CN105324375A - 盐酸尼洛替尼的多晶型形式 - Google Patents

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CN105324375A CN201480034916.7A CN201480034916A CN105324375A CN 105324375 A CN105324375 A CN 105324375A CN 201480034916 A CN201480034916 A CN 201480034916A CN 105324375 A CN105324375 A CN 105324375A
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Abstract

本发明涉及盐酸尼洛替尼的R5晶型、R5a晶型、R5b晶型和R6晶型以及它们的制备方法。

Description

盐酸尼洛替尼的多晶型形式
技术领域
本发明提供了被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型、R6晶型的盐酸尼洛替尼的晶型及其制备方法。
背景技术
通用名为“盐酸尼洛替尼”的药物化合物的化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺单盐酸盐，并且在结构上由式I表示。
盐酸尼洛替尼是激酶抑制剂，其被批准为盐酸尼洛替尼一水合物，使用商标名销售，以胶囊的形式用于治疗对包括伊马替尼的先前疗法有抗性或对所述先前疗法不耐受的成年患者的慢性期和加速期费城染色体阳性慢性髓样白血病(CML)。
第WO2007/015871A1号国际申请公开案描述了4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺的盐(其中所述盐是盐酸盐、盐酸盐一水合物、单磷酸盐、二磷酸盐、硫酸盐、甲烷硫酸盐(methanesulfatesalt)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐等)、它们的多晶型形式及其制备方法。此外，其还公开了被命名为A晶型和B晶型的盐酸尼洛替尼的晶型、它们的制备方法以及盐酸尼洛替尼一水合物的制备方法。
第WO2007/015870A2号国际申请公开案描述了被命名为A晶型、A’晶型、A”晶型、B晶型、B’晶型、SB晶型、SB’晶型、C晶型、C’晶型、SC晶型、D晶型、SE晶型的盐酸尼洛替尼的基本上纯的晶型，B型与D型的混合物，以及盐酸尼洛替尼的无定型形式。此外，其还公开了尼洛替尼游离碱的基本上纯的A晶型和B晶型以及尼洛替尼硫酸盐的基本上纯的A晶型和B晶型。
第WO2010/054056A2号国际申请公开案描述了被命名为T1晶型、T2晶型、T3晶型、T4晶型、T5晶型、T6晶型、T7晶型、T8晶型、T9晶型、T10晶型、T11晶型、T12晶型、T13晶型、T14晶型、T15晶型、T16晶型、T17晶型、T18晶型和T19晶型的盐酸尼洛替尼的多晶型形式。此外，其还描述了盐酸尼洛替尼与药学上合适的赋形剂的组合的固体分散体。
第WO2011/163222号国际申请公开案描述了被命名为T20晶型、T27晶型、T28晶型和T29晶型的盐酸尼洛替尼的多晶型形式。
第WO2011/086541A1号国际申请公开案描述了盐酸尼洛替尼一水合物的晶型及其制备方法，所述晶型具有包括在5.70、7.56、9.82、15.01、17.31和27.68±0.2度2-θ处的峰的X-射线衍射图。
第WO2012/055351A1号国际申请公开案描述了盐酸尼洛替尼一水合物的晶型及其制备方法，所述晶型具有包括在4.987、8.430、11.309、14.403、17.219、19.225和25.544度2-θ处的峰的X-射线衍射图。
第WO2012/070062A2号国际申请公开案描述了盐酸尼洛替尼H1晶型及其制备方法，所述H1晶型的特征在于粉末X-射线衍射谱中的峰具有在约8.6、11.4、13.2、14.3、15.5、17.3、19.2和25.3±0.2度处的2-θ角位置。
第2013/0210847A1号美国申请公开案描述了盐酸尼洛替尼二水合物，其特征在于粉末X-射线衍射图中的峰位于4.3、8.7、9.5、11.3、13.2、14.4、17.3、18.6、19.3、20.8、22.2和25.3度2-θ(±0.1度2-θ)处。
IP.comJournal(2010),10(3B),11描述了盐酸尼洛替尼的T24晶型、T25晶型和T26晶型及其制备方法。
IPcomJournal(2010),10(12A),18描述了被命名为T19晶型和T20晶型的盐酸尼洛替尼的晶型及其制备方法。
IP.comJournal(2009),9(12B),14描述了盐酸尼洛替尼T2-T6晶型、T9晶型和T11-T13晶型及其制备方法。
IP.comJournal(2010),10(5A),25描述了盐酸尼洛替尼T5晶型及其制备方法。
IP.comJournal(2010),10(7B),3描述了制备无定型形式的4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺盐的方法。
对药物或药学上有用的化合物的新的多晶型形式和/或溶剂合物的发现提供了改善该药物的具有靶标释放曲线或其他期望特性的药学上可接受的剂型的特性的机遇。
尽管前述公开案提及多种多晶型形式，但还亟需盐酸尼洛替尼的新的多晶型形式及其制备方法。
发明概述
