TWI574690B - 立即釋放４－甲基－３［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－［５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺調配物 - Google Patents

立即釋放４－甲基－３［［４－（３－吡啶基）－２－嘧啶基］胺基］－ｎ－［５－（４－甲基－１ｈ－咪唑－１－基）－３－（三氟甲基）苯基］苯甲醯胺調配物 Download PDF

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Description

立即釋放4-甲基-3[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺調配物
本發明係關於一種包括尼羅替尼(nilotinib)之治療性化合物(式I)之醫藥組合物。特定而言，本發明係指向一種包括一個尼羅替尼之錠劑核心及進一步包括至少一種塗覆在該尼羅替尼核心上之聚合物塗層之醫藥組合物，其與未塗覆之錠劑調配物相比，為快速崩解錠劑提供了延遲時間。
尼羅替尼係4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺。尼羅替尼之特別有用之鹽係尼羅替尼鹽酸鹽單水合物。此等治療性化合物具有作為Bcr-Abl之蛋白酪胺酸激酶(TK)活性之抑制劑之功用。藉由此等治療性化合物來治療之病狀之實例包括(但不限於)慢性骨髓性白血病及胃腸道基質瘤。
需要將尼羅替尼及下文所揭示之其他治療性化合物調配成醫藥組合物，特定言之係固體口服劑型，使得該等化合物之治療性益處可傳遞至需要幫助之患者。提供此等包括尼羅替尼之組合物之一個問題係尼羅替尼之生理化學性質，因為尼羅替尼及其鹽係難溶於水之化合物且其難以調配及傳遞(即當口服攝取時使得生物可利用)。其亦難以實現匹配具有不同劑型(即錠劑對膠囊)之藥物動力學概況。另一個問題係食物影響，因為食物增加尼羅替尼之生物可利用性。當攝取食物後立即給予該單位劑量時，相較禁食 狀態，由AUC及Cmax所反映之尼羅替尼全身性曝露顯著地增加，其導致對於患者之潛在的不利影響。
本發明提供一種固體劑型，其包括：(i)包括4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之核心；及(ii)至少一種聚合物，該聚合物塗覆該核心，其中該固體劑型之崩解延遲4至15分鐘。
本發明亦提供一種固體劑型，其包括：(i)包括4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之核心；及(ii)至少一種聚合物，該聚合物塗覆該核心，其中該固體劑型之崩解延遲4至15分鐘，該固體劑型具有等效於包括4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺之硬明膠膠囊之禁食狀態生物可利用性。
本發明亦提供一種固體劑型，其包括：(i)包括4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之核心；及(ii)至少一種聚合物，該聚合物塗覆該核心，其中該固體劑型之崩解延遲4至15分鐘，該固體劑型具有較包括4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺之未塗覆之固體劑型減少之Cmax。
本發明提供尼羅替尼或其醫藥上可接受之鹽之結晶醫藥組合物，其係以錠劑形式調配以具有與可購買之尼羅替尼膠囊形式生物等效之藥物動力學概況。
如本文所使用，尼羅替尼係指式I之4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺：
尼羅替尼係式(II)之化合物之成員： 其中，R1代表氫、低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷基、醯氧基-低碳烷基、羧基-低碳烷基、低碳烷氧基羰基-低碳烷基或苯基-低碳烷基；R2代表氫、視情況經一或多個相同或不同基團R3取代之 低碳烷基、環烷基、苯基環烷基、雜環基、芳基或包括零、一、二或三個環氮原子及零或一個氧原子及零或一個硫原子之單或雙環雜芳基，在各種情況下此等基團係未經取代或經單取代或經多；及R3代表羥基、低碳烷氧基、醯氧基、羧基、低碳烷氧基羰基、胺基甲醯基、經N-單-或N,N-二取代之胺基甲醯基、胺基、經單或二取代之胺基、環烷基、雜環基、芳基、或包括零、一、二或三個環氮原子及零或一個氧原子及零或一個硫原子之單或雙環雜芳基，在各種情況下此等基團係未經取代或經單取代或經多取代；或其中R1及R2一起代表視情況經低碳烷基、環烷基、雜環基、苯基、羥基、低碳烷氧基、胺基、經單或二取代之胺基、氧代基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基單或二取代之具有四、五或六個碳原子之伸烷基；具有四或五個碳原子之芐基伸烷基；具有一個氧原子及三或四個碳原子之氧雜伸烷基；或具有一個氮原子及三或四個碳原子之氮雜伸烷基，其中氮係未經取代的或經低碳烷基、苯基-低碳烷基、低碳烷氧基羰基-低碳烷基、羧基-低碳烷基、胺基甲醯基-低碳烷基、經N-單或N,N-二取代之胺基甲醯基-低碳烷基、環烷基、低碳烷氧基羰基、羧基、苯基、經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；R4代表氫、低碳烷基或鹵素；及N-氧化物及此化合物之醫藥上可接受之鹽。