KR20080027855A - 4-메틸-ｎ-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염 - Google Patents

4-메틸-ｎ-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염 Download PDF

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피오트르 에이치. 카르핀스키
래안 우
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예르크 브로지오
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명에서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염들은 다양한 방법에 의해 제조된다.
4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드, 단백질 키나제 활성

Description

4-메틸-Ｎ-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염 {SALTS OF 4-METHYL-N-[3-(4-METHYL-IMIDAZOL-1-YL)-5-TRIFLUOROMETHYL-PHENYL]-3-(4-PYRIDIN-3-YL-PYRIMIDIN-2-YLAMINO)-BENZAMIDE}
본 출원은 그 전체 개시 내용이 이 거명에 의해 본원에 포함되는, 2005년 7월 20일부로 출원된 미국 특허 가출원 제60/701,406호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 그를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
화학식
Figure 112008004322306-PCT00001
의 화합물인 4-메틸-N-[3-(4-메틸- 이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드는 WO 2004/005281 A1에 기재되어 있다. 가치있는 약리학적 특성들이 상기 화합물에서 비롯되고, 따라서 상기 화합물은, 예를 들어 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환에 대한 치료에 유용한 단백질 키나제 억제제로서 사용될 수 있다. WO 2004/005281 A1에는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 임의의 특정 염, 또는 염 수화물, 또는 용매화물이 개시되어 있지 않다.
<발명의 개요>
본 발명은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 실시양태는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 히드로클로라이드, 모노포스페이트, 디포스페이트, 술페이트, 메탄 술포네이트, 에탄 술포네이트, 벤젠 술포네이트 및 p-톨루엔 술포네이트 염에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기를 용매 중에서 화학식 HB의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 다양한 결정질 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은
(a) 치료 유효량의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염; 및
(b) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 히드로클로라이드 염의 형태 A 및 B에 대한 x-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 나타낸다.
도 2는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 모노포스페이트 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴 (XRPD)을 나타낸다.
도 3은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 디포스페이트 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 4는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 술페이트 염의 형태 A 및 B에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 5는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 메탄 술포네이트 (메실레이트) 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 6은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 에탄 술포네이트 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 7은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 벤젠 술포네이트 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 8은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 p-톨루엔 술포네이트 염에 대한 x-선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염에 관한 것이고, 상기 염의 바람직한 실시양태는 하기에 기재되어 있다. 일반적으로, 본원에 사용된 "염"은 유기 산 또는 염기 약물을 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산 또는 염기와 반응시켜 제조되는 화합물을 나타내고, 본원에 사용된 "염"은 본 발명에 따라 제조된 염의 수화물 및 용매화물을 포함한다. 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산 또는 염기의 예는 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich, pp. 334-345 (2002)]에서 표 1 내지 8에 수록되어 있는 바와 같다. 본원에 사용된 "다형체"는 x-선 분말 회절 패턴, 물리화학적 및/또는 약동학적 특성, 및 열역학적 안정성의 측면에서 서로 다른, 개별적인 "결정 변형" 또는 "다형적 형태" 또는 "결정질 형태"를 나타낸다. 동시 계류중인 미국 특허 출원 제60/701,405호 (대리인 문서번호 제4-34384호) (본원과 동시에 출원됨)에는 다양한 다형적 형태의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 및 그의 염이 제기되어 있고, 동시 계류중인 상기 출원의 개시 내용은 이 거명에 의해 그 전체가 본원에 포함된다.
본 발명의 제1 실시양태는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 히드로클로라이드 염에 관한 것이다. 히드로클로라이드 염 (형태 B, 1수화물)은 1 당량의 염산이 사용된 경우 메탄올로부터 재현가능하게 제조된다. 이것은 흡습성이다 (후속의 시험에서 훨씬 큰 수분 흡수를 나타내었지만, 첫번째 시험의 경우, 수분 흡수는 60％ 상대 습도에서 2％ 이하, 및 95％ 상대 습도에서 2.7％ 이하였음). 이것은 물에 매우 약간만 용해되고, 0.1 N HCl, 에탄올 및 2-프로판올에 약간 용해된다. 열중량측정법 (TGA)으로 시험한 경우, 두 번의 중량 손실 단계가 발생한다. 제1 단계 (약 80℃에서 개시)는 탈수를 나타내고, 제2 단계 중량 손실 (약 173℃에서)은 HCl의 손실 (분해)을 나타낸다. 이의 결정 구조는 양호 내지 우수의 범위이고, 이는 분쇄시에 무정형이 되고, 압축에 견딜 수 있다. 히드로클로라이드 염은 표준 평형 시험에서 실온에서 안정하다. 히드로클로라이드 염의 여타 다형적 형태, 즉 형태 A, A', A", B', SB, SB', C, C', SC, D 및 SE 또한 단리되었다. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 형태 A 및 B에 대한 XRPD 패턴은 도 1에 나타나 있다.
본 발명의 제2 실시양태는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 모노포스페이트 염에 관한 것이다. H3PO4 모노-염은 1 당량의 인산이 사용된 경우 메탄올로부터 재현가능하게 제조된다. 중량 손실 (실온에서 200℃로)은 약 0.29％이고, 샘플은 약 208℃에서 용융되고, 약 212℃에서 분해된다. 이의 결정 구조는 우수하다. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 모노포스페이트 염에 대한 XRPD 패턴은 도 2에 나타나 있다.
본 발명의 제3 실시양태는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 디포스페이트 염에 관한 것이다. H3PO4 디-염은 2 당량의 인산이 사용된 경우 메탄올로부터 제조될 수 있다. 중량 손실 (실온에서 200℃로)은 약 0.2％이고, 샘플은 약 210℃에서 분해된다. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 디포스페이트 염에 대한 XRPD 패턴은 도 3에 나타나 있다.
