EA043764B1 - Новые гидрохлоридные солевые формы сульфонамидного структурированного ингибитора киназы - Google Patents
Новые гидрохлоридные солевые формы сульфонамидного структурированного ингибитора киназы Download PDFInfo
- Publication number
- EA043764B1 EA043764B1 EA202190696 EA043764B1 EA 043764 B1 EA043764 B1 EA 043764B1 EA 202190696 EA202190696 EA 202190696 EA 043764 B1 EA043764 B1 EA 043764B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- hydrochloride salt
- crystalline form
- crystalline
- cancer
- Prior art date
Links
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 title claims description 42
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)benzimidazol-1-yl]phenyl]cyclopropanesulfonamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=C(C=C(NS(=O)(=O)C4CC4)C=3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)C2=C1 ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- -1 citric Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229940057372 buphenyl Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым гидрохлоридным солевым формам N-(2',4'-дифтор-5-(5(1 -метил-1H-пиразол-4-ил)-1 H-бензо[d]имидазол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I) и к их получению. Кроме того, настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим такие новые солевые формы.
Уровень техники изобретения
Соединение N-(2',4'-дифтор-5-(5-( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-1 H-бензо[d]имидазол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида формулы (I) и его производные были описаны в WO 2013/053983. Соединение формулы (I) является селективным ингибитором семейств киназ FGFR/VEGFR и может использоваться при лечении различных видов рака, особенно тех, для которых сообщалось об аномальной передаче сигнала FGFR, таких как множественная миелома, рак желудка, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак молочной железы, холангиокарцинома и уроэпителиальная карцинома.
(|)
Соединение (I) практически нерастворимо в воде в физиологическом диапазоне рН и имеет очень низкую биодоступность после перорального введения. Оно также является плохим солеобразователем и, по-видимому, является нейтральным в физиологическом диапазоне рН. Была предпринята попытка приготовления соли с различными кислотами, такими как лимонная, L-яблочная, метансульфоновая, янтарная и L-винная кислоты, и основаниями, такими как гидроксид калия, гидроксид натрия, L-аргинин и ацетат магния. Однако либо соль не образовывалась вообще, либо была химически или физически нестабильной. Поэтому образование соли не является перспективным подходом для разработки стабильного фармацевтического продукта для перорального введения соединения (I) с повышенной биодоступностью.
Сущность изобретения
Обнаружено, что соединение (I) может существовать в гидрохлоридных солевых формах, которые подходят для использования при производстве стабильных фармацевтических продуктов и которые проявляют повышенную растворимость в воде и значительно лучшую биодоступность после перорального введения. В частности, были обнаружены кристаллические полиморфные модификации гидрохлоридной соли, которые являются химически и физически стабильными в различных условиях производства и хранения, обладают низкой гигроскопичностью, могут быть получены надежным способом, и которые не находятся в форме органических сольватов, что делает их особенно подходящими в качестве фармацевтических ингредиентов.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'дифтор-5-(5-( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-1 H-бензо[d]имидазол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I).
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую гидрохлоридную соль N(2',4'-дифтор-5-(5-( 1 -метил-1 И-пиразол-4-ил)-1 H-бензо[d]имидазол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I).
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]-имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I) в кристаллической форме 1.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1 метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 H-бензо [d] имидазол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I) в кристаллической форме 3.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1 метил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)циkлопропансульфонамида (I) в кристаллической форме 5.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 H-бензо [d] имидазол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I) в кристаллической форме 8. В другом аспекте указанная кристаллическая форма 8 находится в форме моногидрата.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает любое из вышеуказанных соединений для применения при лечении рака, характеризующегося аномальной передачей сигнала FGFR, в частности множественной миеломы, рака желудка, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака молочной железы, холангиокарциномы и уроэпителиальной карциномы.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения рака, характеризующегося
- 1 043764 аномальной передачей сигнала FGFR, в частности множественной миеломы, рака желудка, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака молочной железы, холангиокарциномы и уроэпителиальной карциномы, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из указанных выше соединений.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показана порошковая рентгендифрактограмма кристаллической формы 1 гидрохлоридной соли соединения (I), полученной в примере 1.
На фиг. 2 показана порошковая рентгендифрактограмма кристаллической формы 3 гидрохлоридной соли соединения (I), полученной в примере 2.
