RU2434864C2 - Соли 4-метил-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида - Google Patents

Соли 4-метил-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида Download PDF

Info

Publication number
RU2434864C2
RU2434864C2 RU2008105827/04A RU2008105827A RU2434864C2 RU 2434864 C2 RU2434864 C2 RU 2434864C2 RU 2008105827/04 A RU2008105827/04 A RU 2008105827/04A RU 2008105827 A RU2008105827 A RU 2008105827A RU 2434864 C2 RU2434864 C2 RU 2434864C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methyl
methylimidazol
pyridin
trifluoromethylphenyl
ylamino
Prior art date
Application number
RU2008105827/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008105827A (ru
Inventor
Пол У. МАНЛИ (CH)
Пол У. Манли
Вэньчун ШИ (US)
Вэньчун Ши
Пол Аллен САТТОН (US)
Пол Аллен Саттон
Пётр Х. КАРПИНСКИ (US)
Пётр Х. Карпински
Раин ВУ (US)
Раин ВУ
Стефани МОННЬЕ (FR)
Стефани Моннье
Йёрг БРОЦИО (CH)
Йёрг Броцио
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37398525&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2434864(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2008105827A publication Critical patent/RU2008105827A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2434864C2 publication Critical patent/RU2434864C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новой соли -моногидрату моногидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида, обладающему свойствами ингибитора активности протеинкиназы. Изобретение также относится к способу получения указанного соединения. Способ включает следующие стадии: (а) объединение 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и хлороводородной кислоты в метаноле в атмосфере азота;(б) нагревание реакционной смеси до температуры в интервале приблизительно 42-50°С;(в) перемешивание реакционной смеси;(г) фильтрование реакционной смеси при поддерживании температуры выше 40°С с получением при этом прозрачного раствора;(д) охлаждение прозрачного раствора до приблизительно 30°С при перемешивании в атмосфере азота;(е) введение в раствор затравки;(ж) охлаждение раствора, содержащего затравку до приблизительно 23°С;(з) перемешивание раствора с получением при этом суспензии;(и) охлаждение полученной суспензии до приблизительно -10°С;(к) перемешивание полученной суспензии;(л) отфильтровывание твердых веществам) промывка твердого вещества холодным метанолом; и (н) сушка твердого вещества приблизительно при 50-55°С и 10-20 торр с получением целевого продукта. Моногидрат моногидрохлорида указанного соединения обладает большей растворимостью по сравнению с основанием и гидрохлоридной солью и обладает повышенной биодоступностью in vivo по сравнению с указанными соединениями. 4 н.п. ф-лы, 17 табл.

