NO334115B1 - Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat i krystallinsk form, fremgangsmåte for fremstilling samt farmasøytisk preparat inneholdende samme - Google Patents
Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat i krystallinsk form, fremgangsmåte for fremstilling samt farmasøytisk preparat inneholdende samme Download PDFInfo
- Publication number
- NO334115B1 NO334115B1 NO20061420A NO20061420A NO334115B1 NO 334115 B1 NO334115 B1 NO 334115B1 NO 20061420 A NO20061420 A NO 20061420A NO 20061420 A NO20061420 A NO 20061420A NO 334115 B1 NO334115 B1 NO 334115B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- phenylamino
- imino
- carbonyl
- hexyloxycarbonylamino
- Prior art date
Links
- XETBXHPXHHOLOE-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C(\N)=N/C(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C XETBXHPXHHOLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 37
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- SEGHHPAKTYKSLB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[2-[[4-[(hexoxycarbonylhydrazinylidene)methyl]anilino]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carbonyl]-pyridin-2-ylamino]propanoate Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C SEGHHPAKTYKSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- UITNIDFEANEWPC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(pyridin-2-ylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCNC1=CC=CC=N1 UITNIDFEANEWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009861 stroke prevention Effects 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsen etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat med formel A og anvendelsen derav som farmasøytisk preparat. Basen av forbindelsen med formel A er allerede kjent fra WO 98/37075, hvor forbindelser med en trombin-hemmende effekt og en trombin-tidsforlengende aktivitet med navnet 1-metyl-2-[A/-[4-(A/-n-heksyloksykarbonylamidino)fenyl]-amino-metyl]-benzimidazol-5-yl-karboksylsyre-A/-(2-pyridyl)-A/-(2-etoksykarbonyletyl)-amid er beskrevet. Forbindelsen med formel I er en dobbelt prodroge av forbindelsen
dvs. forbindelsen med formel A (BIBR 1048 MS) vil kun omdannes til den aktuelle effektive forbindelse, dvs. forbindelsen med formel B, i kroppen. Hovedanvendelsen av forbindelsen med kjemisk formel A er postoperativ forebygging av dyp venetrombose og forhindring av slag.
Ovennevnte farmakologisk fordelaktige egenskaper ved de disubstituerte bicykliske, heterocykliske grupper, beskrevet i tidligere kjent teknikk, er den viktigste forutsetningen for effektive anvendelser av forbindelsene som farmasøytiske preparater. En aktiv substans må imidlertid også tilfredsstille andre krav for å kunne anvendes som farmasøytiske preparater. Disse parametere er til en stor grad forbundet med de fysikalsk-kjemiske egenskapene til den aktive substans.
Uten å være begrensende er eksempler på disse parametere effe ktsta b i I i te te n til utgangsmaterialet under forskjellig omgivelsesbetingelser, stabilitet under frem-stillingen av den farmasøytiske formulering og stabilitet i den endelige sammensetning av det farmasøytiske preparatet. Den farmasøytiske aktive substans som anvendes til fremstilling av de farmasøytiske preparater bør derfor ha en god stabilitet, som også bør være gjeldende under forskjellige miljøbetingelser. Dette er absolutt essensielt for å forhindre anvendelse av farmasøytiske preparater som inneholder, i tillegg til den aktive substans selv, for eksempel nedbrytningsprodukter av denne. I slike tilfeller kan innholdet av aktiv substans i den farmasøytiske formulering være mindre enn spesifisert.
Absorpsjon av fuktighet reduserer innholdet av farmasøytisk aktiv substans som et resultat av den økte vekten forårsaket av vannopptak. Farmasøytiske preparater med en tendens til å absorbere fuktighet må beskyttes mot fuktighet under lagring, f.eks. ved tilsetning av egnede tørkemidler eller ved å lagre medikamentet i omgivelser hvor det er beskyttet mot fuktighet. I tillegg kan opptak av fuktighet redusere innholdet av farmasøytisk aktiv substans under fremstilling om den farmasøytiske substans eksponeres for omgivelsene uten på noen måte å beskyttes mot fuktighet. Fortrinnsvis bør derfor en farmasøytisk aktiv substans kun i liten grad være hygroskopisk.
Siden krystallmodifikasjonen av en aktiv substans er viktig for reproduserbarheten av aktivsubstans-innehold av et preparat, er det behov for så langt som mulig, å avklare hvilke eksisterende polymorfismer av en aktiv substans som er tilstede i krystallinsk form. Om det finnes forskjellige polymorfe modifikasjoner av en aktiv substans må man sørge for å sikre at den krystallinske modifikasjon av substansen ikke gir endringer i det farmasøytiske preparatet som produseres fra dette. I motsatt fall kan dette ha en skadelig effekt på reproduserbarhetspotensialet til medikamentet. Mot denne bakgrunn er aktive substanserkarakterisertmed beskjeden grad av polymorfisme foretrukket.