На фиг. 3 показана порошковая рентгендифрактограмма кристаллической формы 5 гидрохлоридной соли соединения (I), полученной в примере 3.
На фиг. 4 показана порошковая рентгендифрактограмма кристаллической формы 8 гидрохлоридной соли соединения (I), полученной в примере 4.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'-дuфтор-5-(5-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I). В частности, настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль соединения (I) в кристаллической форме.
Кристаллические формы 1, 3, 5 и 8 гидрохлоридной соли соединения (I) охарактеризованы с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD).
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 1 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 4,6, 9,6, 18,7, 19,2, 23,5, 25,0 и 26,9° 2θ.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 3 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 7,2, 9,2, 11,6, 16,1, 18,5, 25,9 и 27,9° 2θ.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 5 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 8,3, 9,5, 18,5, 19,8, 21,1, 23,9, 25,1 и 27,4° 2θ.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 8 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 4,7, 14,2, 16,1, 18,0, 21,2, 23,5 и 26,5° 2θ. В другом аспекте указанная кристаллическая форма 8 находится в форме моногидрата.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 1 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 4,6, 9,6, 11,6, 12,6, 14,4, 16,2, 17,4, 18,7, 19,2, 22,5, 23,1, 23,5, 25,0, 26,9 и 27,2° 2θ. В дополнительном аспекте кристаллическая форма 1 дополнительно характеризуется порошковой рентгендифрактограммой, как показано на фиг. 1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 3 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 7,2, 9,2, 11,6, 15,8, 16,1, 18,5, 21,2, 22,5, 23,6, 24,4, 25,9 и 27,9° 2θ. В дополнительном аспекте кристаллическая форма 3 дополнительно характеризуется порошковой рентгендифрактограммой, как показано на фиг. 2.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 5 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 8,3, 9,5, 12,6, 14,0, 15,5, 17,7, 18,5, 19,8, 20,4, 21,1, 23,9, 25,1, 27,4 и 29,6° 2θ. В дополнительном аспекте кристаллическая форма 5 дополнительно характеризуется порошковой рентгендифрактограммой, как показано на фиг. 3.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 8 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 4,7, 9,4, 14,2, 16,1, 16,9, 18,0, 18,5, 19,0, 21,2, 23,5, 24,0, 24,4, 25,3, 26,5, 27,5 и 29,5° 2θ. В дополнительном аспекте кристаллическая форма 8 дополнительно характеризуется порошковой рентгендифрактограммой, как показано на фиг. 4. В еще одном аспекте кристаллическая форма 8 представляет собой моногидрат.
XRPD-измерения проводились на порошковом рентгеновском дифрактометре PANalytical X'Pert PRO при комнатной температуре, с использованием заполненной медью рентгеновской трубки (45 кВх40 мА) в качестве источника рентгеновского излучения, фиксированной 1° антирассеивающей щели, программируемой щели расходимости с облучаемой длиной 10 мм, и работающего в режиме реального времени многополосного детектора X'Celerator. Сбор данных производился с шагом 0,017° при скорости сканирования 0,1% в диапазоне 3-40° 2θ.
Вышеуказанные кристаллические формы гидрохлоридной соли соединения (I) обычно получают в виде сольватированной формы (гидратов). Содержание воды в кристаллических формах может изме- 2 043764 няться в различных соотношениях в зависимости от применяемых условий. Таким образом, каждая кристаллическая форма может включать стехиометрические или нестехиометрические количества молекул воды в пределах своей кристаллической структуры. Кристаллическая форма может содержать до 5 молекул воды на молекулу гидрохлоридной соли соединения (I), находящейся в различных гидратированных состояниях, включая кристаллы полугидрата, моногидрата, дигидрата и тригидрата, кристаллы промежуточных гидратов и их смеси. В частности, соотношение может находиться в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 5 молекул воды на 1 молекулу гидрохлоридной соли соединения (I), более конкретно от примерно 1 до примерно 3 молекул воды на 1 молекулу гидрохлоридной соли соединения (I).