본 발명의 제4 실시양태는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 술페이트 염에 관한 것이다. H2SO4 염 (형태 B)은 1 당량의 황산이 사용된 경우 메탄올로부터 재현가능하게 제조된다. 중량 손실 (실온에서 200℃로)은 약 0.15％이고, 샘플은 약 206℃에서 분해되면서 용융된다. 이의 결정 구조는 불량 내지 양호의 범위이다. 한 다른 형태 (형태 A) 및 무정형 형태가 단리되었다. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 술페이트 염의 형태 A 및 B에 대한 XRPD 패턴은 도 4에 나타나 있다.
본 발명의 제5 실시양태는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 메탄 술포네이트 (메실레이트) 염에 관한 것이다. 상기 염은 1 당량의 메탄 술폰산이 사용된 경우 에틸 아세테이트로부터 재현가능하게 제조된다. 중량 손실 (실온에서 150℃로)은 약 0.44％이고, 샘플은 약 160℃에서 용융되고, 약 260℃에서 분해된다. 이의 결정 구조는 불량이다. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 메탄 술포네이트 염에 대한 XRPD 패턴은 도 5에 나타나 있다.
본 발명의 제6 실시양태는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 에탄 술포네이트 염에 관한 것이다. 상기 염은 1 당량의 에탄 술폰산이 사용된 경우 에틸 아세테이트로부터 재현가능하게 제조된다. 중량 손실 (실온에서 150℃로)은 약 0.74％이고, 샘플은 약 259℃에서 용융되고, 약 220℃에서 분해된다. 이의 결정 구조는 불량이다. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 에탄 술포네이트 염에 대한 XRPD 패턴은 도 6에 나타나 있다.
본 발명의 제7 실시양태는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 벤젠 술포네이트 염에 관한 것이다. 상기 염은 1 당량의 벤젠 술폰산이 사용된 경우 에틸 아세테이트로부터 재현가능하게 제조된다. 중량 손실 (실온에서 250℃로)은 약 0.63％이고, 샘플은 약 260℃에서 분해되면서 용융된다. 이의 결정 구조는 불량 내지 양호의 범위이다. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 벤젠 술포네이트 염에 대한 XRPD 패턴은 도 7에 나타나 있다.
본 발명의 제8 실시양태는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 p-톨루엔 술포네이트 염에 관한 것이다. 상기 염은 1 당량의 p-톨루엔 술폰산이 사용된 경우 에틸 아세테이트로부터 재현가능하게 제조된다. 중량 손실 (실온에서 150℃)은 약 0.26％이고, 샘플은 약 187℃에서 용융되고, 약 256℃에서 분해된다. 이의 결정 구조는 양호 내지 우수의 범위이다. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 p-톨루엔 술포네이트 염에 대한 XRPD 패턴은 도 8에 나타나 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 반응식에 따라 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 다양한 결정질 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112008004322306-PCT00002
보다 구체적으로, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염은 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기를 용매 중에서 화학식 HB의 산과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은, 용매 중에서 유리 염기와 산을 동시에 단순하게 배합하는 것이 본 발명의 범주내에 있는 것이긴 하지만, 통상적으로 두 단계에서 수행된다.
제1 단계에서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기를 적절한 온도에서 적절한 양의 용매 중에 용해시키거나 현탁시킨다. 본 발명에 사용하기에 적합한 용매로는, 본 발명을 제한하지 않고, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 및 이들의 조합물이 있다. 사용되는 염기의 적합한 양, 및 적합한 반응 온도를 결정하는 것은 당업자의 기술 (skill) 내에 있다.
본 발명의 방법의 제2 단계에서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기를 화학식 HB의 적절한 산으로 처리한다. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기에 대한 pKa 값이 5.1 및 3.9로 주어질 경우, 3.1 이하의 pKa를 갖는 염 형성 산은 그와 더불어 안정한 결정질 염을 형성할 가능성이 있다. 적합산 산으로는, 본 발명을 제한하지 않고, 무기산, 예컨대 염산, 인산, 황산, 및 술폰산, 및 유기산, 예컨대 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시트르산, 푸마르산, 겐티스산, 말론산, 말레산 및 타르타르산이 있다.
본 발명의 방법의 임의의 단계에서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 염을 여과 또는 임의의 여타 적합한 수단에 의해 단리하고, 단리된 염을 건조하여 잔류 용매를 제거한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 히드로클로라이드 염은, 1수화물 히드로클로라이드 염으로 전환시키기 위해 수분에 노출되어야 하는 메탄올 용매화물로서 먼저 얻어진다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태는
(a) 메탄올 중에서 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기와 염산을 질소 대기하에 배합하는 단계;
(b) 반응 혼합물을 약 42 내지 50℃ 범위의 온도로 가열하는 단계;
(c) 반응 혼합물을 교반하는 단계;
(d) 온도를 40℃ 위로 유지하면서 반응 혼합물을 여과시켜 투명한 용액을 얻는 단계;
(e) 질소 대기하에 교반하면서 투명한 용액을 약 30℃로 냉각시키는 단계;
(f) 용액을 시딩하는 단계;
(g) 시딩한 용액을 약 23℃로 냉각시키는 단계;
(h) 용액을 교반하여 현탁액을 얻는 단계;
(i) 현탁액을 약 -10℃로 냉각시키는 단계;
(j) 현탁액을 교반하는 단계;
(k) 고체를 여과시키는 단계;
(l) 고체를 찬 메탄올로 세정하는 단계; 및
(m) 고체를 약 50 내지 55℃ 및 10 내지 20 torr에서 건조시켜 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 모노히드로클로라이드 1수화물 염을 얻는 단계
를 포함하는, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 모노히드로클로라이드 1수화물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 단계 (c)에서 교반은 약 15분 동안 수행되고, 단계 (e)에서 냉각은 약 30분의 기간에 걸쳐 달성되고, 단계 (g)에서 냉각은 약 45분의 기간에 걸쳐 달성되고, 단계 (h)에서 교반은 약 3시간 동안 수행되고, 단계 (i)에서 냉각은 약 1.5시간의 기간에 걸쳐 달성되고, 단계 (j)에서 교반은 약 30분 동안 수행되고, 단계 (l)의 찬 메탄올은 온도가 약 -10℃이고/이거나, 건조는 약 8 내지 16시간의 기간에 걸쳐 달성된다.
