EA009736B1 - Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства - Google Patents

Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
EA009736B1
EA009736B1 EA200600381A EA200600381A EA009736B1 EA 009736 B1 EA009736 B1 EA 009736B1 EA 200600381 A EA200600381 A EA 200600381A EA 200600381 A EA200600381 A EA 200600381A EA 009736 B1 EA009736 B1 EA 009736B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
temperature
methyl
polymorph
phenylamino
Prior art date
Application number
EA200600381A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600381A1 (ru
Inventor
Райнер Зоботта
Петер Зигер
Рольф Шмид
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34202202&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA009736(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200600381A1 publication Critical patent/EA200600381A1/ru
Publication of EA009736B1 publication Critical patent/EA009736B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описано соединение метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты в кристаллических модификациях I и II, а также в виде полугидрата и применение этого соединения в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к соединению - метансульфонату этилового эфира 3-[(2-{[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты формулы А и его применению в качестве лекарственного средства
Соединение формулы А в виде свободного основания уже известно под названием №(2-пиридил)Н-(2-этоксикарбонилэтил)амид 1-метил-2-[Н-[4-(Н-н-гексилоксикарбониламидино)фенил]аминометил]бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты из публикации ШО 98/37075, в которой описаны соединения с ингибирующим тромбин и увеличивающим тромбиновое время действием. Соединение формулы А представляет собой двойное пролекарственное вещество, являющееся предшественником соединения формулы
т.е. соединение формулы А (условно обозначаемое как ΒΙΒΚ 1048 М8) лишь в организме превращается в собственно биологически активное вещество, а именно в соединение формулы В. Основными показаниями к применению соединения формулы А являются послеоперационная профилактика глубоких тромбозов вен и профилактика инсультов.
Наличие у известных из уровня техники и упомянутых выше двузамещенных бициклических гетероциклов фармакологически ценных свойств является основной предпосылкой эффективного применения таких соединений в качестве действующих веществ в составе фармацевтических композиций. Однако действующее вещество для возможности его применения в качестве одобренного лекарственного средства по многим критериям должно отвечать и иным требованиям. Подобные критерии большей частью связаны с физико-химическими свойствами действующего вещества.
В качестве не ограничивающих примеров подобных критериев можно назвать стабильное сохранение исходным веществом своего действия в различных окружающих условиях, в процессе приготовления фармацевтического препарата и в составе конечных лекарственных средств. Поэтому лекарственное действующее вещество, используемое для приготовления лекарственных композиций, должно обладать высокой стабильностью, сохраняющейся даже в различных окружающих условиях. Обязательное соблюдение этого требования обусловлено необходимостью исключить применение лекарственных композиций, в которых наряду с собственно действующим веществом присутствуют, например, и продукты его разложения. В подобном случае содержание действующего вещества в фармацевтических препаратах может быть меньше указанного производителем.
В результате абсорбции влаги содержание лекарственного действующего вещества уменьшается изза обусловленного поглощением воды увеличения массы. Поэтому лекарственные средства, проявляющие склонность к поглощению влаги, необходимо на время хранения защищать от влаги, например, за счет добавления приемлемых осушителей либо хранения лекарственного средства в условиях, в которых оно защищен от контакта с влагой. Помимо этого поглощение влаги может привести к уменьшению содержания лекарственного действующего вещества в процессе изготовления фармацевтического препарата, если лекарственное действующее вещество не защищено от контакта с влагой и непосредственно подвергается воздействию факторов окружающей среды. По этой причине лекарственное действующее вещество предпочтительно должно обладать лишь минимально возможной гигроскопичностью.
Поскольку для получения лекарственной формы с постоянно воспроизводимым содержанием в ней действующего вещества важное значение имеет его кристаллическая модификация, изначально необходимо получать максимально полную информацию о любом возможном полиморфизме действующего вещества, представленного в кристаллической форме. Если действующее вещество может существовать в различных полиморфных модификациях, то необходимо удостовериться в том, что определенная кристаллическая модификация действующего вещества не претерпит никаких изменений в изготовленном
- 1 009736 позже на его основе лекарственном препарате. В противном случае подобные полиморфные превращения могут отрицательно сказаться на эффективности медикамента и ее воспроизводимости. С учетом сказанного выше предпочтительны действующие вещества, характеризующиеся лишь минимальной склонностью к полиморфным превращениям.
Другим критерием, который при определенных условиях может иметь особо важное значение в зависимости от выбранной лекарственной формы или выбранной технологии ее приготовления, является растворимость действующего вещества. Так, например, при приготовлении лекарственных форм в виде растворов (например, для инфузий) обязательным условием является наличие у действующего вещества достаточной растворимости в физиологически совместимых растворителях. Особо важное значение имеет и достаточная растворимость действующего вещества, включаемого в состав лекарственных средств, вводимых в организм перорально.
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить лекарственное действующее вещество, которое не только обладало бы высокой фармакологической эффективностью, но и в максимально возможной степени удовлетворяло бы по своим физико-химических свойствам рассмотренным выше требованиям.
Подробное описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную выше задачу позволяет решить соль метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты формулы А.
При создании изобретения неожиданно было установлено, в частности, что описанный в примере 1 способ позволяет избирательно и единообразно получать кристаллическую модификацию I этой соли, а описанный в примерах 2-4 - ее кристаллическую модификацию II.