此等治療性化合物適宜於製備用於治療激酶依賴性疾病，特別係 Bcr-Abl和Tie-2激酶依賴性疾病之醫藥組合物，例如作為治療一或多種增生性疾病之藥物。
在「治療性化合物」之定義範圍內，該前綴「低碳」表示具有至多且包括最多為七，特別係至多且包括最多為四個碳原子之基團，討論中之該等基團無論係直鏈或具有單一或多個分支之分支鏈。
如本文所用者，其中對於化合物、鹽及其類似物使用複數形式，此亦用以意指單一化合物、鹽或其類似物。
任何不對稱碳原子可存在(R)-、(S)-或(R,S)-構型，例如呈(R)-或(S)-構型。因此該等化合物可以異構體之混合物或純異構體存在，例如對映異構體純之非對映異構體。在本發明內亦設想使用式(I)化合物之任何可能之互變異構體。
低碳烷基係例如具有從(且包括)一個碳多至(且包括)七個碳(例如從(且包括)一個碳多至(且包括)四個碳)之烷基，且係直鏈或分支鏈；例如，低碳烷基係丁基，例如正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基，丙基，如正丙基或異丙基，乙基或甲基。例如，低碳烷基係甲基、丙基或第三丁基。
低碳醯基係例如甲醯基或低碳烷基羰基，特別係乙醯基。
芳基係芳族基團，其藉由位於該基團之芳環碳原子上之鍵結合至該分子。在一個例示性實施例中，芳基係具有六至十四個碳原子之芳族基團，特別係苯基、萘基、四氫萘 基、茀基或菲基，且未經取代，或經一或多個，例如多至三個，特別係一或兩個選自下列之取代基取代：胺基、經單或二取代之胺基、鹵素、低碳烷基、經取代之低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、苯基、羥基、經醚化或酯化之羥基、硝基、氰基、羧基、經酯化之羧基、烷醯基、苯甲醯基、胺基甲醯基、N-經單取代或N,N-經二取代之胺基甲醯基、脒基、胍基、脲基、巰基、磺基、低碳烷硫基、苯基硫基、苯基-低碳烷硫基、低碳烷基苯基硫基、低碳烷基亞磺醯基、苯基亞磺醯基、苯基-低碳烷基亞磺醯基、低碳烷基苯基亞磺醯基、低碳烷基磺醯基、苯基磺醯基、苯基-低碳烷基磺醯基、低碳烷基苯基磺醯基、鹵素-低碳烷基巰基、鹵素-低碳烷基磺醯基(例如特別係三氟甲磺醯基)、二羥基硼(-B(OH)2)、雜環基、單或雙環雜芳基，及鍵結於該環之相鄰C原子上之低碳伸烷基二氧基(例如亞甲基二氧基)。芳基係例如苯基、萘基或四氫萘基，在各情況下係未經取代或獨立地經一或兩個選自包括下列之群之取代基取代：鹵素(特別係氟、氯或溴)、羥基，經低碳烷基(例如甲基)、鹵素-低碳烷基(例如三氟甲基)或苯基醚化之羥基，鍵結至兩個相鄰C原子之低碳伸烷基二氧基(例如亞甲基二氧基)，低碳烷基(例如甲基或丙基)、鹵素-低碳烷基(例如三氟甲基)、羥基-低碳烷基(例如羥基甲基或2-羥基-2-丙基)、低碳烷氧基-低碳烷基(例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基)、低碳烷氧基羰基-低碳烷基(例如甲氧基-羰基甲基)、低碳炔基(例如1-丙炔基)、經酯化之羧基(特別 係低碳烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或異丙氧基羰基)、N-經單取代之胺基甲醯基(特別係經低碳烷基(例如甲基、正丙基或異丙基)單取代之胺基甲醯基)、胺基、低碳烷基胺基(例如甲基胺基)、二低碳烷基胺基(例如二甲基胺基或二乙胺基)、低碳伸烷基-胺基(例如吡咯啶基或哌啶基)、低碳氧雜伸烷基-胺基(例如嗎啉基)、低碳氮雜伸烷基-胺基(例如哌嗪基)、醯基胺基(例如乙醯胺基或苯甲醯胺基)、低碳烷基磺醯基(例如甲基磺醯基)、胺基磺醯基，或苯基磺醯基。
環烷基係例如環丙基、環戊基、環己基或環庚基且其可未經取代或經一或多個(特別係一或兩個)選自以上定義為芳基之取代基之群之例如低碳烷基(例如甲基)、低碳烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或羥基之取代基取代，且進一步經氧代基取代或稠合至例如苯并環戊基或苯并環己基中之苯并環。