Et annet kriterium som kan være av svært stor betydning under visse omstendigheter, avhengig av valg av formulering eller valg av fremstillingsprosess, er løseligheten av den aktive substans. Hvis for eksempel farmasøytiske løsninger blir fremstilt (f.eks. for infusjoner) er det essensielt at den aktive substans må være tilstrekkelig løselig i fysiologisk akseptable løsemidler. Det er også meget viktig for medikamenter som skal inntas oralt at den aktive substans er tilstrekkelig løselig.
Problemet ifølge foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk aktiv substans som ikke bare erkarakterisert vedhøy farmakologisk potens, men også tilfredsstiller ovennevnte fysikalsk-kjemiske krav som langt som mulig.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Problemet beskrevet ovenfor blir løst gjennom etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonyl-amino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonatsalt med formel A.
Det har overraskende vært funnet at den krystallinsk modifikasjon II av dette saltet kan fremstilles selektivt og uniformt, i hvert tilfelle, ved prosessene beskrevet i Eksemplene 2 til 4.
For anvendelse av det farmasøytiske preparatet er det essensiell at den aktive substans i denne er i en uniform krystallinsk modifikasjon for å sikre pålitelig biotilgjengelighet.
Metansulfonatet erkarakteriserti alle tre krystallinske modifikasjoner med god krystallinitet og lav amortisering under maling og pressing. Videre er den ikke-hygroskopisk i alle tre krystallinske modifikasjoner og løses meget lett i fysiologisk akseptable, sure, vandige media.
De krystallinske former av metansulfonatet av forbindelsen
etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat, ifølge oppfinnelsen, erkarakterisert vedet smeltepunkt på Tsm.P. = 180 ± 3°C (form I), Tsm.p. = 190 ± 3°C (form II) eller Tsm.P. = 120 ± 5°C (hemihydrat) (bestemt ved DSC = Differensiell Skanningkalorimetri; evaluering ved toppmaksimum; oppvarmningshastighet: 10°C/min). De angitte verdiene ble bestemt ved anvendelse av en DSC 821e fra Messrs Mettler Toledo.
I et første aspekt angår foreliggende oppfinnelse derfor ovenfor nevnte polymorfe form av saltet etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat, i krystallinsk form,karakterisert vedsmeltepunkt Tsm p. = 190 ± 3°C (bestemt ved DSC; evaluering ved toppmaksimum; oppvarmningshastighet: 10°C/min).
Oppfinnelsen angår også metoder for selektiv fremstilling av den polymorfe form samt modifikasjonene som kan oppnås ved disse metodene.
Ifølge oppfinnelsen oppnås BIBR 1048 MS polymorf I ved
a) langsom tilsetning av en løsning med et svakt underskudd (for eksempel 0,98 ekvivalenter) av metansulfonsyre i aceton, til en løsning av BIBR 1048-base i aceton ved en temperatur på ca. 30 °C til 36 °C, b) røring av blandingen i ca. 1 time ved en temperatur på ca. 26 °C til 33°C, c) avkjøling til ca. 17 °C til 23 °C og røring i ytterligere 40 til 80 minutter ved denne temperatur,
d) sugefiltering av de utfelte krystaller av BIBR 1048 MS form I og
e) tørking av det oppnådd produktet /' vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50
°C.
Ifølge oppfinnelsen oppnås BIBR 1048 MS polymorf II ved
a) langsom tilsetning av en løsning med et svakt underskudd (for eksempel 0,98 ekvivalenter) av metansulfonsyre i aceton til en løsning av BIBR 1048-base i aceton ved en temperatur på ca. 40°C til 46 °C,
b) eventuelt inokulering med BIBR 1048 polymorf ll-krystaller,
c) røring av blandingen i ca. 1 time ved en temperatur på ca. 40°C til 46°C, d) avkjøling til ca. 17 °C til 23 °C og røring i ytterligere 40 til 80 minutter ved denne temperatur,
e) sugefiltering av de utfelte krystaller av BIBR 1048 MS form II og
f) tørking av det oppnådd produktet /' vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50
eller ved
a) oppvarming av en suspensjon av BIBR 1048 MS polymorf I i aceton til 45 °C - 50°C i ca. 4 timer med røring, b) eventuelt i) inokulering med BIBR 1048 polymorf ll-krystaller, eller ii) inokulering med BIBR 1048 polymorf ll-krystaller og i tillegg
tilsetning av en liten mengde av BIBR 1048-base,
c) deretter avkjøling til ca. 15 °C,
d) sugefiltering av de utfelte krystaller av BIBR 1048 MS form II og
e) tørking av det oppnådd produktet /' vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50
eller ved
a) overføring av BIBR 1048 MS polymorf I til aceton og
b) eventuelt i) inokulering med en liten mengde av BIBR 1048 polymorf II, eller ii) inokulering med BIBR 1048 polymorf ll-krystaller, og i tillegg tilsetning av en liten mengde av BIBR 1048-base, c) varmning av den oppnådde blandingen til 40 °C - 46 °C i minst én time med røring, d) deretter avkjøling til ca. 17 °C til 23 °C og røring i ytterligere 40 til 80 minutter ved denne temperatur,
e) separasjon av de utfelte krystaller av BIBR 1048 MS form II og
f) tørking av det oppnådde produktet/vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50 °C.