Помимо при определенных условиях синтеза, описанных, например, в примере 5, возможно также получение гидратной формы, влагосодержание которой позволяет сделать вывод о том, что речь при этом идет о полугидрате.
Для применения лекарственного средства содержащееся в нем действующее вещество для обеспечения надежной его биодоступности должно присутствовать в единообразной кристаллической модификации.
Предлагаемый в изобретении метансульфонат во всех трех его кристаллических модификациях отличается высокой степенью кристалличности и малой склонностью перехода в аморфное состояние в процессе размалывания и прессования. Помимо этого метансульфонат во всех трех его кристаллических модификациях не гигроскопичен и очень хорошо растворим в физиологически совместимых водных средах с кислой реакцией.
Кристаллические формы предлагаемого в изобретении метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты характеризуются температурой плавления Тпл, равной 180±3°С (форма I), 190±3°С (форма II), соответственно 120±5°С (полугидрат) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10°С/мин). Указанные значения определяли с помощью прибора Ό8Ο 821е фирмы МсШсг То1ебо.
В соответствии с этим первым объектом настоящего изобретения являются три вышеуказанные полиморфные модификации соли, представляющей собой метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты, предпочтительно представленные в кристаллической форме и характеризующиеся температурой плавления Тпл, равной 180±3°С, 190±3°С, соответственно 120±5°С (определенной с помощью ДСК на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10°С/мин). Предпочтителен при этом полиморф I с температурой плавления Тпл, равной 180±3°С.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются способы избирательного получения трех вышеуказанных полиморфных модификаций, а также получаемые этими способами полиморфные модификации.
Согласно изобретению способ получения полиморфа I соединения ВШК 1048 М8 заключается в том, что
а) раствор соединения ВГВК. 1048 в виде основания в ацетоне при температуре около 30-36°С медленно смешивают с раствором метансульфоновой кислоты, взятой в небольшом недостатке (например, 0,98 эквивалента), в ацетоне,
б) смесь перемешивают при температуре около 26-33°С в течение примерно 1 ч,
в) смесь охлаждают до температуры около 17-23°С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,
г) выпавшие в осадок кристаллы формы I соединения ВГВК. 1048 М8 отделяют вакуум-фильтрацией и
- 2 009736
д) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50°С.
Согласно изобретению способ получения полиморфа II соединения ΒΙΒΚ 1048 МБ заключается в том, что
а) раствор соединения ΒΙΒΚ 1048 в виде основания в ацетоне при температуре около 40-46°С медленно смешивают с раствором метансульфоновой кислоты, взятой в небольшом недостатке (например, 0,98 эквивалента), в ацетоне,
б) необязательно затравливают кристаллами полиморфа II соединения ΒΙΒΚ 1048,
в) смесь перемешивают при температуре около 40-46°С в течение примерно 1 ч,
г) смесь охлаждают до температуры около 17-23 °С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,
д) выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения Β!ΒΚ 1048 МБ отделяют вакуумфильтрацией и
е) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50°С, или
а) суспензию полиморфа I соединения Β!ΒΚ 1048 МБ в ацетоне при перемешивании нагревают до температуры 45-50°С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 4 ч,
б) необязательно
I) затравливают кристаллами полиморфа II соединения Β!ΒΚ. 1048 либо
II) затравливают кристаллами полиморфа II соединения Β!ΒΚ. 1048 и дополнительно добавляют небольшое количество соединения Β!ΒΚ. 1048 в виде основания,
в) затем охлаждают до температуры около 15°С,
г) выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения БШВ 1048 МБ отделяют вакуумфильтрацией и
д) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50°С, или
а) приготавливают раствор полиморфа I соединения БШК. 1048 МБ в ацетоне,
б) необязательно
I) затравливают небольшим количеством кристаллов полиморфа II соединения БШВ 1048 либо
II) затравливают кристаллами полиморфа II соединения Β!ΒΚ. 1048 и дополнительно добавляют небольшое количество соединения Β!ΒΚ. 1048 в виде основания,
в) полученную таким путем смесь при перемешивании нагревают до температуры 40-46°С и выдерживают при этой температуре в течение по меньшей мере 1 ч,
г) затем охлаждают до температуры около 17-23°С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,
д) отделяют выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения БШВ 1048 МБ и
е) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50°С.
Согласно изобретению способ получения полугидрата соединения ЫБК 1048 МБ заключается в том, что
а) раствор соединения ЫБК 1048 в виде основания в смеси из 90%-ного водного этанола и этилацетата, взятых в объемном соотношении около 2:5, при температуре около 35-40°С медленно смешивают с раствором одного эквивалента метансульфоновой кислоты в этилацетате,
б) в начале выкристаллизовывания продукта для разбавления необязательно добавляют дополнительное количество этилацетата,
в) перемешивают еще в течение примерно 30 мин при температуре около 35-40°С,
г) затем перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре,
д) выпавший в осадок полугидрат соединения ЫБК 1048 МБ отделяют вакуум-фильтрацией и
е) сушат при температуре около 40°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
Более детально предлагаемые в изобретении кристаллические формы метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты анализировали с помощью рентгеновской порошковой дифрактометрии. Полученные дифрактограммы представлены на фиг. 1.
Результаты этого анализа приведены ниже в табл. 1-3.