經取代之烷基係如最後定義之烷基，特定言之係低碳烷基，例如甲基；其中可存在一或多個，特別係至多三個取代基，其主要係來自選自鹵素(特別係氟)、胺基、N-低碳烷基胺基、N,N-二-低碳烷基胺基、N-低碳烷醯基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳烷氧羰基及苯基-低碳烷氧羰基之群。三氟甲基係特別有用的。
經單或二取代之胺基係特別為經一或兩個彼此獨立地選擇自低碳烷基(例如甲基)、羥基-低碳烷基(例如2-羥基乙基)、低碳烷氧基低碳烷基(例如甲氧基乙基)、苯基-低碳 烷基(例如芐基或2-苯基乙基)、低碳烷醯基(例如乙醯基)、苯甲醯基、經取代之苯甲醯基(其中苯基係特別經一或多個(例如一或兩個)選自硝基、胺基、鹵素、N-低碳烷基胺基、N,N-二-低碳烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳烷氧基羰基、低碳烷醯基及胺基甲醯基之取代基取代)及苯基-低碳烷氧羰基(其中該苯基係未經取代或經一或多個(例如一或兩個)選自硝基、胺基、鹵素、N-低碳烷基胺基、N,N-二-低碳烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳烷氧基羰基、低碳烷醯基、胺基甲醯基之取代基取代)；且其係例如N-低碳烷基胺基(例如N-甲基胺基)、羥基-低碳烷基胺基(例如2-羥基乙基胺基或2-羥丙基)、低碳烷氧基低碳烷基(例如甲氧基乙基)、苯基-低碳烷基胺基(例如芐基胺基)、N,N-二-低碳烷基胺基、N-苯基-低碳烷基-N-低碳烷基胺基、N,N-二-低碳基烷苯基胺基、低碳烷醯基胺基(例如乙醯胺基)，或選自包括苯甲醯胺基及苯基-低碳烷氧羰基胺基之群之取代基，其中在各種情況下，該苯基係未經取代或特別係經硝基或胺基或亦可經鹵素、胺基、N-低碳烷基胺基、N,N-二-低碳烷基胺基、羥基、氰基、羧基、低碳烷氧羰基、低碳烷醯基、胺基甲醯基或胺基羰基胺基取代。經二取代之胺基亦為低碳伸烷基胺基，例如吡咯啶基、2-氧代基吡咯啶基或哌啶基；低碳氧雜伸烷基胺基，例如嗎啉基；或低碳氮雜伸烷基胺基，例如哌嗪基或經N-取代之哌嗪基，例如N-甲基哌嗪基或N-甲氧基羰基哌嗪基。
鹵素係特別為氟、氯、溴或碘，特定言之係氟、氯或溴。
經醚化之羥基係特別為C8至C20烷氧基，例如正癸氧基、低碳烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或第三丁氧基)、苯基-低碳烷氧基(例如芐氧基、苯氧基)、鹵素-低碳烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或1,1,2,2-四氟乙氧基)或經包括一或兩個氮原子之單或雙環雜芳基取代之低碳烷氧基，例如經咪唑基(例如1H-咪唑-1-基)、吡咯基、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基)、吡啶基(特別係2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基(特別係2-嘧啶基)、吡嗪基、異喹啉基(特別係3-異喹啉基)、喹啉基、吲哚基或噻唑基取代之低碳烷氧基。
經酯化之羥基係特別為低碳烷醯氧基、苯甲醯氧基、低碳烷氧基羰氧基(例如第三丁氧羰氧基)或苯基-低碳烷氧羰氧基(例如芐氧羰基氧基)。
經酯化之羧基係特別為例如第三丁氧羰基、異-丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基之低碳烷氧基羰基、苯基-低碳烷氧基羰基或苯氧基羰基。
醯基主要為烷醯基，特定言之係低碳烷醯基，例如乙醯。
經N-單或N,N-二取代之胺基甲醯基係特別經一或兩個獨立地選自低碳烷基、苯基-低碳烷基及羥基-低碳烷基，或低碳伸烷基、氧雜低碳伸烷基或在終端氮原子處視情況經取代之氮雜-低碳伸烷基之取代基取代。
包括零、一、兩或三個環氮原子及零或一個氧原子及零或一個硫原子之單或雙環雜芳基(其基團在各種情況下係未經取代或經單取代或多取代)係指雜環部分在使該雜芳基結合至式I之分子中之其餘部分之環中係不飽和的，且其係例如環，其中在該結合環中，而且視情況在任何并合環中，至少一個碳原子係由選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子置換；其中該結合環例如具有五至十二個(例如五或六個)環原子；且其可未經取代或經一或多個(特別係一或兩個)選自以上定義為芳基之取代基之群之取代基取代，大多數係例如經低碳烷基(例如甲基)、低碳烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)或羥基取代。例如該單或雙環雜芳基係選自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹啉基、喋啶基、吲基、3H-吲哚基、吲哚基、異吲哚基、吲哚基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、呋呫基、苯并[d]吡唑基、噻吩基及呋喃基。