JP2019014762A - ニロチニブ塩酸塩の多形形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、形態R5、形態R5a、形態R5b、形態R6と称されるニロチニブ塩酸塩の結晶形態およびそれらを調製するためのプロセスを提供する。
採用された名称である「ニロチニブ塩酸塩」を有する薬物化合物は、化学名として4−メチル−N−[3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−ベンズアミド一塩酸塩を有し、式Iによって構造で表される。
的に純粋な結晶形態AおよびBを開示する。
本願は、形態R5、形態R5a、形態R5b、形態R6と称されるニロチニブ塩酸塩の結晶形態、ならびにそれらを調製するためのプロセスを提供する。
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の溶液を得る工程;
b)炭化水素溶媒および/もしくはエーテル溶媒を上記工程a)の溶液に添加する工程;
c)約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;ならびに
d)ニロチニブ塩酸塩形態R5を単離する工程
を包含する。
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の懸濁物を得る工程;
b)上記工程a)の懸濁物を約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;ならびに
c)ニロチニブ塩酸塩形態R5を単離する工程
を包含する。
a)酢酸およびエーテル溶媒中のニロチニブ塩酸塩のスラリーを得る工程、
b)上記工程a)のスラリーを約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;
c)ニロチニブ塩酸塩形態R5を単離する工程
を包含する。
徴付けられる結晶性ニロチニブ塩酸塩を提供する。
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の溶液を得る工程;
b)炭化水素溶媒および/もしくはエーテル溶媒を上記工程a)の溶液に添加する工程;
c)上記工程b)の反応混合物を約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;
d)得られた結晶性化合物を単離する工程;ならびに
e)約100℃〜約120℃の温度で乾燥させて、ニロチニブ塩酸塩形態R6を得る工程
を包含する。
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の懸濁物を得る工程;
b)上記工程a)の懸濁物を約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;ならびに
c)得られた結晶性化合物を単離する工程;ならびに
d)約100℃〜約120℃の温度で乾燥させて、ニロチニブ塩酸塩形態R6を得る工程
を包含する。
a)酢酸およびエーテル溶媒中のニロチニブ塩酸塩のスラリーを得る工程;
b)上記工程a)のスラリーを約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;
c)得られた結晶性化合物を単離する工程;ならびに
d)約100℃〜約120℃の温度で乾燥させて、ニロチニブ塩酸塩形態R6を得る工程
を包含する。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
約6.27±0.2、15.44±0.2、16.15±0.2、24.07±0.2および26.11±0.2°2θにおいてピークを有する粉末X線回折パターン(PXRD)によって特徴付けられる、ニロチニブ塩酸塩の結晶形態R5。
(項目2)
約11.26±0.2、12.24±0.2、12.54±0.20、18.81±0.2および27.94±0.2°2θにおいてピークを有する粉末X線回折パターン(PXRD)によってさらに特徴付けられる、項目1に記載のニロチニブ塩酸塩の結晶形態R5。
(項目3)
図1に実質的に示されるとおりのPXRDパターンによって特徴付けられる、ニロチニブ塩酸塩の結晶形態R5。
(項目4)
ニロチニブ塩酸塩形態R5を調製するためのプロセスであって、
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の溶液を得る工程;
b)炭化水素溶媒および/もしくはエーテル溶媒を、工程a)の該溶液に添加する工程;
c)約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;ならびに
d)ニロチニブ塩酸塩形態R5を単離する工程
を包含するプロセス。
(項目5)
炭化水素溶媒は、n−ヘプタンである、項目4に記載のプロセス。
(項目6)
エーテル溶媒は、メチルtert−ブチルエーテルである、項目4に記載のプロセス。(項目7)
ニロチニブ塩酸塩形態R5を調製するためのプロセスであって、
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の懸濁物を得る工程;
b)工程a)の該懸濁物を、約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;および
c)ニロチニブ塩酸塩形態R5を単離する工程
を包含するプロセス。
(項目8)
ニロチニブ塩酸塩形態R5を調製するためのプロセスであって、
a)酢酸およびエーテル溶媒中のニロチニブ塩酸塩のスラリーを得る工程;
b)工程a)の該スラリーを約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;
c)ニロチニブ塩酸塩形態R5を単離する工程
を包含するプロセス。
(項目9)
前記エーテル溶媒は、メチルtert−ブチルエーテルである、項目8に記載のプロセス。
(項目10)
約6.29±0.2、7.31±0.2、15.45±0.2、16.18±0.2、24.10±0.2および26.15±0.2°2θにおいてピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴付けられる、ニロチニブ塩酸塩の結晶形態R5a。
(項目11)
約11.26±0.2、12.25±0.2、12.55±0.2、18.86±0.2、27.98±0.2°2θにおけるピークによってさらに特徴付けられる、項目10に記載のニロチニブ塩酸塩の結晶形態R5a。
(項目12)
図2に実質的に示されるとおりのPXRDパターンによって特徴付けられる、ニロチニブ塩酸塩の結晶形態R5a。
(項目13)
ニロチニブ塩酸塩形態R5aを調製するためのプロセスであって、該結晶性ニロチニブ塩酸塩形態R5を約45℃未満の温度で乾燥させる工程を包含するプロセス。
(項目14)
6.28±0.2、7.29±0.2、7.56±0.2、15.54±0.2、16.07±0.2および21.91±0.2°2θにおいてピークを有する粉末X線回折パターン(PXRD)によって特徴付けられる、ニロチニブ塩酸塩の結晶形態R5b。
(項目15)
11.72±0.2、12.45±0.2、29.49±0.2°2θにおいてピークを有する粉末X線回折パターン(PXRD)によってさらに特徴付けられる、項目14に記載のニロチニブ塩酸塩の結晶形態R5b。
(項目16)
図3に実質的に示されるとおりのPXRDパターンによって特徴付けられる、ニロチニブ塩酸塩の結晶形態R5b。
(項目17)
ニロチニブ塩酸塩形態R5bを調製するためのプロセスであって、該結晶性ニロチニブ塩酸塩形態R5もしくは形態R5aを、約60℃〜約80℃の温度で乾燥させる工程を包含するプロセス。
(項目18)
約7.56±0.2、10.16±0.2、12.42±0.2、20.32±0.2および27.97±0.2°2θにおいてピークを有する粉末X線回折パターン(PXRD)によって特徴付けられる、ニロチニブ塩酸塩の結晶形態R6。
(項目19)
約8.93±0.2、11.76±0.2、15.53±0.2、17.71±0.2、19.57±0.2、21.72±0.2および23.40±0.2°2θにおいてピークを有する粉末X線回折パターン(PXRD)によってさらに特徴付けられる、項目18に記載のニロチニブ塩酸塩の結晶形態R6。
(項目20)
図4に実質的に示されるとおりのPXRDパターンによって特徴付けられる、ニロチニブ塩酸塩の結晶形態R6。
(項目21)
図5に実質的に示されるとおりのPXRDパターンによって特徴付けられる、ニロチニブ塩酸塩の結晶形態R6。
(項目22)
ニロチニブ塩酸塩形態R6を調製するためのプロセスであって、
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の溶液を得る工程;
b)炭化水素溶媒および/もしくはエーテル溶媒を工程a)の該溶液に添加する工程;
c)工程b)の該反応混合物を約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;
d)得られた結晶性化合物を単離する工程;ならびに
e)約100℃〜約120℃の温度で乾燥させて、ニロチニブ塩酸塩形態R6を得る工程
を包含するプロセス。
(項目23)
炭化水素溶媒は、n−ヘプタンである、項目22に記載のプロセス。
(項目24)
エーテル溶媒は、メチルtert−ブチルエーテルである、項目22に記載のプロセス。
(項目25)
ニロチニブ塩酸塩形態R6を調製するためのプロセスであって、該結晶性ニロチニブ塩酸塩形態R5もしくは形態R5aもしくは形態R5bを、約100℃〜約120℃の温度で乾燥させる工程を包含するプロセス。
(項目26)
ニロチニブ塩酸塩形態R6を調製するためのプロセスであって、
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の懸濁物を得る工程;
b)工程a)の該懸濁物を約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;ならびに
c)得られた結晶性化合物を単離する工程;ならびに
d)約100℃〜約120℃の温度で乾燥させて、ニロチニブ塩酸塩形態R6を得る工程
を包含するプロセス。
(項目27)
ニロチニブ塩酸塩形態R6を調製するためのプロセスであって、
a)酢酸およびエーテル溶媒中のニロチニブ塩酸塩のスラリーを得る工程;
b)工程a)の該スラリーを約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;
c)得られた結晶性化合物を単離する工程;ならびに
d)約100℃〜約120℃の温度で乾燥させて、ニロチニブ塩酸塩形態R6を得る工程
を包含するプロセス。
(項目28)
前記エーテル溶媒は、メチルtert−ブチルエーテルである、項目27に記載のプロセス。
本出願は、形態R5、形態R5a、形態R5b、形態R6と称されるニロチニブ塩酸塩の結晶形態、ならびにそれらを調製するためのプロセスを提供する。
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の溶液を得る工程;
b)炭化水素溶媒および/もしくはエーテル溶媒を上記工程a)の溶液に添加する工程;
c)約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;ならびに
d)ニロチニブ塩酸塩形態R5を単離する工程
を包含する。
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の懸濁物を得る工程;
b)上記工程a)の懸濁物を約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;ならびに
c)ニロチニブ塩酸塩形態R5を単離する工程
を包含する。
a)酢酸およびエーテル溶媒中のニロチニブ塩酸塩のスラリーを得る工程;
b)上記工程a)のスラリーを約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;
c)ニロチニブ塩酸塩形態R5を単離する工程
を包含する。
れる。本明細書で開示される場合、十分な時間は、結晶性ニロチニブ塩酸塩の形成を確実にするために必要とされる時間である。一実施形態において、上記反応混合物は、約30分〜約72時間の期間にわたって維持される。
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の溶液を得る工程;
b)炭化水素溶媒および/もしくはエーテル溶媒を上記工程a)の溶液に添加する工程;
c)上記工程b)の反応混合物を約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;
d)得られた結晶性化合物を単離する工程;ならびに
e)約100℃〜約120℃の温度で乾燥させて、ニロチニブ塩酸塩形態R6を得る工程
を包含する。
法としては、重力によるかもしくは吸引/真空による濾過、蒸溜、遠心分離、またはスローエバポレーションなどが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、ニロチニブ塩酸塩形態R5は、真空下での濾過および約25℃〜約35℃の温度での真空乾燥、ならびに/または約45℃未満の温度での乾燥によって単離され得る。
a)酢酸中のニロチニブ塩酸塩の懸濁物を得る工程;
b)上記工程a)の懸濁物を約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;ならびに
c)得られた結晶性化合物を単離する工程;ならびに
d)約100℃〜約120℃の温度で乾燥させて、ニロチニブ塩酸塩形態R6を得る工程
を包含する。
a)酢酸およびエーテル溶媒中のニロチニブ塩酸塩のスラリーを得る工程;
b)上記工程a)のスラリーを約0℃〜約50℃の温度で維持する工程;
c)得られた結晶性化合物を単離する工程;ならびに
d)約100℃〜約120℃の温度で乾燥させて、ニロチニブ塩酸塩形態R6を得る工程
を包含する。
〜35℃で撹拌して溶液を得た。n−ヘプタン(500ml)、メチルtert−ブチルエーテル(100ml)および種晶材料(0.5gの形態R5)を連続して添加し、上記混合物を25〜35℃で撹拌した。メチルtert−ブチルエーテル(400ml)を添加し、上記混合物を同じ温度で約48時間維持した。得られた懸濁物を濾過し、吸引乾燥し、真空トレイドライヤーの中で1時間、40℃の温度で乾燥させ、真空トレイドライヤーの中で14時間、100℃の温度でさらに乾燥させて、ニロチニブ塩酸塩形態R6を得た。
収率:89.3%; PXRD:図4。
収率:57.48%; PXRD:図5。
収率:95%。
収率:73%
収量:19.5g
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