EA043764B1 - NEW HYDROCHLORIDE SALT FORMS OF SULPHONAMIDE STRUCTURED KINASE INHIBITOR - Google Patents
NEW HYDROCHLORIDE SALT FORMS OF SULPHONAMIDE STRUCTURED KINASE INHIBITOR Download PDFInfo
- Publication number
- EA043764B1 EA043764B1 EA202190696 EA043764B1 EA 043764 B1 EA043764 B1 EA 043764B1 EA 202190696 EA202190696 EA 202190696 EA 043764 B1 EA043764 B1 EA 043764B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- hydrochloride salt
- crystalline form
- crystalline
- cancer
- Prior art date
Links
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 title claims description 42
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1CC1 WMSPXQIQBQAWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2,4-difluorophenyl)-5-[5-(1-methylpyrazol-4-yl)benzimidazol-1-yl]phenyl]cyclopropanesulfonamide Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC=C(N(C=N2)C=3C=C(C=C(NS(=O)(=O)C4CC4)C=3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)C2=C1 ZJFCBQXPTQSTCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- -1 citric Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007323 disproportionation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229940057372 buphenyl Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретениеField of technology to which the invention relates
Настоящее изобретение относится к новым гидрохлоридным солевым формам N-(2',4'-дифтор-5-(5(1 -метил-1H-пиразол-4-ил)-1 H-бензо[d]имидазол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I) и к их получению. Кроме того, настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим такие новые солевые формы.The present invention relates to new hydrochloride salt forms of N-(2',4'-difluoro-5-(5(1 -methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -yl) -[1,1'-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide (I) and their preparation. In addition, the present invention relates to new pharmaceutical compositions containing such new salt forms.
Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Соединение N-(2',4'-дифтор-5-(5-( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-1 H-бензо[d]имидазол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида формулы (I) и его производные были описаны в WO 2013/053983. Соединение формулы (I) является селективным ингибитором семейств киназ FGFR/VEGFR и может использоваться при лечении различных видов рака, особенно тех, для которых сообщалось об аномальной передаче сигнала FGFR, таких как множественная миелома, рак желудка, рак эндометрия, рак предстательной железы, рак молочной железы, холангиокарцинома и уроэпителиальная карцинома.Compound N-(2',4'-difluoro-5-(5-( 1 -methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -yl)-[1,1 '-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide of formula (I) and its derivatives were described in WO 2013/053983. The compound of formula (I) is a selective inhibitor of the FGFR/VEGFR kinase families and can be used in the treatment of various types of cancer, especially those for which abnormal FGFR signaling has been reported, such as multiple myeloma, gastric cancer, endometrial cancer, prostate cancer, cancer breast, cholangiocarcinoma and uroepithelial carcinoma.
(|)(|)
Соединение (I) практически нерастворимо в воде в физиологическом диапазоне рН и имеет очень низкую биодоступность после перорального введения. Оно также является плохим солеобразователем и, по-видимому, является нейтральным в физиологическом диапазоне рН. Была предпринята попытка приготовления соли с различными кислотами, такими как лимонная, L-яблочная, метансульфоновая, янтарная и L-винная кислоты, и основаниями, такими как гидроксид калия, гидроксид натрия, L-аргинин и ацетат магния. Однако либо соль не образовывалась вообще, либо была химически или физически нестабильной. Поэтому образование соли не является перспективным подходом для разработки стабильного фармацевтического продукта для перорального введения соединения (I) с повышенной биодоступностью.Compound (I) is practically insoluble in water in the physiological pH range and has very low bioavailability after oral administration. It is also a poor salt former and appears to be neutral in the physiological pH range. An attempt has been made to prepare the salt with various acids such as citric, L-malic, methanesulfonic, succinic and L-tartaric acids and bases such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, L-arginine and magnesium acetate. However, either the salt did not form at all or was chemically or physically unstable. Therefore, salt formation is not a promising approach for developing a stable pharmaceutical product for oral administration of compound (I) with increased bioavailability.
Сущность изобретенияThe essence of the invention
Обнаружено, что соединение (I) может существовать в гидрохлоридных солевых формах, которые подходят для использования при производстве стабильных фармацевтических продуктов и которые проявляют повышенную растворимость в воде и значительно лучшую биодоступность после перорального введения. В частности, были обнаружены кристаллические полиморфные модификации гидрохлоридной соли, которые являются химически и физически стабильными в различных условиях производства и хранения, обладают низкой гигроскопичностью, могут быть получены надежным способом, и которые не находятся в форме органических сольватов, что делает их особенно подходящими в качестве фармацевтических ингредиентов.It has been discovered that compound (I) can exist in hydrochloride salt forms which are suitable for use in the manufacture of stable pharmaceutical products and which exhibit increased water solubility and significantly better bioavailability after oral administration. In particular, crystalline polymorphs of the hydrochloride salt have been discovered that are chemically and physically stable under a variety of production and storage conditions, have low hygroscopicity, can be produced reliably, and are not in the form of organic solvates, making them particularly suitable as pharmaceutical ingredients.
Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'дифтор-5-(5-( 1 -метил-1 H-пиразол-4-ил)-1 H-бензо[d]имидазол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I).Thus, in one aspect, the present invention provides the hydrochloride salt of N-(2',4'difluoro-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol- 1-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide (I).