本发明提供了被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型、R6晶型的盐酸尼洛替尼晶型及其制备方法。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.27±0.2、15.44±0.2、16.15±0.2、24.07±0.2和26.11±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；具有在约11.26±0.2、12.24±0.2、12.54±0.20、18.81±0.2和27.94±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图1所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
c)保持温度为约0℃至约50℃；以及
d)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度；以及
c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
b)将步骤a)的所述浆体保持在约0℃至约50℃的温度；
c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5a晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.29±0.2、7.31±0.2、15.45±0.2、16.18±0.2、24.10±0.2和26.15±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图2所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。盐酸尼洛替尼的R5a晶型的特征还可进一步在于具有在约11.26±0.2、12.25±0.2、12.55±0.2、18.86±0.2、27.98±0.2度2-θ处的额外的峰的X-射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5a晶型的方法，其包括在低于约45℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5b晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.28±0.2、7.29±0.2、7.56±0.2、15.54±0.2、16.07±0.2和21.91±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图3所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。盐酸尼洛替尼的R5b晶型的特征还可进一步在于具有在约11.72±0.2、12.45±0.2、29.49±0.2度2-θ处的额外的峰的X-射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5b晶型的方法，其包括在约60℃至约80℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型或R5a晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R6晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约7.56±0.2、10.16±0.2、12.42±0.2、20.32±0.2和27.97±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；具有在约8.93±0.2、11.76±0.2、15.53±0.2、17.71±0.2、19.57±0.2、21.72±0.2和23.40±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图4所描绘的X-射线粉末衍射图；基本上如图5所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
c)将步骤b)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度；
d)分离所获得的结晶化合物；以及
e)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括在约100℃至约120℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型、R5a晶型或R5b晶型。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度；以及
c)分离所获得的结晶化合物；以及
d)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
b)将步骤a)的所述浆体保持在约0℃至约50℃的温度；
c)分离所获得的结晶化合物；以及
d)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型或R6晶型的盐酸尼洛替尼的晶型以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1示出盐酸尼洛替尼的R5晶型的特征X-射线粉末衍射图。
图2示出盐酸尼洛替尼的R5a晶型的特征X-射线粉末衍射图。
图3示出盐酸尼洛替尼的R5b晶型的特征X-射线粉末衍射图。
图4示出盐酸尼洛替尼的R6晶型的特征X-射线粉末衍射图。
图5示出盐酸尼洛替尼的R6晶型的特征X-射线粉末衍射图。
发明详述