본 발명의 제10 실시양태는
(a) 치료 유효량의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염; 및
(b) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
"치료 유효량"은 단백질 키나제 활성의 억제에 의해 완화되는 질환 증상의 치료가 필요한 대상체에게 투여되는 경우, 상기 질환 증상의 치료를 수행하기에 충분한 본 발명의 염의 양을 의미하도록 의도된다. 치료상 유효한 본 발명의 주어진 화합물의 양은, 예컨대 질환 증상 및 그의 중증도, 질환 증상의 치료가 필요한 대상체의 특성 등의 인자에 따라 달라질 것이고, 이 양은 당업자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다.
1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제는 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있고, 원하는 투여 방식에 의해 결정될 것이다. 적합한 투여 방식의 예시적 예로는 경구, 비내, 비경구, 국소, 경피 및 직장내 투여가 있다. 본 발명의 제약 조성물은 당업자에게 적합하다고 알려져 있는 어떠한 제약 형태로도 취해질 수 있다. 적합한 제약 형태로는 고체, 반고체, 액체, 또는 동결건조된 제형, 예컨대 정제, 산제, 캡슐제, 좌약, 현탁액제, 리포좀 및 에어로졸제가 있다.
본 발명의 제11 실시양태는 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 예시적인 투여 방식으로는 경구, 비내, 비경구, 국소, 경피 및 직장내 투여가 있다. 결정질 형태의 투여는 본 발명의 제9 실시양태의 제약 조성물의 투여에 의해, 또는 임의의 여타 유효 수단을 통해 달성될 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태들은 이제 하기 실시예를 참조함으로써 본원에 증명될 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 목적으로만 개시되고, 본 발명의 범주를 제한하는 어떠한 방식으로도 취해져서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
실시예 1 모노히드로클로라이드 1수화물 염의 제법
Figure 112008004322306-PCT00003
기계적 교반기, 온도계, 가열/냉각 능력, 및 적하 깔때기를 갖춘 4구 둥근바 닥 플라스크 (1 L)에, 질소 퍼징하에 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기 (10 g), 메탄올 (250 mL) 및 37％ 염산 (1.85 g)을 순차적으로 충전하였다. 상기 혼합물을 42 내지 50℃로 가열하고, 추가 15분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 배치 온도를 40℃ 위로 유지하면서 폴리프로필렌 패드를 통해 여과시켰다. 투명한 용액을 질소 대기하에 기계적 교반기, 온도계 및 가열/냉각 능력을 갖춘 또다른 4구 둥근바닥 플라스크 (1 L)에 옮겼다. 배치를 교반하고, 30분의 기간에 걸쳐 30℃로 냉각시켰다. 시드 (20 mg)를 이 온도에서 첨가하고, 배치를 45분의 기간에 걸쳐 23℃로 냉각시켰다. 배치를 추가 3시간 동안 교반하여 점도가 높은 백색 현탁액을 얻었다. 현탁액을 1.5시간의 기간에 걸쳐 -10℃로 냉각시키고, 추가 30분 동안 교반하였다. 모든 고체를 여과에 의해 수집하고, 찬 (-10℃) 메탄올 (20 mL)로 세정하였다. 고체를 50 내지 55℃/10 내지 20 torr에서 8 내지 16시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 모노히드로클로라이드 1수화물 염 (9.8 g)을 얻었다.
Figure 112008004322306-PCT00004
실시예 2 모노포스페이트 염의 제법
Figure 112008004322306-PCT00005
기계적 교반기, 온도계 및 응축기를 갖춘 둥근바닥 플라스크 (1 L)에 4 g의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기 및 500 mL의 메탄올을 충전하였다. 상기 슬러리를 교반하고, 64℃로 가열하고, 이 온도에서 약 30분 동안 방치하였다. 생성된 투명한 용액에 7.5 mL의 1 M 인산 용액 (메탄올 중)을 첨가하였다. 혼합물을 64℃에서 1시간 동안 교반하고, 자연 냉각 (냉각 속도 약 0.5℃/분)에 의해 실온으로 냉각시키고, 실온에서 3 내지 4시간 동안 방치하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50 내지 55℃/10 내지 20 torr에서 8 내지 16시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 모노포스페이트 염 (3.25 g)을 얻었다. 융점 = 약 208℃ (분해); x-선 회절 패턴은 2θ = 6.1°, 7.5°, 9.1°, 15.8°, 17.5°, 18.3°, 21.8°, 23.1°, 24.9°, 26.6°에서 최대값을 나타낸다.
실시예 3 메탄 술포네이트 염의 제법
Figure 112008004322306-PCT00006
온도 프로브 및 응축기를 갖춘 반응기 (75 mL)에 307 mg의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기 및 30 mL의 에틸 아세테이트를 충전하였다. 상기 슬러리를 교반하고, 76℃로 가열하였다. 용액에 580 ㎕의 1 M 메탄 술폰산 용액 (에틸 아세테이트 중)을 첨가하였다. 혼합물을 76℃에서 6시간 동안 교반하고, 0.5℃/분의 속도에서 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새 방치하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50 내지 55℃/10 내지 20 torr에서 8 내지 16시간 동안 건조시켜 황색을 띄는 고체로서의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 메실레이트 염 (약 250 mg)을 얻었다. x-선 회절 패턴은 2θ = 7.7°, 10.1°, 20.3°, 26.2°에서 최대값을 나타낸다.