Description

По данной заявке испрашивается приоритет в соответствии с заявкой №60/701,406, поданной в Патентное ведомство США 20 июля, 2005, текст этой заявки включен в настоящую заявку в полном объеме в качестве ссылки.
Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к солям 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-бензамида, а также к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам получения таких композиций.
Предшествующий уровень техники
Соединение 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид формулы
Figure 00000001
описано в опубликованной международной заявке WO 2004/005281 А1. Это соединение обладает ценными фармакологическими свойствами, вследствие чего оно может быть использовано, например, как ингибитор протеинкиназы, который применяется для лечения заболеваний, которые реагируют на ингибирование активности протеинкиназы. В опубликованной международной заявке WO 2004/005281 А1 не описаны конкретные соли или гидраты солей, или сольваты 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к солям 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)-бензамида. Предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к таким солям как гидрохлорид, монофосфат, дифосфат, сульфат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат 4-метил-Н-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения различных кристаллических солей 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида, способ включает следующие стадии: взаимодействие 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания с кислотой формулы НВ в среде растворителя.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, включающим:
(а) терапевтически эффективное количество соли 4-метил-N-[3-(4-метил-имидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида; и
(б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, на которое оказывает влияние ингибирование активности протеинкиназы, способ включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
Краткое описание чертежей
На фигуре 1 приведены спектры порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) модификаций А и В соли - гидрохлорида 4-метил-Н-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
На фигуре 2 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) соли - монофосфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
На фигуре 3 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли-дифосфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
На фигуре 4 приведены спектры порошковой рентгеновской дифракции модификаций А и В соли - сульфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
На фигуре 5 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли-метансульфоната (мезилата) 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
На фигуре 6 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли -этансульфоната4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
На фигуре 7 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли-бензолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
На фигуре 8 приведен спектр порошковой рентгеновской дифракции соли -п-толуолсульфоната4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифтор-метилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к солям 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-бензамида; предпочтительный вариант осуществления таких солей описан ниже. В общем смысле, при использовании в тексте настоящей заявки, термин "соль" относится к соединению, полученному взаимодействием лекарственного средства в виде кислоты или основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой или основанием; при использовании в тексте настоящей заявки термин "соль" включает гидраты и сольваты солей, полученных в соответствии с настоящим изобретением. Примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований перечислены в таблицах 1-8 в: Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H.Stahl, C.G.Wermuth (eds.), VHCA, Zurich, pp.334-345 (2002). При использовании в тексте настоящей заявки, термин "полиморфная модификация" относится к определенным "кристаллическим модификациям" или "полиморфам" или "кристаллическим формам", которые отличаются друг от друга по своим спектрам порошковой рентгеновской дифракции, физико-химическим и/или фармакокинетическим свойствам и по термодинамической стабильности. В заявке на патент США №60/701,405 (Attorney Docket No. 4-34384), поданной одновременно с настоящей заявкой, описаны различные полиморфные модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида и его солей; включено в текст настоящей заявки в полном объеме в качестве ссылки.
Первый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли -гидрохлориду 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Соль - гидрохлорид (модификация В, моногидрат) с хорошей воспроизводимостью может быть получена из метанола, в том случае, когда используют один эквивалент хлороводородной кислоты. Эта модификация гигроскопична (при первом тестировании влагопоглощение составило до 2% при 60% относительной влажности и до 2,7% при 95% относительной влажности, хотя последующее тестирование показало даже более высокое влагопоглощение). Она слабо растворима в воде и слабо растворима в 0,1 н. НСl, этаноле и 2-пропаноле. При исследовании методом термогравиметрического анализа (ТГА) наблюдается две стадии потери массы. Первая стадия (приблизительно при 80°С) относится к дегидратации, а вторая стадия потери массы (приблизительно при 173°С) относится к потере НСl (разложение). Кристаллическая структура этого соединения варьируется от хорошей до отличной, соединение становится аморфным при размалывании и может выдерживать нагрузку. Соль-гидрохлорид стабильна при комнатной температуре в общепринятых оценках равновесного состояния. Также выделены другие полиморфные модификации соли-гидрохлорида, т.е. модификаций А, А', А'', В', SB, SB', С, С', SC, D, и SE. Спектр порошковой рентгеновской дифракции модификаций А и В соли-гидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 1.
Второй вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли -монофосфату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметил-фенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Моносоль кислоты H3PO4 воспроизводимо получают из метанола, в том случае, когда используют один эквивалент фосфорной кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 200°С) составляет приблизительно 0,29%, образец плавится приблизительно при 208°С и разлагается приблизительно при 212°С. Кристаллическая структура - отличная. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли-монофосфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 2.
Третий вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли -дифосфату4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Дисоль кислоты НзР04 может быть получена из метанола, в том случае, когда используют два эквивалента фосфорной кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 200°С) составляет приблизительно 0,2%, образец разлагается приблизительно при 210°С. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - дифосфата 4-метил-1N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 3.
Четвертый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - сульфату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Соль серной кислоты (H2SO4)(модификация В) воспроизводимо получают из метанола, в том случае, когда используют один эквивалент серной кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 200°С) составляет приблизительно 0,15%, и образец плавится с разложением приблизительно при 206°С. Кристаллическая структура варьируется от плохой до хорошей. Выделена еще одна форма (модификация А), а также аморфная модификация. Спектры порошковой рентгеновской дифракции модификаций А и В соли - сульфата 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведены на фигуре 4.
Пятый вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - метансульфонату (мезилату) 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата, в том случае, когда используют один эквивалент метансульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 150°С) составляет приблизительно 0,44%, и образец плавится приблизительно при 160°С и разлагается приблизительно при 260°С. Кристаллическая структура плохая. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - метансульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 5.
Шестой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли -этансульфонату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата в том случае, когда используют один эквивалент этансульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 150°С) составляет приблизительно 0,74%, и образец плавится приблизительно при 259°С и разлагается приблизительно при 220°С. Кристаллическая структура плохая. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - этансульфоната 4-метил-Н-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 6.
Седьмой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - бензолсульфонату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата, в том случае, когда используют один эквивалент бензолсульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 250°С) составляет приблизительно 0,63%, и образец плавится с разложением приблизительно при 260°С. Кристаллическая структура варьируется от структуры плохая до хорошей. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - бензолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метил-имидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 7.
Восьмой вариант осуществления настоящего изобретения относится к соли - п-толуолсульфонату 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметил-фенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Эту соль воспроизводимо получают из этилацетата в том случае, когда используют один эквивалент п-толуолсульфоновой кислоты. Потеря массы (от комнатной температуры до 150°С) составляет приблизительно 0,26%, образец плавится приблизительно при 187°С и разлагается приблизительно при 256°С. Кристаллическая структура варьируется от хорошей до отличной. Спектр порошковой рентгеновской дифракции соли - п-толуолсульфоната 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида приведен на фигуре 8.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения ряда кристаллических солей 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)-бензамида в соответствии со следующей схемой:
Figure 00000002
Более конкретно, соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида получают посредством взаимодействия 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания с кислотой формулы НВ в среде растворителя. Такие взаимодействия обычно проводят в две стадии, хотя в объем изобретения также входит простое объединение как свободного основания, так и кислоты в среде растворителя в одно и то же время.
На первой стадии 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания растворяют или суспендируют в подходящем количестве растворителя при соответствующей температуре. Растворители, подходящие для использования в соответствии с настоящим изобретением, включают, не ограничиваясь указанным, метанол, этанол, 2-пропанол, ацетон, этилацетат, ацетонитрил, тетрагидрофуран и их комбинации. Специалист в данной области сможет легко определить необходимое количество основания, которое следует использовать, и подходящие температурные режимы.
На второй стадии способа согласно настоящему изобретению 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания обрабатывают подходящей кислотой формулы НВ. Поскольку значения рКа для 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания составляют 5,1 и 3,9, солеобразующие кислоты с рКа ≤ 3,1 обладают возможностью образовывать с ним стабильные кристаллические соли. Подходящие кислоты включают, не ограничиваясь указанным, неорганические кислоты, такие как хлороводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и сульфоновая кислота, и органические кислоты, такие как метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, гентизиновая кислота, малоновая кислота, малеиновая кислота и винная кислота.
На необязательных стадиях способа согласно настоящему изобретению соль 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида выделяют посредством фильтрования или другим подходящим способом и выделенную соль высушивают для удаления остаточного растворителя. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления соль - гидрохлорид сначала получают в виде метанольного сольвата, который затем подвергают воздействию влаги для того, чтобы превратить в соль - моногидрат гидрохлорида.
В частности, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения моногидрата монохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида, способ включает следующие стадии:
(а) объединение 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и хлороводородной кислоты в метаноле в атмосфере азота;
(б) нагревание реакционной смеси до температуры, варьирующейся в диапазоне приблизительно 42-50°С;
(в) перемешивание реакционной смеси;
(г) фильтрование реакционной смеси при поддержании температуры выше 40°С с получением при этом прозрачного раствора;
(д) охлаждение прозрачного раствора до приблизительно 30°С при перемешивании в атмосфере азота;
(е) введение в раствор затравки;
(ж) охлаждение раствора, содержащего затравку до приблизительно 23°С;
(з) перемешивание раствора с получением при этом суспензии;
(и) охлаждение полученной суспензии до приблизительно -10°С;
(к) перемешивание полученной суспензии;
(л) отфильтровывание твердого вещества;
(м) промывка твердого вещества холодным метанолом; и
(н) сушка твердого вещества приблизительно при 50-55°С и 10-20 торр с получением при этом соли - моногидрата монохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения перемешивание проводят приблизительно 15 минут на стадии (в), охлаждение проводят в течение приблизительно 30 минут на стадии (д), охлаждение проводят в течение приблизительно 45 минут на стадии (ж), перемешивание проводят в течение приблизительно 3 часов на стадии (з), охлаждение проводят в течение приблизительно 1,5 часа на стадии (и), перемешивание проводят в течение приблизительно 30 минут на стадии (к), холодный метанол, используемый на стадии (м) имеет температуру, составляющую приблизительно -10°С, и/или сушку проводят в течение приблизительно 8-16 часов.
Десятый вариант осуществления настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей:
(а) терапевтически эффективное количество соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида; и
(б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
Термин "терапевтически эффективное количество" используется для такого количества соли согласно настоящему изобретению, которое, при введении пациенту, нуждающемуся в этом, достаточно для лечения такого болезненного состояния, которое облегчается при ингибировании активности протеинкиназы. Количество определенного соединения согласно настоящему изобретению, которое является терапевтически эффективным количеством, будет в значительной степени варьироваться в зависимости от таких факторов, как вид заболевания и степень выраженности его симптомов, особенности пациента, нуждающегося в лечении, и т.п., указанное количество может быть общепринятым образом установлено обычным специалистом в данной области.
Указанный по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель могут быть легко выбраны обычным специалистом в данной области и будут определяться необходимым способом введения. Примеры подходящих способов введения включают пероральное, назальное, парентеральное, местное, трансдермальное и ректальное введение. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут иметь любую фармацевтическую форму, которую специалист в данной области сочтет приемлемой. Подходящие фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие и лиофилизированные препараты, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли.
Одиннадцатый вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы, способ включает стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида. Как отмечалось выше в качестве примера, возможные способы введения включают пероральное, назальное, парентеральное, местное, трансдермальное и ректальное введение. Введение кристаллической модификации может быть выполнено посредством введения фармацевтической композиции, представляющей девятый вариант осуществления настоящего изобретения или посредством использования другого эффективного средства.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют конкретные варианты осуществления настоящего изобретения. Однако следует отметить, что примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1. Получение соли - моногидрата моногидрохлорида
Figure 00000003
В четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром, блоком для выполнения нагрева/охлаждения и воронкой, последовательно загружают 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания (10 г), метанол (250 мл) и 37%-ную хлороводородную кислоту (1,85 г) в токе азота. Полученную смесь нагревают до 42-50°С и перемешивают дополнительно в течение 15 минут. Полученный раствор фильтруют через слой («подушку») из полипропилена, поддерживая температуру выше 40°С. Прозрачный раствор переносят в атмосфере азота в другую четырехгорлую круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и блоком для выполнения нагрева/охлаждения. Массу перемешивают и охлаждают до 30°С в течение 30 минут. При этой температуре добавляют затравку (20 мг) и массу охлаждают до 23°С в течение 45 минут. Полученную массу перемешивают дополнительно в течение 3 часов, получая при этом плотную белую суспензию. Эту суспензию охлаждают до -10°С в течение 1,5 часа и перемешивают дополнительно в течение 30 минут. Все твердое вещество собирают фильтрацией и промывают холодным (-10°С) метанолом (20 мл). Твердое вещество высушивают при 50-55°С/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - моногидрат монохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (9,8 г) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР 300 МГц, ДМСО-d6), δ 10,9 (s, 1Н), 9,58 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=7,4°, 9,4°, 11,6°, 12,1°, 15,8°, 19,3°, 19,6°, 22,1°, 24,1°, 25,7°.
Пример 2. Получение соли - монофосфата
Figure 00000004
В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником помещают 4 г 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 500 мл метанола. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 64°С, после чего выдерживают при этой температуре в течение -30 минут. К полученному прозрачному раствору добавляют 7,5 мл 1 М раствор фосфорной кислоты (в метаноле). Полученную смесь перемешивают при 64°С в течение одного часа, охлаждают до комнатной температуры естественным образом (скорость охлаждения ~0,5°С/мин) и выдерживают при комнатной температуре в течение 3-4 часов. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°С/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - монофосфат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида (3,25 г) в виде белого твердого вещества. Температура плавления = ~208°С (с разл.); в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=6,1°, 7,5°, 9,1°, 15,8°, 17,5°, 18,3°, 21,8°, 23,1°, 24,9°, 26,6°.
Пример 3. Получение соли - метансульфоната
Figure 00000005
В реактор емкостью 75 мл, снабженный термометром и обратным холодильником, помещают 307 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 30 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 76°С. К раствору добавляют 580 мкл 1 М раствора метансульфоновой кислоты (в этилацетате). Полученную смесь перемешивают при 76°С в течение шести часов, охлаждают до 25°С со скоростью 0,5°С/минута и выдерживают при 25°С в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°С/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - мезилат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (-250 мг) в виде желтоватого твердого вещества. В спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=7,7°, 10,1°, 20,3°, 26,2°.
Пример 4. Получение соли - бензилсульфоната
Figure 00000006