Den krystallinske form II av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat- metansulfonat, ifølge oppfinnelsen, ble undersøkt mer detaljert ved røntgenpulverdiffraksjon. Det oppnådde diagrammet er vist i Figur 1.
Følgende tabeller 1 til 3 viser dataene oppnådd ved denne analyse:
I de foregående Tabeller 1 til 2 betyr verdien "2 0 [°]" vinkelen til diffraksjonen i grader og verdien "dhki[Å]" betyr den spesifiserte avstanden i Å mellom gitterplanene.
Røntgenpulverdiagrammene ble opptatt, innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, ved anvendelse av en Bruker D8 Advanced diffractometer utstyrt med en lokasjons-sensitiv ("location-sensitive") detektor (OED) og en Cu-anode som røntgenkilde (CuKttl stråling, X = 1,5406 Å, 40 kV, 40 mA).
Figur 2 viser termoanalyse av form II.
Eksperimentelt
Eksempel 1
Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-m
1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat form I
(BIBR 1048 MS polymorfi)
52,6 kg etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase (som fortrinnsvis har vært renset på forhånd ved omkrystallisering fra etylacetat) blir plassert i et agitatorapparat som er gjort inert og deretter blir 293 kg aceton tilsatt. Innholdet av apparatet blir varmet til 40 - 46°C med røring. Etter dannelse av en klar løsning blir innholdet av apparatet filtrert over i et annet agitatorapparat gjennom et linsefilter og deretter avkjølt til 30 - 36°C. 33 kg aceton, på forhånd avkjølt til 0 - 5°C, 7,9 kg 99,5% metansulfonsyre, og til skylling ytterligere 9 kg aceton blir overført til en kolbe på det andre apparatet. Innholdet av denne kolbe blir tilsatt i oppmålt mengder til løsningen av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase ved 26 til 36°C i løpet av 15 til 40 minutter. Deretter blir blandingen rørt i 40 til 60 minutter ved 26 til 33°C. Denne blir deretter avkjølt til 17 til 23°C og rørt i ytterligere 40 til 80 minutter. Krystallsuspensjonen blir filtrert gjennom en filtertørke og vasket med totalt 270 I aceton. Produktet blir tørket i vakuum ved maksimalt 50°C i minst 4 timer. Utbytte: 54,5 - 59,4 kg; 90 - 98% av teoretisk, basert på etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase
Eksempel 2
BIBR 1048 MS polymorf II ved omdannelse fra BIBR 1048 MS polymorf I
4 g BIBR 1048 MS polymorf I og 35 ml aceton blir plassert i en glasskolbe med rører og tilbakeløpskjøler. Suspensjonen blir varmet til 45 - 50°C med røring og holdt ved denne temperaturen i 4 timer. Denne blir deretter avkjølt til 15°C og krystallene blir sugefiltrert gjennom en Buchnertrakt, vasket med 20 ml aceton og tørket i vakuum ved 45°C.
Note: Syntesen kan også utføres ved inokulering med BIBR 1048 MS polymorf II. Om omdannelseshastigheten er lav kan den akselereres ved tilsetning av en liten mengde av BIBR 1048-base (for eksempel ca. 50 g BIBR 1048-base til omtrent 90 kg BIBR 1048 MS polymorf I, i industriell skala) i tillegg til inokulering med BIBR 1048 MS polymorf II.
