JP2013018789A - 4−メチル−n−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態 - Google Patents
4−メチル−n−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基およびその塩の結晶形態は、様々な方法により製造される。
【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの結晶形態、その製造方法、それを含む医薬組成物およびそれを用いた処置方法に関するものである。
多形は、物質の結晶構造が複数存在することを示す。複数の結晶修飾が加えられた形で化学物質が結晶化する能力は、薬剤の貯蔵寿命、溶解性、製剤特性および加工特性に甚大な影響を及ぼし得る。さらに、薬剤の作用も、薬剤分子の多形性により影響され得る。多形の差異により、体内での取り込み速度も異なることから、所望の活性よりも低いかまたは高い生物活性が誘導され得る。極端な場合には、望ましくない多形が毒性を示すこともあり得る。製造中における未知多形性形態の発生は、多大な影響をもたらし得る。
本発明は、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の実質的に純粋な結晶形態に関するものである。
(a)本発明の4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基またはその塩の実質的に純粋な結晶形態の治療有効量;および
(b)少なくとも1種の医薬上許容される担体、希釈剤、媒体または賦形剤
を含む医薬組成物に関するものである。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩および4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド硫酸塩は、様々な結晶形態で得られる。これらの「結晶形態(複数も可)」(または本明細書において互換的に使用される「結晶修飾形(複数も可)」または「多形性形態(複数も可)」または「多形(複数も可)」の語)は、熱力学的安定性、物理的パラメーター、x線構造および製造工程に関して異なっている。多形は、古典的には複数の異なる結晶種(化学構造は同一であるが、物理化学特性が全く異なる特性を有する)に結晶化する化合物の能力をいい、偽多形の語は、典型的には溶媒和物および水和物結晶形態に適用される。しかしながら、本発明の目的の場合、真の多形および偽多形、すなわち水和物および溶媒和物形態は、共に「結晶形態」の範囲内に包含される。さらに、「非結晶性(の)」は、不規則な固体状態をいう。特定結晶形態の場合、異なる試料でも同一の主要XRPDピークを共有するが、小ピークに関しては粉末回折像に変化が存在し得ることに留意するべきである。さらに、XRPD最大値(°で)に関する「約」の語は、一般に与えられた値の0.3°以内、好ましくは0.2°以内、最も好ましくは0.1°以内であることを意味する。他方、「約」の語は、(これに関連して、また明細書全体において)一般的当業者が考慮した場合に許容される平均の標準誤差内であることを意味する。本明細書で使用されている「単離した」および/または「実質的に純粋な」の語は、50%を越える割合で結晶4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドまたはその塩が本明細書記載の形態の一つで存在することを意味し、好ましくは少なくとも70%、さらに好ましくは少なくとも80%、そして最も好ましくは少なくとも90%の割合で本明細書記載の結晶形態の一つが存在することを意味する。
(a)本発明の先に示した態様の一つによる4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基またはその塩の実質的に純粋な結晶形態の治療有効量、および
(b)少なくとも1種の医薬上許容される担体、希釈剤、媒体または賦形剤
を含む医薬組成物に関するものである。好ましい態様では、実質的に純粋な結晶形態は、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Bである。好ましくは、組成物中に存在する結晶形態の50%を超える割合、さらに好ましくは少なくとも70%、さらに好ましくは少なくとも80%、そして最も好ましくは少なくとも90%が、選択された形態の一つを有する。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態B約100mgを、室温で少なくとも48時間、7種の異なる溶媒(メタノール、エタノール、2−プロパノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリル)2mLにより平衡状態にする。形態変化は起こらなかった。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態B約50mgを、25℃±0.5(表3)および50℃±0.5(表4)の水浴中で少なくとも20時間、列挙した溶媒1mLで平衡状態にする。次いで、溶液を濾過し、10分間空気乾燥する。次いで、固体部分をXRPDにより調べる。差異が観察される場合、追加的検査(DSC、TGA、赤外線(IR)、走査型電子顕微鏡(SEM))を実施する。溶媒を真空蒸発後、重量測定により溶媒中での概算的溶解度を測定する。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態AおよびBの混合物を様々な溶媒中で平衡状態にした。
実施例2からの残留物(4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩)は、室温で濃縮後その結晶形態について検査され得る。結果を下表6に示す。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態B約300mgを、60℃で最小限の溶媒に溶かす。当然、残存する結晶は全く目に見えない。次いで、溶液を氷浴中で冷却し、撹拌する。沈殿物をフィルターに集め、乾燥し、XRPDにより調べる。
2種の異なる溶媒の組合せを試験する。4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Bを、溶解度が高い媒質に溶かし、塩が高度不溶性である溶媒を加える。沈殿物をフィルターに集め、乾燥し、XRPDにより調べる。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態B300mgを、液圧プレスにより10トンで5分間圧縮する(錠剤直径=13mm)。室温で5分間圧縮後も結晶修飾の変化は無かった(XRPDによる)。しかしながら、XRPDピークがかなり広くなっていることから、結晶性が低いことを示している。
造粒溶媒を、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Bに、固体が十分に湿るまで滴下する。各添加間に材料を渦状に撹拌する。次いで、材料を<2%またはそれ未満になるまで真空乾燥し、XRPDまたはDSCにより形態および結晶度について評価する。
非結晶性4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩を、アセトニトリル中で結晶化することにより、塩酸塩の形態Aおよび遊離塩基の形態Aの混合物を形成させる。非結晶性4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩をイソプロパノール中で結晶化することにより、塩酸塩の形態Aおよび少量の遊離塩基の形態Aの混合物を形成させる。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態A約50〜60mgを、列挙した溶媒0.75mLに懸濁した。それに続いて、化学量論量の塩酸を懸濁液に加えると、添加後粘稠性は弱くなった。混合物を周囲温度で約5時間撹拌した。固体(塩)を濾過により集め、XRPDおよびNMRにより分析した。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態A約50〜60mgを、0.75mLの列挙した溶媒に懸濁した。それに続いて、化学量論量のH2SO4を懸濁液に加えると、添加後粘稠性は弱くなった。混合物を周囲温度で約5時間撹拌した。固体(塩)を濾過により集め、XRPDにより、および場合によってはさらにNMRにより分析した。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態B約300〜310mgを、9mLの2−プロパノールに懸濁した。それに続いて、化学量論量のHClを懸濁液に加えた。添加後、スラリーは黄色、次いでオフホワイトになった。混合物を周囲温度で約5時間撹拌した。4時間保持した後、スラリーはペースト状になり、注入および濾過が困難であった。固体を濾過により集め、XRPDおよびNMRにより分析した。XRPDは、塩酸塩の良好な結晶性および形態Aを示し、1H−NMRは、シフトの変化および溶媒ピーク無しの両方を示した。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態B約300mgを、30mLのメタノールに懸濁した。懸濁液を64℃の還流温度に加熱した。スラリーは還流下で澄明になった。それに続いて、メタノールに溶かした化学量論量のH2SO4を懸濁液に加えた。溶液を還流下で5時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。保持後、固体が沈殿した。固体を濾過により集め、XRPDにより分析した。XRPDは、硫酸塩の形態Bを示した。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態B約100mgを、15mLのメタノールに懸濁した。それに続いて、列挙した酸の化学量論量を懸濁液に加えた。溶液を50℃で約5時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却した。固体(塩)を集め、XRPDおよびNMRにより分析した。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態B約100mgを、15mLのメタノールに懸濁した。それに続いて、列挙した酸の列挙した量を懸濁液に加えた。溶液を周囲温度(HCl)または50℃(H2SO4)で約5時間撹拌した。緩慢なN2気流を用いて溶媒を濃縮乾固することにより、固体(塩)を得、XRPDおよびNMRにより分析した。
メカニカルスターラー、温度計、加熱/冷却能力、および滴下漏斗を備えた1Lの4つ口丸底フラスコに、窒素パージ下で4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基(10g)、メタノール(250mL)、および37%塩酸(1.85g)を連続して注入した。混合物を42〜50℃に加熱し、さらに15分間撹拌した。バッチ温度を40℃より高く維持しながら、生成した溶液をポリプロピレンパッドにより濾過した。窒素雰囲気下で、澄明な溶液を、メカニカルスターラー、温度計および加熱/冷却能力を備えた別の1L、4つ口の丸底フラスコに移した。バッチを撹拌し、30分間にわたって30℃に冷却した。種晶(20mg)をこの温度で加え、バッチを45分間にわたって23℃に冷却した。バッチをさらに3時間撹拌することにより、粘稠性白色懸濁液を得た。懸濁液を1.5時間にわたって−10℃に冷却し、さらに30分間撹拌した。固体があればそれを濾過により集め、冷(−10℃)メタノール(20mL)ですすいだ。固体を50〜55℃/10〜20torrで8〜16時間乾燥することにより、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド一塩酸塩一水和物塩形態B(9.8g)を白色固体として得た。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の形態Aおよび形態B約100mgを、25℃の水浴中で1日間13種の異なる溶媒(アセトン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、無水エタノール、酢酸エチル、メタノール、プロパン−2−オール、トルエン、テトラヒドロフラン、水、テトラヒドロフラン/水(1:1)、エタノール/水(1:1)、およびメタノール/水(1:1))2mLにより別々に平衡状態にした。次いで、溶液を濾過し、空気中で10分間乾燥した。固体部分をXRPDにより調べた。水中での形態Bの一試験以外、形態変化は起こらなかった。一例では、遊離塩基形態AおよびBの混合物が生じたが、それらの結果は再現できなかった。
形態A、形態B、および形態Aおよび形態B遊離塩基の混合物の各々の溶解度を、25℃の飽和溶液から測定した。結果を下表14に列挙する。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩12gを、52℃での192mLのメタノールおよび21mlの水に溶かす。溶液を10分で64〜66℃に加熱し、45分間放置する。次いで、溶液を0℃、3時間で冷ます。溶液は0℃前に自然に結晶化する。従って、冷却ランプを20℃で停止し、2日間撹拌しながら放置した。懸濁液を2時間で0℃に冷ました後、真空濾過することにより、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Aを得る。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩形態Bを、室温または50℃でのメタノールに遊離塩基を懸濁することにより製造する。1.06当量の37%塩酸水溶液を加え、混合物を還流温度(64℃)に加熱することにより溶液を得、これを濾過により澄明にする。次いで、澄明溶液を42℃に冷却し、1塩基につき0.1%の種晶を入れる。種晶を99%メタノールおよび1%水の混合物に懸濁する。懸濁液を2.5時間42℃で撹拌した後、緩やかな冷却プロフィールに従って−10℃に冷却する。20℃で、冷却を4時間中断することにより、形成された可能性のあるメタノール溶媒和物を所望の一水和物に変換させる。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩1.2mgを、120mgのメタノールおよび12mgの水中に入れる。室温で澄明な溶液を得る。さらに12gの4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩を加え、懸濁液を室温で1時間放置する。種晶懸濁液を超音波水浴中に10秒間置く。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩(14g)を、湯浴中で1000gのメタノールに溶かす。溶液を約65℃でBuchi Mini噴霧器において噴霧乾燥することにより、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの非結晶性塩酸塩が形成する。
4.0gの4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基を、50℃で60mLのメタノールに溶かす。1.05当量(688.7μL)の塩酸を、メタノール2mL中の溶液として加える。溶液を50℃で60分間放置する。溶液を42℃まで冷し、この温度で15分間保つ。超音波浴中で10秒間ホモジネートしたメタノール(40mg)/水(0.4mg)中の4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩4mgの懸濁液を加える。懸濁液を42℃で2.5時間放置し、次いで7時間で20℃まで冷ます。懸濁液は20℃で56時間その状態を維持している。分析前に懸濁液の濾過は行わない。4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩のジメタノール溶媒和物形態SBを得る。
36.0gの4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩を、52℃でメタノール576mLおよび水44.61mLの溶媒混合物に溶かす。溶液を15分で64〜66℃に加熱し、66℃で5分間保つ。次いで、溶液を15分で42℃まで冷まし、溶液に種晶を入れる。懸濁液を42℃で2.5時間保ち、7時間以内に20℃まで冷却し、この温度を11時間維持する。4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩のメタノール溶媒輪物形態SCを得る。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド塩酸塩の形態A、形態Bおよび形態C約100mgを、別々に10種の異なる溶媒(エタノール、メタノール、水、エタノール/水(99:1)、メタノール/水(99:1)、メタノール/水(99.3:0.7)、メタノール/HCl(0.1N)、ジエチルエーテル、ヘキサン、テトラヒドロフラン)2mLにより25℃の水浴中で1日間平衡状態にする。次いで、溶液を濾過し、固体部分をXRPDにより調べた。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態B約100mgを、60℃で下記に列挙した溶媒約2mLに溶かす。溶液を−10℃に冷却する。懸濁液を濾過し、固体を分析する。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態B約100mgを、60℃で下記に列挙した溶媒約2mLに溶かす。溶液を20℃に冷却する。懸濁液を遠心分離にかけるが、分析前に固体の乾燥は行わない。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態B約100mgを、60℃で下記に列挙した溶媒約2mLに溶かす。溶液を45℃に冷却する。懸濁液を遠心分離にかけるが、分析前に固体の乾燥は行わない。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態A、形態Bおよび形態Cの溶解度を、様々な溶媒中における異なる温度での重量測定技術により測定した。結果を下表18〜20に示す。
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの遊離塩基の形態Aを以下のスキームにしたがって製造する:
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの遊離塩基の形態Bを、以下のスキームにしたがって製造する:
4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基(形態B)および4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド一水和物塩酸塩(形態B)の両方の化学、物理化学および形態的特性を、下記の要領で評価した。
Claims (64)
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の実質的に純粋な結晶形態A。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約9.2°、13.1°、13.9°、16.7°、17.9°、18.4°、19.8°、24.1°および25.8°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項1記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図1に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項1記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基の実質的に純粋な結晶形態B。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約4.3°、6.8°、7.2°、13.5°、14.5°、17.4°、19.6°および26.7°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項4記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図1に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項4記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態A。
- 形態Aが二水和物である、請求項7記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約8.5°、11.0°、11.5°、17.2°、18.8°、19.2°、20.8°、22.1°および26.0°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項7記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図2に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項7記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態A’。
- 形態A’が一水和物である、請求項11記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約4.3°、8.6°、11.6°、12.1°、17.1°、20.6°、24.5°、25.3°、25.8°、27.3°および31.6°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項11記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図6に示したx線粉末回折像を特徴とする、請求項11記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態A”。
- 形態A”が無水物である、請求項15記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約4.5°、8.8°、11.5°、11.9°、13.0°、14.4°、14.8°、15.3°、16.9°、17.6°、19.2°、19.5°、19.9°、21.3°、24.6°、25.4°、26.4°、27.9°および31.5°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項15記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図7に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項15記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態B。
- 形態Bが一水和物である、請求項19記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約7.2°、9.2°、11.4°、12.0°、12.3°、14.6°、14.8°、15.7°、17.6°、19.2°、19.5°、20.5°、22.0°、23.4°、23.9°、25.0°、25.5°、25.9°、27.0°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項19記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図8に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項19記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態B’。
- 形態B’が無水物である、請求項23記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約7.2°、9.2°、11.5°、12.0°、13.9°、14.3°、15.4°、17.6°、18.6°、20.3°、21.7°、22.5°、23.2°、24.7°、24.9°、25.2°、26.0°、26.6°、27.5°、28.2°、29.2°および30.0°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項23記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図12に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項23記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態SB。
- 形態SBがジメタノール溶媒和物である、請求項27記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約7.5°、9.3°、11.5°、14.8°、19.4°、21.9°、23.0°、23.8°、24.9°、25.6°、25.9°、26.3°および26.7°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項27記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図13に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項27記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態SB’。
- 形態SB’がモノメタノール溶媒和物である、請求項31記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約7.5°、9.3°、11.6°、12.4°、13.4°、13.8°、14.9°、19.7°、20.2°、22.0°、23.0°、23.9°、24.2°、25.1°、26.0°、26.8°、29.3°および30.7°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項31記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図14に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項31記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態C。
- 形態Cが一水和物である、請求項35記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約6.6°、7.0°、8.9°、11.2°、11.8°、13.3°、14.0°、17.3°、18.4°、20.0°、22.1°および23.0°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項35記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図15に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項35記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態C’。
- 形態C’が無水物である、請求項39記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約6.7°、6.9°、9.1°、11.4°、12.0°、13.8°、14.2°、24.8°および25.8°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項39記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図18に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項39記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態SC。
- 形態SCがメタノール溶媒和物である、請求項43記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約6.5°、7.3°、9.1°、10.8°、12.1°、13.0°、14.5°、14.9°、18.9°、19.4°、24.2°、25.0°、25.4°、26.2°、27.4°および28.4°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項43記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図19に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項43記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の結晶形態D。
- 結晶形態が、約5.7°、8.4°および9.8°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項47記載の結晶形態。
- 結晶形態が、図20に示されたx線粉末回折像に示されているとおりである、請求項47記載の結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な結晶形態SE。
- 形態SEがジメチルホルムアミド溶媒和物である、請求項50記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約3.4°、4.5°、5.1°、5.8°、7.2°、9.3°、10.1°、12.9°、13.3°、13.8°、14.8°、15.7°、17.4°、19.6°、20.8°、21.3°、22.5°、24.4°、25.5°、26.0°、27.4°および27.9°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項50記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図21に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項50記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の実質的に純粋な非結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の実質的に純粋な結晶形態A。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約6.3°、7.7°、9.5°、10.7°、17.9°および18.9°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項55記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図25に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項55記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの硫酸塩の実質的に純粋な結晶形態B。
- 実質的に純粋な結晶形態が、約7.3°、17.7°、19.0°、20.2°および20.8°(2θ度)から選択される少なくとも一つの最大値を有するx線粉末回折像を特徴とする、請求項58記載の実質的に純粋な結晶形態。
- 実質的に純粋な結晶形態が、図25に示されたx線粉末回折像を特徴とする、請求項58記載の実質的に純粋な結晶形態。
- (a)4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基またはその塩の実質的に純粋な結晶形態の治療有効量、および
(b)少なくとも1種の医薬上許容される担体、希釈剤、媒体または賦形剤を含む医薬組成物。 - 実質的に純粋な結晶形態が、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Bである、請求項61記載の医薬組成物。
- プロテインキナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象に、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミド遊離塩基またはその塩の実質的に純粋な結晶形態の治療有効量を投与する段階を含む方法。
- 実質的に純粋な結晶形態が、4−メチル−N−[3−(4−メチル−イミダゾール−1−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−3−(4−ピリジン−3−イル−ピリミジン−2−イルアミノ)−ベンズアミドの塩酸塩の形態Bである、請求項63記載の方法。
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