В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 4 г 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 500 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 76°С (с обратным холодильником) и выдерживают при этой температуре в течение 40 минут. К полученному прозрачному раствору добавляют 7,5 мл 1 М раствора бензолсульфоновой кислоты (в этилацетате). Полученную смесь перемешивают при 76°С в течение 5 часов, охлаждают до комнатной температуры посредством естественного охлаждения (скорость охлаждения ~0,5°С/мин.) и выдерживают при комнатной температуре в течение ~1 часа. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°С/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - монобензилсульфонат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид в виде желтоватого твердого вещества. Температура плавления = ~260°С; в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=6,5°, 7,8°, 9,4°, 10,4°, 13,7°. 17,0°, 17,5°, 17,9°, 18,8°, 21,2°.
Пример 5. Получение соли п-толуолсульфоната
Figure 00000007
В реактор емкостью 75 мл, снабженный термометром и обратным холодильником, помещают 305,6 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и 30 мл этилацетата. Полученную суспензию перемешивают и нагревают до 76°С. К полученному раствору добавляют 580 мкл 1 М раствора п-толуолсульфоновой кислоты (в этилацетате). Полученную смесь перемешивают при 76°С в течение шести часов, охлаждают до 25°С со скоростью 0,5°С/минута и выдерживают при 25°С в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией и высушивают при 50-55°С/10-20 торр в течение 8-16 часов, получая при этом соль - п-толуолсульфонат 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (-250 мг) в виде белого твердого вещества. Температура плавления = ~187°С; в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=7,3°, 15,4°, 16,1°, 17,5°, 18,3°, 19,0°, 19,7°, 22,5°.
Пример 6. Соль - гидрохлорид
4-Метил-1N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамид в виде свободного основания и приблизительно 400 мл метанола помещают в колбу. При перемешивании добавляют по каплям 744,4 мг 37%-ного раствора НСl. Суспензия становится прозрачной. Полученный раствор перемешивают в течение 30 минут. Затем раствор концентрируют до 100 мл. Полученный раствор затем перемешивают в течение 2 часов; получают суспензию. Эту суспензию фильтруют и высушивают под вакуумом в течение ночи при 50°С. Полиморфную модификацию В получают с выходом, составляющим приблизительно 72,6%.
Пример 7
Приблизительно 50-60 мг модификации А 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания суспендируют в 0,75 мл указанного растворителя. Затем к суспензии добавляют стехиометрическое количество соответствующей кислоты. В случае неорганических кислот полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 5 часов, и в случае сульфоновых кислот полученную смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. Твердое вещество собирают фильтрацией и анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции и ЯМР.
Таблица 1. Получение соли - гидрохлорида
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность* 1Н-ЯМР
Метанол После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификация В Пик растворителя отсутствует
Этанол После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификации А & В Пик растворителя отсутствует
2-Пропанол После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификация А Пик растворителя отсутствует
Ацетон После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Отличная; модификация А ---
Этилацетат После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификации А & В ---
Тетрагидрофуран После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Отличная; модификация А ---
Ацетонитрил После добавления HCl суспензия становится более жидкой. Отличная; модификации А & В ---
* отличная = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность более 70 отсчетов,
хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность в пределах 30-70 отсчетов.
Таблица 2. Получение соли - сульфата
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность* 1Н-ЯМР
Метанол После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификации А & В Пик растворителя отсутствует
Этанол После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Хорошая; модификация В Пик растворителя отсутствует
2-Пропанол После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Плохая ---
Ацетон После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Плохая ---
Этилацетат После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Плохая ---
Тетрагидрофуран После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Плохая ---
Ацетонитрил После добавления H2SO4 суспензия становится более жидкой. Плохая ---
* хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность находится в пределах 30-70 отсчетов
плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов; могут относиться к аморфной соли и свободному основанию в виде модификации А
Таблица 3.
Получение соли - метансульфоната
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность* 1Н-ЯМР
Ацетон Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Плохая 1) 1,3% (мас.) ацетон
2) кислота: основание = 1,2:1,0
Тетрагидрофуран Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Аморфное вещество  
* плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов
Таблица 4.
Получение соли - этансульфоната
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность * ' Н-ЯМР
Ацетон Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Хорошая 1) 0,9% (мас.) ацетон
2) кислота: основание = 1,4:1,0
Тетрагидрофуран Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Плохая  
* хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность в интервале 30-70 отсчетов
плохая = в том случае, когда основные максимумы широкие и их интенсивность ниже 30 отсчетов		  
В случае соли - этансульфоната, полученной из ацетона, в спектре порошковой рентгеновской дифракции наблюдаются максимумы при 2θ=6,6°, 7,9°, 9.5°, 14,2°, 17,8°.
Figure 00000008
Таблица 6. Получение соли - n-толуолсульфоната
Растворитель Комментарии Результаты
Кристалличность * 1Н-ЯМР
Тетрагидрофуран Суспензия становится более жидкой после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Белое твердое вещество получают в результате фильтрации. Хорошая 1) 4,6% (мас.) ТГФ
2) кислота: основание = 1,2:1,0
Ацетон Суспензия становится более жидкой после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Белое твердое вещество получают в результате фильтрации. Хорошая  
* хорошая = в том случае, когда основные максимумы резкие и их интенсивность в интервале 30-70 отсчетов
Пример 8
Приблизительно 300-310 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания, модификация В, суспендируют в 9 мл 2-пропанола в случае HCl и в 15 мл ацетона в случае сульфоновых кислот. К суспензии затем добавляют стехиометрическое количество указанной кислоты. В случае HCl полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов, и в случае сульфоновых кислот полученную суспензию перемешивают при 50°С в течение ночи. Затем полученную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, проводят фильтрование и полученный продукт анализируют методами порошковой рентгеновской дифракции и ЯМР.
Таблица 7
Кислота Комментарии Результаты
Кристалличность 1Н-ЯМР
HCl После добавления HCl суспензия становится желтой, затем не совсем белой. После выдерживания в течение в течение 4 часов суспензия становится пастообразной, плохо течет и плохо фильтруется. 1) Хорошая
2) МодификацияА		 1) Значения сдвигов изменены
2) Пик растворителя отсутствует
Метан-сульфоновая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Плохая 1)Значения сдвигов изменены
2) 0,67% (мас.) ацетон
Этансульфо-новая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Плохая 1) Значения сдвигов изменены
2) пик растворителя отсутствует
п-Толуолсуль-фоновая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Белое твердое вещество получают в результате фильтрации. Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
2) пик растворителя отсутствует
Пример 9
Промывают 100 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания, модификация В, суспендированного в 15 мл метанола в случае неорганических кислот и в 15 мл ТГФ в случае сульфоновых кислот, указанных ниже. Затем добавляют стехиометрическое количество указанных кислот к суспензии, за исключением Н3РO4, для которой используют два эквивалента. Полученный раствор перемешивают при 50°С в течение приблизительно 5 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердое вещество собирают фильтрованием полученной суспензии; кроме того, используют слабый ток N2 для упаривания некоторого количества растворителя, получая при этом более густую суспензию для фильтрования. Твердое вещество анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции и ЯМР.
Таблица 8
Кислота Комментарии Результаты
Кристалличность 1Н-ЯМР
HCl После нагревания суспензия становится прозрачной и остается такой. Используют слабый ток N2 для упаривания некоторого количества растворителя. 1) Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
2) Модификация В
2) пик растворителя отсутствует
H2SO4 После нагревания суспензия становится прозрачной. При охлаждении загустевает. 1) Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
2) Модификации А+В
2) < 2% метанол
Н3РO4 Суспензия становится 1) Отличная 1)Значения
(дифосфат) более жидкой после добавления кислоты. 2) Отличается от свободного основания и моносоли сдвигов не изменены
2) пик растворителя отсутствует
Метан -сульфоновая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Плохая 1) Значения сдвигов изменены
2) пик растворителя отсутствует
Бензол-сульфоновая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
2) пик растворителя отсутствует
п-Толуол сульфоновая кислота Суспензия становится более жидкой и желтеет после добавления кислоты. Не становится прозрачной при 50°С. Белое твердое вещество получают в результате фильтрации. Отличная 1)Значения сдвигов изменены
2) пик растворителя отсутствует
Для проверки возможности образования соли - дифосфата используют элементный анализ. Получены следующие результаты:
Таблица 9
  С Н N Р
Теоретическое 45,91 3,83 13,39 8,47
Н3РO4, выше 45,86 3,81 13,32 9,01
Пример 10
Приблизительно 100 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания, модификация В, суспендируют в 15 мл метанола в случае HCl и H2SO4 и в 15 мл этилацетата в случае метансульфоновой кислоты. Затем к суспензии добавляют указанное количество соответствующей указанной кислоты. Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды (HCl) или 50°С (H2SO4 и метансульфоновая кислота). Твердое вещество получают при упаривании растворителя с использованием слабого тока N; и анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции и ЯМР.
Таблица 10
Кислота Комментарии Результаты
Кристалличность 1Н-ЯМР
1 эквивалент HCl При нагревания суспензия становится прозрачной и остается такой. 1) Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
2) пик растворителя отсутствует
2) модификация В
2 эквивалента HCl При нагревания суспензия становится прозрачной и остается такой. Аморфное вещество  
0,5 эквивалента H2SO4 При нагревания суспензия становится прозрачной и остается такой. 1) Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
2) модификация А & свободное основание, модификация В
2) небольшой пик растворителя
1 эквивалент H2SO4 Суспензия становится прозрачной после добавления кислоты и остается такой. 1) Хорошая 1) Значения сдвигов изменены
2) пик растворителя отсутствует
2) модификация А
1 эквивалент метан -сульфоновой кислоты Суспензия становится прозрачной после добавления кислоты и остается такой после выдерживания в течение в течение 4 часов. Плохая 1) Кислота: основание = 1,3:1,0
2) пик растворителя отсутствует
2 эквивалента метан-сульфоновой кислоты Суспензия становится прозрачной после добавления кислоты и остается такой после выдерживания в течение в течение 4 часов. Плохая 1) Кислота: основание = 1.9:1,0
2) пик растворителя отсутствует
Пример 11
Приблизительно 300 мг 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания, модификация В, суспендируют в 30 мл метанола в случае неорганических кислот и в 30 мл этилацетата в случае сульфоновых кислот. Полученную суспензию нагревают с обратным холодильником до температуры флегмообразования -64°С в случае метанола и 76°С в случае этилацетата. Затем добавляют стехиометрическое количество указанной кислоты, растворенной в соответствующем растворителе. Полученный раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Твердое вещество собирают фильтрацией и анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции.
Таблица 11
Кислота Комментарии Форма
H2SO4 Суспензия становится прозрачной при кипячении с обратным холодильником. Твердое вещество выпадает в осадок при стоянии. 1) Сульфат
2) Модификация В
Н3РO4 Суспензия становится прозрачной при кипячении с обратным холодильником. Твердое вещество выпадает в осадок при стоянии. Монофосфат
Метансульфоновая кислота Смесь при кипячении с обратным холодильником остается в виде суспензии. Она становится менее густой и желтеет после добавления кислоты. Метансульфонат
Бензолсульфоновая кислота Смесь при кипячении с обратным холодильником остается в виде суспензии. Она становится менее густой и желтеет после добавления кислоты. Бензолсульфонат
п-Толуол-сульфоновая кислота Смесь при кипячении с обратным холодильником остается в виде суспензии. Становится прозрачной после добавления кислоты. п-Толуолсульфонат
Термическое поведение
Потери при сушке (LOD) и температура разложения солей согласно настоящему изобретению определяют методом термогравиметрического анализа (ТГА), температуру плавления определяют методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).
Таблица 12
Соль Потери при сушке Температура разложения (°С)* Температура плавления (°С)
Гидрохлорид (модификация В) 2,60% (комнатная температура - 150°С) 4,87%(150-250°С)    
Монофосфат 0,29% (комнатная температура - 200°С) 212 -208
Сульфат (модификация В) 0,15% (комнатная температура - 200°С) 201 1) 126,5
2) 206,2
Метансульфонат 0,44% (комнатная температура - 150°С) 260 160,1
Этансульфонат 0,74% (комнатная температура - 150°С) 220 1)259,2
2)261,3
Бензолсульфонат 0,63% (комнатная температура - 250°С) 260 >258,7
п-Толуолсульфонат 0,26% (комнатная температура - 150°С) 256 1) 187
2)232
* Температуру разложения определяют по первой производной для ТГА кривой по температуре (по зависимости потери массы от температуры)
Гигроскопичность
Гигроскопичность солей согласно настоящему изобретению определяют посредством термогравиметрического анализа через один день нахождения при температуре окружающей среды и при 93% относительной влажности.
Таблица 13
Соль Увеличение влажности, %
Гидрохлорид (модификация В) 0,20
Монофосфат 1,33
Сульфат (модификация В) 0,22
Метансульфонат 0,22
Этансульфонат 1,11
Бензолсульфонат 0,11
п-Толуолсульфонат 1,02
Контроль - в виде свободного основания модификация В 0,08
Необходимо отметить, что при дальнейших испытаниях данные относительно гигроскопичности изменяются, по меньшей мере по отношению к соли - гидрохлориду, при тестировании влага может теряться слишком быстро, что искажает истинные значения; это также может происходить и в случае других солей.
Растворимость
Растворимость солей согласно настоящему изобретению определяют, используя буферы с рН 6,8, рН 3,0 и рН 1,0 посредством суспендирования 1-5 мг каждой соли в 10 мл соответствующего водного раствора. Образцы оставляют для достижения равновесия при температуре окружающей среды в течение по меньшей мере 20 часов при рН 6,8 и 3,0, или приблизительно в течение 5 часов рН 1,0. Супернатант фильтруют и используют для определения растворимости посредством УФ-спектроскопии в видимой области (UV-VIS). Твердый остаток анализируют методом порошковой рентгеновской дифракции.
Таблица 14
Растворенное вещество Растворимость при рН 6,8(мкг/мл) Растворимость при рН 3,0 (мкг/мл) Растворимость при рН 1,0 (мкг /мл)
Соль - гидрохлорид (модификация В) 0.3 0,9 1040
Соль - монофосфат --- --- 1160
Соль - сульфат (модификация В) 0,1 6,5 1380
Соль -метансульфонат 0,4 5,2 1330
Соль -этансульфонат 0,4 2,8 ---
Соль -бензолсульфонат <3,0 --- 1420
Соль - п-толуолсульфонат <8,0 <10,0 1340
Контроль - в виде свободного основания -модификация В 0,2 2,8 839
Сравнительное тестирование
Стабильность как 4-метил-1'4-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания (модификация В), так и соли - моногидрата гидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (модификация В) исследовали таким образом, как описано ниже.
Figure 00000009
Figure 00000010
Смесь 1: 30% 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметил-фенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (в виде свободного основания или соли), смесь 63% лактоза 100 меш/лактоза 200 меш (в соотношении 50:50), 5% кросповидона, 1% аэросила 200, 1% стеарата магния
Смесь 2: 30% 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (в виде свободного основания или соли), 34% маннита 60, 34% Avicel PHI 02, 1% аэросила 200, 1% стеарата магния (% по массе свободного основания или соли)
Figure 00000011
Химические, физико-химические и морфологические характеристики как 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания (модификация В), так и соли - моногидрата гидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида (модификация В) оценивали таким образом, как описано ниже.
Определение приблизительной растворимости: отвешенное количество (20-50 мг) образца помещают в 2 мл растворителя. Полученную суспензию оставляют для достижения равновесия на 24 часа при комнатной температуре и затем фильтруют. Концентрацию растворенного вещества (DS) в насыщенном фильтрате измеряют посредством УФ-спектроскопии или посредством анализа методом ЖХВР.
Скорость растворения (IDR): измерения скорости растворения проводят при 37°С, используя метод вращающегося диска («VanKell Instrument»). Используют одну скорость вращения - 200 об./мин. Для определения скорости растворения в 0,1 н. HCl, используют объем 800 мл, и для определения скорости растворения в воде используют объем 200 мл. Раствор постоянно прокачивают через ячейку УФ-спектрометра и затем возвращают обратно в сосуд, где происходит растворение.
Гигроскопичность: изотермы сорбция/десорбция регистрируют на приборе для анализа динамической сорбции паров системы «Surface Measurements Systems» (DVS-1). Измерения проводят при температуре 25°С.
Таблица 17
Химические и физико-химические характеристики
Параметр Вид соли
Свободное основание, модификация В Моногидрат гидрохлорида (модификация В)
Элементный анализ Вычислено Найдено Вычислено Найдено
%С 63,46 63,58 57,58 57,66
%Н 4,15 3,97 4,29 4,25
%F 10,76 10,22 9,77 9,83
%N 18,51 18,57 16,80 16,58
%O 3,02 3,56 5,48 5,68
%Сl Н/0 Н/0 6,08 6,00
Чистота по данные ДСК (мол. %) (10°С/минута) 98,65 Н/O вследствие разложения до начала плавления
Чистота по данным ЖХВР ([% площади) 100,00 100,00
Температура плавления по данным ДСК (°С) (10°С/минута) 249,0 Н/O вследствие разложения до начала плавления
Энтальпия плавления (Дж/г) 153,9 Н/O вследствие разложения до начала плавления
рН 1% раствора или суспензии в воде 7,99 2,53
Растворимость (приблизительно при 25°С, мг/мл)
0,1 н. НСl 0,60 0,94
0.01 н. HCl 0,0014 0,08
Фосфатный буфер, рН 6,8 0,0002 Ниже определяемого уровня
Вода Ниже определяемого уровня 0,17
Этанол 0,63 3,69
Изопропанол 0,33 1,93
Термогравиметрия (потеря массы, %) (10°С/минута) 0,026 (от комнатной температуры до 200°С) 0,91 (от комнатной температуры до 80°С)
Остаточный растворитель (%) 0.2 0,0
Скорость растворения (мг мин-1 см-2)
рН 1 (0,1 н. раствор HCl) 0,17 0,17
Вода 0,0013 0,0024
Хотя выше при описании настоящего изобретения приведены различные варианты осуществления, очевидно, что возможны и другие изменения, модификации и вариантом осуществления настоящего изобретения, которые находятся в пределах изложенной сущности изобретения. Все такие изменения должны осуществляться в пределах объема изобретения, определяемого прилагаемой формулой изобретения. Все патентные заявки, патенты и другие публикации, цитированные в тексте настоящей заявки, включены в полном объеме в качестве ссылки.

