KR20140093230A

KR20140093230A - 즉시 방출 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-n-[5-(4-메틸-1h-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 제제

Info

Publication number: KR20140093230A
Application number: KR1020147012521A
Authority: KR
Inventors: 업카르 바르드와즈; 만게시 사다시브 보르다웨카르; 안 리세 컴포트; 핑 리; 소우펭 리; 알렉세이 마카로브
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2011-11-14
Filing date: 2012-11-12
Publication date: 2014-07-25
Also published as: EA201490960A1; HK1197025A1; ZA201402756B; AU2012339829A1; CA2855503A1; JP2014533283A; EP2779995A1; CN103930094A; AR088844A1; WO2013074432A1; IL232480A0; TW201325594A; SG10201707768RA; IN2014DN03416A; PE20141337A1; SG11201401476TA; NZ623844A; GT201400094A; CO6960546A2; MA35636B1

Abstract

(i) 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 코어; 및 (ii) 상기 코어를 코팅하는 하나 이상의 중합체를 포함하며, 여기서 고체 투여 형태의 붕해가 지연되는 것인 닐로티닙의 고체 투여 형태가 개시되어 있다.

Description

즉시 방출 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 제제 {IMMEDIATE RELEASE 4-METHYL-3-[[4-(3-PYRIDINYL)-2-PYRIMIDINYL]AMINO]-N-[5-(4-METHYL-1H-IMIDAZOL-1-YL)-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL] BENZAMIDE FORMULATION}

본 발명은 닐로티닙 (화학식 I)의 치료 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 코팅되지 않은 정제 제제와 비교하여 지체 시간을 갖는 신속 붕해 정제를 제공하는, 닐로티닙 정제 코어를 포함하고 닐로티닙 코어 상에 하나 이상의 중합체 코팅을 추가로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

닐로티닙은 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드이다. 닐로티닙의 특히 유용한 염은 닐로티닙 히드로클로라이드 1수화물이다. 이들 치료 화합물은 Bcr-Abl의 단백질 티로신 키나제 (TK) 활성의 억제제로서 유용성을 갖는다. 이러한 치료 화합물로 치료할 수 있는 상태의 예는 만성 골수성 백혈병 및 위장 기질 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

닐로티닙 및 하기에 개시된 다른 치료 화합물을 제약 조성물, 특히 고체 경구 투여 형태로 제제화하여 화합물의 치료 이익이 이를 필요로 하는 환자에게 전달될 수 있도록 할 필요성이 있다. 닐로티닙을 포함하는 이러한 조성물을 제공함에 있어서의 한 문제는 닐로티닙의 생리화학적 특성인데, 이는 닐로티닙 및 그의 염이 난수용성 화합물이어서 제제화 및 전달 (즉, 경구로 섭취되는 경우에 생체이용가능하도록)하기가 어렵기 때문이다. 또한 상이한 투여 형태, 즉 정제 대 캡슐과 매칭되는 약동학적 프로파일을 달성하기가 어렵다. 또 다른 문제는 음식물이 닐로티닙의 생체이용률을 증가시키는 것과 같은 음식물 영향이다. 공복 상태와 비교하여, 음식물 섭취 직후에 단위 투여량이 주어질 경우에, AUC 및 C_max에 의해 반영되는 닐로티닙 전신 노출은 현저하게 증가하여 환자에서 잠재적 부작용을 유발한다.

본 발명은, (i) 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 코어; 및 (ii) 상기 코어를 코팅하는 하나 이상의 중합체를 포함하며, 여기서 고체 투여 형태의 붕해가 4-15분 지연되는 것인 고체 투여 형태를 제공한다.

본 발명은 또한, (i) 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 코어; 및 (ii) 상기 코어를 코팅하는 하나 이상의 중합체를 포함하며, 여기서 고체 투여 형태의 붕해가 4-15분 지연되는 것인, 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드를 포함하는 경질-젤라틴 캡슐과 동등한 공복 상태 생체이용률 갖는 고체 투여 형태를 제공한다.

본 발명은 또한, (i) 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 코어; 및 (ii) 상기 코어를 코팅하는 하나 이상의 중합체를 포함하며, 여기서 고체 투여 형태의 붕해가 4-15분 지연되는 것인, 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드를 포함하는 코팅되지 않은 고체 투여 형태와 비교하여 감소된 C_max를 갖는 고체 투여 형태를 제공한다.