실시예 4 벤질술포네이트 염의 제법
Figure 112008004322306-PCT00007
기계적 교반기, 온도계 및 응축기를 갖춘 둥근바닥 플라스크 (1 L)에 4 g의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기 및 500 mL의 에틸 아세테이트를 충전하였다. 상기 슬러리를 교반하고, 76℃ (환류)로 가열하고, 이 온도에서 40분 동안 방치하였다. 생성된 투명한 용액에 7.5 mL의 1 M 벤젠 술폰산 용액 (에틸 아세테이트 중)을 첨가하였다. 혼합물을 76℃에서 5시간 동안 교반하고, 자연 냉각 (냉각 속도 약 0.5℃/분)에 의해 실온으로 냉각시키고, 실온에서 약 1시간 동안 방치하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50 내지 55℃/10 내지 20 torr에서 8 내지 16시간 동안 건조시켜 황색을 띄는 고체로서의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 모노 벤질 술포네이트 염을 얻었다. 융점 = 약 260℃; x-선 회절 패턴은 2θ = 6.5°, 7.8°, 9.4°, 10.4°, 13.7°, 17.0°, 17.5°, 17.9°, 18.8°, 21.2°에서 최대값을 나타낸다.
실시예 5 p-톨루엔 술포네이트 염의 제법
Figure 112008004322306-PCT00008
온도 프로브 및 응축기를 갖춘 반응기 (75 mL)에 305.6 mg의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2- 일아미노)-벤즈아미드 유리 염기 및 30 mL의 에틸 아세테이트를 충전하였다. 상기 슬러리를 교반하고, 76℃로 가열하였다. 용액에 580 ㎕의 1 M p-톨루엔 술폰산 용액 (에틸 아세테이트 중)을 첨가하였다. 혼합물을 76℃에서 6시간 동안 교반하고, 0.5℃/분의 속도에서 25℃로 냉각시키고, 25℃에서 밤새 방치하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 50 내지 55℃/10 내지 20 torr에서 8 내지 16시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 p-톨루엔 술포네이트 염 (약 250 mg)을 얻었다. 융점 = 약 187℃; x-선 회절 패턴은 2θ = 7.3°, 15.4°, 16.1°, 17.5°, 18.3°, 19.0°, 19.7°, 22.5°에서 최대값을 나타낸다.
실시예 6 히드로클로라이드 염
4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기 및 약 400 mL의 메탄올을 플라스크에 충전하였다. 교반하면서, 744.4 mg의 37％ HCl 용액을 적가하였다. 슬러리가 투명하게 되었다. 용액을 30분 동안 교반하였다. 용액을 100 mL로 농축시켰다. 이후에, 용액을 2시간 동안 교반하여 슬러리를 얻었다. 슬러리를 여과시키고, 하우스 (house) 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켰다. 다형적 형태 B를 약 72.6％의 수율로 얻었다.
실시예 7
약 50 내지 60 mg의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기의 형태 A 를 0.75 mL의 하기 열거된 용매 중에 현탁시켰다. 이후에, 화학량론적인 양의 기재된 산을 현탁액에 첨가하였다. 무기산의 경우 혼합물을 상온에서 약 5시간 동안 교반하고, 술폰산의 경우 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, XRPD 및 NMR에 의해 분석하였다.
히드로클로라이드 염의 형성
용매 비 고 결과
결정도* 1H-NMR
메탄올 슬러리는 HCl첨가 후 점도가 낮아짐 양호; 형태 B 용매 피크 없음
에탄올 슬러리는 HCl첨가 후 점도가 낮아짐 양호; 형태 A 및 B 용매 피크 없음
2-프로판올 슬러리는 HCl첨가 후 점도가 낮아짐 양호; 형태 A 용매 피크 없음
아세톤 슬러리는 HCl첨가 후 점도가 낮아짐 우수; 형태 A -
에틸 아세테이트 슬러리는 HCl첨가 후 점도가 낮아짐 양호; 형태 A 및 B -
테트라히드로푸란 슬러리는 HCl첨가 후 점도가 낮아짐 우수; 형태 A -
아세토니트릴 슬러리는 HCl첨가 후 점도가 낮아짐 우수; 형태 A 및 B -
* 우수 = 주 피크가 좁고, 그의 강도가 70 계수값이 넘음.
양호 = 주 피크가 좁고, 그의 강도가 30 내지 70 계수값임.
술페이트 염의 형성
용매 비 고 결과
결정도* 1H-NMR
메탄올 슬러리는 H2SO4첨가 후 점도가 낮아짐 양호; 형태 A 및 B 용매 피크 없음
에탄올 슬러리는 H2SO4첨가 후 점도가 낮아짐 양호; 형태 B 용매 피크 없음
2-프로판올 슬러리는 H2SO4첨가 후 점도가 낮아짐 불량 -
아세톤 슬러리는 H2SO4첨가 후 점도가 낮아짐 불량 -
에틸 아세테이트 슬러리는 H2SO4첨가 후 점도가 낮아짐 불량 -
테트라히드로푸란 슬러리는 H2SO4첨가 후 점도가 낮아짐 불량 -
아세토니트릴 슬러리는 H2SO4첨가 후 점도가 낮아짐 불량 -
* 양호 = 주 피크가 좁고, 그의 강도가 30 내지 70 계수값임.
불량 = 주 피크가 넓고, 그의 강도가 30 계수값 아래임. 무정형 염 및 유리 염기 형태 A일 수 있음.
메탄 술포네이트 염의 형성
용매 비 고 결과
결정도* 1H-NMR
아세톤 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 불량 1) 1.3％ (w) 아세톤 2) 산:염기=1.2:1.0
테트라히드로푸란 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 무정형 -
* 불량 = 주 피크가 넓고, 그의 강도가 30 계수값 아래임.