Кристаллическая форма 1 гидрохлоридной соли соединения (I) может быть в подходящем случае получена путем контактирования соединения (I) со смесью водной соляной кислоты и ацетона и выделения кристаллического продукта. В частности, кристаллическую форму 1 гидрохлоридной соли соединения (I) можно получить, например, путем перемешивания суспензии, содержащей соединение (I) и смесь ацетона и водного раствора HCl. В подходящем случае используются эквимолярные количества HCl и соединения (I). Например, в качестве жидкой фазы можно использовать смесь ацетона и 37% водной HCl. Отношение ацетона к 37% водной HCl может составлять, например, от 500:1 до 300:1, например, 400:1.Суспензию подходящим образом перемешивают примерно при комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для превращения соединения (I) в форму его гидрохлоридной соли 1, например, в течение 1-3 дней. Кристаллическая форма 1 гидрохлорида может быть получена, например, фильтрованием и высушена при пониженном давлении.
Кристаллическая форма 3 гидрохлоридной соли соединения (I) может быть в подходящем случае получена путем контактирования соединения (I) со смесью водной соляной кислоты и этанола и выделения кристаллического продукта. В частности, кристаллическую форму 3 гидрохлоридной соли соединения (I) можно получить, например, путем перемешивания суспензии, содержащей соединение (I) и смесь этанола и водного раствора HCl. В подходящем случае используются эквимолярные количества HCl и соединения (I). Например, в качестве жидкой фазы можно использовать смесь этанола и 37% водной HCl. Отношение этанола к 37% водной HCl может составлять, например, от 200:1 до 50:1, например 90:1.Суспензию в подходящем случае перемешивают примерно при комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для превращения соединения (I) в форму 1 его гидрохлоридной соли, например, в течение периода времени от 16 ч до 2 дней. Кристаллическая форма 3 гидрохлорида может быть получена, например, фильтрованием и высушена при пониженном давлении.
Кристаллическая форма 5 гидрохлоридной соли соединения (I) может быть в подходящем случае получена путем измельчения любой кристаллической формы гидрохлоридной соли соединения (I) в присутствии воды и выделения кристаллического продукта. Было установлено, что достаточно относительно небольшого количества воды. Например, было обнаружено, что подходящим массовым отношением воды к гидрохлоридной соли соединения (I) (любой кристаллической формы) является 1:1. Смесь подходящим образом измельчают, например, в шаровой мельнице, при примерно комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для превращения исходной кристаллической формы гидрохлоридной соли соединения (I) в кристаллическую форму 5, например, от 15 мин до 16 ч. Кристаллическая форма 5 гидрохлоридной соли может быть получена, например, высушиванием измельченного материала при пониженном давлении.
Кристаллическая форма 8 гидрохлоридной соли соединения (I) может быть в подходящем случае получена способом, который включает (i) растворение соединения (I) в смеси воды и 2-пропанола в присутствии соляной кислоты и муравьиной кислоты при повышенной температуре, (ii) охлаждение смеси и (ш) выделение кристаллического продукта. В частности, кристаллическая форма 8 гидрохлоридной соли соединения (I) может быть получена путем растворения соединения (I) в смеси воды и 2-пропанола при повышенной температуре, например при температуре 50-70°С, предпочтительно при температуре 5565°С, в присутствии соляной кислоты, например 30% водной HCl, и муравьиной кислоты. Отношение воды к 2-пропанолу в подходящем случае составляет примерно 1:1, и молярное количество HCl в подходящем случае составляет 1,5 экв. по отношению к соединению (I). Соотношение муравьиной кислоты и 30% водной HCl в подходящем случае составляет от 15:1 до 10:1, например, 12:1. Раствор в подходящем случае фильтруют в горячем состоянии. После этого можно добавить больше смеси вода/2-пропанол, опять же в подходящем соотношении примерно 1:1, сохраняя при этом температуру 55-65°С. В раствор может быть необязательно внесена затравка для кристаллизации при необходимости. Можно снова добавить больше смеси вода/2-пропанол, опять же в подходящем соотношении примерно 1:1, сохраняя при этом температуру 55-65°С. Смесь перемешивают, давая ей остыть примерно до комнатной температуры в течение нескольких часов, например, в течение 4-10 ч. Смесь можно дополнительно охладить до 010°С и после этого перемешивать в течение примерно 1 ч. Кристаллическую форму 8 можно выделить, например, фильтрованием, промыванием и сушкой при нормальном или пониженном давлении и повышенной температуре, в подходящем случае при 40-60°С, например при 50°С. Этот способ дает кристаллическую форму 8, как правило, в виде моногидрата.