도 1은 닐로티닙 캡슐과 비교한 닐로티닙 정제 (습식 과립화되고 롤러 압축됨)에 대한 용해 속도를 요약한다.
도 2는 필름 코팅된 닐로티닙 정제 (7-10 % 필름 코팅)에 대한 pH 2.0에서의 용해 속도를 요약한다.
도 3은 필름 코팅된 닐로티닙 정제 (10-13 % 필름 코팅)에 대한 pH 2.0에서의 용해 속도를 요약한다.
도 4는 습식 과립화에 의해 제조된 코팅되지 않은 닐로티닙 정제와 비교한, 롤러 압축에 의해 제조된 필름 코팅된 닐로티닙 정제 (10% 필름 코팅)에 대한 pH 2.0에서의 용해 속도를 요약한다.
도 5는 다양한 닐로티닙 고체 투여 형태에 대한 평균 닐로티닙 농도 대 시간 프로파일의 비교를 요약한다.

본 발명은 상업적으로 입수가능한 닐로티닙 캡슐 형태의 생물학적 동등성 약동학적 프로파일을 갖도록 정제 형태로 제제화된 닐로티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 결정질 제약 조성물을 제공한다.

본원에 사용된 닐로티닙은 하기 화학식 I의 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드를 지칭한다.

<화학식 I>

닐로티닙은 하기 화학식 II의 화합물의 구성원 및 상기 화합물의 N-옥시드 및 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

R₁은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;

R₂는 수소, 1개 이상의 동일하거나 상이한 라디칼 R₃에 의해 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 기는 각 경우에 비치환되거나, 또는 일치환 또는 다치환되고;

R₃은 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 기는 각 경우에 비치환되거나, 또는 일치환 또는 다치환되거나;

또는 R₁ 및 R₂는 함께, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된 알킬렌; 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 (여기서, 질소는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에 의해 치환됨) 및 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌을 나타내고;

R₄는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.

이러한 치료 화합물은 예를 들어 하나 이상의 증식성 질환을 치료하기 위한 약물로서, 키나제 의존성 질환, 특히 Bcr-Abl 및 Tie-2 키나제 의존성 질환의 치료를 위한 제약 조성물의 제조에 적합하다.

"치료 화합물"의 정의 내에서, 접두어 "저급"은 최대 7개 이하, 특히 최대 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내고, 당해 라디칼은 선형, 또는 단일 또는 다수의 분지를 갖는 분지형이다.

본원에 사용된 바와 같이, 화합물, 염 등에 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 받아들여야 한다.

임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 예를 들어 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체들의 혼합물 또는 순수한 이성질체, 예를 들어 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 임의의 가능한 호변이성질체의 용도가 본 발명 내에 고려된다.

저급 알킬은 예를 들어 1 내지 7개, 예를 들어 1 내지 4개를 갖는 알킬이고, 선형 또는 분지형이며; 예를 들어, 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 메틸이다. 예를 들어, 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.

저급 아실은 예를 들어 포르밀 또는 저급 알킬카르보닐, 특히 아세틸이다.

아릴 기는 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치한 결합을 통해 분자에 결합된 방향족 라디칼이다. 예시적 실시양태에서, 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 이는 비치환되거나, 또는 특히 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 저급 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 저급 알킬페닐술피닐, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 저급 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예컨대 특히 트리플루오로메탄술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기, 및 고리의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예컨대 메틸렌 디옥시로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 3개 이하, 특히 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다. 아릴은 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이며, 이는 각 경우에 비치환되거나, 또는 할로겐, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민; 히드록시; 저급 알킬에 의해, 예를 들어 메틸에 의해, 할로겐-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸에 의해, 또는 페닐에 의해 에테르화된 히드록시; 2개의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들어 메틸렌디옥시, 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시-2-프로필; 저급 알콕시-저급 알킬; 예를 들어, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐메틸; 저급 알키닐, 예컨대 1-프로피닐; 에스테르화된 카르복시, 특히 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐; N-일치환된 카르바모일, 특히 저급 알킬, 예를 들어 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필에 의해 일치환된 카르바모일; 아미노; 저급 알킬아미노, 예를 들어 메틸아미노; 디-저급 알킬아미노, 예를 들어 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; 저급 알킬렌-아미노, 예를 들어 피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예를 들어 모르폴리노, 저급 아자알킬렌-아미노, 예를 들어 피페라지노, 아실아미노, 예를 들어 아세틸아미노 또는 벤조일아미노; 저급 알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐; 술파모일; 또는 페닐술포닐을 포함하는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다.