에탄 술포네이트 염의 형성
용매 비 고 결과
결정도* 1H-NMR
아세톤 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 양호 1) 0.9％ (w) 아세톤 2) 산:염기=1.4:1.0
테트라히드로푸란 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 불량 -
* 양호 = 주 피크가 좁고, 그의 강도가 30 내지 70 계수값임.
불량 = 주 피크가 넓고, 그의 강도가 30 계수값 아래임.
아세톤으로부터의 에탄 술포네이트 염은 2θ = 6.6°, 7.9°, 9.5°, 14.2°, 17.8°에서 최대값을 나타내는 x-선 회절 패턴을 갖는다.
벤젠 술포네이트 염의 형성
용매 비 고 결과
결정도* 1H-NMR
테트라히드로푸란 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 불량 1) 1.2％ (w) THF 2) 산:염기=1.4:1.0
아세톤 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 불량 -
* 불량 = 주 피크가 넓고, 그의 강도가 30 계수값 아래임.
p-톨루엔 술포네이트 염의 형성
용매 비 고 결과
결정도* 1H-NMR
테트라히드로푸란 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아짐. 50℃에서 투명해지지 않음. 백색 고체가 여과에 의해 얻어짐. 양호 1) 4.6％ (w) THF 2) 산:염기=1.2:1.0
아세톤 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아짐. 50℃에서 투명해지지 않음. 백색 고체가 여과에 의해 얻어짐. 양호 -
* 양호 = 주 피크가 좁고, 그의 강도가 30 내지 70 계수값임.
실시예 8
약 300 내지 310 mg의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기의 형태 B를, HCl의 경우 9 mL의 2-프로판올 및 술폰산의 경우 15 mL의 아세톤 중에 현탁시켰다. 이후에, 화학량론적인 양의 기재된 산을 현탁액에 첨가하였다. HCl에 대해, 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하고, 술폰산에 대해, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 여과에 의해 수집하고, XRPD 및 NMR에 의해 분석하였다.
산 비 고 결과
결정도 1H-NMR
HCl HCl 첨가 후, 슬러리는 황색이 된 후, 회백색이 됨. 4시간의 방치 후, 슬러리는 페이스트 같이 되어 붓고 여과하기가 어려움. 1) 양호 2) 형태 A 1) 쉬프트 (shift)가 변함 2) 용매 피크 없음
메탄 술폰산 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 불량 1) 쉬프트가 변함 2) 0.67％ (w) 아세톤
에탄 술폰산 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 불량 1) 쉬프트가 변함 2) 용매 피크 없음
p-톨루엔 술폰산 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 백색 고체가 여과에 의해 얻어짐. 양호 1) 쉬프트가 변함 2) 용매 피크 없음
실시예 9
약 100 mg의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기의 형태 B를, 무기산의 경우 15 mL의 메탄올 및 하기 기재된 술폰산의 경우 15 mL의 THF 중에 현탁시켰다. 이후에, 화학량론적인 양의 하기 열거된 산을 현탁액에 첨가하였다 (H3PO4의 경우에는 2 당량을 첨가함). 용액을 50℃에서 약 5시간 동안 교반한 후에, 상온으로 냉각시켰다. 슬러리가 형성된 경우 고체를 여과에 의해 수집하고, 그렇지 않으면 N2 서류를 소정의 용매를 증발시키는데 적용하여 여과를 위한 점도가 높은 슬러리를 수득하였다. 고체를 XRPD 및 NMR에 의해 분석하였다.
산 비 고 결과
결정도 1H-NMR
HCl 슬러리는 가열시에 투명하게 되고, 그대로 유지됨. N2 서류를 소정의 용매를 증발시키는데 사용함. 1) 양호 2) 형태 B 1) 쉬프트가 변함 2) 용매 피크 없음
H2SO4 슬러리는 가열 후 투명해짐. 냉각 동안에 슬러리가 됨. 1) 양호 2) 형태 A + B 1) 쉬프트가 변함 2) 2％미만 메탄올
H3PO4 (디포스페이트) 슬러리는 산 첨가 후 점도가 높아짐. 1) 우수 2) 유리 염기 및 모노-염과 다름 1) 쉬프트 변화 없음 2) 용매 피크 없음
메탄 술폰산 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 불량 1) 쉬프트가 변함 2) 용매 피크 없음
벤젠 술폰산 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 양호 1) 쉬프트가 변함 2) 용매 피크 없음
p-톨루엔 술폰산 슬러리는 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 50℃에서 투명해지지 않음. 백색 고체가 여과에 의해 얻어짐. 우수 1) 쉬프트가 변함 2) 용매 피크 없음
원소 분석법을 디포스페이트 염에 대한 염 형성을 파악하기 위해 사용하였다. 결과는 다음과 같다.
C H N P
이론값 45.91 3.83 13.39 8.47
상기 H3PO4 45.86 3.81 13.32 9.01
실시예 10
약 100 mg의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기의 형태 B를, HCl 및 H2SO4의 경우 15 mL의 메탄올, 및 메탄 술폰산의 경우 15 mL의 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 이후에, 하기 열거된 양의 하기 열거된 산을 현탁액에 첨가하였다. 용액을 상온 (HCl) 또는 50℃ (H2SO4 및 메탄 술폰산)에서 교반하였다. 고체를 N2 서류를 사용하여 용매를 증발 건조시킴으로써 얻었고, XRPD 및 NMR에 의해 분석하였다.
산 비 고 결과
결정도 1H-NMR
1 당량 HCl 슬러리는 가열시에 투명하게 되고, 그대로 유지됨. 1) 양호 2) 형태 B 1) 쉬프트가 변함 2) 용매 피크 없음
2 당량 HCl 슬러리는 가열시에 투명하게 되고, 그대로 유지됨. 무정형 -
0.5 당량 H2SO4 슬러리는 가열시에 투명하게 되고, 그대로 유지됨. 1) 양호 2) 형태 A 및 유리 염기 형태 B 1) 쉬프트가 변함 2) 작은 용매 피크
1 당량 H2SO4 슬러리는 산 첨가 후에 투명하게 되고, 그대로 유지됨. 1) 양호 2) 형태 A 1) 쉬프트가 변함 2) 용매 피크 없음
1 당량 메탄 술폰산 슬러리는 산 첨가 후에 투명하게 되고, 4시간 방치 후에도 그대로 유지됨. 불량 1) 산:염기=1.3:1.0 2) 용매 피크 없음
2 당량 메탄 술폰산 슬러리는 산 첨가 후에 투명하게 되고, 4시간 방치 후에도 그대로 유지됨. 불량 1) 산:염기=1.9:1.0 2) 용매 피크 없음
실시예 11
약 300 mg의 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기의 형태 B를, 무기산의 경우 30 mL의 메탄올 및 술폰산의 경우 30 mL의 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 상기 현탁액을, 메탄올에 대해 -64℃ 및 에틸 아세테이트에 대해 76℃의 환류 온도로 가열하였다. 이후에, 화학량론적인 양의 하기 열거된 산 (상응하는 용매 중에 용해됨)을 용액에 첨가하였다. 용액을 5시간 동안 환류하에 교반한 후에, 상온으로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, XRPD에 의해 분석하였다.
산 비 고 형태
H2SO4 슬러리는 환류하에 투명해짐. 고체는 방치 후 침전됨. 1) 술페이트 2) 형태 B
H3PO4 슬러리는 환류하에 투명해짐. 고체는 방치 후 침전됨. 모노포스페이트
메탄 술폰산 용액은 환류하에 슬러리로 잔류함. 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 메탄 술포네이트
벤젠 술폰산 용액은 환류하에 슬러리로 잔류함. 산 첨가 후 점도가 낮아지고 황색이 됨. 벤젠 술포네이트
p-톨루엔 술폰산 용액은 환류하에 슬러리로 잔류함. 산 첨가 후 투명해짐. p-톨루엔 술포네이트
열적 거동
본 발명의 염의 LOD 및 분해 온도는 TGA에 의해 측정하고, 융점은 DSC에 의해 측정하였다.
염 LOD 분해 온도(℃)* 융점 (℃)
히드로클로라이드 (형태 B) 2.60％ (실온에서 150℃로) 4.87％ (150에서 250℃로)
모노포스페이트 0.29％ (실온에서 200℃로) 212 약 208
술페이트 (형태 B) 0.15％ (실온에서 200℃로) 201 1) 126.5 2) 206.2
메탄 술포네이트 0.44％ (실온에서 150℃로) 260 160.1
에탄 술포네이트 0.74％ (실온에서 150℃로) 220 1) 259.2 2) 261.3
벤젠 술포네이트 0.63％ (실온에서 250℃로) 260 258.7 초과
p-톨루엔 술포네이트 0.26％ (실온에서 150℃로) 256 1) 187 2) 232
* 분해 온도는 샘플 중량 손실 대 온도의 TGA 데이터를 1차 미분하여 측정하였다.
흡습도
본 발명의 염의 흡습도는 상온 및 93％ 상대 습도에서 1일 후에 TGA에 의해 측정하였다.
염 ％ 수분 증가
히드로클로라이드 (형태 B) 0.20
모노포스페이트 1.33
술페이트 (형태 B) 0.22
메탄 술포네이트 0.22
에탄 술포네이트 1.11
벤젠 술포네이트 0.11
p-톨루엔 술포네이트 1.02
대조군 - 유리 염기 형태 B 0.08
추가의 시험시에 흡습도 결과가 달라진다는 것에 주목해야 한다. 적어도 히드로클로라이드 염에 대해서는, 시험시에 수분이 너무 빨리 손실되어 참값을 포착할 수 없고, 이는 여타 염의 경우에도 사실일 수 있다.
용해도
본 발명의 염의 용해도는 10 mL의 상응하는 수용액 중에 1 내지 5 mg의 각 염을 현탁시킴으로써 pH 6.8, pH 3.0 및 pH 1.0 완충액 중에서 측정하였다. 샘플을, pH 6.8 및 3.0에 대해 20시간 이상, 또는 pH 1.0에 대해 약 5시간 동안 상온에서 평형이 되게 하였다. 상층액을 여과시키고, UV-VIS 분광법에 의한 용해도 측정을 위해 사용하였다. 고체 잔류물을 XRPD에 의해 분석하였다.
용질 pH 6.8에서의 용해도 (㎍/mL) pH 3.0에서의 용해도 (㎍/mL) pH 1.0에서의 용해도 (㎍/mL)
히드로클로라이드 염 (형태 B) 0.3 0.9 1040
모노포스페이트 염 - - 1160
술페이트 염 (형태 B) 0.1 6.5 1380
메탄 술포네이트 염 0.4 5.2 1330
에탄 술포네이트 염 0.4 2.8 -
벤젠 술포네이트 염 3.0 미만 - 1420
p-톨루엔 술포네이트 염 8.0 미만 10.0 미만 1340
대조군 - 유리 염기 형태 B 0.2 2.8 839
비교 시험
4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기 (형태 B) 및 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 1수화물 히드로클로라이드 염 (형태 B)의 용해도는 하기 기재된 바와 같이 평가하였다.
시험 조건 염 형태
유리 염기 (형태 B) 히드로클로라이드 1수화물 (형태 B)
분해 생성물 외관 분해 생성물 외관
분석 [％ 면적] 분석 [％ 면적]
스트레스 없음 0.00 100.99 [100.00] - 0.00 99.10 [100.00] -
0.1％ 용액 또는 현탁액, 80℃에서 1주
pH 1 (pH 측정값: 1.26) pH 1; 50℃에서 1주 60.61 50.22 [45.31] 6.58 94.01 [93.44] A* A* 62.06 46.68 [42.93] 6.86 94.14 [93.21] A* A*
pH 2 (pH 측정값: 2.00) 5.20 96.00 [94.86] B↓ 8.41 91.77 [91.61] B↓
pH 3 (pH 측정값: 2.94) 0.00 102.19 [100.00] A↓ 0.00 98.84 [100.00] B↓
pH 5 (pH 측정값: 5.01) 0.00 100.80 [100.00] A↓ 0.00 100.02 [100.00] A↓
pH 7 (pH 측정값: 6.02) 0.00 100.14 [100.00] A↓ 0.00 99.56 [100.00] B↓
pH 9 (pH 측정값: 8.92) 0.00 99.19 [100.00] A↓ 0.00 101.19 [100.00] B↓
pH 11 (pH 측정값: 10.86) 0.00 100.50 [100.00] A↓ 0.00 102.19 [100.00] B↓
물 (pH 측정값: 4.74)(HCl 염에 대한 pH 측정값: 4.22) 0.00 101.93 [100.00] A↓ 0.00 101.43 [100.00] A↓
에탄올 0.04 99.85 [99.96] A* 0.06 100.41 [100.00] A*
아세토니트릴 0.00 100.16 [100.00] A* 0.00 100.33 [100.00] B↓
메탄올 1.06 98.04 [98.90] A* 1.29 99.169 [98.72] A*
시험 조건 염 형태
유리 염기 (형태 B) 히드로클로라이드 1수화물 (형태 B)
분해 생성물 외관 분해 생성물 외관
분석 [％ 면적] 분석 [％ 면적]
2％ 용액 또는 현탁액, 실온에서 1일
0.5％ CMC 0.00 98.28 [100.00] A↓ 0.00 103.06 [100.00] A↓
0.5％ HPMC 셀룰로스 4000 0.00 98.27 [100.00] A↓ 0.00 100.44 [100.00] A↓
0.8％ 트윈 (Tween) 80 0.00 98.78 [100.00] A↓ 0.00 102.42 [100.00] A↓
DMSO 중 5％ 용액, 실온에서 1일
pH 6.8 완충액 중 1:100 희석액 0.00 96.98 [100.00] A↓ 0.00 101.85 [100.00] A↓
고체 상태, 80℃에서 1주, 기밀 용기
벌크 (HPLC) 0.00 99.77 [100.00] A 0.00 100.77 [100.00] A
벌크 (XRPD) 변화 없음 변화 없음
혼합물 1 중 30％ 0.00 100.11 [100.00] A 0.00 101.23 [100.00] A
혼합물 2 중 30％ 2.17 94.28 [97.75] A 2.08 93.43 [97.82] A
고체 상태, 80℃에서 1주, 75％ 상대 습도
벌크 (HPLC) 0.00 99.97 [100.00] A 0.00 100.71 [100.00] A
벌크 (XRPD) 변화 없음 변화 없음
혼합물 1 중 30％ 0.00 99.38 [100.00] B 0.00 100.88 [100.00] B
혼합물 2 중 30％ 3.71 89.37 [96.02] B 1.89 92.17 [97.99] B
제논 광 (대략 1200 kLuxh)
벌크 (HPLC) 0.00 96.03 [100.00] A 0.00 99.73 [100.00] A
벌크 (XRPD) 변화 없음 변화 없음
벌크 부식도
2일, 강철 쿠폰과의 80％ 상대 습도 해당 없음 변화 없음
↓ 현탁액 * 스트레스 시험 후 투명한 용액
A 색상의 변화 없음 B 약간 변색됨
혼합물 1: 30％ 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 (유리 염기 또는 염), 63％ 락토스 100 메쉬/락토스 200 메쉬 (50:50), 5％ 크로스프로비돈, 1％ 에어로실 (Aerosil) 200, 1％ 스테아르산마그네슘
혼합물 2: 30％ 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 (유리 염기 또는 염), 34％ 만니톨 60, 34％ 아비셀 (Avicel) PH102, 1％ 에어로실 200, 1％ 스테아르산마그네슘 (유리 염기 또는 염의 중량％)
강제 분해 시험
시험 조건 외관 분해 생성물 분석 [％ 면적]
스트레스 없음 0.00 (0) 99.22 [100.00]
벌크 3일/100℃ A 0.00 (0) 99.02 [100.00]
10 mg/1.5 mL DMSO + 0.5 mL 물 3일/100℃ A* 0.75 (4) 97.04 [99.24]
10 mg/1.5 mL DMSO + 0.5 mL 0.1 N HCl 3일/50℃ A* A* 11.64 (7) 0.00 (0) 89.15 [88.45] 100.04 [100.00]
10 mg/1.5 mL DMSO + 0.5 mL 0.1 N NaOH 3일/50℃ A* 6.79 (3) 94.64 [93.30]
10 mg/1.5 mL DMSO + 0.5 mL 물 (200 ppm Fe3+, Ni2 + 및 Cu2 +를 함유하고, O2로 포화됨) 3일/100℃ A* 1.66 (5) 96.89 [98.32]
10 mg/1.5 mL DMSO + 0.5 mL 물 (O2로 포화됨) 3일/100℃ A* 0.58 (2) 99.37 [99.42]
10 mg/1.5 mL DMSO + 0.5 mL 10％ H2O2 3일/100℃ B* 0.34 (2) 98.85 [99.66]
10 mg/1.5 mL DMSO + 0.5 mL 물 제논 광 (1200 kLux) B* 2.74 (5) 96.10 [97.23]
4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기 (형태 B) 및 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 1수화물 히드로클로라이드 염 (형태 B)의 화학적, 물리화학적 및 형태적 (morphic) 특성을 하기 기재된 바와 같이 평가하였다.