Eksempel 3
Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-
1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat form II
(BIBR 1048 MS polymorf II)
52,6 kg etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase (som fortrinnsvis har vært renset på forhånd ved omkrystallisering fra etylacetat) blir plassert i et agitatorapparat som er gjort inert og deretter blir 293 kg aceton tilsatt. Innholdet av apparatet blir varmet til 40 - 46°C med røring. Etter dannelse av en klar løsning blir innholdet av apparatet filtrert over i et annet agitatorapparat gjennom et linsefilter. 33 kg aceton, avkjølt på forhånd til 0 til 5°C, 7,9 kg 99,5% metansulfonsyre, og for skylling ytterligere 9 kg aceton blir overført til en kolbe på det andre apparatet. Innholdet av denne kolben blir tilsatt i oppmålte mengder til løsningen av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1 -metyl-1 H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase ved 40 til 46°C over 15 til 40 minutter og inokulert med 10 g BIBR 1048 MS polymorf II (fremstilt for eksempel i henhold til Eksempel 2). Deretter blir blandingen rørt i 40 til 60 minutter ved 40 til 46°C. Den blir deretter avkjølt til 17 - 23°C og rørt i ytterligere 40 til 80 minutter. Krystallsuspensjon blir filtrert gjennom en filtertørke og vasket med totalt 270 I aceton. Produktet blir tørket i vakuum ved maksimalt 50°C i minst 4 timer.
Utbytte: 54,5 - 59,4 kg; 90 - 98% av teoretisk, basert på etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatbase
Note: Syntesen kan også utføres uten inokulering med BIBR 1048 MS polymorf II. Imidlertid er metoden ved anvendelse av inokulering foretrukket.
Eksempel 4
BIBR 1048 MS polymorf II ved omdannelse fra BIBR 1048 MS polymorf I
30,7 kg BIBR 1048 MS polymorf I blir plassert i et agitatorapparat som er gjort inert og deretter blir 199 kg aceton tilsatt. Innholdet av apparat inokuleres med 10 g BIBR 1048 MS polymorf II (f.eks. fremstilt i henhold til Eksempel 2), oppvarmet til 40 - 46°C med røring og holdt ved denne temperaturen i minst 1 time. Deretter blir blandingen avkjølt til 17 til 23°C og rørt i ytterligere minst 40 til 80 minutter. Krystallsuspensjonen blir separert ifra ved anvendelse av en horisontalsentrifuge og vasket med totalt 45 kg aceton. Produktet blir tørket i et vakuumtørkeskap ved en maksimal temperatur på 50°C i minst 4 timer.
Utbytte: 27,7 - 30,1 kg; 90 - 98% av teoretisk.
Note: Syntesen kan også utføres uten inokulering med BIBR 1048 MS polymorf II. Imidlertid er metoden ved anvendelse av inokulering foretrukket. Hvis omdannelseshastigheten er lav kan en liten mengde av BIBR 1048-base (for eksempel ca. 50 g BIBR 1048-base til omtrent 90 kg BIBR 1048 MS polymorf I) tilsettes, i tillegg til inokulering med BIBR 1048 MS polymorf II.
Kort beskrivelse av figurene
Figur 1 viser røntgenpulverdiffraktogrammer av den krystallinsk form II av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatmetansulfonat. Figur 2 viser termoanalyse og måling av smeltepunktet (DSC) for krystallinsk form II av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionatmetansulfonat.
Claims (6)
1. Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}^ metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyri i krystallinsk form,karakterisert vedet smeltepunkt på Tsm.p. = 190 + 3°C (form II) (bestemt ved DSC; evaluering ved toppmaksimum; oppvarmingshastighet: 10°C/min).