시클로알킬 기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고, 이는 비치환되거나, 또는 아릴에 대한 치환기로서 상기 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기에 의해, 예를 들어 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시에 의해, 및 추가로 옥소에 의해 치환될 수 있거나, 또는 벤즈시클로펜틸 또는 벤즈시클로헥실에서와 같이 벤조 고리에 융합될 수 있다.

치환된 알킬은 주로 할로겐, 특히 플루오린, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 선택된 군으로부터의 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기가 존재할 수 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 특히 저급 알킬, 예를 들어 메틸이다. 트리플루오로메틸이 특히 유용하다.

일치환 또는 이치환된 아미노는 특히, 저급 알킬, 예컨대 메틸; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 2-히드록시에틸; 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸; 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질 또는 2-페닐에틸; 저급 알카노일, 예컨대 아세틸; 벤조일; 치환된 벤조일 (여기서, 페닐 라디칼은 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨); 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (여기서, 페닐 라디칼은 비치환되거나, 또는 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환된 아미노이고; 이는 예를 들어, N-저급 알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, 히드록시-저급 알킬아미노, 예컨대 2-히드록시에틸아미노 또는 2-히드록시프로필, 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸, 페닐-저급 알킬아미노, 예컨대 벤질아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, 또는 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노 (여기서, 페닐 라디칼은 각 경우에 비치환되거나, 또는 특히 니트로 또는 아미노에 의해 또는 또한 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카르바모일 또는 아미노카르보닐아미노에 의해 치환됨)를 포함하는 군으로부터 선택된 치환기이다. 이치환된 아미노는 또한 저급 알킬렌-아미노, 예를 들어 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예를 들어 모르폴리노, 또는 저급 아자알킬렌-아미노, 예를 들어 피페라지노 또는 N-치환된 피페라지노, 예컨대 N-메틸피페라지노 또는 N-메톡시카르보닐피페라지노이다.

할로겐은 특히 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민이다.

에테르화된 히드록시는 특히 C₈-C₂₀알킬옥시, 예컨대 n-데실옥시, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 tert-부틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 페닐옥시, 할로겐-저급 알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴에 의해 치환된 저급 알콕시, 예를 들어 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 또는 티아졸릴에 의해 치환된 저급 알콕시이다.

에스테르화된 히드록시는 특히 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 tert-부톡시카르보닐옥시, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시, 예컨대 벤질옥시카르보닐옥시이다.

에스테르화된 카르복시는 특히 저급 알콕시카르보닐, 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐 또는 페닐옥시카르보닐이다.

알카노일은 주로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸이다.

N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일은 특히 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬, 또는 저급 알킬렌, 옥사-저급 알킬렌, 또는 말단 질소 원자에서 임의로 치환된 아자-저급 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.

0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기 (상기 기는 각 경우에 비치환되거나, 또는 일치환 또는 다치환됨)는 헤테로아릴 라디칼을 화학식 I의 분자의 나머지에 결합시키는 고리에서 불포화된 헤테로시클릭 모이어티를 지칭하며, 이는 예를 들어, 결합 고리에서, 그러나 임의로 또한 임의의 어닐링된 고리에서, 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체되고; 결합 고리가 예를 들어 5 내지 12개, 예를 들어 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고; 비치환되거나, 또는 아릴에 대한 치환기로서 상기 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기에 의해, 대부분 예를 들어 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시에 의해 치환될 수 있는 고리이다. 예를 들어, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기는 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된다. 예를 들어, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴 기는 피롤릴, 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 특히 5-인다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 특히 4- 또는 8-퀴놀리닐, 인돌릴, 특히 3-인돌릴, 티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 예시적 실시양태에서, 피리딜 라디칼은 질소 원자에 대해 오르토 위치에서 히드록시에 의해 치환되고, 이에 따라 적어도 부분적으로 피리딘-(1H)2-온인 상응하는 호변이성질체의 형태로 존재한다. 또 다른 예시적 실시양태에서, 피리미디닐 라디칼은 위치 2 및 4 둘 다에서 히드록시에 의해 치환되고, 이에 따라 여러 호변이성질체 형태, 예를 들어 피리미딘-(1H,3H)2,4-디온으로 존재한다.

헤테로시클릴은 특히 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7-원 헤테로시클릭계이고, 이는 불포화되거나, 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있으며, 비치환되거나, 또는 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸, 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질, 옥소, 또는 헤테로아릴, 예컨대 2-피페라지닐에 의해 치환되고; 헤테로시클릴은 특히 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-옥소-5-피롤리디닐, 피페리디닐, N-벤질-4-피페리디닐, N-저급 알킬-4-피페리디닐, N-저급 알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 예를 들어 2- 또는 3-모르폴리닐, 2-옥소-1H-아제핀-3-일, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일이다.

염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다. 이러한 염은 예를 들어, 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 예를 들어 유기 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

적합한 유기 산은 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 프로톤산, 예컨대 아스코르브산이다.

닐로티닙의 한 유용한 염은 닐로티닙 히드로클로라이드 1수화물 또는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노] 벤즈아미드 히드로클로라이드 수화물이다. 닐로티닙의 적합한 염 및 그의 다형체는 WO2007/015870 및 WO2007/015871에 보다 일반적으로 개시되어 있다.

본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 예를 들어, 키나제 의존성 질환을 치료하기 위해 포유동물, 예를 들어 인간에게 투여될, 제약상 허용되는 담체 중의 특정량의 치료 화합물, 예를 들어 치료 유효량의 치료 화합물을 함유하는 혼합물을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 문제의 합병증 없이 포유동물, 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합한, 합당한 유익/유해 비율이 균형을 이룬 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.

제약 조성물 중 치료 화합물의 농도는 소정량, 예를 들어 치료 유효량으로 존재하며, 이는 약물의 흡수, 불활성화 및 분비 속도 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 더욱이, 투여량 수치는 또한 개선될 상태의 중증도에 따라 달라질 것임을 유념해야 한다. 추가로, 임의의 특정한 수용자에 대해, 구체적인 투여 요법은 개별 요구, 및 제약 조성물을 투여하거나 투여를 주관하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 함을 이해해야 한다. 치료 화합물은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 다양한 시간 간격으로 투여될 다수의 더 적은 용량으로 분할될 수 있다. 따라서, 적절한 양, 예를 들어 적절한 치료 유효량은 당업자에게 공지되어 있다.

예를 들어, 치료적 화합물의 용량은 1일에 수용자의 체중 1 킬로그램당 약 0.1 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 대안적으로, 보다 낮은 용량, 예를 들어 1일에 체중 1 킬로그램당 0.5 내지 100 mg; 0.5 내지 50 mg; 또는 0.5 내지 20 mg의 용량으로 주어질 수 있다. 제약상 허용되는 염의 유효 투여량 범위는 전달될 활성 모이어티의 중량을 기준으로 계산될 수 있다. 염이 자체적으로 활성을 나타내는 경우, 유효 투여량은 염의 중량을 이용하거나 또는 당업자에게 공지된 다른 수단에 의해 상기와 같이 추정될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "즉시-방출"은 대부분의 치료 화합물, 예를 들어 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80% 또는 약 90% 초과가 경구 섭취 후 비교적 단시간 이내에, 예를 들어 1시간, 40분, 30분 또는 20분 이내에 급속히 방출되는 것을 지칭한다. 즉시-방출에 대한 특히 유용한 조건은 경구 섭취 후 30분 이내에 치료 화합물의 약 80% 이상이 방출되는 것이다. 특정 치료 화합물에 대한 특정한 즉시-방출 조건은 당업자에 의해 인지되거나 또는 공지될 것이다.