例如該單或雙環雜芳基係選自由吡咯基、咪唑基(例如1H-咪唑-1-基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基)、吲唑基(特別係5-吲唑基)、吡啶基(特別係2-、3-或4-吡啶基)、嘧啶基(特別係2-嘧啶基)、吡嗪基、異喹啉基(特別係3-異喹啉基)、喹啉基(特別係4-或8-喹啉基)、吲哚基(特別係3-吲哚基)、噻唑基、苯并[d]吡唑基、噻吩基及呋喃基組成之群。在本發明之一示例性實施例 中，該吡啶基係在氮原子之鄰位上經羥基取代，且因此至少部分係以對應之互變異構體(其係吡啶(1H)2-酮)之形式存在。在另一示例性實施例中，該嘧啶基係在位置2及4中均經羥基取代，且因此其係以多種互變異構形式存在，例如作為嘧啶-(1H,3H)2,4-二酮。
雜環基係特別為具有一或二個選自包括氮、氧及硫之群之雜原子之五、六或七員雜環系統，其可為不飽和或完全或部分飽和，且其係未經取代或特別經低碳烷基(例如甲基)、苯基-低碳烷基(例如芐基)、氧代基或雜芳基(例如2-哌嗪基)取代；雜環基係特別為2-或3-吡咯啶基、2-氧代-5-吡咯啶基、哌啶基、N-芐基4-哌啶基、N-低碳烷基-4-哌啶基、N-低碳烷基-哌嗪基、嗎啉基(例如2-或3-嗎啉基)、2-氧代-1H-氮呯-3-基、2-四氫呋喃基或2-甲基-1,3-二氧戊環-2-基。
鹽係特別為式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽。例如從具有鹼性氮原子之式I化合物用例如有機或無機酸形成酸加成鹽之此等鹽，特別係該等醫藥上可接受之鹽。適宜之無機酸包括(但不限於)氫鹵酸，例如鹽酸、硫酸或磷酸。
適宜之有機酸係例如羧酸、膦酸、磺酸或胺基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富馬酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、胺基酸(例如麩胺酸或天冬胺酸)、馬來酸、羥基馬來酸、甲基馬來酸、環己烷羧酸、金剛烷酸、苯甲酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、鄰苯二甲 酸、苯基乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷或乙烷磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-環己基胺基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-胺基磺酸或其他有機質子酸，例如抗壞血酸。
一種有用之尼羅替尼之鹽係尼羅替尼鹽酸鹽單水合物或4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)胺基]苯甲醯胺鹽酸鹽水合物。適宜之尼羅替尼之鹽及其多晶型係更一般地揭示於WO 2007/015870及WO 2007/015871中。
如本文所使用術語「醫藥組合物」意指例如含有特定量之治療性化合物之混合物，例如於醫藥上可接受之載體中給藥至哺乳動物(例如人類)以治療激酶依賴性疾病之治療上有效量之治療性化合物。
如本文所使用術語「醫藥上可接受」係指在合理之醫學判斷範圍內之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型，彼等係適宜於與哺乳動物，特別係人類之組織接觸，而在合理的效益/風險比相稱下無過度毒性、刺激性、過敏性反應及其他問題併發症。
該醫藥組合物中之治療性化合物之濃度係以例如為治療上之有效量之含量存在，其取決於該藥物之吸收、失活度及排泄率以及一般技術者已知之其他因素。此外，應注意劑量值亦隨待減輕之病狀之嚴重度而變化。應進一步瞭解，對於任何特定之接受者，隨著時間之推移應根據個別 需要及給藥或監督該醫藥組合物之給藥者之專業判斷來調節特定之劑量方案。該治療性化合物可一次性給藥，或可分成多個較小之劑量在不同之時間間隔下給藥。因此，適當量，例如適當之治療上有效量為一般技術者所知。
例如，該治療化合物之劑量係在每天接受者每千克體重約0.1至約100 mg範圍內。或者可給予較低劑量，例如每天每千克體重0.5至100 mg、0.5至50 mg或0.5至20 mg之劑量。該醫藥上可接受之鹽之有效劑量範圍可基於欲遞送之活性部分之重量計算。如該鹽本身展現活性，則可使用該鹽之重量或熟習此項技術者已知之其他方式如上估計有效劑量。