- 3 009736
Таблица 1 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1 -метил- 1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (форма I) рентгеновской порошковой дифрактометрией
2θ П Значение ά^ι [А] Интенсивность [%]
4,4 20,1 100
8,94 9,90 5
9,23 9,57 4
9,55 9,26 4
10,55 8,38 2
10,95 8,08 И
12,73 6,95 1
13,46 6,57 7
13,95 6,34 3
14,26 6,21 2
15,17 5,84 1
15,93 5,56 1
16,46 5,38 1
17,66 5,02 8
18,07 4,91 13
18,60 4,77 2
19,89 4,46 6
20,28 4,38 2
2Θ [°] Значение йш [А] Интенсивность [%]
20,54 4,32 2
21,12 4,20 4
22,06 4,03 8
22,85 3,89 6
24,12 3,69 1
25,10 3,54 3
25,99 3,43 1
26,52 3,36 2
26,83 3,32 2
27,16 3,28 1
27,64 3,22 2
28,09 3,17 2
29,08 3,07 1
29,26 3,05 1
29,94 2,98 1
31,88 2,80 1
34,37 2,61 1
36,21 2,48 1
38,26 2,35 1
39,47 2,28 1
39,98 2,25 1
Таблица 2 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1 -метил- 1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (форма II) рентгеновской порошковой дифрактометрией
26 [°] Значение [А] Интенсивность [%]
4,3 20,4 100
8,72 Ю,1 3
9,68 9,13 1
11,15 7,93 1
12,42 7,12 2
13,59 6,51 1
13,95 6,34 1
15,11 5,86 1
15,97 5,55 1
16,52 5,36 1
17,45 5,08 1
17,86 4,96 2
18,45 4,81 1
19,22 4,61 2
19,89 4,46 2
21,46 4,14 2
-4009736
20 [°] Значение <1ьк1 [А] Интенсивность [%]
21,98 4,04 1
22,48 3,95 1
23,75 3,74 1
25,29 3,52 1
28,17 3,17 1
28,59 3,12 1
Таблица 3 Дифракционные максимумы (рефлексы) и их интенсивность (относительная), выявленные при анализе метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил } -1 -метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (полугидрат) рентгеновской порошковой дифрактометрией
2θ ΓΊ Значение 1 А] Интенсивность [%]
3,9 22,8 100
4,4 20,1 10
5,64 15,7 2
7,57 11,8 16
8,25 10,7 17
8,77 10,1 12
9,34 9,46 7
10,69 8,27 13
11,33 7,80 3
11,66 7,58 1
11,96 7,39 1
13,04 6,78 3
14,54 6,09 11
15,16 5,84 1
16,56 5,35 13
17,27 5,13 6
17,78 4,98 12
18,75 4,73 1
19,41 ... ... 4,57 3
19,95 4,45 24
20,38 4,35 4
20,84 4,26 4
21,21 4,19 12
22,22 4,00 6
22,46 3.96 5
23,05 3,85 3
23,40 3,80 4
23,85 3,73 12
24,44 3,64 7
25,30 3,52 1
25,63 3,47 1
20 [°] Значение [А] Интенсивность [%]
26,22 3,40 2
26,52 3,36 3
27,06 3,29 1
27,45 3,25 2
29,27 3,05 3
30,78 2,90 2
32,32 2,77 2
32,59 2,75 2
34,31 2,61 1
34,91 2,57 1
36,04 2,49 1
37,00 2,43 1
37,84 2,38 1
38,13 2,36 1
В приведенных выше табл. 1-3 величина 2Θ [°] обозначает угол дифракции в градусах, а величина бьи [А] обозначает определенные межплоскостные расстояния в ангстремах (А).
Для получения рентгеновских порошковых дифрактограмм согласно изобретению использовали дифрактометр Вгикег ϋ8 Абуапсеб, оснащенный позиционно-чувствительным детектором (детектором оптического излучения) и медным анодом в качестве источника рентгеновского излучения (Каизлучение меди, λ = 1,54056 А, 40 кВ, 40 мА).
Предлагаемый в изобретении гидрат метан сульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4(гекс илоксикарбонил аминоиминометил )фенил амино] метил } -1 -метил-1 Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино] пропионовой кислоты при нормальных условиях представлен в форме полу гидрата, из которого при температуре примерно 120°С одновременно с его расплавлением начинает выделяться вода.
-5009736
Результаты термоанализа трех вышеуказанных форм в графическом виде представлены на фиг. 2. Экспериментальный раздел
Пример 1. Форма I метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (полиморф I соединения ΒΙΒΚ 1048 М8).
В продутый инертным газом аппарат с мешалкой сначала загружают 52,6 кг этилового эфира 3-[(2{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты в виде свободного основания (предпочтительно предварительно очищенного путем перекристаллизации из этилацетата), а затем подают 293 кг ацетона. Содержимое аппарата при перемешивании нагревают до температуры в интервале от 40 до 46°С. После образования прозрачного раствора содержимое аппарата подают через чечевицеобразный фильтр во второй аппарат с мешалкой и затем охлаждают до температуры в интервале от 30 до 36°С. В подвесной бак второго аппарата последовательно подают 33 кг предварительно охлажденного до 0-5°С ацетона, 7,9 кг 99,5%-ной метансульфоновой кислоты и для дополнительной промывки еще 9 кг ацетона. Содержимое подвесного бака при температуре в интервале от 26 до 36°С в течение 15-40 мин дозируют в раствор этилового эфира 3-[(2-{ [4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Нбензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты. После этого перемешивают в течение 40-60 мин при температуре в интервале от 26 до 33°С. Затем охлаждают до температуры в интервале от 17 до 23°С и перемешивают еще в течение 40-80 мин. Суспензию кристаллов отфильтровывают через фильтр-влагоотделитель и дополнительно промывают в общей сложности 270 л ацетона. Продукт сушат в вакууме при температуре максимум 50°С в течение по меньшей мере 4 ч.