본원에 사용된 용어 "지체 시간"은 경구 섭취 후에 대부분의 치료 화합물이 방출로부터 지연되는 기간을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "부형제"는 과립 및/또는 고체 경구 투여 제제를 제조하기 위한 제약 기술에서 통상적으로 사용되는 제약상 허용되는 성분을 지칭한다. 부형제 카테고리의 예는 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충전제 및 희석제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 임의의 과도한 부담 없이 일상적인 실험에 의해 과립 및/또는 고체 경구 투여 형태의 특정한 바람직한 특성에 관하여 상기 언급된 부형제 중 하나 이상을 선택할 수 있다. 사용된 각각의 부형제의 양은 당업계의 통상의 범위 내에서 달라질 수 있다. 전문이 본원에 참고로 포함되는 하기 참고문헌은 경구 투여 형태를 제제화하는데 사용되는 기술 및 부형제를 개시하고 있다. 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4^th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); 및 Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20^th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)]을 참조한다.

본 발명의 예시적 실시양태에서, 본 발명의 닐로티닙의 고체 투여 형태는 닐로티닙 정제 코어 롤러 압축하고, 닐로티닙 정제 코어를 기능적 중합체로 필름-코팅함으로써 제조되며, 여기서 상기 고체 투여 형태의 붕해가 4-15분 지연된다.

본 발명은 또한 동물 또는 환자에게 각각 본 발명의 조성물 또는 제약 조성물을 투여함으로써 생체이용률을 증가시키는 방법을 제공하며, 여기서 증가된 생체이용률은 본 발명의 조성물 또는 제약 조성물의 Cmax 값 또는 AUC 값을 본 발명에 개시된 조성물과 비교하여 결정된다. 바람직하게는, 상기 방법은 투여된 동물 또는 환자에서 약물의 생체이용률을 적어도 1.3배, 바람직하게는 적어도 2배, 보다 더 바람직하게는 적어도 3배 증가시킨다.

방법의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조성물 또는 제약 조성물은 각각 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드를 포함하며, 노파르티스 (Novartis)에 의해 제조된, 시판되는 상업적으로 입수가능한 타시그나(Tasigna)™ 경질-젤라틴 캡슐 내의 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드와 비교시에 필적할만한 생체이용률을 갖는다. 필적할만하다는 것은 C_max 및 AUC에 대한 시험된 제제 (본 발명의 제제) 및 참조 제제 (타시그나™ 캡슐 제제) 사이의 비로 표현할 경우에 0.8 내지 1.25 범위 내에 있는 C_max 및 AUC 의 90% CI로서 정의된다.

생체이용률은 통상의 방법에 의해 당업자에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체, 분말 등은 인간 또는 동물에게 경구로 제공되며, 혈중 농도가 측정된다.

본 발명에 따른 조성물 또는 제약 조성물은 또한 하나 이상의 결합제, 충전제, 윤활제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 보존제, 완충제, 습윤제, 발포제 및 다른 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 충전제의 예는 락토스 1수화물, 락토스 무수물, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(Avicel)^® PH101 및 아비셀^® PH102, 미세결정질 셀룰로스 및 규화 미세결정질 셀룰로스 (프로솔브 SMCC(ProSolv SMCC)^®), 및 다양한 전분이고; 결합제의 예는 다양한 셀룰로스 및 가교된 폴리비닐피롤리돈이다. 압축될 분말의 유동성에 대해 작용하는 작용제를 비롯한 적합한 윤활제는 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 에어로실(Aerosil)^® 200, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 실리카 겔이다. 감미제의 예는 임의의 천연 또는 인공 감미제, 예컨대 수크로스, 크실리톨, 사카린나트륨, 시클라메이트, 아스파르탐, 수크랄로스, 말티톨 및 아세술팜이다. 향미제의 예는 마그나스위트(Magnasweet)^® (상표명 MAFCO), 버블 검 향미제 및 과일 향미제 등이다. 적합한 희석제는 제약상 허용되는 불활성 충전제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 이염기성 인산칼슘, 사카라이드 및/또는 상기 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다. 희석제의 예는 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀^® PH101 및 아비셀^® PH1 02; 락토스, 예컨대 락토스 1수화물, 락토스 무수물 및 파르마토스(Pharmatose)^® DCL21; 이염기성 인산칼슘, 예컨대 엠컴프레스(Emcompress)^®; 만니톨; 전분; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다. 발포제의 예는 발포성 커플, 예컨대 유기 산, 및 카르보네이트 또는 비카르보네이트이다.

닐로티닙은 높은 약물 부하 > 45%와 연결되는 압축성 문제를 나타내며, 제제는 또한 펀치 상에 점착되고 픽킹되는 경향이 있고, 따라서 높은 Mg 스테아레이트 수준을 요구한다. 제제는 또한 적합한 결합제가 존재하지 않는 경우에 취쇄성 문제를 갖는다. 이들 모든 과제를 극복하기 위해, 제제는 선택된 부형제를 그의 최적화된 양으로 필요로 한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 코어 정제는 정제의 중량을 기준으로 30-70 중량% 양의 닐로티닙, 정제의 중량을 기준으로, 충전제로서의 20-60 중량% 범위의 아비셀^® PH102 (미세결정질 셀룰로스), 결합제로서의 2-6 중량% 범위의 HPC EXF, 초 붕해제로서의 2-14 중량% 범위의 크로스포비돈, 활택제 또는 유동 증진제로서 0.25 내지 4 중량% 범위를 갖는 에어로실(Aerosil), 내부-과립상 (I) 성분으로서의 0.25-2 중량% 범위의 스테아르산마그네슘 및 외부-과립상 (II) 성분으로서의 0.7-3.5 중량% 범위의 스테아르산마그네슘을 포함한다.

한 실시양태에서, 조성물은 경구 고체 투여 형태로 존재한다. 경구 고체 투여 형태는 정제, 환제, 캡슐, 분말을 포함한다. 경구 액체 투여 형태는 용액 및 현탁액을 포함한다. 한 실시양태에서, 고체 투여 형태는 중합체 필름 코팅된 정제이다.

정제로부터의 초기 방출을 지연시키는데 사용될 수 있는 중합체의 다양한 클래스는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 에틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 쉘락, 폴리비닐 피롤리돈 (예를 들어, K30, K90), 폴리비닐 아세테이트, 콜리돈(Kollidon) VA 64 {코포비돈 또는 (폴리비닐 아세테이트 40% 및 폴리비닐 피롤리돈 60%}, 콜리돈 SR (폴리비닐 아세테이트 80% 및 폴리비닐 피롤리돈 20%), 메타크릴산 (중합체 및 그라프트 공중합체), 카르보머 중합체 (예를 들어, 카르보폴(Carbopol) 971P NF, 카르보폴 974P NF), 비검, 글리세릴 베헤네이트 / 디 베헤네이트 (콤프리톨(Compritol)^®, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMC AS) 및 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 (HPMC-P)로부터 선택된다.

한 측면에서, 본 발명은 닐로티닙 및 부형제를 블렌딩하는 단계, 및 이를 롤러 압축하여 과립을 형성하는 단계를 포함하는, 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 과립은 정제 또는 환제로 압축된다. 이어서, 닐로티닙 정제 코어는 중합체 코팅으로 다양한 두께로 필름 코팅되어, 붕해 전에 지체 시간을 제공한다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 주어진다. 그러나, 본 발명이 하기 실시예에서 기재된 구체적인 조건 또는 세부사항으로 제한되는 것은 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예는 예시적일 뿐이며, 본원에 기재된 본 발명의 범주를 제한하기 위함이 아니다. 실시예는 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제시하기 위한 것이다.

제약 조성물의 중량에 대한 백분율로 나타낸, 각 실시예에 사용된 성분의 양은 각각의 기재 이후에 위치하는 각각의 표에 제시하였다. 캡슐의 경우, 제약 조성물의 중량 (즉, 캡슐 충전 중량)을 계산하는 경우, 캡슐 쉘 자체의 중량은 계산에서 제외한다.

실시예 1 닐로티닙 정제 코어

닐로티닙 정제 코어의 한 예 (제제 A)를 표 1에 요약하였다. 닐로티닙 정제 코어를 롤러 압축에 의해 제조하였다. 습식 과립화 기술을 이용하여 개발된 상업적으로 입수가능한 닐로티닙 캡슐 제제와 비교하여, 일관되게 롤러 압축에 의해 제조된 본 발명의 닐로티닙 정제 코어는, 6-10 kp 압축 윈도우, 낮은 취쇄성을 갖는 정제 코어, 빠른 붕해 시간 (1-2분) 및 고속으로 압축될 수 있는 정제 코어를 포함하나 이에 제한되지는 않는 탁월한 압축 특성을 나타내는 닐로티닙 정제 코어를 제공하였다.

<표 1>

50mg 및 100mg의 단위 투여량을 또한 닐로티닙 정제 코어 제제 A로부터 제조하였다. 상기 단위 투여량을 200mg, 300mg 및 400mg 단위 용량에 비례하여 제조하였다.

실시예 2 닐로티닙 정제 코어

닐로티닙 정제 코어의 또 다른 예 (제제 B)를 표 2에 요약하였다. 닐로티닙 정제 코어를 롤러 압축에 의해 제조하였다. 습식 과립화 기술을 이용하여 개발된 상업적으로 입수가능한 닐로티닙 캡슐 제제와 비교하여, 일관되게 롤러 압축에 의해 제조된 본 발명의 닐로티닙 정제 코어는, 6-10 kp 압축 윈도우, 낮은 취쇄성을 갖는 정제 코어, 빠른 붕해 시간 (1-2분) 및 고속으로 압축될 수 있는 정제 코어를 포함하나 이에 제한되지는 않는 탁월한 압축 특성을 나타내는 닐로티닙 정제 코어를 제공하였다.

<표 2>

제조 방법

닐로티닙을 에어로실 200 PH, HPC EXF 및 크로스포비돈과 혼합하였다. 미세결정질 셀룰로스를 첨가하고, 혼합물을 블렌딩하였다. 이어서, 블렌딩된 혼합물을 #16 내지 #35 스크린을 통해 체질하였다. 스테아르산마그네슘 (I)을 체질된 혼합물에 첨가하고, 다시 블렌딩하여 스테아르산마그네슘을 분포시켰다. 상기 혼합물을 50mm 롤러 압축기 상에서 15-40 kN의 압축력을 이용하여 롤러 압축하였다. 이어서, 리본을 체 (범위 10-18 US 메쉬 크기)를 통해 밀링하였다. 밀링된 과립을 스테아르산마그네슘 (II)과 블렌딩하여 스테아르산마그네슘을 분포시켰다.

용해

하기 닐로티닙 정제 코어 (제제 A 및 B), 습식 과립화된 닐로티닙 제제 캡슐 및 닐로티닙 캡슐 제제에 대해 2 단계 용해 조건을 이용하였다: 37℃; 단계 1, 0-60분 500ml pH 2 완충제, 단계 2, > 60분 1000ml pH 6.8 완충제; 75rpm 패들.

롤러 압축된 닐로티닙 제제 A 및 B로부터 제조된 본 발명의 닐로티닙 정제 코어는 상업적으로 입수가능한 닐로티닙 캡슐 제제와 비교하여, 정제의 압축력 및 경도와 관계없이, 빠른 붕해 시간 (< 2분)을 나타내었다 (도 1). 본 발명의 닐로티닙 정제 코어가 상업적 닐로티닙 캡슐 제제와 생물학적 동등성이도록 하기 위해, 닐로티닙 정제 코어의 붕해 시간을 지연시키기 위한 용해 지체 시간이 필요하였다. 상기 지체 시간 (4-12분)은 코어 정제 상의 기능적 중합체 기반 코팅을 사용하여 달성하였으며 이는 정제가 지체 시간 전에 붕해되는 것을 방지하였다.

필름 코팅된 닐로티닙 정제 코어

필름 코팅된 닐로티닙 정제의 조성물을 표 3에 요약하였다. 필름 코팅된 닐로티닙 정제 코어를 닐로티닙 제제 A 및 B로부터 제조하였다.

<표 3>

필름 코팅 두께는 닐로티닙 정제 코어의 중량 증가를 기반으로 달라질 수 있다. 증가된 붕해 시간은 필름 코팅의 중량 증가에서 상응하는 증가를 갖는 것으로 관찰되었다.

오파드라이 화이트, 옐로우 및 레드는 정제에 연황색 색상을 부여하고 미적 가치를 위해서만 존재하는 반면, HPMC E50은 붕해 시간을 지연시키는 기능적 중합체이다.

기능적 코팅은 하기 특성을 갖는 독특한 용해 프로파일을 제공한다:

1) 7% 기능적 코팅 중량 증가에 대해 900ml pH 2.0에서 하기 용해 프로파일이 관찰되었다.

5분에 0 - 8% 용해

10분에 20 - 30% 용해

15분에 35 - 45% 용해

30분에 45 - 60% 용해

2) 10% 기능적 코팅 중량 증가에 대해 900ml pH 2.0에서 하기 용해 프로파일이 관찰되었다.

5분에 0 - 5% 용해

10분에 10 - 25% 용해

15분에 25 - 45% 용해

30분에 45 - 55% 용해

3) 13% 기능적 코팅 중량 증가에 대해 900ml pH 2.0에서 하기 용해 프로파일이 관찰되었다.

5분에 0 % 용해

10분에 2 - 10% 용해

15분에 20 - 35% 용해

30분에 45 - 55% 용해

<표 4>

인간 PK 결과

제1 연구에서 임의의 기능적 코팅을 갖지 않는 정제 제제를 인간에서 실험하였다. 결과는 하기 제시된 바와 같았다.

어떠한 제제도 참조 시판 캡슐 제제와 생물학적 동등성이 아니었으며, 반면에 모든 투여 형태가 참조 시판 캡슐 제제와 비교하여 더 높은 C_max를 나타내었고, 반면에 C_max의 비는 AUC의 비보다 불균형적으로 더 높았음을 상기에서 확인할 수 있다.

또 다른 연구에서, 10% 필름 코팅을 갖는 300mg RC 변이체를 BE에 대해 시험하였고, 결과는 하기 나타낸 바와 같았다.

변이체 BB (10% 필름 코팅을 갖는 RC1) 및 변이체 CC (10% 필름 코팅을 갖는 RC2)의 PK 결과.

300mg 농도에 대한 기능적 필름 코팅을 갖는 RC1 및 RC2 변이체에 대한 생물학적 동등성이 입증되었다.

Claims

(i) 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 코어; 및 (ii) 상기 코어를 코팅하는 하나 이상의 중합체를 포함하며, 여기서 고체 투여 형태의 붕해가 4-15분 지연되는 것인 고체 투여 형태.
제1항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필메틸 셀룰로스인 고체 투여 형태.
제2항에 있어서, 고체 투여 형태의 7-13 %가 코어를 코팅하는 중합체인 고체 투여 형태.
제1항에 있어서, 고체 투여 형태의 0-8 %가 pH 2.0에서 5분 후에 용해되는 것인 고체 투여 형태.
제1항에 있어서, 고체 투여 형태의 45-60 %가 pH 2.0에서 30분 후에 용해되는 것인 고체 투여 형태.
(i) 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 코어; 및 (ii) 상기 코어를 코팅하는 하나 이상의 중합체를 포함하며, 경질 젤라틴 캡슐과 동등한 공복 상태 생체이용률을 갖고, 여기서 고체 투여 형태의 C_max 및 AUC가 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 캡슐과 비교시에 생물학적 동등성 범위에 있는 것인 고체 투여 형태.
제6항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필메틸 셀룰로스인 고체 투여 형태.
제6항에 있어서, 고체 투여 형태의 7-13 중량%가 코어를 코팅하는 중합체인 고체 투여 형태.
제6항에 있어서, 고체 투여 형태의 0-8 중량%가 pH 2.0에서 5분 후에 용해되는 것인 고체 투여 형태.
제6항에 있어서, 고체 투여 형태의 45-60 중량%가 pH 2.0에서 30분 후에 용해되는 것인 고체 투여 형태.
(i) 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 부형제를 포함하는 코어를 롤러 압축하는 단계; 및 (ii) 상기 코어를 하나 이상의 중합체로 코팅하는 단계를 포함하는, 무정형 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐] 벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 고체 투여 형태를 제조하는 방법.
제11항에 있어서, 고체 투여 형태가 정제인 방법.
제12항에 있어서, 중합체가 히드록시프로필메틸 셀룰로스인 방법.
제13항에 있어서, 상기 고체 투여 형태의 붕해가 4-15분 지연되는 것인 방법.