如本文所用，術語「立即釋放」係指該治療化合物之大部分之快速釋放，例如在口服後相當短時間內，例如在1小時、40分鐘、30分鐘或20分鐘內，大於約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%或約90%。立即釋放之特別有用條件係在口服後三十分鐘內至少或等於約80%之治療化合物釋放。特定治療化合物之特定立即釋放條件將為一般技術者識別或已知。
如本文所用，術語「延遲時間」係指在口服後治療化合物之大部分延遲釋放之一段時間。
如本文所用，術語「賦形劑」係指醫藥上可接受之成分，其通常用於製備顆粒及/或固體口服劑量調配物之醫藥技術。賦形劑類別之實例包括(但不限於)黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、安定劑、填充劑及稀釋劑。一般技 術者可藉由常規實驗而無任何過度負擔的情況下對於顆粒及/或固體口服劑型之特定所需性質選擇一或多種上述賦形劑。所使用之各賦形劑之量係在此技術之常規範圍內變化。以引用之方式全部併入本文之以下參考文獻揭示用於調配口服劑型之技術及賦形劑。參見The Hanabook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人Eds.,American Pharmaceuticals Association(2003)；及Remington：the Science and Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro,Ed.,Lippincott Williams & Wilkins(2000)。
在本發明之一示例性實施例中，藉由滾輪壓實尼羅替尼錠劑核心及以官能性聚合物膜塗覆該尼羅替尼錠劑核心製備本發明之固體劑型之尼羅替尼，其中該固體劑型之崩解延遲4至15分鐘。
本發明亦提供一種藉由將該組合物或本發明之醫藥組合物分別給藥至動物或患者增加生物可利用性之方法，其中經增加之生物可利用性係藉由將本發明之該組合物或該醫藥組合物之Cmax值或AUC值與本發明所揭示之組合物比較來確定。較佳而言，該方法增加至少1.3倍，較佳係至少兩倍，更佳係至少三倍之經給藥之動物或患者中之藥物之生物可利用性。
在該方法之一較佳之實施例中，本發明之該組合物或該醫藥組合物分別包括4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺且當與市售、可購買之由Novartis製造之TasignaTM硬明 膠膠囊中之4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺比較時，其具有可相比擬的生物可利用性。當表示為針對Cmax及AUC之測試值(本發明之調配物)與參考值(TasignaTM膠囊調配物)之間之比率時，可相比擬係定義為90% CI之Cmax及在0.8與1.25之範圍內之AUC。
生物可利用性可由熟習此項技術者藉由常規方法來測量。例如錠劑、膠囊、液體、粉劑等係口服給予至人類或動物，且測量血中之濃度。
根據本發明之該組合物或該醫藥組合物可亦包括一或多種黏合劑、填充劑、潤滑劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、防腐劑、緩衝劑、潤濕劑、發泡劑及其他賦形劑。此等賦形劑在此項技術中係已知的。填充劑之實例係乳糖單水合物、無水乳糖、微晶纖維素(例如Avicel® PH101及Avicel® PH102，微晶纖維素及經矽化之微晶纖維素(ProSolv SMCC®))及多種澱粉；黏合劑之實例係多種纖維素及交聯聚乙烯吡咯啶酮。適宜之潤滑劑(包括作用於待壓縮之粉末之流動性之劑)係膠體二氧化矽(例如Aerosil®200)、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及矽膠。甜味劑之實例可為任何天然或人造甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環己基胺基磺酸鹽、阿斯巴甜、三氟蔗糖、麥芽糖醇及安賽蜜。調味劑之實例係Magnasweet®(MAFCO的商標)泡泡糖口味及水果香精及其類似物。適宜之稀釋劑包括醫藥上可接受之惰性填料，例如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫 鈣、醣類及/或上述之任何之混合物。稀釋劑之實例包括微晶纖維素，例如Avicel® PH101及Avicel® PH102；乳糖，例如乳糖單水合物、無水乳糖及Pharmatose® DCL21；磷酸氫鈣，例如Emcompress®；甘露糖醇；澱粉；山梨糖醇；蔗糖；及葡萄糖。發泡劑之實例係發泡組合，例如有機酸及碳酸鹽或碳酸氫鹽。
尼羅替尼展示結合>45%之高載藥量之壓縮性問題，該調配物亦易於黏結且挑模，從而需要較高的硬脂酸鎂之含量。如果不存在適宜之黏合劑，該調配物亦具有脆性問題。為了克服所有這些挑戰，該調配物需要呈其最佳量之經選擇之賦形劑。