Выход: 54,5-59,4 кг; 90-98% от теории в пересчете на основание этиловый эфир 3-[(2-{[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты.
Пример 2. Получение полиморфа II соединения ΒΣΒΚ. 1048 М8 химическим превращением из полиморфа I соединения ΒΕΚ 1048 М8.
В стеклянную колбу с мешалкой и обратным холодильником сначала добавляют 4 г полиморфа I соединения ΒΓΒΚ 1048 М8 и 35 мл ацетона. Образовавшуюся суспензию при перемешивании нагревают до температуры в интервале от 45 до 50°С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Затем охлаждают до 15°С и кристаллизат отделяют вакуум-фильтрацией через воронку Бюхнера, после чего промывают 20 мл ацетона и сушат в вакууме при 45°С.
Примечание. Синтез можно также проводить с введением затравочных кристаллов полиморфа II соединения ΒΣΒΚ. 1048 М8. При низкой скорости превращения ее в дополнение к введению затравочных кристаллов полиморфа II соединения ΒΓΒΚ 1048 М8 можно повысить добавлением небольшого количества соединения ΒΣΒΚ 1048 в виде свободного основания (например, при проведении процесса в промышленном масштабе в количестве примерно 50 г соединения ΒΣΒΚ 1048 в виде свободного основания примерно на 90 кг полиморфа I соединения Β[ΒΚ 1048 М8).
Пример 3. Форма II метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (полиморф II соединения ΒΕΚ 1048 М8).
В продутый инертным газом аппарат с мешалкой сначала загружают 52,6 кг этилового эфира 3-[(2{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты в виде свободного основания (предпочтительно предварительно очищенного путем перекристаллизации из этилацетата), а затем подают 293 кг ацетона. Содержимое аппарата при перемешивании нагревают до температуры в интервале от 40 до 46°С. После образования прозрачного раствора содержимое аппарата подают через чечевицеобразный фильтр во второй аппарат с мешалкой. В подвесной бак второго аппарата последовательно подают 33 кг предварительно охлажденного до 0-5°С ацетона, 7,9 кг 99,5%-ной метансульфоновой кислоты и для дополнительной промывки еще 9 кг ацетона. Содержимое подвесного бака при температуре в интервале от 40 до 46°С в течение 15-40 мин дозируют в раствор этилового эфира 3-[(2-{[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и затравливают 10 г полиморфа II соединения ΒΣΒΚ 1048 М8 (полученного, например, согласно примеру 2). После этого перемешивают в течение 40-60 мин при температуре в интервале от 40 до 46°С. Затем охлаждают до температуры в интервале от 17 до 23°С и перемешивают еще в течение 40-80 мин. Суспензию кристаллов отфильтровывают через фильтрвлагоотделитель и дополнительно промывают в общей сложности 270 л ацетона. Продукт сушат в вакууме при температуре максимум 50°С в течение по меньшей мере 4 ч.
Выход: 54,5-59,4 кг; 90-98% от теории в пересчете на основание этиловый эфир 3-[(2-{[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты.
Примечание. Синтез можно также проводить без введения затравочных кристаллов полиморфа II соединения ΒΣΒΚ 1048 М8. Предпочтительно, однако, проводить процесс с введением затравки.
- 6 009736
Пример 4. Получение полиморфа II соединения ΒΙΒΚ 1048 М8 химическим превращением из полиморфа I соединения ΒΙΒΒ 1048 М8.
В продутый инертным газом аппарат с мешалкой сначала загружают 30,7 кг полиморфа I соединения ΒΙΒΒ 1048 М8, а затем подают 199 кг ацетона. Содержимое аппарата затравливают 10 г кристаллов полиморфа II соединения ЕШИ 1048 М8 (полученного, например, согласно примеру 2), после чего при перемешивании нагревают до температуры в интервале от 40 до 46°С и выдерживают при этой температуре по меньшей мере в течение 1 ч. Затем охлаждают до температуры в интервале от 17 до 23°С и перемешивают еще в течение по меньшей мере 40-80 мин. Суспензию кристаллов отделяют в центрифуге и дополнительно промывают в общей сложности 45 кг ацетона. Продукт сушат при температуре максимум 50°С в течение по меньшей мере 4 ч в вакуумном сушильном шкафу.
Выход: 27,7-30,1 кг; 90-98% от теории.
Примечание. Синтез можно также проводить без введения затравочных кристаллов полиморфа II соединения ЕШИ 1048 М8. Предпочтительно, однако, проводить процесс с введением затравки. При низкой скорости превращения ее в дополнение к введению затравочных кристаллов полиморфа II соединения ЕШИ 1048 М8 можно повысить добавлением небольшого количества соединения ЕШИ 1048 в виде свободного основания (например, в количестве примерно 50 г соединения ЕШИ 1048 в виде свободного основания примерно на 90 кг полиморфа I соединения Β!ΒΡ 1048 М8).