Claims (4)

1. Моногидрат моногидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
2. Способ получения моногидрата моногидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида, который включает следующие стадии:
(а) объединение 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида в виде свободного основания и хлороводородной кислоты в метаноле в атмосфере азота;
(б) нагревание реакционной смеси до температуры в интервале приблизительно 42-50°С;
(в) перемешивание реакционной смеси;
(г) фильтрование реакционной смеси при поддерживании температуры выше 40°С с получением при этом прозрачного раствора;
(д) охлаждение прозрачного раствора до приблизительно 30°С при перемешивании в атмосфере азота;
(е) введение в раствор затравки;
(ж) охлаждение раствора, содержащего затравку до приблизительно 23°С;
(з) перемешивание раствора с получением при этом суспензии;
(и) охлаждение полученной суспензии до приблизительно -10°С;
(к) перемешивание полученной суспензии;
(л) отфильтровывание твердых веществ;
(м) промывка твердого вещества холодным метанолом; и
(н) сушка твердого вещества приблизительно при 50-55°С и 10-20 торр с получением при этом соли - моногидрата моногидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-ил-пиримидин-2-иламино)бензамида.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, включающая:
(а) терапевтически эффективное количество моногидрата моногидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида; и
(б) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, вспомогательное вещество или наполнитель.
4. Применение терапевтически эффективного количества моногидрата моногидрохлорида 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида при изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы.
RU2008105827/04A 2005-07-20 2006-07-18 Соли 4-метил-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида RU2434864C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70140605P 2005-07-20 2005-07-20
US60/701,406 2005-07-20
US71621305P 2005-09-12 2005-09-12
US60/716,213 2005-09-12

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011120363/04A Division RU2483065C2 (ru) 2005-07-20 2006-07-18 Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008105827A RU2008105827A (ru) 2009-08-27
RU2434864C2 true RU2434864C2 (ru) 2011-11-27

Family

ID=37398525

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011120363/04A RU2483065C2 (ru) 2005-07-20 2006-07-18 Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида
RU2008105827/04A RU2434864C2 (ru) 2005-07-20 2006-07-18 Соли 4-метил-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
RU2012143989/04A RU2509767C1 (ru) 2005-07-20 2006-07-18 Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
RU2013101749/04A RU2605551C2 (ru) 2005-07-20 2013-01-15 Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011120363/04A RU2483065C2 (ru) 2005-07-20 2006-07-18 Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино) бензамида

