 추가로 물을 첨가하는 방법.
  8. 제4항에 있어서, 화학식 1의 양성이온을 메탄올에 녹이고 여기에 무수 염산을 기체 상태로 주입한 다음 2-프로판올을 첨가하고 결정화시킴을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 무수 염산 기체를 2 내지 4몰 당량의 양으로 주입하는 방법.
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