대략적인 용해도의 측정: 칭량된 양 (20 내지 50 mg)의 샘플을 2 mL의 용매에 충전하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 24시간 동안 평형이 되게 한 후에, 여과시켰다. 포화된 여액 중 DS의 농도를 UV 또는 HPLC에 의해 측정하였다.
고유 용해 속도 (IDR): 용해 속도 측정을 회전 디스크 방법 (반켈 인스트루먼트 (VanKell Instrument))을 사용하여 37℃에서 수행하였다. 200 rpm의 단일 회전 속도를 사용하였다. 0.1 N HCl 중 IDR에 대해 800 mL 부피, 및 물 중 IDR에 대해 200 mL 부피를 사용하였다. 용액을 UV 측정 세포를 통해 연속적으로 펌핑하고, 용해 용기로 재순환 (recycle)시켰다.
흡습도: 흡착/탈착 등온선을 표면 측정 시스템 동적 증기 흡착 장치 (DVS-1)를 사용하여 수집하였다. 측정을 25℃에서 수행하였다.
화학적 및 물리화학적 특성
파라미터 염 형태
유리 염기 형태 B 히드로클로라이드 1수화물 (형태 B)
원소 분석 계산값 실측값 계산값 실측값
％C 63.46 63.58 57.58 57.66
％H 4.15 3.97 4.29 4.25
％F 10.76 10.22 9.77 9.83
％N 18.51 18.57 16.80 16.58
％O 3.02 3.56 5.48 5.68
％Cl 없음 없음 6.08 6.00
DSC 순도 (mol ％) (10℃/분) 98.65 용융 전 분해로 인해 없음
HPLC 순도 (면적 ％) 100.00 100.00
DSC 융점 (℃) (10℃/분) 249.0 용융 전 분해로 인해 없음
용융 엔탈피 (J/g) 153.9 용융 전 분해로 인해 없음
물 중 1％ 용액 또는 현탁액의 pH 7.99 2.53
용해도 (대략 25℃에서, mg/mL)
0.1 N HCl 0.60 0.94
0.01 N HCl 0.0014 0.08
포스페이트 완충액, pH 6.8 0.0002 검출 한계 아래
물 검출 한계 아래 0.17
에탄올 0.63 3.69
이소프로판올 0.33 1.93
열중량측정법 (중량 손실％) (10℃/분) 0.026 (실온에서 200℃로) 0.91 (실온에서 80℃로)
잔류 용매 (％) 0.2 0.0
고유 용해 속도 (mg 분-1 cm-2)
pH 1 (0.1 N HCl) 0.17 0.17
물 0.0013 0.0024
본 발명이 본 발명의 구체적인 실시양태에 관해 상기 기재하였지만, 본원에 개시된 본 발명의 개념을 벗어나지 않고서 다양한 변화, 변형 및 변경이 가능하다는 것은 명백하다. 따라서, 첨부된 특허청구범위의 취지 및 넓은 범주 내에 포함되는 모든 변화, 변형 및 변경이 본 발명에 포함되도록 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허 출원, 특허 및 여타 간행물은 이 거명에 의해 그 전체가 본원에 포함된다.

Claims (17)

  1. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염.
  2. 제1항에 있어서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 히드로클로라이드 염인 염.
  3. 제2항에 있어서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 모노히드로클로라이드 1수화물인 염.
  4. 제1항에 있어서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 모노포스페이트 염인 염.
  5. 제1항에 있어서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 디포스페이트 염인 염.
  6. 제1항에 있어서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 술페이트 염인 염.
  7. 제1항에 있어서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 메탄 술포네이트 염인 염.
  8. 제1항에 있어서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 에탄 술포네이트 염인 염.
  9. 제1항에 있어서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 벤젠 술포네이트 염인 염.
  10. 제1항에 있어서, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 p-톨루엔 술포네이트 염인 염.
  11. 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기를 용매 중에서 화학식 HB의 산과 반응시키는 단계를 포함하는, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드의 염을 제조하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 산이 염산, 인산, 황산, 술폰산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 벤젠 술폰산, p-톨루엔 술폰산, 시트르산, 푸마르산, 겐티스산, 말론산, 말레산 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  13. (a) 메탄올 중에서 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 유리 염기와 염산을 질소 대기하에 배합하는 단계;
    (b) 반응 혼합물을 약 42 내지 50℃ 범위의 온도로 가열하는 단계;
    (c) 반응 혼합물을 교반하는 단계;
    (d) 온도를 40℃ 위로 유지하면서 반응 혼합물을 여과시켜 투명한 용액을 얻는 단계;
    (e) 질소 대기하에 교반하면서 투명한 용액을 약 30℃로 냉각시키는 단계;
    (f) 용액을 시딩하는 단계;
    (g) 시딩한 용액을 약 23℃로 냉각시키는 단계;
    (h) 용액을 교반하여 현탁액을 얻는 단계;
    (i) 현탁액을 약 -10℃로 냉각시키는 단계;
    (j) 현탁액을 교반하는 단계;
    (k) 고체를 여과시키는 단계;
    (l) 고체를 찬 메탄올로 세정하는 단계; 및
    (m) 고체를 약 50 내지 55℃ 및 10 내지 20 torr에서 건조시켜 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 모노히드로클로라이드 1수화물 염을 얻는 단계
    를 포함하는, 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 모노히드로클로라이드 1수화물을 제조하는 방법.
  14. (a) 치료 유효량의 제1항에 따른 염; 및
    (b) 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 비히클 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 염이 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 모노히드로클로라이드 1수화물인 제약 조성물.
  16. 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환의 치료가 필요한 대상체에게 치료 유효량의 제1항에 따른 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 염이 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드 모노히드로클로라이드 1수화물인 방법.
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