Пример 5. Полугидрат метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты.
К раствору 10,0 г (15,93 ммоль) этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты в виде свободного основания (полученного описанным в νΟ 98/37075 способом) в 16,5 мл 90%-ного водного этанола и 40 мл этилацетата при перемешивании и при температуре в интервале от 35 до 40°С по каплям добавляют раствор 1,53 г (15,93 ммоль) метансульфоновой кислоты в 15 мл этилацетата. По истечении нескольких минут начинает выкристаллизовываться продукт, который разбавляют 30 мл этилацетата. Далее перемешивают еще в течение 30 мин при температуре в интервале от 35 до 40°С, а затем в течение последующих 30 мин при комнатной температуре, после чего выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают его примерно 20 мл этилацетата и сушат при 40°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
Выход: 99% от теории.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлены рентгеновские порошковые дифрактограммы, полученные для трех кристаллических форм метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты.
На фиг. 2 представлены диаграммы, полученные при термоанализе и определении температуры плавления (ДСК) трех кристаллических форм метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (ЕШИ 1048 М8) в кристаллической форме, характеризующийся температурой плавления Тпл, равной 180±3°С (форма I) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10°С/мин).
  2. 2. Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (ЕШИ 1048 М8) в кристаллической форме, характеризующийся температурой плавления Тпл, равной 190±3°С (форма II) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10°С/мин).
  3. 3. Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты (ЕШИ 1048 М8) в кристаллической форме, характеризующийся температурой плавления Тпл, равной 120±5°С (полугидрат) (определенной с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии на основе анализа с использованием максимума пика при скорости нагрева 10°С/мин).
  4. 4. Лекарственное средство, содержащее соль метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты но одному из пп.1-3, необязательно совместно с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
    - 7 009736
  5. 5. Применение метансульфоната этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты по одному из пп.1-3 для получения лекарственного средства, пригодного для послеоперационной профилактики глубоких тромбозов вен и для профилактики инсультов.
  6. 6. Способ получения лекарственного средства по п.4, отличающийся тем, что соль метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1Нбензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты по одному из пп.1-3 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  7. 7. Способ получения полиморфа I соединения ΒΞΒΒ 1048 М8, отличающийся тем, что
    а) раствор соединения ΒΙΒΚ 1048 в виде основания в ацетоне при температуре около 30-36°С медленно смешивают с раствором взятой в небольшом недостатке метансульфоновой кислоты в ацетоне,
    б) смесь перемешивают при температуре около 26-33°С в течение примерно 1 ч,
    в) смесь охлаждают до температуры около 17-23°С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,
    г) выпавшие в осадок кристаллы формы I соединения ΒΙΒΚ 1048 М8 отделяют вакуум-фильтрацией и
    д) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50°С.
  8. 8. Способ получения полиморфа II соединения ΒΙΒΚ 1048 М8, отличающийся тем, что
    а) раствор соединения ΒΕΒ 1048 в виде основания в ацетоне при температуре около 40-46°С медленно смешивают с раствором взятой в небольшом недостатке метансульфоновой кислоты в ацетоне,
    б) необязательно затравливают кристаллами полиморфа II соединения ΒΓΒΚ 1048,
    в) смесь перемешивают при температуре около 40-46°С в течение примерно 1 ч,
    г) смесь охлаждают до температуры около 17-23 °С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,
    д) выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения ΒΓΒΚ 1048 М8 отделяют вакуумфильтрацией и
    е) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50°С.
  9. 9. Способ получения полиморфа II соединения ΒΓΒΚ 1048 М8, отличающийся тем, что
    а) суспензию полиморфа I соединения ΒΣΒΚ 1048 М8 в ацетоне при перемешивании нагревают до температуры 45-50°С и выдерживают при этой температуре в течение примерно 4 ч,
    б) необязательно
    I) затравливают кристаллами полиморфа II соединения ΒΞΒΒ 1048 либо
    II) затравливают кристаллами полиморфа II соединения ΒΞΒΒ 1048 и дополнительно добавляют небольшое количество соединения ΒΞΒΒ 1048 в виде основания,
    в) затем охлаждают до температуры около 15°С,
    г) выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения ΒΣΒΚ 1048 М8 отделяют вакуумфильтрацией и
    д) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50°С.
  10. 10. Способ получения полиморфа II соединения ΒΕΒ 1048 М8, отличающийся тем, что
    а) приготавливают раствор полиморфа I соединения ΒΕΒ 1048 М8 в ацетоне,
    б) необязательно
    I) затравливают небольшим количеством кристаллов полиморфа II соединения ΒΕΒ 1048 либо
    II) затравливают кристаллами полиморфа II соединения ΒΣΒΒ 1048 и дополнительно добавляют небольшое количество соединения ΒΣΒΒ 1048 в виде основания,
    в) полученную таким путем смесь при перемешивании нагревают до температуры 40-46°С и выдерживают при этой температуре в течение по меньшей мере 1 ч,
    г) затем охлаждают до температуры около 17-23°С и перемешивают при этой температуре еще в течение 40-80 мин,
    д) отделяют выпавшие в осадок кристаллы формы II соединения ΒΣΒΒ 1048 М8 и
    е) полученный таким путем продукт сушат в вакууме по меньшей мере в течение 4 ч при температуре максимум 50°С.