В качестве альтернативы, кристаллическая форма 8 может быть получена путем растворения со- 3 043764 единения (I) в тетрагидрофуране и добавления подкисленного простого эфира (1 н HCl в простом диэтиловом эфире) к смеси. Осажденные твердые вещества извлекают, например, фильтрованием и сушат, например, с помощью продувки сухим воздухом в течение ночи.
Кристаллические формы гидрохлоридной соли соединения (I) могут быть включены в фармацевтические лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки или суспензии, вместе с эксципиентами, которые известны в данной области.
Изобретение далее проиллюстрировано следующими не ограничивающими примерами.
Пример 1. Получение N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 1
200,9 мг N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)циклопропансульфонамида и 15 мл ацетона объединяли в 20 мл флаконе. Во флакон добавляли 1 мл подкисленного ацетона (195,9 мг 37% водной HCl, смешанной с ацетоном, до общего объема 5 мл). Это приблизительно 1 экв. HCl. Суспензию перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученные твердые вещества отделяли вакуум-фильтрацией и хранили в стеклянном флаконе.
Пример 2. Получение N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 3
2,9995 г N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)циклопропансульфонамида и 49 мл чистого этанола помещали в 125 мл колбу Эрленмейера. В колбу добавляли 0,998 мл подкисленного этанола (17,604 г 37% водной HCl, смешанной с чистым этанолом, до общего объема 30 мл). Это приблизительно 1 экв. HCl. Суспензию перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение ночи. Полученные твердые вещества отделяли вакуумфильтрацией и хранили в стеклянном флаконе.
Пример 3. Получение N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 5
102,1 мг N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 3, помещали в пластмассовую размольную чашку с последующим добавлением 0,1 мл воды. В чашку добавляли шарик из нержавеющей стали. Чашку помещали на мельницу Ретша (Retsch) и размалывали в течение 20 мин при 100% мощности. Полученные твердые вещества соскребали с размольной чашки и хранили в стеклянном флаконе.
Пример 4. Получение N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 8
125,4 мг N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)циклопропансульфонамида растворяли в 60 мл тетрагидрофурана в лабораторном стакане. В лабораторный стакан добавляли 248 мкл подкисленного простого эфира (1 н. HCl в простом диэтиловом эфире). Это приблизительно 1 экв. HCl. Сразу выпадал твердый осадок. Лабораторный стакан продували сухим воздухом в течение ночи. Полученные твердые вещества соскребали из лабораторного стакана и хранили в стеклянном флаконе.
Пример 5. Получение N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 8 (альтернативный способ)
В колбу с инертным газом (N2) добавляли воду (23,5 мл), 2-пропанол (23,5 мл), муравьиную кислоту (66 мл) и соляную кислоту (5,21 мл, 30 мас.%, 1,5 экв.). В данный раствор добавляли N-(2',4'-дифтор5-(5-(1-метuл-1H-nирαзол-4-ил)-1H-бензо[d]uмuдαзол-1-ил)-[1,1'-бuфенил]-3-ил)цuклоnроnαнсульфонамид (18,9 г). Смесь нагревали до 60±5°С. Раствор осветляли фильтрованием в горячем состоянии. К фильтрату добавляли 60 мл смеси 1:1 воды и 2-пропанола при сохранении температуры на уровне 60±5°С. В раствор вносили затравку, после чего добавляли еще 70 мл смеси 1:1 вода/2-пропанол, поддерживая температуру на уровне 60±5°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего давали смеси остыть до 20±5°С в течение нескольких часов. Затем массу охлаждали до 5±5°С и перемешивали в течение 1 ч перед выделением путем фильтрования. Осадок промывали изопропиловым спиртом (50 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С с получением 17,88 г (93,0%) кристаллической формы 8 в виде моногидрата.
Пример 6. Стабильность кристаллических форм в различных условиях активности воды
Стабильность кристаллических форм в различных условиях активности воды изучалась в экспериментах с суспензиями, в которых кристаллические формы 1 и 3 перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре в смесях воды и метанола в присутствии HCl для поддержания кислых условий. Результаты показаны в табл. 1.