本发明提供了被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型、R6晶型的盐酸尼洛替尼的晶型及其制备方法。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.27±0.2、15.44±0.2、16.15±0.2、24.07±0.2和26.11±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；具有在约11.26±0.2、12.24±0.2、12.54±0.20、18.81±0.2和27.94±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图1所描绘的x-射线粉末衍射图；及其组合。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
c)保持温度为约0℃至约50℃；以及
d)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
步骤a)涉及获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液。
步骤a)的获得溶液包括将盐酸尼洛替尼溶解于乙酸中或者获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液作为化合物制备中的最终步骤。盐酸尼洛替尼可通过本领域已知的方法获得。可在约0℃至约溶剂回流温度的任何温度(优选约10℃至约80℃、更优选约20℃至约50℃、最优选约25℃至约35℃)下提供步骤a)的溶液。
所述溶液可任选地用活性炭处理，然后过滤以去除碳。所述溶液可任选地通过使其经过纸、玻璃纤维或其他膜材料或诸如硅藻土(Celite)的澄清剂的床而过滤。根据所用的仪器以及溶液的浓度和温度，可能需要加热或冷却过滤装置以避免不期望的结晶。
步骤b)涉及向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂。
可用于步骤b)的烃溶剂选自正戊烷、正庚烷、正己烷等。在一个优选的实施方案中，使用正庚烷。可用于步骤b)的醚溶剂选自石油醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等。在一个优选的实施方案中，使用甲基叔丁基醚。
在一个实施方案中，可以相继的方式向步骤a)的溶液添加烃溶剂和醚溶剂。例如，可向步骤a)的溶液先添加烃溶剂然后添加醚溶剂，或者先添加醚溶剂然后添加烃溶剂。
在一个实施方案中，可向步骤a)的溶液添加烃溶剂和醚溶剂的混合物。
可在约0℃至约50℃的温度下向步骤a)中获得的溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂或其混合物。所述温度优选为约10℃至约40℃，更优选为约25℃至约35℃。
在一个优选实施方案中，在约25℃至约35℃的温度下向步骤a)的溶液先添加烃溶剂然后添加醚溶剂。
任选地，可向步骤b)的反应混合物添加R5晶型或R5a晶型的晶种。R5晶型的晶种可根据本发明中公开的方法而获得。R5晶型的晶种可在添加烃溶剂或醚溶剂之前或者在添加烃溶剂或醚溶剂之后且在步骤c)之前添加。可在约0℃至约50℃的温度下进行引晶。优选地，在约25℃至约35℃的温度下进行引晶。在一个实施方案中，在引晶步骤之后获得步骤b)的反应混合物。
步骤c)涉及将步骤b)的所述反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度。
将步骤b)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度，持续足够的时间。本文所公开的足够的时间是确保形成结晶盐酸尼洛替尼所需的时间。在一个实施方案中，将反应混合物保持约30分钟至约72小时的时段。
在一个实施方案中，将反应混合物保持在约10℃至约40℃、更优选约25℃至约35℃的温度。
步骤d)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离盐酸尼洛替尼的R5晶型，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤并且在约25℃至约35℃的温度下抽吸干燥(suctiondrying)而分离。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度；以及
c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
步骤a)涉及获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液。
步骤a)的盐酸尼洛替尼悬浮液可通过在约0℃至约50℃、优选约10℃至约40℃、更优选约25℃至约35℃的温度下将盐酸尼洛替尼与乙酸合并而获得。基于所选的温度范围，用于获得悬浮液的乙酸的量为约1ml至约5ml/g盐酸尼洛替尼。
步骤b)涉及将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度。
步骤a)的悬浮液可保持在约0℃至约50℃的温度。在一个实施方案中，将步骤a)的悬浮液保持在约10℃至约40℃、更优选约25℃至约35℃的温度。将悬浮液保持足够的时间以确保盐酸尼洛替尼转化成盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在一个实施方案中，将悬浮液保持约30分钟至约72小时的时段。
步骤c)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离结晶盐酸尼洛替尼，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤并且在约25℃至约35℃的温度下抽吸干燥而分离。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
b)将步骤a)的所述浆体保持在约0℃至约50℃的温度；
c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
步骤a)的获得浆体包括获取乙酸和醚，并将盐酸尼洛替尼添加于或溶解于乙酸中，并添加醚。盐酸尼洛替尼可通过本领域已知的方法获得。可在约0℃至约溶剂回流温度的任何温度(优选约10℃至约80℃、更优选约20℃至约50℃、最优选约25℃至约35℃)下提供步骤a)的反应混合物。
可用于步骤a)的醚溶剂选自石油醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等。在一个优选的实施方案中，使用甲基叔丁基醚。
任选地，可向步骤a)的反应混合物添加R5晶型或R5a晶型的晶种。R5晶型的晶种可根据本发明中公开的方法而获得。可在约0℃至约50℃的温度下进行引晶。优选地，在约25℃至约35℃的温度下进行引晶。
步骤b)涉及将步骤a)的所述反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度。
将步骤a)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度，持续足够的时间。本文所公开的足够的时间是确保形成结晶盐酸尼洛替尼所需的时间。在一个实施方案中，将反应混合物保持约30分钟至约72小时的时段。
在一个实施方案中，将反应混合物保持在约10℃至约40℃、更优选约25℃至约35℃的温度。
步骤c)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离盐酸尼洛替尼的R5晶型，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤，在约25℃至约35℃的温度下抽吸干燥和/或在低于约45℃的温度下干燥而分离。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5a晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.29±0.2、7.31±0.2、15.45±0.2、16.18±0.2、24.10±0.2和26.15±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图2所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。盐酸尼洛替尼的R5a晶型的特征还可进一步在于具有在约11.26±0.2、12.25±0.2、12.55±0.2、18.86±0.2、27.98±0.2度2-θ处的额外的峰的X-射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5a晶型的方法，其包括在低于约45℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、 空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速干燥器等来适合地进行盐酸尼洛替尼的R5晶型的干燥。可在大气压下或在减压下，在低于约45℃的温度下进行干燥。在一个实施方案中，低于约45℃包括高于5℃且低于45℃的温度。在一个实施方案中，可在约40℃的温度下、在约35℃的温度下、在约30℃的温度下、以及任何其他合适的温度下进行干燥。可将干燥进行获得期望品质所需的任何时段，例如约15分钟至数小时，或更久。
在一个具体实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5a晶型的方法，其包括在低于约45℃的温度下通过使用真空盘式干燥器或空气盘式干燥器来干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R5b晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约6.28±0.2、7.29±0.2、7.56±0.2、15.54±0.2、16.07±0.2和21.91±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图3所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。盐酸尼洛替尼的R5b晶型的特征还可进一步在于具有在约11.72±0.2、12.45±0.2、29.49±0.2度2-θ处的额外的峰的X-射线粉末衍射图。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5b晶型的方法，其包括在约60℃至约80℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型或R5a晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、 空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速干燥器等来适合地进行盐酸尼洛替尼的R5晶型或R5a晶型的干燥。在一个实施方案中，可在大气压下或在减压下进行干燥。在一个实施方案中，可在约75℃的温度下、在约70℃的温度下、或在约65℃的温度下进行干燥。可将干燥进行获得期望品质所需的任何时段，例如约15分钟至数小时，或更久。
在一个具体实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R5b晶型的方法，其包括在约60℃至约80℃的温度下，在空气盘式干燥器或真空盘式干燥器中干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型或R5a晶型。优选地，在约70℃的温度下进行干燥。