在一實施例中，本發明之核心錠劑包括基於該錠劑之重量30至70 wt%之含量之尼羅替尼、基於該錠劑之重量在20至60 wt%之範圍內作為填料之Avicel® PH102(微晶纖維素)、在2至6 wt%之範圍內作為黏合劑之HPCEXF、在2至14 wt%之範圍內作為超級崩解劑之交聯聚維酮、在0.25至4 wt%之範圍內作為助流劑或流動增強劑之Aerosil、在0.25至2 wt%之範圍內作為顆粒內(I)組分之硬脂酸鎂及在0.7至3.5 wt%之範圍內作為顆粒外(II)組分之硬脂酸鎂。
在一實施例中，該組合物係口服固體劑型。該口服固體劑型包括錠劑、丸劑、膠囊、粉劑。該口服液體劑型包括溶液及懸浮液。在一實施例中，該固體劑型係經聚合膜塗覆之錠劑。
可用於延遲該錠劑之初始釋放之不同類別之聚合物係選 自：羥丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基乙基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、聚乙烯吡咯啶酮(例如K30、K90)、聚乙酸乙烯酯、Kollidon VA 64{共聚維酮或(聚醋酸乙烯酯40%及聚乙烯吡咯啶酮60%}、Kollidon SR(聚醋酸乙烯酯80%及聚乙烯吡咯啶酮20%)、甲基丙烯酸(聚合物和接枝共聚合物)、卡波姆聚合物(例如卡波姆971P NF，卡波姆974P NF)、矽酸鎂鋁、山嵛酸/二山嵛酸甘油酯(Compritol®，乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素(HPMC AS)及鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素(HPMC-P)。
在一態樣中，本發明提供一種製造該組合物之方法，其包括摻合尼羅替尼及賦形劑且滾輪壓實彼等以形成顆粒之步驟。將該等顆粒壓製成錠劑或丸劑。隨後用聚合物塗料膜塗覆該尼羅替尼錠劑核心至多種厚度，以在崩解前提供延遲時間。
提供以下實例以說明本發明。然而應瞭解，本發明不限制於在以下實例中所描述之具體條件或細節。該等以下實施例係說明性的，但不作為限制本文所描述之本發明之範疇。該等實例僅用以建議實施本發明之方法。
用於各實例之由該醫藥組合物之重量百分比表示之成分之數量係在位於該等分別描述之後之分別表中提出。對於膠囊，當計算該醫藥組合物之重量(即該膠囊填充物重量)時，該膠囊殼本身之重量係從計算中排除。
實例1：尼羅替尼錠劑核心
尼羅替尼錠劑核心(調配物A)之一個實例係總結於表1 中。藉由滾輪壓實製備該尼羅替尼錠劑核心。相較可購買之使用濕式造粒技術所開發之尼羅替尼膠囊調配物，本發明之藉由滾輪壓實所製備之尼羅替尼錠劑核心始終提供展示極佳壓縮特性之尼羅替尼錠劑核心，其包括(但不限於)6至10 kp之壓縮窗、具有低脆度之錠劑核心、快速崩解時間(1至2分鐘)及可在高速下壓縮之錠劑核心。
50 mg及100 mg之單位劑量亦係由尼羅替尼錠劑核心調配物A製造。該等單位劑量係與200 mg、300 mg及400 mg單位劑量呈比例製備。
實例2：尼羅替尼錠劑核心
尼羅替尼錠劑核心(調配物B)之另一實例係總結於表2中。藉由滾輪壓實製備尼羅替尼錠劑核心。相較可購買之使用濕式造粒技術所開發之尼羅替尼膠囊調配物，本發明之藉由滾輪壓實所製備之尼羅替尼錠劑核心始終提供展示 極佳壓縮特性之尼羅替尼錠劑核心，其包括(但不限於)6至10 kp之壓縮窗、具有低脆度之錠劑核心、快速崩解時間(1至2分鐘)及可在高速下壓縮之錠劑核心。
50 mg及100 mg之單位劑量亦係由尼羅替尼錠劑核心調配物A製造。該等單位劑量係與200 mg、300 mg及400 mg單位劑量呈比例製備。
製造方法
將尼羅替尼與Aerosil 200 PH、HPC EXF及交聯聚維酮混合。添加微晶纖維素且摻合該混合物。隨後將該經摻合之混合物經#16至#35之濾網篩選。將硬脂酸鎂(I)添加至過篩之混合物且將其再次摻合以分配硬脂酸鎂。在50 mm滾輪壓實器上使用15至40 kN之壓實力來滾輪壓實此混合物。隨後經由篩子(10至18 US篩目之範圍)研磨該等帶狀 物。將經研磨之顆粒與硬脂酸鎂(II)摻合以分配硬脂酸鎂。
溶解
兩步驟溶解條件係用於以下尼羅替尼錠劑核心(調配物A及B)、經濕式造粒之尼羅替尼調配物膠囊及尼羅替尼膠囊調配物：37℃；步驟1，0至60分鐘，500 ml之pH 2緩衝液，步驟2，>60分鐘，1000 ml之pH 6.8之緩衝液；在75 rpm下之攪棒。
本發明之由經滾輪壓實之尼羅替尼調配物A及B製備之尼羅替尼錠劑核心與該可購買之尼羅替尼膠囊調配物比較(圖1)，展示快速崩解時間(<2 min)，其無關壓縮力及該錠劑之硬度。對於與該商業尼羅替尼膠囊調配物生物等效之本發明之尼羅替尼錠劑核心，需要溶解延遲時間來延遲該尼羅替尼錠劑核心之崩解時間。使用基於官能性聚合物在核心錠劑上之塗覆獲得此延遲時間(4至12分鐘)，防止該等錠劑在延遲時間之前崩解。
經膜塗覆之尼羅替尼錠劑核心
經膜塗覆之尼羅替尼錠劑之組合物係總結於表3中。由尼羅替尼調配物A及B製備經膜塗覆之尼羅替尼錠劑核心。
膜塗層厚度可基於尼羅替尼錠劑核心之增重而變化。觀察到崩解時間隨著對應之膜塗料增重而增加。
歐巴代白色、黃色及紅色賦予該等錠劑淺黃色且彼等僅為美觀價值為存在，而HPMC E50係延遲該崩解時間之官能性聚合物。
該官能性塗料提供具有以下特性之獨特溶解曲線：
1)在pH 2.0下，在900 ml中對於7%官能性塗料增重，觀察到以下溶解曲線：
˙在5分鐘時溶解0至8%
˙在10分鐘時溶解20至30%
˙在15分鐘時溶解35至45%
˙在30分鐘時溶解45至60%
2)在pH 2.0下，在900 ml中對於10%官能性塗料增重，觀察到以下溶解曲線：
˙在5分鐘時溶解0至5%
˙在10分鐘時溶解10至25%
˙在15分鐘時溶解25至45%
˙在30分鐘時溶解45至55%
3)在pH 2.0下，在900 ml中對於13%官能性塗料增重，觀察到以下溶解曲線：
˙在5分鐘時溶解0%
˙在10分鐘時溶解2至10%
˙在15分鐘時溶解20至35%
˙在30分鐘時溶解45至55%
人類PK結果
在第一個研究中，測試人類中之不含任何官能性塗料之該錠劑調配物。該等結果係如以下所提供者。
從以上可看出沒有調配物係與該參考物(市售之膠囊調配物)生物等效，而全部劑型展示較該參考物(市售之膠囊調配物)更高之Cmax，而Cmax之比率係不相稱地高於AUC之比率。
在另一研究中，對於BE測試具有10%膜塗料之300 mg RC變體且該等結果係如下所示。
該等變體BB(具有10%膜塗料之RC1)及變體CC(具有10%膜塗料之RC2)之PK結果：
對於300 mg濃度而言，具有官能性膜塗覆之RC1及RC2變體證實生物等效性。
圖1總結相較尼羅替尼膠囊之尼羅替尼錠劑(濕式造粒及滾輪壓實)之溶解速率。
圖2總結經塗覆膜之尼羅替尼錠劑(7至10%之膜塗料)在pH 2.0下之溶解速率。
圖3總結經塗覆膜之尼羅替尼錠劑(10至13%之膜塗料)在pH 2.0下之溶解速率。
圖4總結由滾輪壓實所製備之經膜塗覆之尼羅替尼錠劑(10%之膜塗料)與由濕式造粒所製備之未塗覆之尼羅替尼錠劑相比在pH 2.0下之溶解速率。
圖5總結針對不同尼羅替尼固體劑型之平均尼羅替尼濃度對時間之曲線之比較。

Claims (17)

  1. 一種固體劑型，其為經膜塗覆之錠劑形式，其包括：(i)核心，其包括4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺(尼羅替尼)或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑；及(ii)在尼羅替尼核心上之至少一種聚合物塗層，其中該聚合物塗層包含聚合物，其係羥丙基甲基纖維素，且其中該塗層係佔該固體劑型之7至13%。
  2. 如請求項1之固體劑型，其中該塗層係佔7至10%。
  3. 如請求項1之固體劑型，其中該塗層係佔10至13%。
  4. 如請求項1、2或3之固體劑型，其中該固體劑型之崩解延遲4至15分鐘。
  5. 如請求項1、2或3之固體劑型，其中在pH 2.0下於5分鐘後0至8%之該固體劑型溶解。
  6. 如請求項1、2或3之固體劑型，其中在pH 2.0下於30分鐘後45至60%之該固體劑型溶解。
  7. 如請求項1、2或3之固體劑型，其具有與硬明膠膠囊相等之禁食狀態生物可利用性，其中當與包括4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽之膠囊比較時，其Cmax及AUC係在生物相等範圍內。
  8. 如請求項1、2或3之固體劑型，其中該尼羅替尼之醫藥上可接受之鹽係尼羅替尼鹽酸鹽單水合物。
  9. 如請求項1、2或3之固體劑型，其中尼羅替尼核心包括基於該錠劑之重量：30至70wt%之尼羅替尼、在20至60wt%範圍內作為填料之Avicel® PH102(微晶纖維素)、在2至6wt%範圍內作為黏合劑之HPC EXF、在2至14wt%範圍內作為超級崩解劑之交聯聚維酮、在0.25至4wt%範圍內作為助流劑或流動增強劑之Aerosil、在0.25至2wt%範圍內作為顆粒內(I)組分之硬脂酸鎂及在0.7至3.5wt%範圍內作為顆粒外(II)組分之硬脂酸鎂。
  10. 一種經膜塗覆之尼羅替尼錠劑，其係由以下所組成：i)43.60%之AMN107 HCl；ii)35.61%之Avicel PH102；iii)2.73%之HPC EXF；iv)5.45%之交聯聚維酮；v)0.91%之Aerosil 200；vi)2.61%之硬脂酸鎂；vii)1.52%之羥丙基甲基纖維素E50；viii)7.32%之歐巴代(Opadry)白色；ix)0.24%之歐巴代黃色；及x)0.01%之歐巴代紅色；其中該等%數值係關於i)至x)之賦型劑的重量%。
  11. 一種經膜塗覆之尼羅替尼錠劑，其係由以下所組成：i)43.57%之AMN107 HCl；ii)31.95%之Avicel PH102；iii)2.73%之HPC EXF； iv)9.08%之交聯聚維酮；v)0.91%之Aerosil 200；vi)2.61%之硬脂酸鎂；vii)0.48%之PEG4000；viii)3.23%之羥丙基甲基纖維素E50；ix)5.20%之歐巴代(Opadry)白色；x)0.17%之歐巴代黃色；及xi)0.08%之歐巴代紅色；其中該等%數值係關於i)至xi)之賦型劑的重量%。
  12. 一種製備包括無定型4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺(尼羅替尼)或其醫藥上可接受之鹽之固體劑型之方法，其包括以下步驟：(i)滾輪壓實包括4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥上可接受之鹽及賦形劑之核心；及(ii)用至少一種聚合物塗覆該核心。
  13. 如請求項12之方法，其中該固體劑型係錠劑。
  14. 如請求項13之方法，其中該聚合物係羥丙基甲基纖維素。
  15. 如請求項14之方法，其中該固體劑型之崩解延遲4至15分鐘。
  16. 如請求項12至15中任一項之方法，其中該核心包括基於該錠劑之重量：30至70wt%之尼羅替尼、在20至60wt% 範圍內作為填料之Avicel® PH102(微晶纖維素)、在2至6wt%範圍內作為黏合劑之HPC EXF、在2至14wt%範圍內作為超級崩解劑之交聯聚維酮、在0.25至4wt%範圍內作為助流劑或流動增強劑之Aerosil、在0.25至2wt%範圍內作為顆粒內(I)組分之硬脂酸鎂及在0.7至3.5wt%範圍內作為顆粒外(II)組分之硬脂酸鎂。
  17. 如請求項12至15中任一項之方法，其中4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺之醫藥上可接受之鹽係鹽酸鹽。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
CZ2017821A3 (cs) 2017-12-20 2019-07-03 Zentiva, K.S. Léková forma obsahující krystalický nilotinib
JP7378279B2 (ja) * 2019-11-18 2023-11-13 日本化薬株式会社 ニロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法
JP7489849B2 (ja) 2020-07-20 2024-05-24 日本化薬株式会社 ニロチニブ錠剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100136097A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GT200600315A (es) 2005-07-20 2007-03-19 Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida
GT200600316A (es) 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
IN2011CH01887A (zh) * 2011-06-02 2012-12-14

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100136097A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kleinebudde Peter;"Roll compaction/dry granulation:pharmaceutical applications";European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2004,vol.58,pages 317~326. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP6275645B2 (ja) 2018-02-07
CN103930094A (zh) 2014-07-16
IN2014DN03416A (zh) 2015-06-26
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