ES2623608T3 - Formas cristalinas de 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida - Google Patents
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Abstract
Una forma cristalina A la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin- 3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida, en la que la forma A es un dihidrato y en la que dicha forma cristalina se caracteriza por un patrón de difracción en polvo de rayos-X que tiene todos los máximos seleccionados de 8,5°, 11,0°, 11,5°, 17,2°, 18,8°, 19,2°, 20,8°, 22,1° y 26,0º (grados 2θ).
Description
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de metanol (forma SC) que luego se convierte rápidamente en la forma monohidrato C cuando se expone al aire. Sin embargo, el solvato de metanol no se convierte en la forma C si se seca al vacío; el secado con aire es suficiente para la conversión en la forma C. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma SC de la sal de clorhidrato muestra al menos uno, más preferentemente al menos dos, todavía más preferentemente al menos cuatro, y lo más preferentemente todos los máximos seleccionados de aproximadamente 6,5°, 7,3°, 9,1°, 10,8°, 12,1°, 13,0°, 14,5°, 14,9°, 18,9°, 19,4°, 24,2°, 25,0°, 25,4°, 26,2°, 27,4°, y 28,4° (grados 2θ). Una realización particularmente preferida de la presente invención se refiere a una forma cristalina SC sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida como se caracteriza por el XRPD de la Figura 19.
Otra forma cristalina de la sal de clorhidrato es la forma D. La forma cristalina D se ha obtenido hasta ahora en mezcla con la forma B de la sal de clorhidrato. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma D de la sal de clorhidrato muestra al menos uno, más preferentemente al menos dos, y lo más preferentemente todos los máximos seleccionados de 5,7º, 8,4º, y 9,8º (grados 2θ); el patrón de difracción en polvo de rayos-X también comparte los máximos de la forma B mencionados anteriormente, debido a la presencia de la forma B en mezcla con la forma D. Una realización preferida de la presente divulgación se refiere a una forma cristalina D de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida como se muestra en la Figura 20. Una realización más preferida comprende una forma cristalina D sustancialmente pura de la sal de clorhidrato.
Todavía otra forma cristalina de la sal de clorhidrato es la forma SE, la cual es un solvato de dimetil-formamida de la sal de clorhidrato. La forma SE puede obtenerse mediante el tratamiento ya sea de la forma C o bien de la forma amorfa de la sal de clorhidrato con vapor de dimetil-formamida, por ejemplo, a 25 ºC. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma SE de la sal de clorhidrato muestra al menos uno, más preferentemente al menos dos, todavía más preferentemente al menos cuatro, y lo más preferentemente todos los máximos seleccionados de aproximadamente 3,4°, 4,5°, 5,1°, 5,8°, 7,2°, 9,3°, 10,1°, 12,9°, 13,3°, 13,8°, 14,8°, 15,7°, 17,4°, 19,6°, 20,8°, 21,3°, 22,5°, 24,4°, 25,5°, 26,0°, 27,4°, y 27,9° (grados 2θ). Una realización particularmente preferida de la presente divulgación se refiere a una forma cristalina SE sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida como se caracteriza por el XRPD de la Figura 21.
Además de todas las formas cristalinas anteriormente mencionadas (es decir, polimorfos, pseudo-polimorfos) de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida, la sal de clorhidrato también existe en una forma amorfa. La forma amorfa se convierte espontáneamente en la sal de clorhidrato de la forma A después de su almacenamiento a diferentes humedades relativas. En presencia de vapor de metanol, la forma amorfa se convierte en la forma B. Un XRPD representativo de la forma anhidra de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida se muestra en la Figura 22. El espectro FT-IR de la forma amorfa de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida es como se muestra en la Figura 23. Las bandas IR principales son de aproximadamente: 1671, 1615, 1556, 1479, 1447, 1416, 1379, 1354, 1308, 1263, 1225, 1173, 1130, 1025, 1090, 802, 753, 707, y 695 cm-1 . En una realización preferida de la presente divulgación, una forma amorfa sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se caracteriza por un espectro FT-IR que tiene al menos una, más preferentemente al menos dos, todavía más preferentemente al menos cuatro, y lo más preferentemente todas las bandas IR mencionadas anteriormente. El espectro FT-RAMAN de la forma amorfa de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida es como se muestra en la Figura 24. Las bandas RAMAN principales son de aproximadamente: 3059, 2931, 1672, 1614, 1591, 1485, 1445, 1400, 1383, 1298, 1261, 1206, 1091, 1041, 1024, 999, 969, 807, 755, 710, 614, 315, y 109 cm-1 . En una realización preferida de la presente divulgación, una forma amorfa sustancialmente pura de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se caracteriza por un espectro FT-RAMAN que tiene al menos una, más preferentemente al menos dos, todavía más preferentemente al menos cuatro, y lo más preferentemente todas las bandas RAMAN mencionadas anteriormente.
La forma A de la sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2il-amino)-benzamida también se describe en el presente documento. El patrón de difracción en polvo de rayos-X para la forma A de la sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida muestra al menos uno, más preferentemente al menos dos, todavía más preferentemente al menos cuatro, y lo más preferentemente todos los máximos seleccionados de aproximadamente 6,3°, 7,7°, 9,5°, 10,7°, 17,9°, y 18,9° (grados 2θ). También se describe una forma cristalina A sustancialmente pura de la sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida como se caracteriza por el XRPD de la Figura 25.
La forma B de la sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2il-amino)-benzamida también se describe en el presente documento. El patrón de difracción en polvo de rayos-X
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Tabla 5. Equilibrado de las mezclas A-B
- Disolvente
- Forma Comentarios
- Etanol (95 %)
- B Después de 72 horas
- Metanol al 2 % en agua
- B 24 horas a 40 ºC
- Metanol al 0,25 % en agua
- B/? 24 horas a 40 ºC, los picos extras no forman el A -puede ser polimorfo de base libre
- Metanol al 2 % en agua
- B 40 horas a 5 ºC
- Metanol al 0,25 % en agua
- B 40 horas a 5 ºC
- Metanol al 10 % en agua
- A/B Enriquecimiento significativo en A después de 12 horas
- Metanol al 2 % en agua
- B Rápida evaporación del filtrado desde las 24 horas a 40 ºC
- Tetrahidrofurano al 15 % en agua
- A
- ? = Pico extra (no está claro si es una forma nueva o la base libre).
Ejemplo 4
El residuo (sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida) del Ejemplo 2 puede examinarse para determinar su forma cristalina después de la evaporación a temperatura ambiente. Los resultados se muestran en la Tabla 6 a continuación.
Tabla 6. Evaporación a temperatura ambiente
- Disolvente
- Forma
- Acetona
- Amorfa
- Acetonitrilo
- Amorfa
- Etanol (96 %)
- A y B
- Acetato de etilo
- B
- Metanol
- B
- Propan-2-ol
- B
- Tolueno
- B
- Tetrahidrofurano
- Amorfa
- Tetrahidrofurano-agua (50:50)
- A
- Acetonitrilo-agua (50:50)
- A
- Etanol-agua (50:50)
- A
- Metanol-agua (50:50)
- A
Ejemplo 5
10 Aproximadamente 300 miligramos de la forma B de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida se disuelven en la cantidad mínima del disolvente a 60 ºC. No deben ser visibles cristales restantes. Luego las soluciones se enfrían en un baño de hielo y se agitan. Los precipitados se recolectan sobre un filtro, se secan, y se investigan mediante XRPD.
Tabla 7. Cristalización a partir de soluciones saturadas calientes
- Disolvente
- T1/T2 (ºC) Forma Notas
- Metanol-agua (15 %)
- 50-10 B Picos cambiados debido a la hidratación
- Metanol
- 40-5 B
- Metanol-agua (2 %)
- 40-10 B Enfriamiento aplastante
- Tetrahidrofurano
- 50-10 Sin resultados
- Tetrahidrofurano
- 50-10 Sin resultados agua al 1 %
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Ejemplo 20
Se prepara la forma B del clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida mediante la suspensión de la base libre en metanol a temperatura ambiente o a 50 ºC. Se añaden 1,06 equivalentes de ácido clorhídrico acuoso al 37 %, y la mezcla se calienta a reflujo (64 ºC) para dar una solución que se aclara mediante filtración. La solución aclarada se enfría entonces a 42 ºC, y se siembra con semillas al 0,1 % por base. Las semillas se suspenden en una mezcla del 99 % de metanol y el 1 % de agua. La suspensión se agita a 42 ºC durante 2,5 horas, y después se enfría a -10 ºC de acuerdo con un perfil de enfriamiento lento. A 20 ºC, se interrumpe el enfriamiento durante 4 horas, con el objeto de dejar que un solvato de metanol potencialmente formado se transforme hasta el monohidrato deseado.
La suspensión se filtra y se lava con dos porciones de una mezcla de metanol/agua (99 % de metanol/1 % de agua). La torta del filtro se seca en un horno a 70 ºC al vacío por debajo de 1 kPa (10 mbar) durante la noche. Se encuentra que el contenido de agua después de la filtración está debajo del valor teórico del 3,05 % para una escala de 50 g y por encima. Con el fin de asegurar el contenido de agua correcto, se añade una segunda etapa de secado, en donde se evapora el agua en un recipiente agitado, y se transporta hasta la secadora mediante una bomba de vacío. Las condiciones en la secadora se cambian hasta 60 ºC y 3 kPa (30 mbar) con el objeto de garantizar condiciones adecuadas para el contenido de agua deseado. El agua se añade hasta que se alcanza la capacidad de saturación. Con el método descrito, se obtuvo un contenido de agua del 3,5 al 3,6 % con dos experimentos de secadora de paletas a escala de laboratorio (1 l).
Ejemplo 21
1.2 mg del clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida se colocan en 120 mg de metanol y 12 mg de agua. Se obtiene una solución transparente a temperatura ambiente. Se añaden 12 g adicionales del clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida y la suspensión se deja reposar durante 1 hora a temperatura ambiente. La suspensión de siembra se coloca durante 10 segundos en un baño de agua de ultrasonidos.
El clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida (12 g) se suspende en 192 ml de metanol y 14,87 ml de agua. La solución se calienta a 64-66 ºC en 10 minutos, y se mantiene durante 5 minutos a 66 ºC. Luego la solución se enfría a 42 ºC en 15 minutos, y entonces se siembra. La suspensión se mantiene durante 2,5 horas a 42 ºC, y se enfría a 20 ºC en 7 horas, y luego se enfría en de 6 horas a -10 ºC. La suspensión se mantiene durante 79 horas antes de la filtración al vacío. El sólido se lava dos veces con una mezcla fría de metanol/agua, 66 ml/5,26 ml (-10 ºC), y se seca al vacío a 70 ºC durante 20 horas, para obtener la forma C de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida.
Ejemplo 22
El clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida (14 gramos) se disuelve en 1.000 g de metanol en un baño de agua caliente. La solución se seca por pulverización en un mini-pulverizador Buchi a aproximadamente 65 ºC, para formar la sal de clorhidrato amorfa de 4metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida.
Ejemplo 23
4,0 gramos de la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida se disuelven en 60 ml de metanol a 50 ºC. Se añaden 1,05 equivalentes (688,7 µl) de ácido clorhídrico como una solución en 2 ml de metanol. La solución se deja reposar durante 60 minutos a 50 ºC. La solución se enfría a 42 ºC, y se mantiene a esta temperatura durante 15 minutos. Se añade una suspensión de 4 mg del clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida en metanol (40 mg)/agua (0,4 mg) homogeneizada durante 10 segundos en un baño de ultrasonidos. La suspensión se deja reposar durante 2,5 horas a 42 ºC, y luego se enfría en 7 horas a 20 ºC. La suspensión permanece a 20 ºC durante 56 horas. La suspensión no se filtra antes del análisis. Se obtiene la forma de solvato de dimetanol SB de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il-amino)-benzamida.
Ejemplo 24
36,0 g del clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)benzamida se disuelven en una mezcla de disolventes de 576 ml de metanol y 44,61 ml de agua a 52 ºC. La solución se calienta a 64-66 ºC en 15 minutos, y se mantiene durante 15 minutos a 66 ºC. Luego la solución se enfría a 42 ºC en 15 minutos, y la solución se siembra. La suspensión se mantiene durante 2,5 horas a 42 ºC, se
17
de 50 ml de agua. Se detiene la agitación, y se deja que se separe el sistema de dos fases. La fase acuosa (inferior) se retira. Se añade aproximadamente 1,0 ml de ácido acético a la fase orgánica hasta que se alcance un pH de aproximadamente 10. Se añaden cristales de siembra (0,2 g) de la forma B a la solución orgánica. El disolvente (260 ml) se destila a 80-100 ºC (temperatura externa) bajo una presión normal, y simultáneamente se añaden 260 ml de
5 etanol al 94 %, manteniendo el volumen constante, es decir, el intercambio de disolvente desde tetrahidrofurano hasta etanol. La suspensión se enfría a una temperatura interna de 0 ºC a 5 ºC dentro de 1 hora, y se continúa la agitación durante otra hora. Se recolecta la forma B de la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida (sólido cristalino) mediante filtración, y se lava con 150 ml de etanol frío al 94 por ciento. Luego se seca el producto a 50 ºC al vacío.
10 Características químicas, fisicoquímicas y mórficas
Se evaluaron las características químicas, fisicoquímicas, y mórficas tanto de la base libre de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida (forma B) como la sal de clorhidrato de monohidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (forma B) como se describe a continuación.
15 Determinación de la Solubilidad Aproximada: Se cargó una cantidad ponderada (20-50 mg) de muestra en 2 ml del disolvente. Se dejó que la pasta acuosa obtenida se equilibrara durante 24 horas a temperatura ambiente, y luego se filtró. La concentración de DS en el filtrado saturado se midió mediante UV o mediante HPLC.
Índice de Disolución Intrínseca (IDR): Se llevaron a cabo mediciones del índice de disolución a 37 ºC, utilizando el método de disco giratorio (Instrumento VanKell). Se utilizó una sola velocidad de rotación de 200 rpm. Para el IDR
20 en HCl 0,1 N, se utilizó un volumen de 800 ml, y para el IDR en agua, se utilizó un volumen de 200 ml. La solución se bombeó continuamente a través de una celda de medición ultravioleta, y se recicló hacia el recipiente de disolución.
Tabla 21. Características químicas y fisicoquímicas
- Parámetro
- Forma salina
- Forma de base libre B
- Monohidrato de clorhidrato (forma B)
- Análisis elemental
- Calculado Encontrado Calculado Encontrado
- % C
- 63,46 63,58 57,58 57,66
- % H
- 4,15 3,97 4,29 4,25
- % F
- 10,76 10,22 9,77 9,83
- % N
- 18,51 18,57 16,80 16,58
- % O
- 3,02 3,56 5,48 5,68
- % Cl
- N/A N/A 6,08 6,00
- Pureza en DSC (% molar) (10 ºC/minuto)
- 98,65 N/A debido a la descomposición antes de la fusión
- Pureza en HPLC (% área)
- 100,00 100,00
- Punto de fusión en DSC (ºC) (10 °C/minuto)
- 249,0 N/A debido a la descomposición antes de la fusión
- Entalpía de fusión (J/g)
- 153,9 N/A debido a la descomposición antes de la fusión
- pH de la solución o de la suspensión al 1 % en agua
- 7,99 2,53
- Solubilidad (aproximadamente a 25 °C, mg/ml)
- HCl 0,1 N
- 0,60 0,94
- HCl 0,01 N
- 0,0014 0,08
- Regulador de fosfato, pH de 6,8
- 0,0002 Debajo de la detección
- Agua
- Debajo de la detección 0,17
- Etanol
- 0,63 3,69
- Isopropanol
- 0,33 1,93
- Termogravimetría (% de pérdida de peso) (10 °C/minuto)
- 0,026 (TA a 200 °C) 0,91 (TA a 80 °C)
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- Parámetro
- Forma salina
- Forma de base libre B
- Monohidrato de clorhidrato (forma B)
- Disolventes residuales (%)
- 0,2 0,0
- Índice de disolución intrínseca (mg min-1cm-2)
- pH 1 (HCl 0,1 N)
- 0,17 0,17
- Agua
- 0,0013 0,0024
Se emprendieron estudios de termogravimetría para cada una de las formas A, B, y C de la sal de clorhidrato de 4metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 22.
Tabla 22.
- Forma
- Pérdida al secarse Estequiometría Interpretación
- A
- 5,69 % 5,69 (200 °C) 2 (teoría 5,9%) Dihidrato
- B
- 4,02 % 1,00 (30 °C-100 °C) / Agua residual
- 3,02 (100 °C-220 °C)
- 1 (teoría 3,1 %) Monohidrato
- C
- 3,50 % 0,51 (30 °C-80 °C) / Agua residual
- 2,99 (80 °C-220 °C)
- 1 (teoría 3,1%) Monohidrato
También se determinó el índice de disolución intrínseca para cada una de la forma A, forma B, forma C, y la forma amorfa de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2il-amino)-benzamida, en diferentes disolventes. Las mediciones se llevaron a cabo en un instrumento VanKel
10 utilizando un fotómetro Cary 100. Los resultados se muestran en la siguiente Tabla 23.
Tabla 23.
- Medio de disolución
- Valor de índice de disolución intrínseca (mg/min/cm2)
- Forma A
- Forma B Forma C Amorfa
- HCl 0,1 N
- 0,6778/1,2467 0,1003 0,2323/0,3213 0,2508
- HCl 0,01 N
- 0,0178 0,0224 0,0247 /
- HCl 0,001 N
- 0,0089 0,0045 0,0057 /
- HCl 0,0001 N
- 0,0003 0,0010 0,0004 /
- pH 2 (tampón citrato)
- 0,0076 / 0,0099 0,0250
- Agua
- 0,0004 0,0001 0,000 /
También se emprendieron estudios de estabilidad adicionales para todas de la forma A, forma B, forma C, y la forma amorfa de la sal de clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2
15 il-amino)-benzamida. No se observaron transiciones de forma para las formas A, B, y C después del almacenamiento en diferentes humedades relativas; la forma de la sal de clorhidrato se cristaliza espontáneamente hasta la forma A. Además, cada una de las formas tiene una buena estabilidad química durante un mes a 50 ºC, durante un mes a 80 ºC, y durante un mes a 80 ºC y con una humedad relativa del 75 %, aunque tanto la forma C como la forma amorfa mostraron una mezcla con la forma A en la última condición.
20 Se emprendieron investigaciones cristalográficas para la forma B y la forma SB de la sal de clorhidrato de 4-metil-N[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-il-amino)-benzamida. Se obtuvieron cristales individuales adecuados mediante evaporación lenta de disolvente en metanol a temperatura ambiente. Los resultados se exponen en la siguiente Tabla 24.
23
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-
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