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012143989/04A RU2509767C1 (ru) 2005-07-20 2006-07-18 Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
RU2013101749/04A RU2605551C2 (ru) 2005-07-20 2013-01-15 Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида

Country Status (34)

Country Link
US (4) US8163904B2 (ru)
EP (2) EP2186808B1 (ru)
JP (1) JP5129132B2 (ru)
KR (3) KR101755137B1 (ru)
CN (1) CN102267981A (ru)
AR (1) AR057467A1 (ru)
AT (1) ATE514689T1 (ru)
AU (2) AU2006276205C1 (ru)
BR (1) BRPI0613605A2 (ru)
CA (2) CA2615669C (ru)
CY (1) CY1111772T1 (ru)
DK (1) DK1910336T3 (ru)
EC (1) ECSP088118A (ru)
ES (1) ES2634291T3 (ru)
GT (1) GT200600316A (ru)
HK (1) HK1116778A1 (ru)
HR (1) HRP20110639T1 (ru)
IL (1) IL187787A (ru)
JO (1) JO2757B1 (ru)
MA (1) MA29686B1 (ru)
MX (1) MX2008000892A (ru)
MY (1) MY149889A (ru)
NO (1) NO341313B1 (ru)
NZ (2) NZ591142A (ru)
PE (1) PE20070241A1 (ru)
PL (1) PL1910336T3 (ru)
PT (1) PT1910336E (ru)
RU (4) RU2483065C2 (ru)
SG (1) SG170772A1 (ru)
SI (1) SI1910336T1 (ru)
TN (1) TNSN08028A1 (ru)
TW (1) TWI455934B (ru)
UY (1) UY29683A1 (ru)
WO (1) WO2007015871A1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2605551C2 (ru) * 2005-07-20 2016-12-20 Новартис Аг Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
RU2551359C9 (ru) * 2013-11-28 2021-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Мамонт Фарм" Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GT200600315A (es) 2005-07-20 2007-03-19 Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida
KR20090031855A (ko) * 2006-04-07 2009-03-30 노파르티스 아게 백혈병의 치료를 위한, 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물과조합된 ｃ-ｓｒｃ 억제제의 용도
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US20100016590A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib intermediates and preparation thereof
KR101251726B1 (ko) 2008-11-05 2013-04-05 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 닐로티닙 ＨＣｌ 결정형
EP2186514B1 (en) * 2008-11-14 2016-06-29 Kinki University Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors
BRPI1013366A2 (pt) 2009-03-06 2016-03-29 Novartis Ag uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento de distúrbios mediados pela quinase contendo zíper de leucina e quinase contendo motivo alfa estéril (zak).
TW201102068A (en) 2009-06-02 2011-01-16 Novartis Ag Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms
US20110053968A1 (en) 2009-06-09 2011-03-03 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrimidine inhibitors of tyrosine kinase
WO2011033307A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 Generics [Uk] Limited Nilotinib dihydrochloride salt
MX2012004709A (es) 2009-10-23 2012-05-23 Novartis Ag Metodo para el tratamiento de transtornos proliferativos y otras condiciones patologicas mediadas por la actividad de cinasa de bcr-abl, c-kit, ddr1, ddr2 o pdgf-r.
JO3634B1 (ar) 2009-11-17 2020-08-27 Novartis Ag طريقة لعلاج اضطرابات تكاثرية وحالات مرضية أخرى متوسطة بنشاط كيناز bcr-abl، c-kit، ddr1، ddr2، أو pdgf-r
IN2010KO00035A (ru) 2010-01-15 2016-09-02
JP2013525296A (ja) 2010-04-16 2013-06-20 ノバルティス アーゲー 内分泌療法抵抗性乳癌の処置
EP2382976A1 (en) 2010-04-30 2011-11-02 Hiroshima University Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer
US8937082B2 (en) 2010-06-21 2015-01-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nilotinib salts and crystalline forms thereof
WO2012014127A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited 5-lipoxygenase inhibitors
CN102453024B (zh) * 2010-10-27 2014-09-03 浙江九洲药业股份有限公司 一种尼罗替尼盐酸盐晶型及其制备方法
US8703788B2 (en) * 2010-11-26 2014-04-22 Bandi Parthasaradhi Reddy Polymorph of nilotinib hydrochloride
AR086913A1 (es) 2011-06-14 2014-01-29 Novartis Ag 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-n-[5-(4-metil-1h-imidazol-1-il)-3-(trifluoro-metil)-fenil]-benzamida amorfa, forma de dosificacion que la contiene y metodo para prepararlas
CA2853095A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013063003A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Novartis Ag Method of treating gastrointestinal stromal tumors
WO2013074432A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Novartis Ag Immediate release 4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-n-[5-(4-methyl- 1h-imidazol-1-yl)-3-(trifluoromethyl)phenyl] benzamide formulation
IN2014DN10801A (ru) 2012-07-11 2015-09-04 Novartis Ag
CA2888002A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Apotex Inc. Solid forms of nilotinib hydrochloride
CA2887540A1 (en) * 2012-10-19 2014-04-24 Basf Se Multicomponent crystalline system comprising nilotinib and selected co-crystal formers
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
EP2989090A4 (en) 2013-04-24 2017-01-18 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Polymorphic forms of nilotinib hydrochloride
WO2015092624A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Ranbaxy Laboratories Limited Nilotinib mono-oxalate and its crystalline form
US9926296B2 (en) 2014-08-08 2018-03-27 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of polymorphic forms of nilotinib hydrochloride
US10138221B2 (en) * 2014-08-11 2018-11-27 Sun Pharmaceutical Industries Limited Salts of nilotinib and polymorphs thereof
WO2016151304A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Cipla Limited Novel polymorphic form x of nilotinib dihydrochloride hydrate
EP3408264B1 (en) 2016-01-26 2020-03-11 Farma GRS, d.o.o. Nilotinib dinitrate (v) and crystalline forms thereof
WO2017149550A1 (en) * 2016-03-02 2017-09-08 Msn Laboratories Private Limited Amorphous form of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-benzamide
EP3430004B1 (en) 2016-03-14 2020-07-15 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of nilotinib salts
EP3404025B1 (en) * 2017-05-16 2019-12-04 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of pure nilotinib and its salt
CZ2017821A3 (cs) 2017-12-20 2019-07-03 Zentiva, K.S. Léková forma obsahující krystalický nilotinib
CN116808044A (zh) 2018-06-15 2023-09-29 汉达癌症医药责任有限公司 激酶抑制剂的盐类及其组合物
WO2020095187A1 (en) * 2018-11-05 2020-05-14 Laurus Labs Limited Crystalline form of nilotinib hydrochloride, process for its preparation and pharmaceutical composition containing the same
US10874671B2 (en) * 2019-02-18 2020-12-29 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of nilotinib
IL295007A (en) 2020-01-31 2022-09-01 Nanocopoeia Llc Amorphous nilotinib microparticles and uses thereof
WO2021161347A1 (en) 2020-02-15 2021-08-19 Cipla Limited Novel salts of nilotinib and polymorphic forms thereof
CA3181361A1 (en) 2020-04-30 2021-11-04 Nanocopoeia, Llc Orally disintegrating tablet comprising amorphous solid dispersion of nilotinib
CN114133378B (zh) * 2020-09-04 2023-08-15 成都苑东生物制药股份有限公司 一种盐酸尼洛替尼共晶及其制备方法
EP4260848A1 (en) 2022-04-11 2023-10-18 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for solid dosage form containing nilotinib and process for its preparation
WO2024142002A1 (en) 2022-12-29 2024-07-04 Renata Pharmaceuticals (Ireland) Limited Pharmaceutical suspension of nilotinib