  11. 11. Способ получения полугидрата соединения ΒΞΒΒ 1048 М8, отличающийся тем, что
    а) раствор соединения ΒΕΒ 1048 в виде основания в смеси из 90%-ного водного этанола и этилацетата, взятых в объемном соотношении около 2:5, при температуре около 35-40°С медленно смешивают с раствором одного эквивалента метансульфоновой кислоты в этилацетате,
    б) в начале выкристаллизовывания продукта для разбавления необязательно добавляют дополнительное количество этилацетата,
    в) перемешивают еще в течение примерно 30 мин при температуре около 35-40°С,
    г) затем перемешивают еще в течение 30 мин при комнатной температуре,
    - 8 009736
    д) выпавший в осадок полугидрат соединения ΒΙΒΚ 1048 М8 отделяют вакуум-фильтрацией и
    е) сушат при температуре около 40°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
  12. 12. Полиморф I соединения ΒΙΒΚ 1048 М8, получаемый способом по п.7.
  13. 13. Полиморф II соединения ΒΙΒΚ 1048 М8, получаемый способом по пп.8, 9 или 10.
  14. 14. Полугидрат соединения ΒΙΒΚ 1048 М8, получаемый способом по п.11.
EA200600381A 2003-08-29 2004-08-24 Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства EA009736B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10339862A DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2003-08-29 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2004/009432 WO2005028468A1 (de) 2003-08-29 2004-08-24 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester -methansulfonat und dessen verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600381A1 EA200600381A1 (ru) 2006-08-25
EA009736B1 true EA009736B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=34202202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600381A EA009736B1 (ru) 2003-08-29 2004-08-24 Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20050234104A1 (ru)
EP (2) EP2060569B1 (ru)
JP (2) JP5348842B2 (ru)
KR (1) KR101331039B1 (ru)
CN (2) CN1845917B (ru)
AR (2) AR045520A1 (ru)
AT (2) ATE529420T1 (ru)
AU (2) AU2004274139B2 (ru)
BR (1) BRPI0413849A (ru)
CA (2) CA2537054C (ru)
CO (1) CO5660265A2 (ru)
CY (2) CY1109299T1 (ru)
DE (2) DE10339862A1 (ru)
DK (2) DK2060569T3 (ru)
EA (1) EA009736B1 (ru)
EC (2) ECSP066399A (ru)
ES (2) ES2375896T3 (ru)
HK (2) HK1096682A1 (ru)
HR (2) HRP20090311T1 (ru)
IL (1) IL173885A (ru)
ME (1) ME00340B (ru)
MX (1) MXPA06001959A (ru)
MY (2) MY145696A (ru)
NO (2) NO334115B1 (ru)
NZ (2) NZ545984A (ru)
PE (1) PE20050348A1 (ru)
PL (2) PL1660482T3 (ru)
PT (2) PT2060569E (ru)
RS (2) RS53370B (ru)
SG (1) SG145734A1 (ru)
SI (2) SI1660482T1 (ru)
TW (2) TWI375674B (ru)
UA (1) UA85686C2 (ru)
UY (2) UY28493A1 (ru)
WO (1) WO2005028468A1 (ru)
ZA (1) ZA200600518B (ru)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
US20050070537A1 (en) * 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102006054005A1 (de) * 2006-11-16 2008-05-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
CN101980697A (zh) * 2008-03-28 2011-02-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备口服给药的达比加群制剂的方法
NZ589746A (en) 2008-07-14 2012-10-26 Boehringer Ingelheim Int Method for manufacturing medicinal compounds containing dabigatran
EP2328581A1 (en) * 2008-08-19 2011-06-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CN103356614A (zh) 2008-11-11 2013-10-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 使用达比加群酯或其盐治疗或预防血栓形成且与常规华法林疗法相比具有改良安全性的方法
WO2010130757A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
HUP1000069A2 (en) * 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
SI2542224T1 (sl) * 2010-03-01 2014-10-30 Ratiopharm Gmbh Oralni farmacevtski sestavek, ki vsebuje dabigatran eteksilat
JP2013521318A (ja) 2010-03-08 2013-06-10 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する医薬組成物
PT2588090T (pt) 2010-07-01 2017-06-26 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Formas de dosagem oral farmacêuticas compreendendo dabigatrano etexilato e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
ES2550771T3 (es) 2010-09-27 2015-11-12 Ratiopharm Gmbh Sal de bismesilato etexilato de dabigatrán, formas en estado sólido y proceso para la preparación de las mismas
EP2649060B1 (en) * 2010-12-06 2017-04-05 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
WO2012162492A1 (en) 2011-05-24 2012-11-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed core comprising organic acids for a pharmaceutical composition
MX2014007331A (es) 2011-12-22 2014-09-01 Boehringer Ingelheim Int Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata.
WO2013111163A2 (en) 2012-01-20 2013-08-01 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
ES2895918T3 (es) 2012-02-21 2022-02-23 Towa Pharmaceutical Europe S L Composiciones farmacéuticas orales de dabigatrán etexilato
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
US9273030B2 (en) 2012-04-02 2016-03-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
EP2872499A1 (en) * 2012-07-16 2015-05-20 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
US9150542B2 (en) 2012-08-31 2015-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of crystalline form I of methanesulfonate salt of dabigatran etexilate
CN103664882A (zh) * 2012-09-20 2014-03-26 天津药物研究院 结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途
CN103864756B (zh) * 2012-12-11 2018-06-15 四川海思科制药有限公司 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途
EP2835370A1 (en) 2013-08-08 2015-02-11 Medichem, S.A. New crystals of dabigatran etexilate mesylate
CN104418840A (zh) * 2013-09-05 2015-03-18 天津汉瑞药业有限公司 甲磺酸达比加群酯无水化合物
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
CN104892574A (zh) * 2014-03-04 2015-09-09 浙江海正药业股份有限公司 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途
US9820988B2 (en) 2014-03-24 2017-11-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of epileptic disorders in feline animals
CN104974137A (zh) * 2014-04-04 2015-10-14 江苏天士力帝益药业有限公司 达比加群酯甲磺酸盐新晶型及其制备方法
CN105461686A (zh) * 2014-08-25 2016-04-06 江苏豪森药业股份有限公司 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法
CN104825422B (zh) * 2014-09-29 2017-12-12 普济生物科技（台州）有限公司 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法
EP4205743A1 (en) 2014-12-31 2023-07-05 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method therefor
CN104725360A (zh) * 2015-04-09 2015-06-24 重庆东得医药科技有限公司 一种甲磺酸达比加群酯ⅰ晶型的制备方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US10449195B2 (en) 2016-03-29 2019-10-22 Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof
CN107778291A (zh) * 2016-08-31 2018-03-09 亚宝药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法
WO2020092139A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Huahai Us Inc. Novel dipeptide compounds and uses thereof
JP2020193184A (ja) * 2019-05-30 2020-12-03 ダイト株式会社 ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態ｉの製造方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN114306245A (zh) 2020-09-29 2022-04-12 深圳市药欣生物科技有限公司 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法
CN114380793B (zh) * 2020-10-20 2024-02-23 北京澳合药物研究院有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用
US11446286B1 (en) * 2022-02-28 2022-09-20 King Faisal University Treatment of fungal infections using dabigatran etexilate

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10245624A1 (de) * 2002-09-30 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) * 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US4427468A (en) * 1976-01-16 1984-01-24 Her Majesty The Queen In Right Of Canada Curable propellant binding systems with bonding agent combination
DE3000979A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
DE3124090A1 (de) * 1981-06-19 1983-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue orale dipyridamolformen
DE3126703A1 (de) * 1981-07-07 1983-01-27 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung
JPS58134033A (ja) 1982-02-02 1983-08-10 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
SG42869A1 (en) * 1992-08-05 1997-10-17 Faulding F H & Co Ltd Pelletised pharmaceutical composition
JPH06340619A (ja) 1993-05-03 1994-12-13 Bristol Myers Squibb Co グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US6414008B1 (en) * 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
DE19752843C2 (de) 1997-11-28 2003-01-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol
DE10133786A1 (de) 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
PT1870100E (pt) * 2002-03-07 2012-04-17 Boehringer Ingelheim Int Metanossulfonato de 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-iminometil)- fenilamino]-metil}-1-metil-1h-benzimidazol-5-carbonil)- piridin-2-il-amino]-propionato de etilo
DE10209982A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
DE10235639A1 (de) * 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
RU2005136383A (ru) * 2003-04-24 2007-06-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Применение дипиридамола или мопидамола для лечения и предупреждения тромбоэмболических заболеваний и нарушений, вызываемыхизбыточным образованием и/или повышенным уровнем экспрессии тромбиновых рецепторов
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
US20050107438A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester or a salt therefore
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
DE102005061623A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10245624A1 (de) * 2002-09-30 2004-04-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAIRA M.R.: "CRYSTALLINE POLYMORPHISM OF ORGANIC COMPOUNDS" TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 198, 1998, pages 163-208, XP001156954, ISSN: 0340-1022, the whole document *