- 4 043764
Таблица 1. Стабильность кристаллических форм в различных условиях активности воды
| Исходный материал | Растворитель3 | Активность воды | Полученная кристаллическая форма |
| Форма 1 | МеОН | 0 | Форма 3 |
| 4,7% Н2О в МеОН | 0,17 | Форма 3 | |
| 10% Н2О в МеОН | 0,31 | Форма 3 | |
| 16% Н2О в МеОН | 0,44 | Форма З+Форма 8 | |
| 26,6% Н2О в МеОН | 0,59 | Форма З+Форма 8 | |
| 45,2% Н2О в МеОН | 0,75 | Форма 8 | |
| 71,5% Н2О в МеОН | 0,88 | Форма 5 | |
| Форма 3 | МеОН | 0 | Форма 3 |
| 4,7% Н2О в МеОН | 0,17 | Форма 3 | |
| 10% Н2О в МеОН | 0,31 | Форма 3 | |
| 16% Н2О в МеОН | 0,44 | Форма З+Форма 8 | |
| 26,6% Н2О в МеОН | 0,59 | Форма З+Форма 8 | |
| 45,2% Н2О в МеОН | 0,75 | Форма 8 | |
| 71,5% Н2О в МеОН | 0,88 | Форма 5 |
а МеОН - метанол, 80 мкл HCl в МеОН добавляли к каждому образцу
Результаты показывают, что кристаллическая форма 3 предпочтительна в условиях более низкой активности воды (от условий окружающей среды до примерно 0,3), кристаллическая форма 8 предпочтительна в условиях средней активности воды (от примерно 0,4 до примерно 0,8), и кристаллическая форма 5 предпочтительна в условиях повышенной активности воды (примерно 0,9).
Пример 7. Долговременная стабильность форм 3 и 8 в различных условиях хранения
Исследовалась долговременная стабильность кристаллических форм 3 и 8 в различных условиях хранения. Условия были следующими: a) 25°C/RH 60% в закрытом сосуде, b) 40°C/RH 75% в закрытом сосуде, с) 40°C/RH 75% в открытом сосуде и d) 25°C/RH 100% в открытом сосуде. Результаты показаны в табл. 2.
Таблица 2. Долговременная стабильность форм 3 и 8 в различных условиях хранения
| Условия хранения | Кристаллическая форма 3 | Кристаллическая форма 8 |
| 25°C/RH 60% закрытый сосуд | Стабильна до 36 месяцев | Стабильна до по меньшей мере 36 месяцев |
| 40°C/RH 75% закрытый сосуд | Стабильна до 12 месяцев | Стабильна до по меньшей мере 6 месяцев |
| 40°C/RH 75% открытый сосуд | Изменение в форму 8 через 1 день | Стабильна до по меньшей мере 1 месяца |
| 25°C/RH 100% открытый сосуд | Изменение в форму 5 через 1 неделю | Стабильна до по меньшей мере 2 месяцев |
Кристаллическая форма 8 показывает хорошую стабильность при всех условиях хранения, тогда как форма 3 превращается в форму 8 и 5 в условиях открытого хранения при 40°C/RH 75% и 25°C/RH 100%, соответственно.
Пример 8. Гигроскопичность (динамическая сорбция паров)
Гигроскопичность кристаллических форм 1, 3, 5 и 8 оценивали с использованием оборудования для определения динамической сорбции паров DVS-1 (Surface Measurement Systems Ltd., London, UK). 5-10 мг каждой кристаллической формы уравновешивали при 20% RH. Изменение массы (%) регистрировали при 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% и 90% RH при Т=25°С. Условия равновесия в каждой точке были dm/dt < 0,0003.
Результаты представлены на фиг. 5. Формы 1, 5 и 8 показывают особенно низкую гигроскопичность при 20-90% RH, форма 8 является практически негигроскопичной.
Пример 9. Термогравиметрический анализ (TGA)
Термограммы TGA для кристаллических форм 1, 3, 5 и 8 получали на оборудовании для TGA (ТА Instruments). Газы, извлеченные во время каждого цикла, анализировали с помощью масс-спектроскопии в свободном пространстве (система Agilent GS). Измерение позволило зарегистрировать температуру, при которой начиналось быстрое испарение ионов Cl (диспропорционирование).
- 5 043764
Температуру начала диспропорционирования для кристаллических форм 1, 3, 5 и 8 определяли на основании измерений TGA. Результаты показаны в табл. 3. Кристаллическая форма 8 показала наиболее высокую термическую стабильность к диспропорционированию.
Таблица 3. Температура начала диспропорционирования кристаллических форм
| Кристаллическая форма | Температура начала диспропорционирования (°C) |
| 1 | 148 |
| 3 | 171 |
| 5 | 145 |
| 8 | 187 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (7)
1. Соединение, которое представляет собой гидрохлоридную соль К-(2’,4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1 Н-бензо[б]имидазол-1 -ил)-[1,1 ’-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I) в кристаллической форме 8, характеризующейся порошковой рентгендифрактограммой, имеющей пики при 4,7, 14,2, 16,1, 18,0, 21,2, 23,5 и 26,5° 2θ.
2. Соединение по п.1, характеризующееся порошковой рентгендифрактограммой, имеющей пики при 4,7, 9,4, 14,2, 16,1, 16,9, 18,0, 18,5, 19,0, 21,2, 23,5, 24,0, 24,4, 25,3, 26,5, 27,5 и 29,5° 2θ.
3. Соединение по п.1 или 2, которое является моногидратом.
4. Способ получения соединения по любому из пп.1-3, включающий:
(i) растворение соединения (I) в смеси воды и 2-пропанола в присутствии соляной кислоты и муравьиной кислоты при повышенной температуре, (ii) охлаждение смеси и (iii) выделение кристаллического продукта.
5. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая соединение по любому из пп.1-3.
6. Применение соединения по любому из пп.1-3 для лечения рака, характеризующегося аномальной передачей сигнала FGFR.
7. Применение по п.6, где рак, характеризующийся аномальной передачей сигнала FGFR, представляет собой множественную миелому, рак желудка, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак молочной железы, холангиокарциному и уроэпителиальную карциному.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20185743 | 2018-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043764B1 true EA043764B1 (ru) | 2023-06-21 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2483065C2 (ru) | Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида | |
| KR100525146B1 (ko) | Cdch의신규결정성변형체,그의제조방법및이변형체를함유하는 항균 조성물 | |
| JP6720280B2 (ja) | 新規アベキシノスタット塩、関連結晶形態、それらの調製方法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| EA009736B1 (ru) | Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| JP7528060B2 (ja) | スルホンアミド構造キナーゼ阻害剤の新規塩酸塩形態 | |
| CN113840604A (zh) | Jak2抑制剂的结晶形式 | |
| WO2015170345A1 (en) | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib | |
| EA019689B1 (ru) | Бензолсульфонат 2-[[[2-[(гидроксиацетил)амино]-4-пиридинил]метил]тио]-n-[4-(трифторметокси)фенил]-3-пиридинкарбоксамида, его кристаллы, его полиморфы и способы их получения | |
| CN115385893A (zh) | 与吡啶酰基哌啶5-ht1f激动剂相关的组合物和方法 | |
| EA043764B1 (ru) | Новые гидрохлоридные солевые формы сульфонамидного структурированного ингибитора киназы | |
| EP3398946B1 (en) | Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same | |
| AU2016236659B9 (en) | AHU377 crystal form, preparation method and use thereof | |
| KR102514961B1 (ko) | 에독사반 벤젠술폰산염 1 수화물 결정형 및 그 제조방법 | |
| RU2397978C2 (ru) | 1-[2-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)-этил]-3-(2-метилхинолин-4-ил)-мочевина в виде кристаллического сульфата | |
| WO2017028802A1 (zh) | 5-[2, 6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺二盐酸盐的晶型及其制备方法 | |
| WO2017016529A1 (en) | Solid forms of ceritinib free base | |
| WO2018076117A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof | |
| US20220242811A1 (en) | Crystal form of treprostinil sodium salt and preparation method therefor | |
| EP3508479A1 (en) | Crystal forms of valsartan disodium salt | |
| CZ2015834A3 (cs) | Pevná forma dapagliflozinu | |
| TW202216726A (zh) | 八氫噻吩并喹啉化合物之琥珀酸鹽及其結晶 | |
| JPWO2020129876A1 (ja) | イソキノリンスルホンアミドの新規な形態 | |
| CZ2015743A3 (cs) | Pevné formy volné báze ceritinibu | |
| WO2017035170A1 (en) | Solid state forms of cediranib maleate |