2. Farmasøytisk preparat, inneholdende saltet etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat ifølge krav 1, eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat ifølge krav 2,karakterisert vedå innkooperere saltet etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat ifølge kravene 1, ved en ikke-kjemisk metode, i én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonatform II ifølge krav 1,
karakterisert vedat a) en løsning med et svakt underskudd av metansulfonsyre i aceton tilsettes langsomt til en løsning av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat base i aceton ved en temperatur på ca. 40 °C til 46 °C, b) blandingen blir deretter rørt i ca. 1 time ved en temperatur på ca. 40 °C til 46 °C, c) avkjølt til ca. 17 °C til 23 °C og rørt i ytterligere 40 til 80 minutter ved denne temperatur, d) utfelte krystaller av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-aminoj-propionat-metansulfonat form II blir sugefiltrert og e) produktet således oppnådd blir tørket i vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50 °C.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonatform II ifølge krav 1,
karakterisert vedat a) en suspensjon av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-aminoj-propionat-metansulfonat polymorf I i aceton blir varmet til 45 °C - 50 °C i ca. 4 timer med røring, b) deretter avkjølt til ca. 15 °C, c) utfelte krystaller av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-aminoj-propionat-metansulfonat form II blir sugefiltrert og d) produktet således oppnådd blir tørket i vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50 °C.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat, form II ifølge krav 1,
karakterisert vedat a) etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1 - metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat polymorf I blir overført til aceton og b) blandingen således oppnådd blir oppvarmet til 40 °C - 46 °C i minst én time med røring, c) deretter avkjølt til ca. 17 °C til 23 °C og rørt i ytterligere 40 til 80 minutter ved denne temperatur, d) utfelte krystaller av etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat form II blir separert fra og e) produktet således oppnådd blir tørket i vakuum i minst 4 timer ved maksimalt 50 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10339862A DE10339862A1 (de) | 2003-08-29 | 2003-08-29 | 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP2004/009432 WO2005028468A1 (de) | 2003-08-29 | 2004-08-24 | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester -methansulfonat und dessen verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20061420L NO20061420L (no) | 2006-03-28 |
| NO334115B1 true NO334115B1 (no) | 2013-12-16 |
Family
ID=34202202
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20061420A NO334115B1 (no) | 2003-08-29 | 2006-03-28 | Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat i krystallinsk form, fremgangsmåte for fremstilling samt farmasøytisk preparat inneholdende samme |
| NO20130778A NO20130778L (no) | 2003-08-29 | 2013-06-05 | 3-[(2-{[4-Heksyloksykarbonylamino-Imino-Metyl)-Fenylamino]-Metyl}-1-Metyl-1H-Benzimidazol-5-Karbonyl)-Pyridin-2-yl-Amino]-Propansyre Etylester Metansulfonat og anvendelser av disse som medikamenter |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20130778A NO20130778L (no) | 2003-08-29 | 2013-06-05 | 3-[(2-{[4-Heksyloksykarbonylamino-Imino-Metyl)-Fenylamino]-Metyl}-1-Metyl-1H-Benzimidazol-5-Karbonyl)-Pyridin-2-yl-Amino]-Propansyre Etylester Metansulfonat og anvendelser av disse som medikamenter |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050234104A1 (no) |
| EP (2) | EP2060569B1 (no) |
| JP (2) | JP5348842B2 (no) |
| KR (1) | KR101331039B1 (no) |
| CN (2) | CN1845917B (no) |
| AR (2) | AR045520A1 (no) |
| AT (2) | ATE430145T1 (no) |
| AU (2) | AU2004274139B2 (no) |
| BR (1) | BRPI0413849A (no) |
| CA (2) | CA2537054C (no) |
| CO (1) | CO5660265A2 (no) |
| CY (2) | CY1109299T1 (no) |
| DE (2) | DE10339862A1 (no) |
| DK (2) | DK2060569T3 (no) |
| EA (1) | EA009736B1 (no) |
| EC (2) | ECSP066399A (no) |
| ES (2) | ES2326654T3 (no) |
| HR (2) | HRP20090311T1 (no) |
| IL (1) | IL173885A (no) |
| ME (1) | ME00340B (no) |
| MX (1) | MXPA06001959A (no) |
| MY (2) | MY145696A (no) |
| NO (2) | NO334115B1 (no) |
| NZ (2) | NZ545984A (no) |
| PE (1) | PE20050348A1 (no) |
| PL (2) | PL2060569T3 (no) |
| PT (2) | PT2060569E (no) |
| RS (2) | RS53370B (no) |
| SG (1) | SG145734A1 (no) |
| SI (2) | SI2060569T1 (no) |
| TW (2) | TWI418553B (no) |
| UA (1) | UA85686C2 (no) |
| UY (2) | UY28493A1 (no) |
| WO (1) | WO2005028468A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200600518B (no) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| US20050070537A1 (en) | 2002-10-10 | 2005-03-31 | Chris Rundfeldt | Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs |
| DE10337697A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze |
| DE102005020002A1 (de) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| DE102005025728A1 (de) * | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
| DE102006054005A1 (de) * | 2006-11-16 | 2008-05-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| RU2010143901A (ru) * | 2008-03-28 | 2012-05-10 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх (De) | Способ получения композиций дабигатрана для перорального введения |
| AR072557A1 (es) * | 2008-07-14 | 2010-09-08 | Boehringer Ingelheim Int | Proceso para preparar composiciones de medicamentos que contienen dabigatran |
| WO2010020600A1 (en) * | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension |
| PE20110431A1 (es) | 2008-11-11 | 2011-07-13 | Boehringer Ingelheim Int | Etexilato de dabigatran o una sal del mismo |
| EP2429520A1 (en) | 2009-05-14 | 2012-03-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
| HUP1000069A2 (en) | 2010-02-02 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag | New salts for the preparation of pharmaceutical composition |
| US20130052262A1 (en) * | 2010-03-01 | 2013-02-28 | Sandra Brueck | Dabigatran etexilate-containing oral pharmaceutical composition |
| EP2545044A1 (en) | 2010-03-08 | 2013-01-16 | ratiopharm GmbH | Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition |
| EP2588090B2 (en) | 2010-07-01 | 2023-11-22 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2012027543A1 (en) | 2010-08-25 | 2012-03-01 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof |
| ES2550771T3 (es) | 2010-09-27 | 2015-11-12 | Ratiopharm Gmbh | Sal de bismesilato etexilato de dabigatrán, formas en estado sólido y proceso para la preparación de las mismas |
| EP2649060B1 (en) * | 2010-12-06 | 2017-04-05 | MSN Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts |
| HUP1100244A2 (hu) | 2011-05-11 | 2012-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra |
| WO2012162492A1 (en) | 2011-05-24 | 2012-11-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Compressed core comprising organic acids for a pharmaceutical composition |
| CA2860098A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Immediate release multi unit pellet system |
| US9212166B2 (en) | 2012-01-20 | 2015-12-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof |
| WO2013110567A1 (en) | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel orally administered dabigatran formulation |
| AU2013224146B2 (en) | 2012-02-21 | 2017-06-08 | Towa Pharmaceutical Europe, S.L. | Oral pharmaceutical compositions of dabigatran etexilate |
| EP2631234A1 (en) * | 2012-02-23 | 2013-08-28 | Esteve Química, S.A. | Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation |
| WO2013144971A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Cadila Healthcare Limited | New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them |
| WO2013150545A2 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Msn Laboratories Limited | Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof |
| WO2014012880A1 (en) * | 2012-07-16 | 2014-01-23 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates |
| CA2881947A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of crystalline form i of methanesulfonate salt of dabigatran etexilate |
| CN103664882A (zh) * | 2012-09-20 | 2014-03-26 | 天津药物研究院 | 结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途 |
| CN103864756B (zh) * | 2012-12-11 | 2018-06-15 | 四川海思科制药有限公司 | 丁二磺酸达比加群酯及其制备方法和用途 |
| EP2835370A1 (en) | 2013-08-08 | 2015-02-11 | Medichem, S.A. | New crystals of dabigatran etexilate mesylate |
| CN104418840A (zh) * | 2013-09-05 | 2015-03-18 | 天津汉瑞药业有限公司 | 甲磺酸达比加群酯无水化合物 |
| IN2014MU00675A (no) | 2014-02-26 | 2015-10-23 | Megafine Pharma P Ltd | |
| CN104892574A (zh) * | 2014-03-04 | 2015-09-09 | 浙江海正药业股份有限公司 | 达比加群酯甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途 |
| US9820988B2 (en) | 2014-03-24 | 2017-11-21 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Treatment of epileptic disorders in feline animals |
| CN104974137A (zh) * | 2014-04-04 | 2015-10-14 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | 达比加群酯甲磺酸盐新晶型及其制备方法 |
| CN105461686A (zh) * | 2014-08-25 | 2016-04-06 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法 |
| CN104825422B (zh) * | 2014-09-29 | 2017-12-12 | 普济生物科技（台州）有限公司 | 含达比加群酯甲磺酸盐的药物组合物及其制备方法 |
| EP4205743A1 (en) | 2014-12-31 | 2023-07-05 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical composition and preparation method therefor |
| CN104725360A (zh) * | 2015-04-09 | 2015-06-24 | 重庆东得医药科技有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯ⅰ晶型的制备方法 |
| WO2017111637A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US10449195B2 (en) | 2016-03-29 | 2019-10-22 | Shenzhen Pharmacin Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof |
| CN107778291A (zh) * | 2016-08-31 | 2018-03-09 | 亚宝药业集团股份有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯晶型ⅱ的制备方法 |
| EP3873916B8 (en) | 2018-10-29 | 2025-03-26 | Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences, Ltd. | Novel dipeptide compounds and uses thereof |
| JP2020193184A (ja) * | 2019-05-30 | 2020-12-03 | ダイト株式会社 | ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態ｉの製造方法 |
| EP3771465A1 (en) | 2019-08-01 | 2021-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate |
| CN114306245A (zh) | 2020-09-29 | 2022-04-12 | 深圳市药欣生物科技有限公司 | 无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
| CN114380793B (zh) * | 2020-10-20 | 2024-02-23 | 北京澳合药物研究院有限公司 | 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用 |
| US11446286B1 (en) * | 2022-02-28 | 2022-09-20 | King Faisal University | Treatment of fungal infections using dabigatran etexilate |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6087380A (en) * | 1949-11-24 | 2000-07-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions |
| US4427468A (en) * | 1976-01-16 | 1984-01-24 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada | Curable propellant binding systems with bonding agent combination |
| DE3000979A1 (de) | 1980-01-12 | 1981-07-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3124090A1 (de) | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3126703A1 (de) | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPS58134033A (ja) | 1982-02-02 | 1983-08-10 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 医薬組成物 |
| US4675405A (en) | 1984-09-21 | 1987-06-23 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents |
| DE4129603A1 (de) | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5416099A (en) | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| ZA928276B (en) | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
| ATE217188T1 (de) | 1992-08-05 | 2002-05-15 | Faulding F H & Co Ltd | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung |
| JPH06340619A (ja) | 1993-05-03 | 1994-12-13 | Bristol Myers Squibb Co | グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノ複素環トロンビン抑制剤 |
| CA2134192A1 (en) | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
| PE121699A1 (es) * | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
| US6414008B1 (en) | 1997-04-29 | 2002-07-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions |
| DE19752843C2 (de) | 1997-11-28 | 2003-01-09 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Arzneimittelzubereitung in Tabletten- oder Pelletform für Pantoprazol und Omeprazol |
| DE10133786A1 (de) | 2001-07-16 | 2003-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis |
| US6627646B2 (en) * | 2001-07-17 | 2003-09-30 | Sepracor Inc. | Norastemizole polymorphs |
| US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
| ES2380704T3 (es) * | 2002-03-07 | 2012-05-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Metanosulfonato de éster etílico de ácido 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino--imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-1H-bencimidazol-5-carb3onil)-piridin-2-il-amino]-propiónico |
| DE10209982A1 (de) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe |
| DE10245624A1 (de) * | 2002-09-30 | 2004-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2yl-amino]-propinsäure-ethylester und dessen Salze |
| DE10235639A1 (de) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| RU2005136383A (ru) | 2003-04-24 | 2007-06-10 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Применение дипиридамола или мопидамола для лечения и предупреждения тромбоэмболических заболеваний и нарушений, вызываемыхизбыточным образованием и/или повышенным уровнем экспрессии тромбиновых рецепторов |
| DE10337697A1 (de) * | 2003-08-16 | 2005-03-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze |
| US20050107438A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester or a salt therefore |
| EP1609784A1 (de) | 2004-06-25 | 2005-12-28 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
| US20060222640A1 (en) | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis |
| DE102005020002A1 (de) | 2005-04-27 | 2006-11-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester |
| DE102005025728A1 (de) | 2005-06-04 | 2006-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester |
| DE102005061624A1 (de) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen |
| DE102005061623A1 (de) | 2005-12-21 | 2007-06-28 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen |
-
2003
- 2003-08-29 DE DE10339862A patent/DE10339862A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-08-13 US US10/918,017 patent/US20050234104A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-24 PT PT09153155T patent/PT2060569E/pt unknown
- 2004-08-24 CA CA2537054A patent/CA2537054C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 WO PCT/EP2004/009432 patent/WO2005028468A1/de not_active Ceased
- 2004-08-24 AT AT04764411T patent/ATE430145T1/de active
- 2004-08-24 DK DK09153155.8T patent/DK2060569T3/da active
- 2004-08-24 NZ NZ545984A patent/NZ545984A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-24 NZ NZ578586A patent/NZ578586A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-24 MX MXPA06001959A patent/MXPA06001959A/es active IP Right Grant
- 2004-08-24 EA EA200600381A patent/EA009736B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-08-24 DE DE502004009431T patent/DE502004009431D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 RS RS20060136A patent/RS53370B/sr unknown
- 2004-08-24 UA UAA200603253A patent/UA85686C2/ru unknown
- 2004-08-24 JP JP2006524316A patent/JP5348842B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 EP EP09153155A patent/EP2060569B1/de not_active Revoked
- 2004-08-24 RS YUP-2006/0136A patent/RS20060136A/sr unknown
- 2004-08-24 ES ES04764411T patent/ES2326654T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 PL PL09153155T patent/PL2060569T3/pl unknown
- 2004-08-24 SI SI200431794T patent/SI2060569T1/sl unknown
- 2004-08-24 DK DK04764411T patent/DK1660482T3/da active
- 2004-08-24 CN CN2004800249521A patent/CN1845917B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 CN CN2011100536316A patent/CN102167695B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 AU AU2004274139A patent/AU2004274139B2/en not_active Expired
- 2004-08-24 HR HR20090311T patent/HRP20090311T1/xx unknown
- 2004-08-24 ME MEP-2008-506A patent/ME00340B/me unknown
- 2004-08-24 EP EP04764411A patent/EP1660482B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 KR KR1020067003994A patent/KR101331039B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 PT PT04764411T patent/PT1660482E/pt unknown
- 2004-08-24 PL PL04764411T patent/PL1660482T3/pl unknown
- 2004-08-24 ES ES09153155T patent/ES2375896T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 SG SG200805933-9A patent/SG145734A1/en unknown
- 2004-08-24 SI SI200431177T patent/SI1660482T1/sl unknown
- 2004-08-24 CA CA2749579A patent/CA2749579C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-24 AT AT09153155T patent/ATE529420T1/de active
- 2004-08-24 BR BRPI0413849-0A patent/BRPI0413849A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-08-26 MY MYPI20093734A patent/MY145696A/en unknown
- 2004-08-26 MY MYPI20043499A patent/MY145632A/en unknown
- 2004-08-27 UY UY28493A patent/UY28493A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-27 TW TW100125555A patent/TWI418553B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 PE PE2004000824A patent/PE20050348A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-27 AR ARP040103089A patent/AR045520A1/es unknown
- 2004-08-27 TW TW093125929A patent/TWI375674B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-18 ZA ZA2006/00518A patent/ZA200600518B/en unknown
- 2006-02-23 IL IL173885A patent/IL173885A/en active IP Right Grant
- 2006-02-28 CO CO06019918A patent/CO5660265A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-01 EC EC2006006399A patent/ECSP066399A/es unknown
- 2006-03-28 NO NO20061420A patent/NO334115B1/no not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-30 US US12/022,655 patent/US7932273B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-07-23 CY CY20091100788T patent/CY1109299T1/el unknown
- 2009-08-28 AR ARP090103316A patent/AR073225A2/es unknown
- 2009-12-18 UY UY0001032342A patent/UY32342A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-04-13 AU AU2010201457A patent/AU2010201457B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-05-09 JP JP2011104428A patent/JP5566332B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2011-11-21 EC EC2011006399A patent/ECSP11006399A/es unknown
-
2012
- 2012-01-10 HR HR20120028T patent/HRP20120028T1/hr unknown
- 2012-01-11 CY CY20121100024T patent/CY1112222T1/el unknown
-
2013
- 2013-06-05 NO NO20130778A patent/NO20130778L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO334115B1 (no) | Etyl 3-[(2-{[4-(heksyloksykarbonylamino-imino-metyl)-fenylamino]-metyl}-1-metyl-1H-benzimidazol-5-karbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionat-metansulfonat i krystallinsk form, fremgangsmåte for fremstilling samt farmasøytisk preparat inneholdende samme | |
| RU2434864C2 (ru) | Соли 4-метил-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида | |
| US20100144796A1 (en) | New polymorphs of ethyl 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl-1-methyl-1h-benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl-amino]-propionate | |
| JP2010521477A (ja) | イマチニブメシレート | |
| KR20120139763A (ko) | 랄테그라비어 염 및 이의 결정형 | |
| WO2009015485A1 (en) | Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer | |
| JP2013502462A (ja) | 神経刺激性ピペラジンの合成 | |
| US2704757A (en) | 5-hydroxy-3, 4, 5, 6-tetrahydropyriminines | |
| NZ561027A (en) | 7-(2-(4-(3-Trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoline besylate salt, preparation and therapeutic use thereof | |
| EP0577217A1 (en) | Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl) piperidininylpyridazines as antiviral agents | |
| KR102858471B1 (ko) | Lta4h 저해제의 결정질 형태 | |
| WO2022270628A1 (ja) | Ｒｓウイルス感染症の処置および／または予防用医薬としてのヘテロシクロアルキル置換ポリヘテロアゾール誘導体 | |
| US20230106142A1 (en) | Crystals of alkynyl-containing compound, salt and solvate thereof, preparation method, and applications | |
| KR20130041382A (ko) | ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노－메틸）－페닐아미노］－메틸｝ －１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］－프로피온산 에틸에스테르－메탄설포네이트 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPH02138172A (ja) | β−アミノ酸アミド誘導体 | |
| HK1096682B (en) | 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridine-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester methane sulphonate and use thereof as a medicament | |
| EP2980091A1 (en) | Novel hydrates of dolutegravir sodium | |
| JPWO2004089933A1 (ja) | フルオロベンズアミド誘導体の新規結晶 | |
| HK1157760B (en) | Benzimidazol-carbonyl-pyridinyl-amino-propionic acid ethyl ester hemihydrate and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |