TWI406661B - ４-甲基-ｎ-〔３-（４-甲基-咪唑-１-基）-５-三氟甲基-苯基〕-３-（４-吡啶-３-基-嘧啶-２基胺基）-苯甲醯胺之結晶型 - Google Patents

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Description

4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2基胺基)－苯甲醯胺之結晶型
本發明係關於4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之結晶型或多晶型物、以及製備該等結晶型或多晶型物之方法、包含該等結晶型或多晶型物之醫藥組合物及使用其之治療方法。
多晶型現象表示物質存在一種以上晶體結構。化學物質以一種以上晶體變型結晶之能力對藥物的貯存期限、溶解度、調配物性質及加工性質具有深遠影響。另外，藥物作用會受到該藥物分子之多晶型現象的影響。由於不同多晶型物在體內具有不同的吸收速率，從而產生較期望情況更低或更高之生物活性。在極個別情況下，非期望多晶型物甚至會表現出毒性。在製造期間出現未知多晶型會產生極大影響。
因而瞭解並控制多晶型現象在將新藥投入市場方面具有決定性優勢。首要且最重要的是，可利用對藥物產品之任何可能多晶型物進行預測來減小在藥物製造或貯存期間受其他多晶型污染之可能性。在某些情況下，無法捕獲污染物可產生威脅生命之後果。製造期間結晶非預期之多晶型物會意味著有數週或甚至數月之生產停工期，期間科學家需發現並修正新晶型之起因或經歷另一輪測試以得到新晶型之准許。
第二，瞭解某些情況下可能之晶體結構可使研究者最大化化合物之所欲性質，例如溶解度、調配物性質、加工性質及貯存期限。在新藥物開發中儘早瞭解該等因素意味著會產生更具活性、更穩定、更便宜製造之藥物。
舉例而言，下式之化合物4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺 係闡述於WO 2004/005281 A1之實例92中。由於此化合物具有有價值之藥理學性質；因而，(舉例而言)其可用作蛋白激酶抑制劑用來治療對蛋白激酶活性之抑制起反應之疾病。瞭解4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺可能之多晶型在適宜劑型開發中尤其有益，由於在臨床或穩定性研究期間無法採用單一多晶型可導致所使用或所研究之精確劑型在批次與批次間不具可吡性。一旦選擇，重要之處在於在所研究劑型中多晶型可再現性製備且長時間保持不變。由於雜質的存在可產生不欲之毒物學效應，因而亦期望存在一種製備高純度4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之方法。
WO 2004/005281 A1全然未提供關於4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之可能晶體變型之資訊。儘管該化合物係自四氫呋喃與乙酸乙酯之混合物中重結晶，但WO 2004/005281 A1並未指出欲應用其文中所使用之特定再結晶或可採用特定條件來改良所獲得之結晶型。現在令人驚奇地發現下文所表徵之不同晶體變型(4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之新穎多晶型)可藉由選擇經特殊選取之製程條件(例如溶劑系統、結晶持續時間等之選擇)來製備。
本發明係關於4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之大體上純淨之結晶型。
本發明亦係關於4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之鹽酸鹽及硫酸鹽之大體上純淨之結晶型。
本發明進一步關於一種醫藥組合物，其包含：(a)治療有效量之本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼或其鹽之大體上純淨之結晶型；及(b)至少一醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑或賦形劑。
本發明亦係關於一種治療對蛋白激酶活性之抑制起反應之疾病的方法，該方法包括向有此治療需要之受試者投與治療有效量之本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼或其鹽之大體上純淨之結晶型的步驟。
可以得到呈各種結晶型形式之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼、4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽及4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺硫酸鹽。該等「結晶型」(或可在本文中互換使用之術語「結晶變型」或「多晶型」或「多晶型物」)在熱力學穩定性、物理參數、x－射線結構及製備方法方面有所不同。儘管多晶型現象在傳統意義上係指化合物結晶成一種以上不同晶體種類(具有相同化學結構但物理化學性質相當不同)之能力，但術語假多晶型現象通常應用於溶合物及水合物結晶型。然而，出於本發明之目的，真多晶型物以及假多晶物二者(即水合物及溶合物形式)皆納入「結晶型」之範圍內。此外，「非結晶」係指無序固態。應注意，特定結晶型之不同樣品會具有相同之XRPD主峰，但在粉末圖案中對於次要峰有所差別。另外，關於XRPD最大值(以°表示)之詞語「約」通常係指在給定值之0.3°以內，更佳0.2°以內，且最佳0.1°以內。或者，當為熟習此項技術之普通人員所考慮時，詞語「約」(在此處及全文中)係指在可接受之平均值標準誤差內。本文所用詞語「經分離」及/或「大體上純淨」係指，大於50%結晶4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺或其鹽以本文所述形式之一存在且存在較佳至少70%、更佳至少80%、且最佳至少90%之本文所述結晶型之一。
本發明第一個實施例係關於4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之大體上純淨之結晶型A。該游離鹼之結晶型A稍具吸濕性(在25℃高達80%相對濕度(r.h.)下最大吸水量小於2%)且在水性緩衝溶液中具有極低溶解度，即在pH 6.8時為2毫克/公升且pH 1.0時為>200毫克/公升；吸濕性行為係可逆的。藉由熱重分析(TGA)及差示掃描熱量測定法(DSC)對結晶型A之基本熱性質進行研究且如下：
游離結晶型A之x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約9.2°、13.1°、13.9°、16.7°、17.9°、18.4°、19.8°、24.1°及25.8°(2θ度數)之最大值。詞語「約」應用於本發明所述之該形式及所有其他形式之每一所列最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖1之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之大體上純淨之結晶型A。
本發明第二個實施例係關於4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之大體上純淨之結晶型B。該游離鹼之結晶型B不具吸濕性(在25℃高達80%相對濕度下最大吸水量小於0.2%)且在水性緩衝溶液中具有極低溶解度，即在pH 6.8時為0.2毫克/公升、在pH 2.8時為2.8毫克/公升且在pH 1.0時為839毫克/公升；吸濕性行為係可逆的。藉由熱重分析及差示掃描熱量測定法對結晶型B之基本熱性質進行研究且如下：
游離鹼結晶型B之x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約4.3°、6.8°、7.2°、13.5°、14.5°、17.4°、19.6°及26.7°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖1之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之大體上純淨之結晶型B。
另外，4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之各種分離之鹽形式亦已顯示呈現多晶型現象，即往往會以各種結晶型結晶。舉例而言，該等鹽酸鹽及硫酸鹽中每一個皆呈現若干不同結晶型。本文所用「鹽」係指藉由使有機酸或鹼藥物與醫藥上可接受無機或有機酸或鹼反應所製備之化合物；適宜之醫藥上可接受的無機或有機酸或鹼列示於P.H.Stahl及C.G.Wermuth(編輯)之Handbook of Pharmaceutical Salts ,VHCA,Zurich，第334頁至345頁(2002)之表1至8中。與本申請案同時提出申請的共同待決之美國專利申請案第60/701,406號(代理檔案號4－34385)分別論述鹽及由其可製備4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之鹽之方法。該申請案之揭示內容以引用方式全部併入本文中。該鹽酸鹽之結晶型A、A'、A"、B、B'、SB 、SB '、C、C'、SC 、D及SE 可分別由示於圖2、6至8、12至15及18至21中之XRPD圖案表徵。該硫酸鹽之結晶型A及B可藉由示於圖25中之XRPD圖案表徵。因而，本發明其他實施例係關於4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之所述鹽之該等大體上純淨之結晶型中的每一個。
該鹽酸鹽之結晶型A係具有相對較差結晶度之二水合物。在甲醇蒸汽存在下，結晶型A轉化為結晶型B(下文所述)。結晶型A之DSC掃描表明結晶型A之脫水(通常高於77℃)係複雜的；在約210℃時最終吸熱事件對應於如藉由DSC、TGA及XRPD所示之熔化。各種溫度下之XRPD表示在介於約105至135℃之間有一中間形式(下文進一步闡述之結晶型A')，其係相應之單水合物形式，且自約135℃向上得到無水形式(下文進一步闡述之結晶型A")；加熱至約205℃後，結晶型A"在約40℃下靜置約30分鐘後仍保留其形式。
該鹽酸鹽之結晶型A之x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約8.5°、11.0O 、11.5O 、17.2°、18.8°、19.2°、20.8°、22.1°及26.0°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖2之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型A。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A的FT－IR光譜如圖3中所示。該等IR主帶係約：3342、2925、2854、1682、1619、1541、1448、1421、1399、1378、1316、1299、1255、1226、1159、1147、1099、1089、930、868、798、749、708、及693公分－ 1 。在本發明一較佳實施例中，4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型A由具有上述IR帶中至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部之FT－IR光譜來表徵。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A的FT－RAMAN光譜如圖4中所示。該等RAMAN主帶係約：3059、2933、1684、1617、1594、1562、1493、1452、1423、1401、1384、1300、1260、1115、1039、1023、997、970、807、684、627、407、318、258、227、117、及86公分－ 1 。在本發明一較佳實施例中，4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型A由具有上述RAMAN帶中至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部之FT－RAMAN光譜來表徵。該鹽酸鹽之結晶型A的熱重分析及示差熱分析(TG－DTA)曲線示於圖5中。
與該鹽酸鹽之結晶型A相關之其他結晶型包括結晶型A'及結晶型A"，其分別表示結晶型A之單水合物及結晶型A之無水形式。結晶型A'在室溫條件下可於幾分鐘內轉化為結晶型A。該鹽酸鹽之結晶型A'(單水合物)之x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約4.3°、8.6°、11.6°、12.1°、17.1°、20.6°、24.5°、25.3°、25.8°、27.3°及31.6°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖6之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型A'。該鹽酸鹽之結晶型A"(無水)的x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約4.5°、8.8°、11.5°、11.9°、13.0°、14.4°、14.8°、15.3°、16.9°、17.6°、19.2°、19.5°、19.9°、21.3°、24.6°、25.4°、26.4°、27.9°及31.5°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖7之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型A"。
該鹽酸鹽之結晶型B係具有3.1%之理論水含量且相對於該鹽酸鹽之結晶型A具有較好結晶度及物理穩定性之單水合物。在乙醇存在下，結晶型B轉化為結晶型A。結晶型B之DSC掃描顯示在約100℃至120℃下有對應於脫水之第一次吸熱，即轉化為無水結晶型B'；DSC亦顯示在約190℃下有對應於熔化之第二次吸熱。各種溫度下之XRPD顯示在約145℃至195℃之間有無水結晶型B'；在約195℃下熔化後，結晶型B'在約40℃下靜置約30分鐘後變為非結晶型。結晶型B'在室溫條件下於幾分鐘內轉化為結晶型B。
該鹽酸鹽之結晶型B之x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約7.2°、9.2°、11.4°、12.0°、12.3°、14.6°、14.8°、15.7°、17.6°、19.2°、19.5°、20.5°、22.0°、23.4°、23.9°、25.°°、25.5°、25.9°、27.0°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖8之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨的結晶型B。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B的FT－IR光譜如圖9中所示。該等IR主帶係約：3211、3058、2925、2854、1676、1614、1587、1454、1411、1378、1343、1304、1279、1263、1230、1197、1181、1120、1089、1046、1033、1005、905、892、874、801、755、706及695公分－ 1 。在本發明一較佳實施例中，4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型B由具有上述IR帶中至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個且最佳全部之FT－IR光譜來表徵。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B的FT－RAMAN光譜如圖10中所示。該等RAMAN主帶係約：3078、3026、2975、2930、1672、1610、1602、1593、1541、1476、1451、1400、1385、1332、1303、1263、1251、1210、1089、1046、1033、851、802、755、660、483、456、395、355、317、217、243、198、160、148及114公分－ 1 。在本發明一較佳實施例中，4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨的結晶型B由具有上述RAMAN帶中至少一個、更佳至少兩個、進一步更佳至少四個、且最佳全部之FT－RAMAN光譜來表徵。該鹽酸鹽之結晶型B之熱重分析法及示差熱分析(TG－DTA)曲線示於圖11中。
該鹽酸鹽之結晶型B'(無水)的x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約7.2°、9.2°、11.5°、12.0°、13.9°、14.3°、15.4°、17.6°、18.6°、20.3°、21.7°、22.5°、23.2°、24.7°、24.9°、25.2°、26.0°、26.6°、27.5°、28.2°、29.2°及30.0°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖12之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型B'。該無水結晶型B'暴露於濕氣中時會重新轉化為單水合物。總而言之，結晶型B適於存在於低水含量(<5%)之溶劑中，而結晶型A適於存在於高水含量之溶劑中。該鹽酸鹽之結晶型B可自甲醇中製備；然而，似乎其首先作為甲醇溶合物(下文進一步闡述之結晶型SB )結晶，然後當其暴露於空氣中時迅速轉化為單水合物結晶型B。然而，當實施真空乾燥時該甲醇溶合物不能轉化為結晶型B，而空氣乾燥足以使其轉化為結晶型B。
本發明之其他實施例係關於該鹽酸鹽之結晶型SB ，其係對應於4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B的二甲醇溶合物；該形式僅當免受環境條件(即，環境濕氣)影響時才可分離到，環境濕氣會引起向結晶型B單水合物鹽酸鹽之轉化。該鹽酸鹽之結晶型SB 的x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約7.5°、9.3°、11.5°、14.8°、19.4°、21.9°、23.0°、23.8°、24.9°、25.6°、25.9°、26.3°及26.7°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖13之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型SB 。另一相關結晶型係結晶型SB '，據信其係對應於結晶型B之單甲醇溶合物。該鹽酸鹽之結晶型SB '的x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約7.5°、9.3°、11.6°、12.4°、13.4°、13.8°、14.9°、19.7°、20.2°、22.0°、23.0°、23.9°、24.2°、25.1°、26.0°、26.8°、29.3°及30.7°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖14之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型SB '。
該鹽酸鹽之結晶型C係另一單水合物。在甲醇蒸汽存在下，結晶型C轉化為結晶型B。結晶型C之DSC掃描顯示在約100℃至120℃下有對應於脫水(即，轉化為無水結晶型C')之第一次吸熱；DSC亦顯示在約180℃下有對應於熔化之第二次吸熱。各種溫度下之XRPD顯示在約155至195℃之間有無水結晶型C'；在約195℃熔化後，結晶型C'在約40℃下靜置約30分鐘後變為非結晶型。
該鹽酸鹽之結晶型C的x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約6.6°、7.0°、8.9°、11.2°、11.8°、13.3°、14.0°、17.3°、18.4°、20.0°、22.1°及23.0°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖15之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型C。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型C的FT－IR光譜如圖16中所示。該等IR主帶係約：3332、2925、2854、1670、1615、1588、1556、1455、1414、1312、1293、1260、1234、1179、1126、1087、1087、1050、1032、886、797、758、及696公分－ 1 。在本發明一較佳實施例中，4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型C由具有上述IR帶中至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部之FT－IR光譜來表徵。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型C的FT－RAMAN光譜如圖17中所示。該等RAMAN主帶係約：3075、2932、1670、1610、1592、1494、1452、1398、1383、1309、1294、1259、1210、1087、1047、1033、1022、852、799、639、271、244、162、100、及85公分－ 1 。在本發明一較佳實施例中，4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型C由具有上述RAMAN帶中至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部之FT－RAMAN光譜來表徵。
結晶型C之脫水產生無水結晶型C'。結晶型C'在室溫條件下於幾分鐘內轉化為結晶型B與C之混合物。該鹽酸鹽之結晶型C'的x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約6.7°、6.9°、9.1°、11.4°、12.0°、13.8°、14.2°、24.8°及25.8°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖18之RPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型C'。
本發明其他實施例係關於該鹽酸鹽之結晶型SC ，其係一對應於4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型C的甲醇溶合物。結晶型C似乎首先作為甲醇溶合物(結晶型SC )結晶，然後當其暴露於空氣中時迅速轉化為單水合物結晶型C。然而，當實施真空乾燥時該甲醇溶合物不能轉化為結晶型C，而空氣乾燥足以使其轉化為結晶型C。該鹽酸鹽之結晶型SC 的－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約6.5°、7.3°、9.1°、10.8°、12.1°、13.0°、14.5°、14.9°、18.9°、19.4°、24.2°、25.0°、25.4°、26.2°、27.4°及28.4°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖19之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型SC 。
該鹽酸鹽之另一結晶型係結晶型D。迄今，結晶型D已作為與該鹽酸鹽之結晶型B之混合物得到。該鹽酸鹽之結晶型D的x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、且最佳全部選自約5.7°、8.4°及9.8°(2θ度數)之最大值；由於與結晶型D之混合物中存在結晶型B，故該XRPD亦具有上述結晶型B之最大值。本發明一較佳實施例係關於如圖20中所示之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型D。一更佳實施例包括該鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型D。
該鹽酸鹽之又一結晶型係結晶型SE ，其係該鹽酸鹽之二甲基甲醯胺溶合物。結晶型SE 可藉由在(例如)25℃下用二甲基甲醯胺蒸汽處理該鹽酸鹽之結晶型C或非結晶型來得到。該鹽酸鹽之結晶型SE 的x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約3.4°、4.5°、5.1°、5.8°、7.2°、9.3°、10.1°、12.9°、13.3°、13.8°、14.8°、15.7°、17.4°、19.6°、20.8°、21.3°、22.5°、24.4°、25.5°、26.0°、27.4°及27.9°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖21之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型SE 。
除4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之所有上述結晶型(即，多晶物、假多晶物)之外，該鹽酸鹽亦可以非結晶型存在。在各種相對濕度下貯存後，該非結晶型自發轉化為結晶型A鹽酸鹽。在甲醇蒸汽存在下，該非結晶型轉化為結晶型B。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之無水形式的XRPD代表示於圖22中。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之非結晶型的FT－IR光譜如圖23中所示。該等IR主帶係約：1671、1615、1556、1479、1447、1416、1379、1354、1308、1263、1225、1173、1130、1025、1090、802、753、707、及695公分－ 1 。在本發明一較佳實施例中，4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之非結晶型由具有上述IR帶中至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部之FT－IR光譜來表徵。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之非結晶型的FT－RAMAN光譜如圖24中所示。該等RAMAN主帶係約：3059、2931、1672、1614、1591、1485、1445、1400、1383、1298、1261、1206、1091、1041、1024、999、969、807、755、710、614、315、及109公分－ 1 。在本發明一較佳實施例中，4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之非結晶型由具有上述RAMAN帶中至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部之FT－RAMAN光譜來表徵。
4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺硫酸鹽之結晶型A係本發明另一實施例。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺硫酸鹽之結晶型A的x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約6.3°、7.7°、9.5°、10.7°、17.9°及18.9°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖25之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺硫酸鹽之大體上純淨的結晶型A。
4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺硫酸鹽之結晶型B係本發明又一實施例。4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺硫酸鹽之結晶型B的x－射線粉末繞射圖案顯示有至少1個、更佳至少2個、進一步更佳至少4個、且最佳全部選自約7.3°、17.7°、19.0°、20.2°及20.8°(2θ度數)之最大值。本發明一尤佳實施例係關於藉由圖25之XRPD表徵之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺硫酸鹽之大體上純淨之結晶型B。
除4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺硫酸鹽之上述結晶型外，該硫酸鹽亦可以非結晶型存在。本發明一較佳實施例包括4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺硫酸鹽之大體上純淨之非結晶型。
可使用各種方法來獲得4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之游離鹼(結晶型A及B)、鹽酸鹽(結晶型A、A'、A"、B、B'、SB 、SB '、C、C'、SC 、D及SE )及硫酸鹽(結晶型A及B)中每一個之結晶型。此等方法如上所述且闡述於下文所示之實例中並包括在室溫下結晶、自熱飽和溶液中結晶、及藉由添加溶劑沉澱。
本發明另一實施例係關於一種醫藥組合物，其包含：(a)治療有效量大體上純淨之本發明一前述實施例之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼或其鹽之結晶型：及(b)至少一醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑或賦形劑。
在一較佳實施例中，該大體上純淨之結晶型係4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B。較佳地，該組合物中存在之50%以上、更佳至少70%、進一步更佳至少80%、且最佳至少90%之結晶型係所選結晶型之一。
「治療有效量」意欲指當投予有其需要之受試者時，足以有效治療由蛋白激酶活性之抑制緩解之疾病狀況之本發明結晶型的量。有療效之本發明給定化合物之量取決於諸多因素(例如疾病狀況及其嚴重程度、有其需要之受試者特性等)將有所不同，其量可由熟習此項技術之普通技術人員以常規方式確定。
至少一醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑或賦形劑可容易地由熟習此項技術之普通人員選擇且可根據所期望投與模式確定。適宜投與模式之例示性實例包括口服、經鼻、非經腸、外敷、經皮、及經直腸。本發明醫藥組合物可採用為熟習此項技術者所瞭解之任何適宜之醫藥形式。適宜醫藥形式包括固體、半固體、液體、或凍乾調配物，例如錠劑、粉劑、膠囊、栓劑、懸浮液、脂質體及氣溶膠。
本發明又一實施例係關於一種治療對蛋白激酶活性之抑制起反應之疾病的方法，該方法包括向有此治療需要之受試者投與治療有效量之本發明一前述實施例之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之大體上純淨之結晶型的步驟。在一較佳實施例中，該大體上純淨之結晶型係4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B。較佳地，50%以上、更佳至少70%、進一步更佳至少80%、且最佳至少90%之所投與結晶型係本發明結晶型之一。如上所述，例示性投與模式包括口服、經鼻、非經腸、外敷、經皮、及經直腸。結晶型之投與可藉由投與本發明醫藥組合物或經由任何其他有效方法達成。
現將參照下列實例來說明本發明具體實施例。應瞭解，所揭示之該等實例僅用於舉例說明本發明而不應視為以任何方式限制本發明之範圍。
實例1 將約100毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型B在室溫下用2毫升7種不同溶劑(甲醇、乙醇、2－丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、及乙腈)平衡至少48小時。未發生形式轉化。
實例2 將約50毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B在25℃±0.5(表3)及50℃±0.5(表4)下於水浴中用1毫升所列溶劑平衡至少20小時。然後對該等溶液實施過濾並在空氣中乾燥10分鐘。隨後藉由XRPD對固體部分進行研究。若觀察到差異，則實施其他研究(DSC、TGA、紅外線(IR)、掃描電子顯微鏡(SEM))。在真空中蒸發溶劑後藉由重量分析測定在溶劑中的近似溶解度。
實例3 將4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A與B之混合物在各種溶劑中平衡。
？＝附加峰(是新結晶型還是游離鹼尚不明確)
實例4 可在室溫下蒸發後確定得自實例2之殘餘物(4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽)之結晶型。結果示於下表6中。
實例5 將約300毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B在60℃下溶於最少量溶劑中。應未見剩餘晶體。然後使該等溶液在冰浴中冷卻並實施攪拌。將該等沉澱物於過濾器上加以收集，實施乾燥並藉由XRPD進行研究。
實例6 測試兩種不同溶劑組合。將4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B溶於在其中溶解度較高之介質中，並添加其中該鹽高度不溶之溶劑。將該等沉澱物於過濾器上加以收集，實施乾燥並藉由XRPD進行研究。
實例7 將300毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B在10噸下藉由液壓機壓縮5分鐘(錠劑直徑＝13毫米)。在室溫下壓縮5分鐘後結晶變型無變化(藉由XRPD)。然而，該等XRPD峰要寬得多，表明結晶度較小。
實例8 將造粒溶劑逐滴添加至4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B中直至固體充分濕潤。在每次添加之間將該材料渦旋。然後在真空下使該材料乾燥至<2%或更小並藉由XRPD或DSC評估結晶型及結晶程度。
實例9 使非結晶4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽在乙腈中結晶以形成鹽酸鹽之結晶型A與游離鹼之結晶型A的混合物。使非結晶4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽在異丙醇中結晶以形成鹽酸鹽之結晶型A與游離鹼之少量結晶型A的混合物。
實例10 將約50至60毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型A懸浮於0.75毫升所列溶劑中。隨後將化學計量量之氫氯酸添加至該懸浮液中，於添加後該懸浮液黏性變小。在環境溫度下對該混合物實施約5小時之攪拌。藉由過濾收集固體(鹽)並藉由XRPD及NMR進行分析。
實例11 將約50至60毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型A懸浮於0.75毫升所列溶劑中。隨後將化學計量量之H2 SO4 添加至該懸浮液中，於添加後該懸浮液黏性變小。在環境溫度下對該混合物實施約5小時之攪拌。藉由過濾收集固體(鹽)並藉由XRPD且在某些情況下亦藉由NMR進行分析。
實例12 將約300至310毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型B懸浮於9毫升2－丙醇中。隨後將化學計量量之HCl添加至該懸浮液中。於添加後，該漿液變黃，然後變為灰白色。在環境溫度下對該混合物實施約5小時之攪拌。在靜置4小時後，該漿液呈膏糊狀，難以傾倒及過濾。藉由過濾收集固體並藉由XRPD及NMR進行分析。XRPD表明具有良好之結晶度且為鹽酸鹽之結晶型A，同時1 H－NMR表明有改變之位移但無溶劑峰。
實例13 將約300毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型B懸浮於30毫升甲醇中。將該懸浮液加熱至64℃之回流溫度；在回流下漿液變澄清。隨後將溶於甲醇中之化學計量量H2 SO4 添加至該懸浮液中。在回流下對該溶液實施攪拌5小時且隨後冷卻至環境溫度；靜置後沉澱出固體。藉由過濾收集該固體並藉由XRPD進行分析。XRPD顯示有硫酸鹽之結晶型B。
實例14 將約100毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型B懸浮於15毫升甲醇中。隨後將化學計量量之所列酸添加至該懸浮液中。在50℃下對該溶液實施約5小時之攪拌且隨後冷卻至環境溫度。收集固體(鹽)並藉由XRPD及NMR進行分析。
實例15 將約100毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型B懸浮於15毫升甲醇中。隨後將所列量之所列酸添加至該懸浮液中。在環境溫度(HCl)或50℃(H2 SO4 )下對該溶液實施約5小時之攪拌。藉由使用緩慢N2 流將溶劑蒸發至乾燥狀態從而得到固體(鹽)並藉由XRPD及NMR進行分析。
實例16 於氮氣吹掃下在配有機械攪拌器、溫度計、加熱/冷卻裝置及加料漏斗之1公升4－頸圓底燒瓶中依序加入4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼(10克)、甲醇(250毫升)及37%氫氯酸(1.85克)。將該混合物加熱至42至50℃且再攪拌15分鐘。經由聚丙烯墊對該所得溶液實施過濾，同時保持批料溫度高於40℃。在氮氣氛下將該澄清溶液轉移至另一配有機械攪拌器、溫度計及加熱/冷卻裝置之1公升4－頸圓底燒瓶中。對該批料實施攪拌並經30分鐘之時間冷卻至30℃。在此溫度下添加晶種(20毫克)，且經45分鐘之時段使該批料冷卻至23℃。再攪拌該批料3小時以得到黏稠白色懸浮液。經1.5小時之時間使該懸浮液冷卻至－10℃且再攪拌30分鐘。藉由過濾收集所有固體並用冷(－10℃)甲醇(20毫升)進行沖洗。在50至55℃/10至20托下乾燥該固體8至16小時以得到白色固體狀4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺單鹽酸鹽單水合物鹽結晶型B(9.8克)。
1 H NMR 300 MHz，DMSO－d6)，δ 10.9(s,1H)、9.58(s,1H)、9.29(s,1H)、9.20(s,1H)、8.70(d,1H)、8.63(s,1H)、8.55(d,1H)、8.49(d,1H)、8.32(d,2H)、8.00(s,1H)、7.91(s,1H)、7.84(d,1H)、7.56至7.44(m,3H)、2.50(s,3H)、2.35(s,3H)；x－射線繞射圖案表明最大值在2θ＝7.4°、9.4°、11.6°、12.1°、15.8°、19.3°、19.6°、22.1°、24.1°、25.7°。
實例17 在25℃下於水浴中使約100毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型A及結晶型B分別用2毫升13種不同溶劑(丙酮、乙腈、乙醚、無水乙醇、乙酸乙酯、甲醇、丙－2－醇、甲苯、四氫呋喃、水、四氫呋喃/水(1：1)、乙醇/水(1：1)及甲醇/水(1：1))平衡一天。然後對該等溶液實施過濾並在空氣中乾燥10分鐘。藉由XRPD對固體部分進行研究。除結晶型B於水中之一實驗外未發生形式轉化；在一實例中，得到游離鹼結晶型A與B之混合物，但該等結果不能複現。
另外，在25℃下於水浴中使約100毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型A與結晶型B之混合物用2毫升7種不同溶劑(無水乙醇、甲醇、四氫呋喃、水、四氫呋喃/水(1：1)、乙醇/水(1：1)及甲醇/水(1：1))平衡1天。然後對該等溶液實施過濾並在空氣中乾燥10分鐘。藉由XRPD對固體部分進行研究。未發生形式轉變。
實例18 在25℃下由飽和溶液測定游離鹼之結晶型A、結晶型B及結晶型A與B混合物中每一個之溶解度。結果列於下表14中。
可以看出，該游離鹼之結晶型A在25℃下於不同溶劑混合物中較該游離鹼之結晶型B具有更低的溶解度。由於溶解度過低而不能在水中實施準確對比。
實例19 將12克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽在52℃下溶於192毫升甲醇及21毫升水中。使該溶液在10分鐘內加熱至64至66℃且使其靜置45分鐘。然後使該溶液於3小時內冷卻至0℃。由於0℃之前該溶液自發結晶，因而在20℃時停止斜坡冷卻並在攪拌下將其放置2天。使該懸浮液於2小時內冷卻至0℃，然後在真空下過濾以得到4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A。
實例20 4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽結晶型B係藉由在室溫下或在50℃下使游離鹼懸浮於甲醇中來製備。添加1.06當量37%氫氯酸水溶液，且將該混合物加熱至回流(64℃)以得到藉由過濾來澄清之溶液。然後將該澄清之溶液冷卻至42℃並以每種鹼用0.1%晶種實施接種。使該等晶種懸浮於99%甲醇與1%水之混合物中。在42℃下攪拌該懸浮液2.5小時且隨後根據緩慢冷卻曲線冷卻至－10℃。在20℃下，使該冷卻中斷4小時以使可能形成之甲醇溶合物轉化為所期望之單水合物。
對該懸浮液實施過濾並用兩份甲醇/水混合物(99%甲醇/1%水)洗滌。在烘箱中於70℃在低於10毫巴之真空下過夜乾燥濾餅。對於50克規模及以上而言，發現過濾後水含量低於3.05%之理論值。為確保確切的水含量，增加第二個乾燥階段，其中水在攪拌容器中蒸發並藉由真空幫浦傳送至乾燥機中。將乾燥機中之條件變為60℃及30毫巴以保證得到用於所欲水含量之適宜條件。添加水直至達到飽和容量。根據所述之方法，由兩次實驗室規模(1公升)槳式乾燥機實驗得到3.5至3.6%之水含量。
實例21 將1.2毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽置於120毫克甲醇及12毫克水中。在室溫下得到澄清溶液。再添加12克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽，且使該懸浮液在室溫下靜置1小時。使該接種懸浮液置於超聲波水浴中10秒。
將4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽(12克)懸浮於192毫升甲醇及14.87毫升水中。將該溶液在10分鐘內加熱至64至66℃並在66℃下保持5分鐘。然後使該溶液在15分鐘內冷卻至42℃且隨後實施接種。使該懸浮液在42℃下保持2.5小時且在7小時內冷卻至20℃並在－10℃下於6小時內冷卻下來。使該懸浮液在真空下保持79小時，然後於真空下過濾。該固體用甲醇/水66毫升/5.26毫升(－10℃)之冷混合物洗滌2次且在70℃於真空下乾燥20小時以得到4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型C。
實例22 使4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽(14克)在熱水浴中溶於1,000克甲醇中。在Buchi Mini噴霧器中於約65℃下對該溶液實施噴霧乾燥以形成4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺之非結晶鹽酸鹽。
實例23 將4.0克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼在50℃下溶於60毫升甲醇中。以存於2毫升甲醇之溶液形式添加1.05當量(688.7微升)氫氯酸。使該溶液在50℃下靜置60分鐘。使該溶液冷卻至42℃且在此溫度下保持15分鐘。添加存於甲醇(40毫克)/水(0.4毫克)中且在超聲波浴中均質化10秒之4毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽懸浮液。使該懸浮液在42℃下靜置2.5小時，然後使其於7小時內冷卻至20℃。將該懸浮液在20℃下保持56小時。分析之前未對該懸浮液實施過濾。得到4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之二甲醇溶合物結晶型SB 。
實例24 使36.0克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽在52℃下溶於576毫升甲醇與44.61毫升水之溶劑混合物中。將該溶液在15分鐘內加熱至64至66℃且在66℃下保持5分鐘。然後使該溶液於15分鐘內冷卻至42℃並對該溶液實施接種。使該懸浮液在42℃下保持2.5小時，於7小時冷卻至20℃，且在此溫度下保持11小時。得到4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之甲醇溶合物結晶型SC 。
藉由將3.6毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽溶於甲醇/水溶液(360毫克/36毫克)得到該晶種溶液。向該溶液中添加另外36毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺。使該懸浮液在室溫下保持1小時，且將該懸浮液置於超聲波浴中10秒。
實例25 使約100毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A、結晶型B及結晶型C在25℃下於水浴中分別用2毫升10種不同溶劑(乙醇、甲醇、水、乙醇/水(99：1)、甲醇/水(99：1)、甲醇/水(99.3：0.7)、甲醇/HCl 0.1 N、乙醚、己烷、四氫呋喃)平衡1天。然後對該等溶液實施過濾並藉由XRPD對固體部分進行研究。
在甲醇中，結晶型A轉變為結晶型B，而在甲醇/水(99：1)中，結晶型A轉變為結晶型C及少量結晶型B；在甲醇/水(99.3：0.7)及在甲醇/HCl 0.1 N中，結晶型A轉變為結晶型B及少量結晶型C。對於結晶型B而言未發生結晶型轉變。在甲醇中，結晶型C轉變為結晶型B，且在水中結晶型C轉變為結晶型A。
在50℃下實施類似平衡研究，對於結晶型A及C實施1天且對於結晶型B實施2天。在甲醇中，結晶型A轉變為結晶型B與C之混合物，且在甲醇/水(99：1)、甲醇/水(99.3：0.7)及甲醇/HCl 0.1 N之每一種中，結晶型A轉變為結晶型C。在乙醇中結晶型B轉變為結晶型A與B之混合物。在甲醇中，結晶型C轉變為結晶型B，且在水中結晶型C轉變為結晶型A；同樣在乙醇/水(99：1)中，結晶型C轉變為所有三種形式之混合物且在四氫呋喃中轉換為結晶型B與C之混合物。
實例26 將約100毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B在60℃下溶於約2毫升下文所列溶劑中。使該溶液冷卻至－10℃。對該懸浮液實施過濾並對固體進行分析。
/＝未觀察到結晶
實例27 將約100毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B在60℃下溶於約2毫升下文所列溶劑中。使該溶液冷卻至20℃。離心該懸浮液但在分析之前未對該固體實施乾燥。
/＝未觀察到結晶
實例28 將約100毫克4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B在60℃下溶於約2毫升下文所列溶劑中。使該溶液冷卻至45℃。離心該懸浮液但在分析之前未對該固體實施乾燥。
/＝未觀察到結晶
實例29 藉由重量分析技術在不同溫度下於各種溶劑中測定4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A、結晶型B及結晶型C之溶解度。結果示於下表18至20中。
由上述各表可以看出，24小時後4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽在25℃及50℃下於pH為1、2、3及4(用HC1稀釋)之水性介質(例如水)中之溶解度遵循下列趨勢：結晶型C>結晶型B>結晶型A。在大量甲醇存在下，10分鐘後之溶解度遵循下列趨勢：結晶型A>結晶型C>結晶型B。
實例30 根據下列反應圖製備4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型A：
使14.5克(60.0毫莫耳)B6及20.8克(64.8毫莫耳)B5在惰性及無水條件下於室溫下溶於120毫升無水四氫呋喃中。將該懸浮液冷卻至IT 0至5℃且在1小時內添加101.0克(180毫莫耳)溶於四氫呋喃中之20%第三丁醇鉀溶液，同時將內部溫度保持在0至5℃。將該反應混合物在1小時內逐漸加熱至IT 50℃且隨後在此溫度下再攪拌1小時。藉由添加50毫升水在IT 50℃下淬滅該反應混合物(黃色懸浮液)。停止攪拌，且使兩相系統分離。去除水性(下層)相。將結晶型A之接種晶體(0.2克)添加至剩餘有機相中，且在50℃下攪拌該稀懸浮液1小時，在該時間內起始結晶。將約1.0毫升乙酸添加至該有機相中直至pH達到~10。在80至100℃(外部溫度)於常壓下蒸餾掉溶劑(260毫升)，且同時添加260毫升94%乙醇以保持體積恆定，即溶劑由四氫呋喃換為乙醇。使該懸浮液在1小時內冷卻至IT 0至5℃，且再繼續攪拌1小時。藉由過濾收集4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型A(結晶固體)並用150毫升94%冷乙醇洗滌。然後在50℃下於真空中乾燥該產物。
實例31 根據下列反應圖製備4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型B：
將14.5克(60.0毫莫耳)B6及20.8克(64.8毫莫耳)B5在惰性及無水條件下於室溫溶於120毫升無水四氫呋喃中。將該懸浮液冷卻至IT 0至5℃且在1小時內添加101.0克(180毫莫耳)溶於四氫呋喃中之20%第三丁醇鉀溶液，同時將內部溫度保持在0至5℃。將該反應混合物在1小時內逐漸加熱至IT 50℃且隨後在此溫度下再攪拌1小時。藉由添加50毫升水在IT 50℃下對該反應混合物(黃色懸浮物)實施浮滅。停止攪拌，且使兩相系統分離。去除水性(下層)相。將約1.0毫升乙酸添加至該有機相中直至pH達到~10。將結晶型B之接種晶體(0.2克)添加至該有機溶液中。在80至100℃(外部溫度)於常壓下蒸餾掉溶劑(260毫升)，且同時添加260毫升94%乙醇以保持體積恆定，即溶劑由四氫呋喃換為乙醇。使該懸浮液在1小時內冷卻至IT0至5℃，且再繼續攪拌1小時。藉由過濾收集4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型B(結晶固體)並用150毫升94%冷乙醇洗滌。然後在50℃下於真空中乾燥該產物。
化學、物理化學及形態特性
如下文所述評估4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼(結晶型B)與4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺單水合鹽酸鹽(結晶型B)二者之化學、物理化學及形態特性。
近似溶解度之測定：將經稱重量為20至50毫克之樣品加至2毫升溶劑中。將所得漿液在室溫下平衡24小時且隨後過濾。藉由UV或HPLC量測飽和濾液中的DS濃度。
固有溶解速率(IDR)：在37℃下藉助旋轉盤方法(VanKell Instrument)實施溶解速率量測。採用200 rpm之單轉速。對於0.1 N HCl中之IDR，採用800毫升體積，且對於水中之IDR，採用200毫升體積。經由UV量測單元連續泵出該溶液並循環至溶解容器中。
對4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A、B及C中每一個實施熱重分析研究。結果示於下表22中。
亦對4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A、結晶型B、結晶型C中及非結晶型每一個在各種溶劑中的固有溶解速率實施測定。藉助Cary 100光度計於VanKel儀器上實施該等量測。結果示於下表23中。
亦進一步對4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A、結晶型B、結晶型C及非結晶型之全部實施穩定性研究。對於結晶型A、B及C，在不同相對濕度下貯存後未觀察到形式轉變；而該鹽酸鹽之非結晶型自發結晶為結晶型A。此外，每一結晶型皆具有良好的化學穩定性，50℃時保持1個月，80℃時保持1個月且在80℃及75%相對濕度下保持1個月，但結晶型C及非結晶型二者在上述最後一種條件下顯示為與結晶型A之混合物。
對4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B及結晶型SB 實施結晶研究。藉由在室溫下於甲醇中緩慢蒸發溶劑得到適宜單晶體。結果示於下表24中。
儘管上文參照本發明之具體實施例闡述了本發明，但顯然在不背離本文所揭示的本發明概念情形下可作出許多改變、改良及變動。因此，本發明意欲涵蓋在隨附申請專利範圍之精神及寬廣範圍內的所有此等改變、改良及變動。本文引用之全部專利申請案、專利案及其他公開案皆以引用方式全部併入本文中。
圖1顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺游離鹼之結晶型A及B的x－射線粉末繞射圖案(XRPD)。
圖2顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A的x－射線粉末繞射圖案(XRPD)。