在一个实施方案中，本发明提供了被命名为R6晶型的结晶盐酸尼洛替尼，其特征在于选自以下的数据：具有在约7.56±0.2、10.16±0.2、12.42±0.2、20.32±0.2和27.97±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；具有在约8.93±0.2、11.76±0.2、15.53±0.2、17.71±0.2、19.57±0.2、21.72±0.2和23.40±0.2度2-θ处的峰的X-射线粉末衍射图；基本上如图4所描绘的X-射线粉末衍射图；基本上如图5所描绘的X-射线粉末衍射图；及其组合。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
c)将步骤b)的所述反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度；
d)分离所获得的结晶化合物；以及
e)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
步骤a)包括获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液。
步骤a)的获得溶液包括将盐酸尼洛替尼溶解于乙酸中或者获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液作为化合物制备中的最终步骤。盐酸尼洛替尼可通过本领域已知的方法获得。可在约0℃至约溶剂回流温度的任何温度(优选约10℃至约80℃、更优选约20℃至约50℃、最优选约25℃至约35℃)下提供步骤a)的溶液。
所述溶液可任选地用活性炭处理，然后过滤以去除碳。所述溶液可任选地通过使其经过纸、玻璃纤维或其他膜材料或诸如硅藻土(Celite)的澄清剂的床而过滤。根据所用的仪器以及溶液的浓度和温度，可能需要加热或冷却过滤装置以避免不期望的结晶。
步骤b)涉及向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂。
可用于步骤b)的烃溶剂选自正戊烷、正庚烷、正己烷等。在一个优选的实施方案中，使用正庚烷。可用于步骤b)的醚溶剂选自石油醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等。在一个优选的实施方案中，使用甲基叔丁基醚。
在一个实施方案中，可以相继的方式向步骤a)的溶液添加烃溶剂和醚溶剂。例如，可向步骤a)的溶液先添加烃溶剂然后添加醚溶剂，或者先添加醚溶剂然后添加烃溶剂。
在一个实施方案中，可向步骤a)的溶液添加烃溶剂和醚溶剂的混合物。
可在约0℃至约50℃的温度下向步骤a)中获得的溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂或其混合物。所述温度优选为约10℃至约40℃，更优选为约25℃至约35℃。
在一个优选实施方案中，在约25℃至约35℃的温度下向步骤a)的溶液先添加烃溶剂然后添加醚溶剂。
任选地，可向步骤b)的反应混合物添加R5晶型或R5a晶型的晶种。R5晶型的晶种可根据本发明中公开的方法而获得。R5晶型的晶种可在添加烃溶剂或醚溶剂之前或者在添加烃溶剂或醚溶剂之后且在步骤c)之前添加。可在约0℃至约50℃的温度下进行引晶。优选地，在约25℃至约35℃的温度下进行引晶。在一个实施方案中，步骤b)的反应混合物在引晶步骤之后获得。
步骤c)涉及将步骤b)的所述反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度。
将步骤b)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度，持续足够的时间。本文所公开的足够的时间是确保形成结晶盐酸尼洛替尼所需的时间。在一个实施方案中，将反应混合物保持约30分钟至约72小时的时段。
在一个实施方案中，将反应混合物保持在约10℃至约40℃、更优选约25℃至约35℃的温度。
步骤d)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离盐酸尼洛替尼的R5晶型，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤，在约25℃至约35℃的温度下抽吸干燥和/或在低于约45℃的温度下干燥而分离。
步骤e)涉及在约100℃至约120℃的温度下干燥产物以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、 空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速干燥器等来适合地进行干燥。在一个实施方案中，可在大气压下或在减压下进行干燥。在一个实施方案中，可在约120℃的温度下、在约115℃的温度下、在约110℃的温度下、或在约105℃的温度下进行干燥。可将干燥进行获得期望品质所需的任何时段，例如约15分钟至数小时，或更久。
在另一实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括在约100℃至约120℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型、R5a晶型或R5b晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、 空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速干燥器等来适合地进行盐酸尼洛替尼的R5晶型、R5a晶型或R5b晶型的干燥。在一个实施方案中，可在大气压下或在减压下进行干燥。在一个实施方案中，可在约120℃的温度下、在约115℃的温度下、在约110℃的温度下、或在约105℃的温度下进行干燥。可将干燥进行获得期望品质所需的任何时段，例如约15分钟至数小时，或更久。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度；以及
c)分离所获得的结晶化合物；以及
d)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
步骤a)涉及获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液。
步骤a)的盐酸尼洛替尼悬浮液可通过在约0℃至约50℃、优选约10℃至约40℃、更优选约25℃至约35℃的温度下将盐酸尼洛替尼与乙酸合并而获得。基于所选的温度范围，用于获得悬浮液的乙酸的量为约1ml至约5ml/g盐酸尼洛替尼。
步骤b)涉及将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度。
步骤a)的悬浮液可保持在约0℃至约50℃的温度。在一个实施方案中，将步骤a)的悬浮液保持在约10℃至约40℃、更优选约25℃至约35℃的温度。将悬浮液保持足够的时间以确保盐酸尼洛替尼转化成盐酸尼洛替尼的R5晶型。在一个实施方案中，将悬浮液保持约30分钟至约72小时的时段。
步骤c)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离结晶盐酸尼洛替尼，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤，在约25℃至约35℃的温度下抽吸干燥和/或在低于约45℃的温度下干燥而分离。
步骤d)涉及在约100℃至约120℃的温度下干燥步骤c)的产物以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、 空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速干燥器等来适合地进行干燥。在一个实施方案中，可在大气压下或在减压下进行干燥。在一个实施方案中，可在约120℃的温度下、在约115℃的温度下、在约110℃的温度下、或在约105℃的温度下进行干燥。可将干燥进行获得期望品质所需的任何时段，例如约15分钟至数小时，或更久。
在一个实施方案中，本发明包括制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
b)将步骤a)的所述浆体保持在约0℃至约50℃的温度；
c)分离所获得的结晶化合物；以及
d)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
步骤a)的获得浆体包括获取乙酸和醚，并将盐酸尼洛替尼添加于或溶解于乙酸中，并添加醚。盐酸尼洛替尼可通过本领域已知的方法获得。可在约0℃至约溶剂回流温度的任何温度(优选约10℃至约80℃、更优选约20℃至约50℃、最优选约25℃至约35℃)下提供步骤a)的反应混合物。
可用于步骤a)的醚溶剂选自石油醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚等。在一个优选的实施方案中，使用甲基叔丁基醚。
任选地，可向步骤a)的反应混合物添加R5晶型或R5a晶型的晶种。R5晶型的晶种可根据本发明中公开的方法而获得。可在约0℃至约50℃的温度下进行引晶。优选地，在约25℃至约35℃的温度下进行引晶。
步骤b)涉及将步骤a)的所述反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度。
将步骤a)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度，持续足够的时间。本文所公开的足够的时间是确保形成结晶盐酸尼洛替尼所需的时间。在一个实施方案中，将反应混合物保持约30分钟至约72小时的时段。
在一个实施方案中，将反应混合物保持在约10℃至约40℃、更优选约25℃至约35℃的温度。
步骤c)涉及分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。以本身已知的方式分离盐酸尼洛替尼的R5晶型，并且根据所用的溶剂，所述方式包括但不限于通过重力或通过抽吸/真空来过滤、蒸馏、离心或缓慢蒸发等。在一个实施方案中，盐酸尼洛替尼的R5晶型可通过在真空下过滤，在约25℃至约35℃的温度下抽吸干燥和/或在低于约45℃的温度下干燥而分离。
步骤d)涉及在约100℃至约120℃的温度下干燥产物以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
可使用任何仪器例如重力炉、盘式干燥器、真空炉、 空气盘式干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速干燥器等来适合地进行干燥。在一个实施方案中，可在大气压下或在减压下进行干燥。在一个实施方案中，可在约120℃的温度下、在约115℃的温度下、在约110℃的温度下、或在约105℃的温度下进行干燥。可将干燥进行获得期望品质所需的任何时段，例如约15分钟至数小时，或更久。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型或R6晶型的盐酸尼洛替尼的晶型以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
药学上可接受的赋形剂包括但不限于合适的表面改性剂。此类赋形剂包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂。
被命名为R5晶型、R5a晶型、R5b晶型和R6晶型的本发明的盐酸尼洛替尼的晶型具有选自以下至少之一的有利性质：化学纯度、稳定性(例如储存稳定性、针对脱水的稳定性、针对多晶型转化的稳定性)、流动性、溶解度、形态或晶癖、低吸湿性和低残留溶剂含量。
参考以下实施例来更详细地阐述本发明的某些具体方面和实施方案，所述实施例仅出于例示的目的而提供，并且不应解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1：盐酸尼洛替尼的R5晶型的制备
将盐酸尼洛替尼(1g)和乙酸(10ml)装入圆底烧瓶并在25℃至35℃下搅拌以获得溶液。添加正庚烷(50ml)并将混合物在25℃至35℃下搅拌5小时。添加甲基叔丁基醚(100ml)并将混合物在相同的温度下搅拌约18小时。将所获得的悬浮液过滤并抽吸干燥以获得题述化合物。
实施例2：盐酸尼洛替尼的R5晶型的制备
将盐酸尼洛替尼(5g)和乙酸(50ml)装入圆底烧瓶并在25℃至35℃下搅拌以获得溶液。依次添加正庚烷(50ml)、甲基叔丁基醚(100ml)和晶种材料(0.5g的R5晶型)，并将混合物在25℃至35℃下搅拌。添加甲基叔丁基醚(400ml)并将混合物在相同的温度下搅拌约48小时。将所获得的悬浮液过滤并抽吸干燥以获得题述化合物。
实施例3：盐酸尼洛替尼的R5晶型的制备
在25℃至35℃下将盐酸尼洛替尼(3g)和乙酸(5ml)装入圆底烧瓶以获得悬浮液。将混合物在相同的温度下搅拌约20小时，过滤并抽吸干燥以获得题述化合物。
实施例4：盐酸尼洛替尼的R5a晶型的制备
将盐酸尼洛替尼的R5晶型(500mg)在空气盘式干燥器中于40℃的温度下干燥1小时以提供题述化合物。
实施例5：盐酸尼洛替尼的R5a晶型的制备
将盐酸尼洛替尼的R5晶型(500mg)在真空盘式干燥器中于40℃的温度下干燥1小时以提供题述化合物。
实施例6：盐酸尼洛替尼的R5b晶型的制备
将盐酸尼洛替尼的R5a晶型(500mg)在空气盘式干燥器中于70℃的温度下干燥约8小时以提供题述化合物。
实施例7：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
将盐酸尼洛替尼(5g)和乙酸(50ml)装入圆底烧瓶并在25℃至35℃下搅拌以获得溶液。依次添加正庚烷(50ml)、甲基叔丁基醚(100ml)和晶种材料(0.5g的R5晶型)，并将混合物在25℃至35℃下搅拌。添加甲基叔丁基醚(400ml)并将混合物在相同的温度下保持约48小时。将所获得的悬浮液过滤，抽吸干燥，在真空盘式干燥器中于40℃的温度下干燥1小时，并在真空盘式干燥器中于100℃的温度下进一步干燥8小时，从而获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。收率：89％
实施例8：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
将盐酸尼洛替尼(5g)和乙酸(50ml)装入圆底烧瓶并在25℃至35℃下搅拌以获得溶液。依次添加正庚烷(50ml)、甲基叔丁基醚(100ml)和晶种材料(0.5g的R5晶型)，并将混合物在25℃至35℃下搅拌。添加甲基叔丁基醚(400ml)并将混合物在相同的温度下保持约48小时。将所获得的悬浮液过滤，抽吸干燥，在真空盘式干燥器中于40℃的温度下干燥1小时，并在真空盘式干燥器中于100℃的温度下进一步干燥14小时，从而获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
收率：89.3％；PXRD：图4。
实施例9：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
在25℃至35℃下将盐酸尼洛替尼(3g)和乙酸(5ml)装入圆底烧瓶以获得悬浮液。将混合物在相同的温度下搅拌约20小时，过滤并抽吸干燥。将所获得的化合物在空气盘式干燥器中于40℃的温度下干燥1小时，并在空气盘式干燥器中于100℃的温度下进一步干燥4小时，从而获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
收率：57.48％；PXRD：图5。
实施例10：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
在26℃下，将15.0mL甲基叔丁基醚和5.0mL乙酸装入圆底烧瓶。将1.0g盐酸尼洛替尼装入该圆底烧瓶并在26℃下搅拌23小时。将该物质使用抽吸泵过滤并干燥5分钟。将所获得的物质在空气盘式干燥器上于110℃干燥6小时以获得题述化合物。
收率：95％。
实施例11：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
在30℃下，将15.0g盐酸尼洛替尼和75mL乙酸装入圆底烧瓶，并搅拌15分钟。向上述烧瓶添加75.0mL正庚烷和30.0mL甲基叔丁基醚。用0.75g的R5材料(如在任一上述实施例中所制备的)对上述烧瓶进行引晶，并搅拌5分钟。历时5分钟时段添加270mL甲基叔丁基醚，并将内容物在30℃搅拌15小时。将该物质使用抽吸泵过滤并用30mL甲基叔丁基醚清洗。将该物质通过25目筛网进行筛选，并在空气盘式干燥器中于110℃干燥6小时，从而获得题述化合物。
收率：73％。
实施例12：盐酸尼洛替尼的R6晶型的制备
在27℃下，将375mL甲基叔丁基醚和125mL乙酸装入圆底烧瓶。将25.0g盐酸尼洛替尼装入上述烧瓶并在搅拌下于27℃保持24小时。在27℃下，将该物质使用抽吸泵过滤。将该物质通过25目筛网进行筛选，并在空气盘式干燥器中于110℃干燥6小时，从而获得题述化合物。
收率：19.5g。

Claims (28)

1.盐酸尼洛替尼的R5晶型，其特征在于具有在约6.27±0.2、15.44±0.2、16.15±0.2、24.07±0.2和26.11±0.2度2-θ处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
2.如权利要求1所述的盐酸尼洛替尼的R5晶型，其特征还在于具有在约11.26±0.2、12.24±0.2、12.54±0.20、18.81±0.2和27.94±0.2度2-θ处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
3.盐酸尼洛替尼的R5晶型，其特征在于基本上如图1所描绘的PXRD图。
4.制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
c)保持温度为约0℃至约50℃；以及
d)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述烃溶剂为正庚烷。
6.如权利要求4所述的方法，其中所述醚溶剂为甲基叔丁基醚。
7.制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度；以及
c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
8.制备盐酸尼洛替尼的R5晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
b)将步骤a)的所述浆体保持在约0℃至约50℃的温度；
c)分离盐酸尼洛替尼的R5晶型。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述醚溶剂为甲基叔丁基醚。
10.盐酸尼洛替尼的R5a晶型，其特征在于具有在约6.29±0.2、7.31±0.2、15.45±0.2、16.18±0.2、24.10±0.2和26.15±0.2度2-θ处的峰的粉末X-射线衍射图。
11.如权利要求10所述的盐酸尼洛替尼的R5a晶型，其特征还在于在约11.26±0.2、12.25±0.2、12.55±0.2、18.86±0.2、27.98±0.2度2-θ处的峰。
12.盐酸尼洛替尼的R5a晶型，其特征在于基本上如图2所描绘的PXRD图。
13.制备盐酸尼洛替尼的R5a晶型的方法，其包括在低于约45℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型。
14.盐酸尼洛替尼的R5b晶型，其特征在于具有在6.28±0.2、7.29±0.2、7.56±0.2、15.54±0.2、16.07±0.2和21.91±0.2度2-θ处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
15.如权利要求14所述的盐酸尼洛替尼的R5b晶型，其特征还在于具有在11.72±0.2、12.45±0.2、29.49±0.2度2-θ处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
16.盐酸尼洛替尼的R5b晶型，其特征在于基本上如图3所描绘的PXRD图。
17.制备盐酸尼洛替尼的R5b晶型的方法，其包括在约60℃至约80℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型或R5a晶型。
18.盐酸尼洛替尼的R6晶型，其特征在于具有在约7.56±0.2、10.16±0.2、12.42±0.2、20.32±0.2和27.97±0.2度2-θ处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
19.如权利要求18所述的盐酸尼洛替尼的R6晶型，其特征还在于具有在约8.93±0.2、11.76±0.2、15.53±0.2、17.71±0.2、19.57±0.2、21.72±0.2和23.40±0.2度2-θ处的峰的粉末X-射线衍射(PXRD)图。
20.盐酸尼洛替尼的R6晶型，其特征在于基本上如图4所描绘的PXRD图。
21.盐酸尼洛替尼的R6晶型，其特征在于基本上如图5所描绘的PXRD图。
22.制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的溶液；
b)向步骤a)的所述溶液添加烃溶剂和/或醚溶剂；
c)将步骤b)的反应混合物保持在约0℃至约50℃的温度；
d)分离所获得的结晶化合物；以及
e)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述烃溶剂为正庚烷。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述醚溶剂为甲基叔丁基醚。
25.制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括在约100℃至约120℃的温度下干燥盐酸尼洛替尼的R5晶型、R5a晶型或R5b晶型。
26.制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸中的悬浮液；
b)将步骤a)的所述悬浮液保持在约0℃至约50℃的温度；以及
c)分离所获得的结晶化合物；以及
d)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
27.制备盐酸尼洛替尼的R6晶型的方法，其包括以下步骤：
a)获得盐酸尼洛替尼于乙酸和醚溶剂中的浆体；
b)将步骤a)的所述浆体保持在约0℃至约50℃的温度；
c)分离所获得的结晶化合物；以及
d)在约100℃至约120℃的温度下干燥以获得盐酸尼洛替尼的R6晶型。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述醚溶剂为甲基叔丁基醚。
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