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую гидрохлоридную соль N(2',4'-дифтор-5-(5-( 1 -метил-1 И-пиразол-4-ил)-1 H-бензо[d]имидазол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I).In another aspect, the present invention provides a crystalline hydrochloride salt of N(2',4'-difluoro-5-(5-( 1 -methyl-1 I-pyrazol-4-yl)-1 H-benzo[d]imidazol-1 - yl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide (I).
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]-имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I) в кристаллической форме 1.In another aspect, the present invention provides the hydrochloride salt of N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]-imidazol-1-yl)- [1,1'-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide (I) in crystalline form 1.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1 метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 H-бензо [d] имидазол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I) в кристаллической форме 3.In another aspect, the present invention provides N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 methyl-1 H-pyrazol-4-yl)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -yl hydrochloride salt )-[1,1'-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide (I) in crystalline form 3.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1 метил-1Н-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)циkлопропансульфонамида (I) в кристаллической форме 5.In another aspect, the present invention provides the hydrochloride salt of N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1 methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)- [1,1'-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide (I) in crystalline form 5.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 H-бензо [d] имидазол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I) в кристаллической форме 8. В другом аспекте указанная кристаллическая форма 8 находится в форме моногидрата.In another aspect, the present invention provides N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl) hydrochloride salt -[1,1'-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide (I) in crystalline form 8. In another aspect, said crystalline form 8 is in the form of a monohydrate.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает любое из вышеуказанных соединений для применения при лечении рака, характеризующегося аномальной передачей сигнала FGFR, в частности множественной миеломы, рака желудка, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака молочной железы, холангиокарциномы и уроэпителиальной карциномы.In another aspect, the present invention provides any of the above compounds for use in the treatment of cancer characterized by abnormal FGFR signaling, in particular multiple myeloma, gastric cancer, endometrial cancer, prostate cancer, breast cancer, cholangiocarcinoma and uroepithelial carcinoma.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения рака, характеризующегосяIn yet another aspect, the present invention provides a method for treating cancer characterized by
- 1 043764 аномальной передачей сигнала FGFR, в частности множественной миеломы, рака желудка, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака молочной железы, холангиокарциномы и уроэпителиальной карциномы, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из указанных выше соединений.- 1043764 abnormal FGFR signaling, in particular multiple myeloma, gastric cancer, endometrial cancer, prostate cancer, breast cancer, cholangiocarcinoma and uroepithelial carcinoma, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of any of the above compounds.
Краткое описание фигурBrief description of the figures
На фиг. 1 показана порошковая рентгендифрактограмма кристаллической формы 1 гидрохлоридной соли соединения (I), полученной в примере 1.In fig. 1 shows an X-ray powder diffraction pattern of crystalline Form 1 of the hydrochloride salt of compound (I) obtained in Example 1.
На фиг. 2 показана порошковая рентгендифрактограмма кристаллической формы 3 гидрохлоридной соли соединения (I), полученной в примере 2.In fig. 2 shows the X-ray powder diffraction pattern of crystalline Form 3 of the hydrochloride salt of compound (I) obtained in Example 2.
На фиг. 3 показана порошковая рентгендифрактограмма кристаллической формы 5 гидрохлоридной соли соединения (I), полученной в примере 3.In fig. 3 shows an X-ray powder diffraction pattern of crystalline form 5 of the hydrochloride salt of compound (I) obtained in Example 3.
На фиг. 4 показана порошковая рентгендифрактограмма кристаллической формы 8 гидрохлоридной соли соединения (I), полученной в примере 4.In fig. 4 shows the X-ray powder diffraction pattern of crystalline form 8 of the hydrochloride salt of compound (I) obtained in Example 4.
Подробное описание изобретенияDetailed Description of the Invention
Настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль N-(2',4'-дuфтор-5-(5-(1-метил-1Hпиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида (I). В частности, настоящее изобретение предлагает гидрохлоридную соль соединения (I) в кристаллической форме.The present invention provides the hydrochloride salt of N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-methyl-1Hpyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-[1,1 '-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide (I). In particular, the present invention provides a hydrochloride salt of compound (I) in crystalline form.
Кристаллические формы 1, 3, 5 и 8 гидрохлоридной соли соединения (I) охарактеризованы с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRPD).Crystalline forms 1, 3, 5 and 8 of the hydrochloride salt of compound (I) were characterized by X-ray powder diffractometry (XRPD).
Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 1 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 4,6, 9,6, 18,7, 19,2, 23,5, 25,0 и 26,9° 2θ.Accordingly, in one aspect, the present invention provides crystalline form 1 of the hydrochloride salt of compound (I) having an X-ray powder diffraction pattern containing characteristic peaks at about 4.6, 9.6, 18.7, 19.2, 23.5, 25.0 and 26.9° 2θ.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 3 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 7,2, 9,2, 11,6, 16,1, 18,5, 25,9 и 27,9° 2θ.In another aspect, the present invention provides crystalline form 3 of the hydrochloride salt of compound (I) having a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks at about 7.2, 9.2, 11.6, 16.1, 18.5, 25.9 and 27 .9° 2θ.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 5 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 8,3, 9,5, 18,5, 19,8, 21,1, 23,9, 25,1 и 27,4° 2θ.In another aspect, the present invention provides crystalline form 5 of the hydrochloride salt of compound (I) having a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks at about 8.3, 9.5, 18.5, 19.8, 21.1, 23.9, 25 ,1 and 27.4° 2θ.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 8 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 4,7, 14,2, 16,1, 18,0, 21,2, 23,5 и 26,5° 2θ. В другом аспекте указанная кристаллическая форма 8 находится в форме моногидрата.In another aspect, the present invention provides crystalline form 8 of the hydrochloride salt of compound (I) having a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks at about 4.7, 14.2, 16.1, 18.0, 21.2, 23.5 and 26 .5° 2θ. In another aspect, said crystalline form 8 is in the form of a monohydrate.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 1 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 4,6, 9,6, 11,6, 12,6, 14,4, 16,2, 17,4, 18,7, 19,2, 22,5, 23,1, 23,5, 25,0, 26,9 и 27,2° 2θ. В дополнительном аспекте кристаллическая форма 1 дополнительно характеризуется порошковой рентгендифрактограммой, как показано на фиг. 1.In yet another aspect, the present invention provides crystalline form 1 of the hydrochloride salt of compound (I) having an X-ray powder diffraction pattern containing characteristic peaks at about 4.6, 9.6, 11.6, 12.6, 14.4, 16.2, 17.4, 18.7, 19.2, 22.5, 23.1, 23.5, 25.0, 26.9 and 27.2° 2θ. In an additional aspect, crystalline Form 1 is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG. 1.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 3 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 7,2, 9,2, 11,6, 15,8, 16,1, 18,5, 21,2, 22,5, 23,6, 24,4, 25,9 и 27,9° 2θ. В дополнительном аспекте кристаллическая форма 3 дополнительно характеризуется порошковой рентгендифрактограммой, как показано на фиг. 2.In yet another aspect, the present invention provides crystalline form 3 of the hydrochloride salt of compound (I) having an X-ray powder diffraction pattern containing characteristic peaks at about 7.2, 9.2, 11.6, 15.8, 16.1, 18.5, 21.2, 22.5, 23.6, 24.4, 25.9 and 27.9° 2θ. In a further aspect, crystalline form 3 is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG. 2.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 5 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 8,3, 9,5, 12,6, 14,0, 15,5, 17,7, 18,5, 19,8, 20,4, 21,1, 23,9, 25,1, 27,4 и 29,6° 2θ. В дополнительном аспекте кристаллическая форма 5 дополнительно характеризуется порошковой рентгендифрактограммой, как показано на фиг. 3.In yet another aspect, the present invention provides crystalline form 5 of the hydrochloride salt of compound (I) having an X-ray powder diffraction pattern containing characteristic peaks at about 8.3, 9.5, 12.6, 14.0, 15.5, 17.7, 18.5, 19.8, 20.4, 21.1, 23.9, 25.1, 27.4 and 29.6° 2θ. In a further aspect, crystalline form 5 is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG. 3.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 8 гидрохлоридной соли соединения (I), имеющую порошковую рентгендифрактограмму, содержащую характеристические пики при примерно 4,7, 9,4, 14,2, 16,1, 16,9, 18,0, 18,5, 19,0, 21,2, 23,5, 24,0, 24,4, 25,3, 26,5, 27,5 и 29,5° 2θ. В дополнительном аспекте кристаллическая форма 8 дополнительно характеризуется порошковой рентгендифрактограммой, как показано на фиг. 4. В еще одном аспекте кристаллическая форма 8 представляет собой моногидрат.In yet another aspect, the present invention provides crystalline form 8 of the hydrochloride salt of compound (I) having an X-ray powder diffraction pattern containing characteristic peaks at about 4.7, 9.4, 14.2, 16.1, 16.9, 18.0, 18.5, 19.0, 21.2, 23.5, 24.0, 24.4, 25.3, 26.5, 27.5 and 29.5° 2θ. In a further aspect, crystalline form 8 is further characterized by an X-ray powder diffraction pattern as shown in FIG. 4. In yet another aspect, crystalline form 8 is a monohydrate.
XRPD-измерения проводились на порошковом рентгеновском дифрактометре PANalytical X'Pert PRO при комнатной температуре, с использованием заполненной медью рентгеновской трубки (45 кВх40 мА) в качестве источника рентгеновского излучения, фиксированной 1° антирассеивающей щели, программируемой щели расходимости с облучаемой длиной 10 мм, и работающего в режиме реального времени многополосного детектора X'Celerator. Сбор данных производился с шагом 0,017° при скорости сканирования 0,1% в диапазоне 3-40° 2θ.XRPD measurements were performed on a PANalytical X'Pert PRO powder X-ray diffractometer at room temperature, using a copper-filled X-ray tube (45 kV x 40 mA) as the X-ray source, a fixed 1° anti-scatter slit, a programmable divergence slit with an irradiated length of 10 mm, and real-time multi-band detector X'Celerator. Data acquisition was performed in 0.017° increments at a scan rate of 0.1% over the range of 3-40° 2θ.
Вышеуказанные кристаллические формы гидрохлоридной соли соединения (I) обычно получают в виде сольватированной формы (гидратов). Содержание воды в кристаллических формах может изме- 2 043764 няться в различных соотношениях в зависимости от применяемых условий. Таким образом, каждая кристаллическая форма может включать стехиометрические или нестехиометрические количества молекул воды в пределах своей кристаллической структуры. Кристаллическая форма может содержать до 5 молекул воды на молекулу гидрохлоридной соли соединения (I), находящейся в различных гидратированных состояниях, включая кристаллы полугидрата, моногидрата, дигидрата и тригидрата, кристаллы промежуточных гидратов и их смеси. В частности, соотношение может находиться в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 5 молекул воды на 1 молекулу гидрохлоридной соли соединения (I), более конкретно от примерно 1 до примерно 3 молекул воды на 1 молекулу гидрохлоридной соли соединения (I).The above crystalline forms of the hydrochloride salt of compound (I) are usually obtained as solvated form (hydrates). The water content of crystalline forms may vary in different proportions depending on the conditions applied. Thus, each crystalline form may include stoichiometric or non-stoichiometric amounts of water molecules within its crystal structure. The crystalline form may contain up to 5 molecules of water per molecule of the hydrochloride salt of compound (I), occurring in various hydrated states, including hemihydrate, monohydrate, dihydrate and trihydrate crystals, intermediate hydrate crystals, and mixtures thereof. Specifically, the ratio may range from about 0.5 to about 5 molecules of water per molecule of hydrochloride salt of Compound (I), more particularly from about 1 to about 3 molecules of water per molecule of hydrochloride salt of Compound (I).
Кристаллическая форма 1 гидрохлоридной соли соединения (I) может быть в подходящем случае получена путем контактирования соединения (I) со смесью водной соляной кислоты и ацетона и выделения кристаллического продукта. В частности, кристаллическую форму 1 гидрохлоридной соли соединения (I) можно получить, например, путем перемешивания суспензии, содержащей соединение (I) и смесь ацетона и водного раствора HCl. В подходящем случае используются эквимолярные количества HCl и соединения (I). Например, в качестве жидкой фазы можно использовать смесь ацетона и 37% водной HCl. Отношение ацетона к 37% водной HCl может составлять, например, от 500:1 до 300:1, например, 400:1.Суспензию подходящим образом перемешивают примерно при комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для превращения соединения (I) в форму его гидрохлоридной соли 1, например, в течение 1-3 дней. Кристаллическая форма 1 гидрохлорида может быть получена, например, фильтрованием и высушена при пониженном давлении.Crystalline Form 1 of the hydrochloride salt of compound (I) can suitably be prepared by contacting compound (I) with a mixture of aqueous hydrochloric acid and acetone and isolating the crystalline product. In particular, crystalline form 1 of the hydrochloride salt of compound (I) can be obtained, for example, by stirring a suspension containing compound (I) and a mixture of acetone and an aqueous solution of HCl. When appropriate, equimolar amounts of HCl and compound (I) are used. For example, a mixture of acetone and 37% aqueous HCl can be used as the liquid phase. The ratio of acetone to 37% aqueous HCl may be, for example, from 500:1 to 300:1, for example 400:1. The suspension is suitably stirred at approximately room temperature for a period of time sufficient to convert compound (I) to its form hydrochloride salt 1, for example, for 1-3 days. Crystalline hydrochloride form 1 can be obtained, for example, by filtration and dried under reduced pressure.
Кристаллическая форма 3 гидрохлоридной соли соединения (I) может быть в подходящем случае получена путем контактирования соединения (I) со смесью водной соляной кислоты и этанола и выделения кристаллического продукта. В частности, кристаллическую форму 3 гидрохлоридной соли соединения (I) можно получить, например, путем перемешивания суспензии, содержащей соединение (I) и смесь этанола и водного раствора HCl. В подходящем случае используются эквимолярные количества HCl и соединения (I). Например, в качестве жидкой фазы можно использовать смесь этанола и 37% водной HCl. Отношение этанола к 37% водной HCl может составлять, например, от 200:1 до 50:1, например 90:1.Суспензию в подходящем случае перемешивают примерно при комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для превращения соединения (I) в форму 1 его гидрохлоридной соли, например, в течение периода времени от 16 ч до 2 дней. Кристаллическая форма 3 гидрохлорида может быть получена, например, фильтрованием и высушена при пониженном давлении.Crystalline form 3 of the hydrochloride salt of compound (I) can be suitably obtained by contacting compound (I) with a mixture of aqueous hydrochloric acid and ethanol and isolating the crystalline product. In particular, crystalline form 3 of the hydrochloride salt of compound (I) can be obtained, for example, by stirring a suspension containing compound (I) and a mixture of ethanol and an aqueous HCl solution. When appropriate, equimolar amounts of HCl and compound (I) are used. For example, a mixture of ethanol and 37% aqueous HCl can be used as the liquid phase. The ratio of ethanol to 37% aqueous HCl may be, for example, from 200:1 to 50:1, for example 90:1. The suspension is suitably stirred at approximately room temperature for a period of time sufficient to convert compound (I) to form 1 its hydrochloride salt, for example, for a period of time from 16 hours to 2 days. Crystalline hydrochloride form 3 can be obtained, for example, by filtration and dried under reduced pressure.
Кристаллическая форма 5 гидрохлоридной соли соединения (I) может быть в подходящем случае получена путем измельчения любой кристаллической формы гидрохлоридной соли соединения (I) в присутствии воды и выделения кристаллического продукта. Было установлено, что достаточно относительно небольшого количества воды. Например, было обнаружено, что подходящим массовым отношением воды к гидрохлоридной соли соединения (I) (любой кристаллической формы) является 1:1. Смесь подходящим образом измельчают, например, в шаровой мельнице, при примерно комнатной температуре в течение периода времени, достаточного для превращения исходной кристаллической формы гидрохлоридной соли соединения (I) в кристаллическую форму 5, например, от 15 мин до 16 ч. Кристаллическая форма 5 гидрохлоридной соли может быть получена, например, высушиванием измельченного материала при пониженном давлении.Crystalline form 5 of the hydrochloride salt of compound (I) can suitably be obtained by grinding any crystalline form of the hydrochloride salt of compound (I) in the presence of water and isolating the crystalline product. It was found that a relatively small amount of water was sufficient. For example, it has been found that a suitable weight ratio of water to the hydrochloride salt of compound (I) (any crystalline form) is 1:1. The mixture is suitably ground, for example in a ball mill, at about room temperature for a period of time sufficient to convert the original hydrochloride salt crystalline form of compound (I) into crystalline form 5, for example, 15 minutes to 16 hours. Hydrochloride crystalline form 5 salts can be obtained, for example, by drying the crushed material under reduced pressure.
Кристаллическая форма 8 гидрохлоридной соли соединения (I) может быть в подходящем случае получена способом, который включает (i) растворение соединения (I) в смеси воды и 2-пропанола в присутствии соляной кислоты и муравьиной кислоты при повышенной температуре, (ii) охлаждение смеси и (ш) выделение кристаллического продукта. В частности, кристаллическая форма 8 гидрохлоридной соли соединения (I) может быть получена путем растворения соединения (I) в смеси воды и 2-пропанола при повышенной температуре, например при температуре 50-70°С, предпочтительно при температуре 5565°С, в присутствии соляной кислоты, например 30% водной HCl, и муравьиной кислоты. Отношение воды к 2-пропанолу в подходящем случае составляет примерно 1:1, и молярное количество HCl в подходящем случае составляет 1,5 экв. по отношению к соединению (I). Соотношение муравьиной кислоты и 30% водной HCl в подходящем случае составляет от 15:1 до 10:1, например, 12:1. Раствор в подходящем случае фильтруют в горячем состоянии. После этого можно добавить больше смеси вода/2-пропанол, опять же в подходящем соотношении примерно 1:1, сохраняя при этом температуру 55-65°С. В раствор может быть необязательно внесена затравка для кристаллизации при необходимости. Можно снова добавить больше смеси вода/2-пропанол, опять же в подходящем соотношении примерно 1:1, сохраняя при этом температуру 55-65°С. Смесь перемешивают, давая ей остыть примерно до комнатной температуры в течение нескольких часов, например, в течение 4-10 ч. Смесь можно дополнительно охладить до 010°С и после этого перемешивать в течение примерно 1 ч. Кристаллическую форму 8 можно выделить, например, фильтрованием, промыванием и сушкой при нормальном или пониженном давлении и повышенной температуре, в подходящем случае при 40-60°С, например при 50°С. Этот способ дает кристаллическую форму 8, как правило, в виде моногидрата.Crystalline form 8 of the hydrochloride salt of compound (I) can be suitably prepared by a method which includes (i) dissolving compound (I) in a mixture of water and 2-propanol in the presence of hydrochloric acid and formic acid at an elevated temperature, (ii) cooling the mixture and (iii) isolating the crystalline product. In particular, crystalline form 8 of the hydrochloride salt of compound (I) can be obtained by dissolving compound (I) in a mixture of water and 2-propanol at an elevated temperature, for example at a temperature of 50-70°C, preferably at a temperature of 5565°C, in the presence hydrochloric acid, for example 30% aqueous HCl, and formic acid. The ratio of water to 2-propanol is suitably about 1:1, and the molar amount of HCl is suitably 1.5 eq. in relation to compound (I). The ratio of formic acid to 30% aqueous HCl is suitably between 15:1 and 10:1, for example 12:1. The solution is suitably filtered while hot. After this, more water/2-propanol mixture can be added, again at a suitable ratio of approximately 1:1, while maintaining the temperature at 55-65°C. The solution may optionally be seeded for crystallization if desired. More water/2-propanol mixture can be added again, again at a suitable ratio of approximately 1:1, while maintaining the temperature at 55-65°C. The mixture is stirred, allowing it to cool to about room temperature over several hours, for example, within 4-10 hours. The mixture can be further cooled to 010°C and then stirred for about 1 hour. Crystalline form 8 can be isolated, for example, filtering, washing and drying at normal or reduced pressure and elevated temperature, suitably at 40-60°C, for example at 50°C. This method produces crystalline form 8, typically as the monohydrate.
В качестве альтернативы, кристаллическая форма 8 может быть получена путем растворения со- 3 043764 единения (I) в тетрагидрофуране и добавления подкисленного простого эфира (1 н HCl в простом диэтиловом эфире) к смеси. Осажденные твердые вещества извлекают, например, фильтрованием и сушат, например, с помощью продувки сухим воздухом в течение ночи.Alternatively, crystalline form 8 can be prepared by dissolving compound (I) in tetrahydrofuran and adding acidified ether (1 N HCl in diethyl ether) to the mixture. The precipitated solids are recovered, for example by filtration, and dried, for example by blowing dry air overnight.
Кристаллические формы гидрохлоридной соли соединения (I) могут быть включены в фармацевтические лекарственные формы, такие как таблетки, капсулы, порошки или суспензии, вместе с эксципиентами, которые известны в данной области.Crystalline forms of the hydrochloride salt of compound (I) can be included in pharmaceutical dosage forms such as tablets, capsules, powders or suspensions, together with excipients that are known in the art.
Изобретение далее проиллюстрировано следующими не ограничивающими примерами.The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.
Пример 1. Получение N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 1Example 1. Preparation of N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)[1,1 '-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide hydrochloride, crystalline form 1
200,9 мг N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)циклопропансульфонамида и 15 мл ацетона объединяли в 20 мл флаконе. Во флакон добавляли 1 мл подкисленного ацетона (195,9 мг 37% водной HCl, смешанной с ацетоном, до общего объема 5 мл). Это приблизительно 1 экв. HCl. Суспензию перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение 3 дней. Полученные твердые вещества отделяли вакуум-фильтрацией и хранили в стеклянном флаконе.200.9 mg N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-[1, 1'-Biphenyl]3-yl)cyclopropanesulfonamide and 15 ml of acetone were combined in a 20 ml vial. 1 ml of acidified acetone (195.9 mg of 37% aqueous HCl mixed with acetone to a total volume of 5 ml) was added to the vial. This is approximately 1 eq. HCl. The suspension was stirred with a magnetic stirrer at room temperature for 3 days. The resulting solids were vacuum filtered and stored in a glass vial.
Пример 2. Получение N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 3Example 2. Preparation of N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)[1,1 '-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide hydrochloride, crystalline form 3
2,9995 г N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)циклопропансульфонамида и 49 мл чистого этанола помещали в 125 мл колбу Эрленмейера. В колбу добавляли 0,998 мл подкисленного этанола (17,604 г 37% водной HCl, смешанной с чистым этанолом, до общего объема 30 мл). Это приблизительно 1 экв. HCl. Суспензию перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре в течение ночи. Полученные твердые вещества отделяли вакуумфильтрацией и хранили в стеклянном флаконе.2.9995 g N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-[1, 1'-Biphenyl]3-yl)cyclopropanesulfonamide and 49 ml of pure ethanol were placed in a 125 ml Erlenmeyer flask. 0.998 mL of acidified ethanol (17.604 g of 37% aqueous HCl mixed with pure ethanol to a total volume of 30 mL) was added to the flask. This is approximately 1 eq. HCl. The suspension was stirred with a magnetic stirrer at room temperature overnight. The resulting solids were separated by vacuum filtration and stored in a glass vial.
Пример 3. Получение N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 5Example 3. Preparation of N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)[1,1 '-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide hydrochloride, crystalline form 5
102,1 мг N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 3, помещали в пластмассовую размольную чашку с последующим добавлением 0,1 мл воды. В чашку добавляли шарик из нержавеющей стали. Чашку помещали на мельницу Ретша (Retsch) и размалывали в течение 20 мин при 100% мощности. Полученные твердые вещества соскребали с размольной чашки и хранили в стеклянном флаконе.102.1 mg N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-[1, 1'-Biphenyl]3-yl)cyclopropanesulfonamide hydrochloride, crystalline form 3, was placed in a plastic grinding cup, followed by the addition of 0.1 ml of water. A stainless steel ball was added to the cup. The cup was placed in a Retsch mill and ground for 20 minutes at 100% power. The resulting solids were scraped off the grinding cup and stored in a glass vial.
Пример 4. Получение N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 8Example 4. Preparation of N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)[1,1 '-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide hydrochloride, crystalline form 8
125,4 мг N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]3-ил)циклопропансульфонамида растворяли в 60 мл тетрагидрофурана в лабораторном стакане. В лабораторный стакан добавляли 248 мкл подкисленного простого эфира (1 н. HCl в простом диэтиловом эфире). Это приблизительно 1 экв. HCl. Сразу выпадал твердый осадок. Лабораторный стакан продували сухим воздухом в течение ночи. Полученные твердые вещества соскребали из лабораторного стакана и хранили в стеклянном флаконе.125.4 mg N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-[1, 1'-Biphenyl]3-yl)cyclopropanesulfonamide was dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran in a beaker. 248 μl of acidified ether (1 N HCl in diethyl ether) was added to a beaker. This is approximately 1 eq. HCl. A solid precipitate immediately formed. The laboratory beaker was purged with dry air overnight. The resulting solids were scraped from the beaker and stored in a glass vial.
Пример 5. Получение N-(2',4'-дифтор-5-(5-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-1-ил)[1,1'-бифенил]-3-ил)циклопропансульфонамида гидрохлорида, кристаллическая форма 8 (альтернативный способ)Example 5. Preparation of N-(2',4'-difluoro-5-(5-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)[1,1 '-biphenyl]-3-yl)cyclopropanesulfonamide hydrochloride, crystalline form 8 (alternate method)
В колбу с инертным газом (N2) добавляли воду (23,5 мл), 2-пропанол (23,5 мл), муравьиную кислоту (66 мл) и соляную кислоту (5,21 мл, 30 мас.%, 1,5 экв.). В данный раствор добавляли N-(2',4'-дифтор5-(5-(1-метuл-1H-nирαзол-4-ил)-1H-бензо[d]uмuдαзол-1-ил)-[1,1'-бuфенил]-3-ил)цuклоnроnαнсульфонамид (18,9 г). Смесь нагревали до 60±5°С. Раствор осветляли фильтрованием в горячем состоянии. К фильтрату добавляли 60 мл смеси 1:1 воды и 2-пропанола при сохранении температуры на уровне 60±5°С. В раствор вносили затравку, после чего добавляли еще 70 мл смеси 1:1 вода/2-пропанол, поддерживая температуру на уровне 60±5°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего давали смеси остыть до 20±5°С в течение нескольких часов. Затем массу охлаждали до 5±5°С и перемешивали в течение 1 ч перед выделением путем фильтрования. Осадок промывали изопропиловым спиртом (50 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 50°С с получением 17,88 г (93,0%) кристаллической формы 8 в виде моногидрата.Water (23.5 ml), 2-propanol (23.5 ml), formic acid (66 ml) and hydrochloric acid (5.21 ml, 30 wt.%, 1) were added to a flask with an inert gas ( N2 ). 5 eq.). N-(2',4'-difluoro5-(5-(1-methyl-1H-nirαzol-4-yl)-1H-benzo[d]umudazol-1-yl)-[1,1' -buphenyl]-3-yl)cyclonronan sulfonamide (18.9 g). The mixture was heated to 60±5°C. The solution was clarified by hot filtration. 60 ml of a 1:1 mixture of water and 2-propanol was added to the filtrate while maintaining the temperature at 60 ± 5°C. The solution was seeded, after which another 70 ml of a 1:1 water/2-propanol mixture was added, maintaining the temperature at 60 ± 5°C. The mixture was stirred for 30 minutes, after which the mixture was allowed to cool to 20±5°C for several hours. The mass was then cooled to 5±5°C and stirred for 1 hour before isolation by filtration. The precipitate was washed with isopropyl alcohol (50 ml) and dried in a vacuum oven at 50°C to obtain 17.88 g (93.0%) of crystalline Form 8 as the monohydrate.
Пример 6. Стабильность кристаллических форм в различных условиях активности водыExample 6. Stability of crystalline forms under different conditions of water activity
Стабильность кристаллических форм в различных условиях активности воды изучалась в экспериментах с суспензиями, в которых кристаллические формы 1 и 3 перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре в смесях воды и метанола в присутствии HCl для поддержания кислых условий. Результаты показаны в табл. 1.The stability of crystalline forms under different water activity conditions was studied in suspension experiments in which crystalline forms 1 and 3 were stirred for 3 days at room temperature in mixtures of water and methanol in the presence of HCl to maintain acidic conditions. The results are shown in table. 1.
- 4 043764- 4 043764
Таблица 1. Стабильность кристаллических форм в различных условиях активности водыTable 1. Stability of crystalline forms under various water activity conditions
а МеОН - метанол, 80 мкл HCl в МеОН добавляли к каждому образцуand MeOH - methanol, 80 μl HCl in MeOH was added to each sample
Результаты показывают, что кристаллическая форма 3 предпочтительна в условиях более низкой активности воды (от условий окружающей среды до примерно 0,3), кристаллическая форма 8 предпочтительна в условиях средней активности воды (от примерно 0,4 до примерно 0,8), и кристаллическая форма 5 предпочтительна в условиях повышенной активности воды (примерно 0,9).The results indicate that crystalline form 3 is preferred under conditions of lower water activity (from ambient conditions to about 0.3), crystalline form 8 is preferred under conditions of intermediate water activity (from about 0.4 to about 0.8), and crystalline Form 5 is preferred under conditions of high water activity (approximately 0.9).
Пример 7. Долговременная стабильность форм 3 и 8 в различных условиях храненияExample 7 Long-term stability of Forms 3 and 8 under various storage conditions
Исследовалась долговременная стабильность кристаллических форм 3 и 8 в различных условиях хранения. Условия были следующими: a) 25°C/RH 60% в закрытом сосуде, b) 40°C/RH 75% в закрытом сосуде, с) 40°C/RH 75% в открытом сосуде и d) 25°C/RH 100% в открытом сосуде. Результаты показаны в табл. 2.The long-term stability of crystalline forms 3 and 8 was studied under various storage conditions. The conditions were as follows: a) 25°C/RH 60% in a closed vessel, b) 40°C/RH 75% in a closed vessel, c) 40°C/RH 75% in an open vessel and d) 25°C/RH 100% in an open container. The results are shown in table. 2.
Таблица 2. Долговременная стабильность форм 3 и 8 в различных условиях храненияTable 2. Long-term stability of Forms 3 and 8 under various storage conditions
Кристаллическая форма 8 показывает хорошую стабильность при всех условиях хранения, тогда как форма 3 превращается в форму 8 и 5 в условиях открытого хранения при 40°C/RH 75% и 25°C/RH 100%, соответственно.Crystalline form 8 shows good stability under all storage conditions, while form 3 converts to form 8 and 5 under open storage conditions at 40°C/RH 75% and 25°C/RH 100%, respectively.
Пример 8. Гигроскопичность (динамическая сорбция паров)Example 8. Hygroscopicity (dynamic vapor sorption)
Гигроскопичность кристаллических форм 1, 3, 5 и 8 оценивали с использованием оборудования для определения динамической сорбции паров DVS-1 (Surface Measurement Systems Ltd., London, UK). 5-10 мг каждой кристаллической формы уравновешивали при 20% RH. Изменение массы (%) регистрировали при 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% и 90% RH при Т=25°С. Условия равновесия в каждой точке были dm/dt < 0,0003.The hygroscopicity of crystalline forms 1, 3, 5 and 8 was assessed using DVS-1 dynamic vapor sorption equipment (Surface Measurement Systems Ltd., London, UK). 5-10 mg of each crystalline form was equilibrated at 20% RH. Weight change (%) was recorded at 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% and 90% RH at T=25°C. The equilibrium conditions at each point were dm/dt < 0.0003.
Результаты представлены на фиг. 5. Формы 1, 5 и 8 показывают особенно низкую гигроскопичность при 20-90% RH, форма 8 является практически негигроскопичной.The results are presented in Fig. 5. Forms 1, 5 and 8 show particularly low hygroscopicity at 20-90% RH, Form 8 is practically non-hygroscopic.
Пример 9. Термогравиметрический анализ (TGA)Example 9 Thermogravimetric Analysis (TGA)
Термограммы TGA для кристаллических форм 1, 3, 5 и 8 получали на оборудовании для TGA (ТА Instruments). Газы, извлеченные во время каждого цикла, анализировали с помощью масс-спектроскопии в свободном пространстве (система Agilent GS). Измерение позволило зарегистрировать температуру, при которой начиналось быстрое испарение ионов Cl (диспропорционирование).TGA thermograms for crystal forms 1, 3, 5 and 8 were obtained on TGA equipment (TA Instruments). Gases extracted during each run were analyzed using headspace mass spectroscopy (Agilent GS system). The measurement made it possible to record the temperature at which rapid evaporation of Cl ions began (disproportionation).
- 5 043764- 5 043764
Температуру начала диспропорционирования для кристаллических форм 1, 3, 5 и 8 определяли на основании измерений TGA. Результаты показаны в табл. 3. Кристаллическая форма 8 показала наиболее высокую термическую стабильность к диспропорционированию.The disproportionation onset temperature for crystal forms 1, 3, 5 and 8 was determined based on TGA measurements. The results are shown in table. 3. Crystalline form 8 showed the highest thermal stability to disproportionation.
Таблица 3. Температура начала диспропорционирования кристаллических формTable 3. Temperature at which crystalline forms begin to disproportionate
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM
Claims (7)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI20185743 | 2018-09-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043764B1 true EA043764B1 (en) | 2023-06-21 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2483065C2 (en) | 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-trifluoromethylphenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)benzamide salts | |
| KR102618114B1 (en) | Cocrystal of ibrutinib and carboxylic acid | |
| KR100525146B1 (en) | New crystal modification of CDCH, a process for its preparation and antibacterial compositions comprising this modification | |
| JP6720280B2 (en) | Novel abexinostat salts, related crystalline forms, methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EA009736B1 (en) | 3-[(2-{[4-hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridine-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester methane sulphonate and use thereof as a medicament | |
| EP3243824A1 (en) | Solid forms of ibrutinib free base | |
| CN113840604A (en) | Crystalline forms of a JAK2 inhibitor | |
| US11866420B2 (en) | Hydrochloride salt forms of a sulfonamide structured kinase inhibitor | |
| WO2015170345A1 (en) | Pharmaceutical cocrystals of gefitinib | |
| EA019689B1 (en) | 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystals and polymorphs thereof, and processes for production thereof | |
| CN115385893A (en) | With pyridine acyl piperidine 5-HT 1F Compositions and methods relating to agonists | |
| EA043764B1 (en) | NEW HYDROCHLORIDE SALT FORMS OF SULPHONAMIDE STRUCTURED KINASE INHIBITOR | |
| EP3398946B1 (en) | Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same | |
| AU2016236659B9 (en) | AHU377 crystal form, preparation method and use thereof | |
| KR102514961B1 (en) | Crystal of Edoxaban benzenesulfonate monohydrate and its preparing method | |
| RU2397978C2 (en) | 1-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1-yl)-ethyl]-3-(2-methylquinolin-4-yl)-urea in crystalline sulphate form | |
| WO2017028802A1 (en) | Crystal form of 5-[2,6-di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine dihydrochloride and preparation method thereof | |
| EP3328848A1 (en) | Solid forms of ceritinib free base | |
| WO2018076117A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof | |
| US20220242811A1 (en) | Crystal form of treprostinil sodium salt and preparation method therefor | |
| EP3508479A1 (en) | Crystal forms of valsartan disodium salt | |
| CZ2015834A3 (en) | The solid form of dapagliflozin | |
| KR20230114164A (en) | Co-amorphous solid form of a benzimidazole derivative, method for preparing thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| TW202216726A (en) | Succinate of octahydrothienoquinoline compound and crystal thereof | |
| AU2022412842A1 (en) | Novel acid addition salt and crystalline form of (2r,3s)-2-(3-(4,5-dichloro-1h-benzo[d]imidazol-1-yl)propyl)piperidin-3-ol |