圖3顯示藉助Bruker IFS－55儀器於兩KBr板之間的石蠟糊中所記錄之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A的傅立葉轉換紅外(FT－IR)光譜。
圖4顯示藉助Bruker RFS－100儀器所記錄之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A的傅立葉轉換拉曼(FT－RAMAN)光譜。
圖5顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A的熱重分析及示差熱分析曲線。
圖6顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A'的x－射線粉末繞射圖案。
圖7顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型A"的x－射線粉末繞射圖案。
圖8顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B的x－射線粉末繞射圖案。
圖9顯示藉助Bruker IFS－55儀器於兩KBr板之間的石蠟糊中所記錄之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B的FT－IR光譜。
圖10顯示藉助Bruker RFS－100儀器所記錄之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B的FT－RAMAN光譜。
圖11顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B的熱重分析及示差熱分析曲線。
圖12顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B'的x－射線粉末繞射圖案。
圖13顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型SB 的x－射線粉末繞射圖案。
圖14顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型SB '的x－射線粉末繞射圖案。
圖15顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型C的x－射線粉末繞射圖案。
圖16顯示藉助Bruker IFS－55儀器於兩KBr板之間的石蠟糊中所記錄之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型C的FT－IR光譜。
圖17顯示如藉助Bruker RFS－100儀器所記錄之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型C的FT－RAMAN光譜。
圖18顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型C'的x－射線粉末繞射圖案。
圖19顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧定－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型SC 的x－射線粉末繞射圖案。
圖20顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型D與結晶型B之混合物的x－射線粉末繞射圖案。
圖21顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型SE 的x－射線粉末繞射圖案。
圖22顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之非結晶型的x－射線粉末繞射圖案(XRPD)。
圖23顯示藉助Bruker IFS－55儀器於兩KBr板之間的石蠟糊中所記錄之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之非結晶型的FT－IR光譜。
圖24顯示如藉助Bruker RFS－100儀器所記錄之4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺鹽酸鹽之非結晶型的FT－RAMAN光譜。
圖25顯示本發明4－甲基－N－[3－(4－甲基－咪唑－1－基)－5－三氟甲基－苯基]－3－(4－吡啶－3－基－嘧啶－2－基胺基)－苯甲醯胺硫酸鹽之結晶型A及B的x－射線粉末繞射圖案。

Claims (38)

  1. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型A，由具有至少1個選自8.5°、11.0°、11.5°、17.2°、18.8°、19.2°、20.8°、22.1°、及26.0°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  2. 如請求項1之大體上純淨之結晶型，其中結晶型A係二水合物。
  3. 如請求項1之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自8.5°、11.0°、11.5°、17.2°、18.8°、19.2°、20.8°、22.1°、及26.0°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  4. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型A'，由具有至少1個選自4.3°、8.6°、11.6°、12.1°、17.1°、20.6°、24.5°、25.3°、25.8°、27.3°及31.6°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  5. 如請求項4之大體上純淨之結晶型，其中該結晶型A'係單 水合物。
  6. 如請求項4之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自4.3°、8.6°、11.6°、12.1°、17.1°、20.6°、24.5°、25.3°、25.8°、27.3°及31.6°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  7. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型A"，由具有至少1個選自4.5°、8.8°、11.5°、11.9°、13.0°、14.4°、14.8°、15.3°、16.9°、17.6°、19.2°、19.5°、19.9°、21.3°、24.6°、25.4°、26.4°、27.9°及31.5°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  8. 如請求項7之大體上純淨之結晶型，其中該結晶型A"呈無水形式。
  9. 如請求項7之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自4.5°、8.8°、11.5°、11.9°、13.0°、14.4°、14.8°、15.3°、16.9°、17.6°、19.2°、19.5°、19.9°、21.3°、24.6°、25.4°、26.4°、27.9°及31.5°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  10. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體 上純淨之結晶型B，由具有至少1個選自7.2°、9.2°、11.4°、12.0°、12.3°、14.6°、14.8°、15.7°、17.6°、19.2°、19.5°、20.5°、22.0°、23.4°、23.9°、25.0°、25.5°、25.9°、27.0°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  11. 如請求項10之大體上純淨之結晶型，其中該結晶型B係單水合物。
  12. 如請求項10之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自7.2°、9.2°、11.4°、12.0°、12.3°、14.6°、14.8°、15.7°、17.6°、19.2°、19.5°、20.5°、22.0°、23.4°、23.9°、25.0°、25.5°、25.9°、27.0°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  13. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型B'，由具有至少1個選自7.2°、9.2°、11.5°、12.0°、13.9°、14.3°、15.4°、17.6°、18.6°、20.3°、21.7°、22.5°、23.2°、24.7°、24.9°、25.2°、26.0°、26.6°、27.5°、28.2°、29.2°及30.0°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺 鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  14. 如請求項13之大體上純淨之結晶型，其中該結晶型B'呈無水形式。
  15. 如請求項13之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自7.2°、9.2°、11.5°、12.0°、13.9°、14.3°、15.4°、17.6°、18.6°、20.3°、21.7°、22.5°、23.2°、24.7°、24.9°、25.2°、26.0°、26.6°、27.5°、28.2°、29.2°及30.0°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  16. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型SB ，由具有至少1個選自7.5°、9.3°、11.5°、14.8°、19.4°、21.9°、23.0°、23.8°、24.9°、25.6°、25.9°、26.3°及26.7°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  17. 如請求項16之大體上純淨之結晶型，其中該結晶型SB係二甲醇溶合物。
  18. 如請求項16之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自7.5°、9.3°、11.5°、14.8°、19.4°、21.9°、23.0°、23.8°、24.9°、25.6°、25.9°、26.3°及26.7°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  19. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型SB '，由具有至少1個選自7.5°、9.3°、11.6°、12.4°、13.4°、13.8°、14.9°、19.7°、20.2°、22.0°、23.0°、23.9°、24.2°、25.1°、26.0°、26.8°、29.3°及30.7°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  20. 如請求項19之大體上純淨之結晶型，其中該結晶型SB'係單甲醇溶合物。
  21. 如請求項19之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自7.5°、9.3°、11.6°、12.4°、13.4°、13.8°、14.9°、19.7°、20.2°、22.0°、23.0°、23.9°、24.2°、25.1°、26.0°、26.8°、29.3°及30.7°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  22. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型C，由具有至少1個選自6.6°、7.0°、8.9°、11.2°、11.8°、13.3°、14.0°、17.3°、18.4°、20.0°、22.1°及23.0°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之 結晶型中。
  23. 如請求項22之大體上純淨之結晶型，其中該結晶型C係單水合物。
  24. 如請求項22之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自6.6°、7.0°、8.9°、11.2°、11.8°、13.3°、14.0°、17.3°、18.4°、20.0°、22.1°及23.0°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  25. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型C'，由具有至少1個選自6.7°、6.9°、9.1°、11.4°、12.0°、13.8°、14.2°、24.8°及25.8°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  26. 如請求項25之大體上純淨之結晶型，其中該結晶型C'呈無水形式。
  27. 如請求項25之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自6.7°、6.9°、9.1°、11.4°、12.0°、13.8°、14.2°、24.8°及25.8°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  28. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型SC ，由具有至少1個選自6.5°、7.3°、 9.1°、10.8°、12.1°、13.0°、14.5°、14.9°、18.9°、19.4°、24.2°、25.0°、25.4°、26.2°、27.4°及28.4°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  29. 如請求項28之大體上純淨之結晶型，其中該結晶型SC係甲醇溶合物。
  30. 如請求項28之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自6.5°、7.3°、9.1°、10.8°、12.1°、13.0°、14.5°、14.9°、18.9°、19.4°、24.2°、25.0°、25.4°、26.2°、27.4°及28.4°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  31. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型D，由具有至少1個選自5.7°、8.4°及9.8°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  32. 如請求項31之結晶型，其中該結晶型由具有至少2個選自5.7°、8.4°及9.8°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  33. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]- 3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之結晶型SE，由具有至少1個選自3.4°、4.5°、5.1°、5.8°、7.2°、9.3°、10.1°、12.9°、13.3°、13.8°、14.8°、15.7°、17.4°、19.6°、20.8°、21.3°、22.5°、24.4°、25.5°、26.0°、27.4°及27.9°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵；其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽呈現於所述之結晶型中。
  34. 如請求項33之大體上純淨之結晶型，其中該結晶型SE 係二甲基甲醯胺溶合物。
  35. 如請求項33之大體上純淨之結晶型，其中該大體上純淨之結晶型由具有至少4個選自3.4°、4.5°、5.1°、5.8°、7.2°、9.3°、10.1°、12.9°、13.3°、13.8°、14.8°、15.7°、17.4°、19.6°、20.8°、21.3°、22.5°、24.4°、25.5°、26.0°、27.4°及27.9°(2θ度數)之最大值之x-射線粉末繞射圖案表徵。
  36. 一種4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之大體上純淨之非結晶型，其中「大體上純淨」係指大於50%結晶4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺呈現於所述之結晶型中。
  37. 一種醫藥組合物，其包含： (a)治療有效量之如請求項1至35項中任一項之4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺之大體上純淨之結晶型；及(b)至少一醫藥上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑或賦形劑。
  38. 如請求項37之醫藥組合物，其中該大體上純淨之結晶型係如請求項第10至12項中任一項之4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯甲醯胺鹽酸鹽之結晶型B。
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