HAUEL N.H. ET AL.: "STRUCTURE-BASED DESIGN OF NOVEL POTENT NONPEPTIDE THROMBIN INHIBITORS" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 45, no. 9, 2002, pages 1757-1766, XP001098844, ISSN: 0022-2623, page 1760; figure 5; example 31, page 1762, column 2, paragraph 1, page 1765; example 31 *
MUNGALL D.: "BIBR-1048 BOEHRINGER INGELHEIM" CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, PHARMAPRESS, US, vol. 3, no. 6, June 2002 (2002-06), pages 905-907, XP001147306, ISSN: 1472-4472, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20120028T1 (hr) 2012-01-31
UY32342A (es) 2011-07-29
BRPI0413849A (pt) 2006-10-24
EP1660482A1 (de) 2006-05-31
PE20050348A1 (es) 2005-06-15
AU2010201457A1 (en) 2010-05-06
HK1157760A1 (en) 2012-07-06
US20050234104A1 (en) 2005-10-20
EP1660482B1 (de) 2009-04-29
EP2060569A1 (de) 2009-05-20
UY28493A1 (es) 2005-03-31
ECSP066399A (es) 2006-09-18
EA200600381A1 (ru) 2006-08-25
EP2060569B1 (de) 2011-10-19
MY145696A (en) 2012-03-30
JP5566332B2 (ja) 2014-08-06
DE10339862A1 (de) 2005-03-24
MXPA06001959A (es) 2006-05-17
CY1112222T1 (el) 2015-12-09
CN102167695B (zh) 2013-06-19
SG145734A1 (en) 2008-09-29
MY145632A (en) 2012-03-15
KR101331039B1 (ko) 2013-11-20
ZA200600518B (en) 2006-12-27
US7932273B2 (en) 2011-04-26
SI2060569T1 (sl) 2012-01-31
KR20070031830A (ko) 2007-03-20
JP2007504106A (ja) 2007-03-01
PL1660482T3 (pl) 2009-08-31
HRP20090311T1 (en) 2009-07-31
CN1845917A (zh) 2006-10-11
NO20130778L (no) 2006-03-28
CY1109299T1 (el) 2014-07-02
IL173885A0 (en) 2006-07-05
AU2010201457B2 (en) 2012-05-10
AR073225A2 (es) 2010-10-20
PT1660482E (pt) 2009-06-04
TWI375674B (en) 2012-11-01
CO5660265A2 (es) 2006-07-31
AR045520A1 (es) 2005-11-02
US20080119523A1 (en) 2008-05-22
CN102167695A (zh) 2011-08-31
NO20061420L (no) 2006-03-28
CA2749579C (en) 2013-04-16
CA2537054C (en) 2011-12-06
JP5348842B2 (ja) 2013-11-20
ECSP11006399A (es) 2011-12-30
WO2005028468A1 (de) 2005-03-31
SI1660482T1 (sl) 2009-10-31
IL173885A (en) 2015-04-30
ATE430145T1 (de) 2009-05-15
DE502004009431D1 (en) 2009-06-10
RS20060136A (en) 2008-06-05
CA2537054A1 (en) 2005-03-31
ME00340B (me) 2011-05-10
CN1845917B (zh) 2011-05-11
DK1660482T3 (da) 2009-08-24
DK2060569T3 (da) 2012-01-23
TW201202217A (en) 2012-01-16
NO334115B1 (no) 2013-12-16
PT2060569E (pt) 2011-12-29
JP2011178803A (ja) 2011-09-15
HK1096682A1 (ru) 2007-06-08
PL2060569T3 (pl) 2012-03-30
UA85686C2 (ru) 2009-02-25
AU2004274139B2 (en) 2010-05-13
AU2004274139A1 (en) 2005-03-31
MEP50608A (en) 2011-02-10
ES2326654T3 (es) 2009-10-16
TWI418553B (zh) 2013-12-11
CA2749579A1 (en) 2005-03-31
NZ578586A (en) 2011-01-28
TW200512206A (en) 2005-04-01
ES2375896T3 (es) 2012-03-07
RS53370B (en) 2014-10-31
ATE529420T1 (de) 2011-11-15
NZ545984A (en) 2009-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009736B1 (ru) Метансульфонат этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1н-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты и его применение в качестве лекарственного средства
US10669275B2 (en) Methods of preparing co-crystals of ibrutinib with carboxylic acids
KR101019451B1 (ko) 이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형및 α형의 제조 방법
CN110494423B (zh) 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
JP6189299B2 (ja) プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
EA014082B1 (ru) Полиморфы этилового эфира 3-[(2-{[4-(гексилоксикарбониламиноиминометил)фениламино]метил}-1-метил-1h-бензимидазол-5-карбонил)пиридин-2-иламино]пропионовой кислоты
US20100144796A1 (en) New polymorphs of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino]-propionate
EP2603503B1 (en) Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
JP2018520205A (ja) レンバチニブメシル酸塩の新規結晶形及びその製造方法
EA013464B1 (ru) Кристаллические формы 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
US20240228438A1 (en) Solid forms of salts of 4-[5-[(3s)-3-aminopyrrolidine-1-carbonyl]-2-[2-fluoro-4-(2- hydroxy-2-ethylpropyl)phenyl]phenyl]-2-fluoro-benzonitrile
TW201718516A (zh) 組蛋白去乙醯酶抑制劑之晶形
US20100113527A1 (en) Crystalline forms of dexlansoprazole
MXPA05009129A (es) Procedimiento para la produccion de sal acida de adicion de compuesto acido poliacido.
Gundlapalli et al. Novel solid forms of insomnia drug suvorexant with improved solubility and dissolution: accessing salts from a salt solvate route
US10995083B2 (en) Cocrystal of 2-(6-methyl-pyridine-2-yl)-3-yl-[6-amide-quinoline-4-yl]-5,6-dihydro-4H-pyrrole[1,2-b]pyrazole, preparation method therefor, and pharmaceutical composition
JP2021533111A (ja) Ｌｔａ４ｈ阻害剤の結晶形態
WO2024009977A1 (ja) ５Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－オン及びその塩体の結晶
AU2023209975A1 (en) Salt crystal form and free base crystal form of kinase inhibitor
HU231012B1 (hu) Lapatinib sók
JP2023531078A (ja) 化合物の結晶形態
WO2020187674A1 (en) Crystalline (s)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(piperidin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone hemisuccinate
CN117069695A (zh) 一种钾离子竞争性酸阻滞剂固体游离形态及其制备方法
WO2016101912A1 (zh) 一种表皮生长因子受体激酶抑制剂的盐的晶型及其制备方法
CZ2015758A3 (cs) Pevné formy vápenaté soli ethyl esteru (2R, 4S)-5-(bifenyl-4-yl)-4-[(3-karboxypropionyl)amino]-2-methylpentanové kyseliny, způsob jejich přípravy a použití

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

MF4A Revocation of a eurasian patent as invalid entirely

Designated state(s): RU