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2081108C1 (ru) * 1991-10-16 1997-06-10 Циба-Гейги АГ Аддитивные соли кислот с основанием и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
ATE208772T1 (de) 1993-10-01 2001-11-15 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Pharmacologisch wirksame pyridinderivate und verfahren zu deren herstellung
CO4940418A1 (es) * 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
KR20020060998A (ko) * 1999-12-14 2002-07-19 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 복소환 유도체 및 의약
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB2398565A (en) * 2003-02-18 2004-08-25 Cipla Ltd Imatinib preparation and salts
MY144177A (en) 2004-02-04 2011-08-15 Novartis Ag Salt forms of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide.
SA06270147B1 (ar) * 2005-06-09 2009-12-22 نوفارتيس ايه جي عملية لتخليق 5-(مثيل–1h–إيميدازول–1-يل )–3-(ثلاثي فلـورو مثيل)–بنزامـين
GT200600315A (es) 2005-07-20 2007-03-19 Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida
GT200600316A (es) * 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,15-Е ИЗДАНИЕ, (ПЕРЕРАБОТАННОЕ, ИСПРАВЛЕННОЕ И ДОПОЛНЕННОЕ). - М.: НОВАЯ ВОЛНА, 2005, С.6 КОЛОНКА 2(3). *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2605551C2 (ru) * 2005-07-20 2016-12-20 Новартис Аг Соли 4-метил-n-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
RU2551359C9 (ru) * 2013-11-28 2021-08-20 Общество с ограниченной ответственностью "Мамонт Фарм" Наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе

Also Published As

Publication number Publication date
EP1910336A1 (en) 2008-04-16
AU2006276205B2 (en) 2010-08-19
GT200600316A (es) 2007-04-02
AU2010241419C1 (en) 2024-05-23
SI1910336T1 (sl) 2011-10-28
JO2757B1 (en) 2014-03-15
US20140038994A1 (en) 2014-02-06
RU2011120363A (ru) 2012-11-27
HK1116778A1 (ru) 2009-01-02
US8163904B2 (en) 2012-04-24
CN102267981A (zh) 2011-12-07
IL187787A0 (en) 2008-08-07
KR101755137B1 (ko) 2017-07-06
PL1910336T3 (pl) 2011-11-30
RU2008105827A (ru) 2009-08-27
DK1910336T3 (da) 2011-10-03
NO20080897L (no) 2008-02-20
WO2007015871A1 (en) 2007-02-08
TW200800950A (en) 2008-01-01
MX2008000892A (es) 2008-03-18
CY1111772T1 (el) 2015-10-07
CA2615669A1 (en) 2007-02-08
EP2186808A1 (en) 2010-05-19
ATE514689T1 (de) 2011-07-15
AU2006276205A1 (en) 2007-02-08
CA2823946A1 (en) 2007-02-08
EP1910336B1 (en) 2011-06-29
PE20070241A1 (es) 2007-03-22
US20080200487A1 (en) 2008-08-21
MA29686B1 (fr) 2008-08-01
BRPI0613605A2 (pt) 2011-01-18
AU2010241419A1 (en) 2010-12-02
US20130137712A1 (en) 2013-05-30
RU2483065C2 (ru) 2013-05-27
NZ591142A (en) 2012-09-28
US8580806B2 (en) 2013-11-12
HRP20110639T1 (hr) 2011-10-31
ES2634291T3 (es) 2017-09-27
AR057467A1 (es) 2007-12-05
RU2013101749A (ru) 2014-07-27
NO341313B1 (no) 2017-10-09
PT1910336E (pt) 2011-09-05
AU2010241419B2 (en) 2012-03-29
AU2006276205C1 (en) 2024-08-01
RU2605551C2 (ru) 2016-12-20
JP5129132B2 (ja) 2013-01-23
KR20080027855A (ko) 2008-03-28
ECSP088118A (es) 2008-02-20
KR20150100946A (ko) 2015-09-02
MY149889A (en) 2013-10-31
KR20140047737A (ko) 2014-04-22
EP2186808B1 (en) 2017-04-19
US8389537B2 (en) 2013-03-05
IL187787A (en) 2012-07-31
TNSN08028A1 (en) 2009-07-14
TWI455934B (zh) 2014-10-11
CA2823946C (en) 2015-12-29
SG170772A1 (en) 2011-05-30
RU2509767C1 (ru) 2014-03-20
CA2615669C (en) 2013-11-12
UY29683A1 (es) 2007-02-28
US9163005B2 (en) 2015-10-20
US20120270891A1 (en) 2012-10-25
NZ564182A (en) 2011-03-31
JP2009502796A (ja) 2009-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2434864C2 (ru) Соли 4-метил-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-трифторметилфенил]-3-(4-пиридин-3-илпиримидин-2-иламино)бензамида
US8829015B2 (en) Crystalline forms of 4-methyl-N-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide
AU2012203844B2 (en) Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide