PT1912973E

PT1912973E - Formas cristalinas de 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5 trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida

Info

Publication number: PT1912973E
Application number: PT06800109T
Authority: PT
Inventors: Wen-Chung Shieh; Paul Allen Sutton; Paul W Manley; Piotr H Karpinski; Raeann Wu; Stephanie Monnier; Joerg Brozio
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-07-20
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2012-09-03
Also published as: CA2614334C; EP2543665A3; JP5289948B2; SI2284167T2; JP2014221831A; ES2623608T3; JP2013018789A; HRP20170634T4; IL188189A0; GT200600315A; US20130023548A1; HN2008000311A; DK2284167T4; CY1113076T1; HRP20120573T1; ES2386974T3; EP2535337A1; UA94234C2; HUE031791T2; EP1912973B1

Description

ΡΕ1912973 1 DESCRIÇÃO "FORMAS CRISTALINAS DE 4-METIL-N-[3-(4-METIL-IMIDAZOL-l-IL)-5-TRIFLUOROMETIL-FENIL]-3-(4-PIRIDIN-3-IL-PIRIMIDIN-2- ILAMINO)-BENZAMIDA"

Antecedentes da Invenção.

Campo da Invenção. A invenção, definida em detalhe nas Reivindicações (que são aqui incorporadas como referência) e abaixo, relaciona-se com formas cristalinas ou polimorfos de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, bem como com métodos de os preparar e com composições farmacêuticas que os incluem. São divulgados métodos de tratamento que os utilizam. Técnica Anterior Relacionada. 0 polimorfismo denota a existência de mais do que uma estrutura cristalina de uma substância. Esta capacidade de uma substância quimica para cristalizar em mais do que uma modificação cristalina pode ter um efeito profundo no tempo de armazenamento, solubilidade, propriedades de formulação, e propriedades de processamento de um fármaco. 2 ΡΕ1912973

Adicionalmente, a acção de um fármaco pode ser afectada pelo polimorfismo da molécula do fármaco. Polimorfos diferentes podem ter diferentes taxas de absorção no organismo, conduzindo a uma actividade biológica menor ou maior do que o desejado. Em casos extremos, um polimorfo indesejado pode até apresentar toxicidade. A ocorrência de uma forma polimórfica desconhecida durante o fabrico pode ter um impacto enorme. A compreensão e o controlo do polimorfismo, então, proporcionam uma vantagem inegável na apresentação de novos fármacos no mercado. Primeiro que tudo, a previsão de quaisquer possíveis polimorfos para um fármaco pode ser utilizada para diminuir a possibilidade de contaminação, durante o fabrico ou armazenamento do fármaco, por outras formas polimórficas. 0 insucesso no controlo da contaminação pode ter consequências potencialmente fatais em alguns casos. A cristalização de um polimorfo indesejado durante o fabrico pode significar semanas ou até meses de tempo de inactividade na produção enquanto os cientistas procuram e corrigem a causa da nova forma cristalina ou se entregam a um novo ciclo de testes para obter a aprovação para a nova forma.

Em segundo lugar, a compreensão de quais estruturas cristalinas são possíveis, em alguns casos permite aos investigadores maximizarem as propriedades desejadas de um composto, tais como a solubilidade, propriedades de formulação, propriedades de processamento, e tempo de 3 ΡΕ1912973 armazenamento. A compreensão destes factores cedo durante o desenvolvimento de um novo fármaco pode significar um fármaco mais activo, mais estável, ou fabricado de forma mais barata. 0 composto 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida com a fórmula

está descrito na Patente WO 2004/005281 Al, por exemplo, no Exemplo 92. São atribuídas valiosas propriedades farmacológicas a este composto; assim, ele pode ser utilizado, por exemplo, como um inibidor da proteína quinase útil na terapia para doenças que respondam à inibição da actividade da proteína quinase. O conhecimento das potenciais formas polimórficas da 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é útil no desenvolvimento de uma forma de dosagem adequada, porque o insucesso na utilização de uma única 4 ΡΕ1912973 forma polimórfica durante estudos clínicos ou de estabilidade pode resultar em a forma de dosagem exacta utilizada ou estudada não ser comparável de um lote para o outro. Uma vez escolhida, é importante que uma forma polimórfica possa ser preparada de forma reprodutível e que permaneça inalterada durante prolongados periodos de tempo na forma de dosagem desenvolvida. É também desejável ter um processo para produzir 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida com elevada pureza dado que a presença de impurezas pode produzir efeitos tóxicos indesejados. A Patente WO 2004/005281 AI não proporciona de todo informação acerca de possíveis modificações cristalinas da 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. O composto é recristalizado a partir de uma mistura de tetra-hidrofurano e acetato de etilo, mas a Patente WO 2004/005281 AI não dá indicações sobre se a recristalização particular nela utilizada é para ser aplicada ou se condições particulares possam ser adoptadas para modificar a forma cristalina alcançada. Foi agora surpreendentemente descoberto que as diferentes modificações cristalinas (novas formas polimórficas de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- 1- il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-

2- ilamino)-benzamida), caracterizadas abaixo, podem ser preparadas pela escolha de condições do processo especialmente seleccionadas, por exemplo, a escolha do sistema de solventes, duração da cristalização, etc.. A Patente WO 5 ΡΕ1912973 2005/039586 e Weisberg et al., Câncer Cell, XX, Vol. 7, N°. 2, 2005, páginas 129-141, também mencionam o composto mas não são exemplificados ou divulgados especificamente sais.

Sumário da Invenção A presente divulgação descreve formas cristalinas substancialmente puras da base livre de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. A presente invenção está também dirigida para formas cristalinas substancialmente puras do cloridrato (e também divulga sais sulfato) de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como reivindicado e descrito abaixo. A invenção está adicionalmente dirigida para composições farmacêuticas incluindo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de uma forma de sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida da presente invenção; e (b) pelo menos um portador, diluente, veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. 6 ΡΕ1912973 A presente divulgação também descreve um método para tratar uma doença que responda a uma inibição da actividade da proteína quinase, incluindo o passo de administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, ou de um seu sal, da presente invenção.

Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra os padrões de difracção de raios X pelo método dos pós (XRPDs) para as formas A e B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida. A Figura 2 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós (XRPD) para a forma A do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 3 mostra o espectro de infravermelho por transformada de Fourier (FT-IR) para a forma A do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- 7 ΡΕ1912973 benzamida registado numa suspensão espessa em Nujol entre duas placas de KBr utilizando um instrumento Bruker IFS-55. A Figura 4 mostra o espectro de Raman por transformada de Fourier (FT-RAMAN) para a forma A do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida registado utilizando um instrumento Bruker RFS-100. A Figura 5 mostra as curvas de termogravimetria e de análise térmica diferencial para a forma A do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 6 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma A' do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 7 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma A" do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 8 mostra o padrão de difracção de raios ΡΕ1912973 X pelo método dos pós para a forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 9 mostra o espectro de FT-IR para a forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imi- dazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-piri-midin-2-ilamino)-benzamida registado numa suspensão espessa em Nujol entre duas placas de KBr utilizando um instrumento Bruker IFS-55. A Figura 10 mostra o espectro de FT-RAMAN para a forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imi- dazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-piri-midin-2-ilamino)-benzamida registado utilizando um instrumento Bruker RFS-100. A Figura 11 mostra as curvas de termogravimetria e de análise térmica diferencial para a forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 12 o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma B' do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. 9 ΡΕ1912973 A Figura 13 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma SB do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 14 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma SB' do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 15 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma C do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 16 mostra o espectro de FT-IR para a forma C do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imi dazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-piri-midin-2-ilamino)-benzamida registado numa suspensão espessa em Nujol entre duas placas de KBr utilizando um instrumento Bruker IFS-55. A Figura 17 mostra o espectro de FT-RAMAN para a forma C do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imi dazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-piri- 10 ΡΕ1912973 midin-2-ilamino)-benzamida registado utilizando um instrumento Bruker RFS-100. A Figura 18 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma C' do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 19 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma Sc do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 20 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para uma mistura da forma D e da forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imi-dazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-piri-midin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 21 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma SE do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção. A Figura 22 mostra o padrão de difracção de raios 11 ΡΕ1912973 X pelo método dos pós (XRPD) para a forma amorfa do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. A Figura 23 mostra o espectro de FT-IR para a forma amorfa do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida registado numa suspensão espessa em Nujol entre duas placas de KBr utilizando um instrumento Bruker IFS-55. A Figura 24 mostra o espectro de FT-RAMAN para a forma amorfa do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida registado utilizando um instrumento Bruker RFS-100. A Figura 25 mostra o padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para as formas A e B do sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil- fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Descrição Detalhada da Invenção A base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, o cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- 12 ΡΕ1912973 pirimidin-2-ilamino)-benzamida e o sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piri-din-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida podem ser obtidos em várias formas cristalinas. Estas "formas cristalinas" (ou "modificações cristalinas", ou "formas polimórficas", ou "polimorfos", como os termos que aqui serão utilizados intermutavelmente) diferem em relação à estabilidade termodinâmica, parâmetros físicos, estrutura de raios X e processos de preparação. Enquanto o polimorfismo se refere classicamente à capacidade de um composto para cristalizar em mais do que uma espécie de cristal distinta (tendo estrutura química idêntica mas propriedades físico-químicas bastante diferentes), o termo pseudopolimorfismo é aplicado tipicamente a formas cristalinas de solvato e hidrato. Para o propósito da invenção, no entanto, tanto os polimorfos verdadeiros como os pseudopolimorfos, isto é, as formas hidrato e solvato, estão incluídas no objectivo de "formas cristalinas". Adicionalmente, "amorfo" refere-se a um estado sólido desordenado. Deverá ser referido que amostras diferentes de uma particular forma cristalina partilharão os mesmos picos principais do padrão de XRPD, mas que poderão haver variações nos padrões de difracção de raios X pelo método dos pós em relação a picos menores. Adicionalmente, a expressão "cerca de" em relação aos valores dos máximos dos espectros de XRPD (em °) significa geralmente dentro de 0,3°, mais preferencialmente dentro de 0,2°, e com a máxima preferência dentro de 0,1° do valor dado; alternativamente, o termo "cerca de" significa (neste e em todos os contextos) dentro de um erro padrão aceitável 13 ΡΕ1912973 da média, quando considerado por um perito médio na técnica. Como aqui se utiliza, os termos "isolado" e/ou "substancialmente puro" siqnificam que mais do que 50% da 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-l-il)-5-trifluorometil-fe-nil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida ou do seu sal cristalinos estão presentes numa das formas aqui descritas e, preferencialmente, pelo menos 70%, mais preferencialmente pelo menos 80%, e com a máxima preferência estão presentes pelo menos 90% de uma das formas cristalinas aqui descritas. A presente divulgação também descreve uma forma cristalina substancialmente pura A da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. A forma A da base livre é ligeiramente higroscópica (absorção de água máxima de menos do que 2% a 25 °C até 80% de humidade relativa) e solubilidade bastante baixa numa solução aquosa tampão, isto é, 2 mg/L a pH 6,8 e >200 mg/L a pH 1,0; o comportamento higroscópico é reversível. As propriedades térmicas básicas da forma A' foram estudadas por análise termogravimétrica (TGA) e por calorimetria diferencial de varrimento (DSC) e são como se segue:

Quadro 1. Propriedades Térmicas da Base Livre da Forma A.

Ponto de Fusão (inicio) -232 °C Temperatura de decomposição >300 °C Perda na secagem <0,10% (T.A. 200 °C) 14 ΡΕ1912973 0 padrão de difracção de raios X pelo método dos pós da base livre da forma A apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 9,2°, 13,1°, 13,9°, 16,7°, 17,9°, 18,4°, 19,8°, 24,1° e 25,8° (graus 2Θ) . 0 termo "cerca de" aplica-se a cada um dos máximos enumerados para esta e todas as formas relacionadas nesta invenção ou divulgação. Uma particularmente divulgada forma A cristalina substancialmente pura da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fe-nil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada pelo espectro de XRPD da Figura 1. A segunda forma de realização da presente invenção está dirigida para uma forma B cristalina substancialmente pura da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. A forma B da base livre não é higroscópica (máxima absorção de água de menos do que 0,2% a 25 °C até 80% de humidade relativa) e tem uma solubilidade bastante baixa numa solução aquosa tampão, isto é, 0,2 mg/L a pH 6,8, 2,8 mg/L a pH 2,8 e 839 mg/L a pH 1,0; o comportamento higroscópico é reversível. As propriedades térmicas básicas da forma B foram estudadas por análise termogravimétricas e por calorimetria diferencial de varrimento e são como se segue: 15 ΡΕ1912973

Quadro 2. Propriedades Térmicas da Base Livre da Forma B.

Ponto de Fusão (inicio) ~245 °C Temperatura de decomposição >300 °C Perda na secagem <0,12% (T.A. 200 °C) 0 padrão de difracção de raios X pelo método dos pós da base livre da forma B apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 4,3°, 6,8°, 1,2°, 13,5°, 14,5°, 17,4°, 19,6° e 26,7° (graus 2Θ) .

Uma particularmente divulgada forma B cristalina substancialmente pura da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin- 3- il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada pelo espectro de XRPD da Figura 1.

Adicionalmente, várias formas de sal isoladas de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida também têm mostrado apresentar polimorfismo, isto é, tenderão a cristalizar sob várias formas cristalinas. Por exemplo, cada um dos sais cloridrato e sulfato apresenta várias formas cristalinas distintas. Como aqui se utiliza, "sal" refere-se a um composto preparado pela reacção de um fármaco ácido ou básico orgânico com um ácido ou base mineral ou orgânico farmaceuticamente aceitável; os ácidos ou bases minerais ou orgânicos adequados farmaceuticamente 16 ΡΕ1912973 aceitáveis estão enumerados nos Quadros 1-8 no Handbook of Pharmaceutical Salts, P. H. Stahl and C. G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurique, páginas 334-345 (2002). O co-pendente Pedido de Patente dos Estados Unidos N.° 60/701 406 (Registo Processual N.° 4-34385), apresentado concorrentemente com este, visa sais e os métodos pelos quais os sais de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil- fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida podem ser preparados, respectivamente. A divulgação deste requerimento está aqui incorporada na sua totalidade como referência. As formas A, A', A", B, B', SB, SB', C, C', Sc, D e SE para o sal cloridrato podem ser caracterizadas pelos padrões de XRPD apresentados nas Figuras 2, 6-8, 12-15 e 18-21, respectivamente. As formas A e B para o sal sulfato podem ser caracterizadas pelos padrões de XRPD apresentados na Figura 25. Concordantemente, formas de realização adicionais da presente invenção estão direccionadas para cada uma destas formas cristalinas substancialmente puras dos sais referidos de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) - 5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

A forma A do sal cloridrato é um di-hidrato que tem uma cristalinidade relativamente pobre. Na presença de vapor de metanol, a forma A converte-se na forma B (descrita abaixo). Um varrimento por DSC da forma A indica que a di-hidratação da forma A (tipicamente acima de 77 °C) é complexa; um evento endotérmico final a cerca de 210 °C corresponde à fusão como se mostra por DSC, TGA e XRPD. A 17 ΡΕ1912973 XRPD a várias temperaturas apresenta uma forma intermédia entre cerca de 105-135 °C (Forma A' descrita mais abaixo), que é a forma correspondente mono-hidratada, e uma forma anidra (Forma A" descrita mais abaixo) foi obtida desde cerca de 135 °C e acima; após aquecimento até cerca de 205 °C, a forma A" retém a sua forma após se manter a cerca de 40 °C durante cerca de 30 minutos. O padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma A do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 8,5°, 11,0°, 11,5°, 17,2°, 18,8°, 19,2°, 20,8°, 22,1° e 26,0° (graus 2Θ) . Uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção está dirigida para uma forma A cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 2. O espectro por FT-IR da forma A do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é como se mostra na Figura 3. As bandas de IV principais são a cerca de: 3342, 2925, 2854, 1682, 1619, 1541, 1448, 1421, 1399, 1378, 1316, 1299, 1255, 1226, 1159, 1147, 1099, 1089, 930, 868, 798, 749, 708, e 693 cm-1. Numa forma de realização preferida da presente invenção, uma forma A cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- 18 ΡΕ1912973 metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-IR tendo pelo menos uma, mais preferencialmente pelo menos duas, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todas as bandas de IV referidas acima. 0 espectro de FT-RAMAN da forma A do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é como se mostra na Figura 4. As principais bandas de RAMAN são a cerca de: 3059, 2933, 1684, 1617, 1594, 1562, 1493, 1452, 1423, 1401, 1384, 1300, 1260, 1115, 1039, 1023, 997, 970, 807, 684, 627, 407, 318, 258, 227, 117, e 86 cm-1. Numa forma de realização preferida da presente invenção, uma forma A cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-RAMAN tendo pelo menos uma, mais preferencialmente pelo menos duas, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todas as bandas de RAMAN referidas acima. As curvas das análises por termogravimetria e térmica diferencial (TG-DTA) para a forma A do sal cloridrato estão apresentadas na Figura 5.

Formas cristalinas adicionais relacionadas com a forma A do sal cloridrato incluem a forma A' e a forma A", que representam um mono-hidrato da forma A e uma forma anidra da forma A, respectivamente. A Forma A' converte-se dentro de alguns minutos sob condições ambientes na forma 19 ΡΕ1912973 A. 0 padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma A' (mono-hidrato) do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 4,3°, 8,6°, 11,6°, 12,1°, 17,1°, 20,6°, 24,5°, 25,3°, 25,8°, 27,3° e 31,6° (graus 2Θ). Uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção está dirigida para uma forma A' cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 6. O padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma A" (anidra) do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 4,5°, 8,8 °, 11,5°, 11,9°, 13,0°, 14,4 °, 14,8°, 15,3°, 16,9°, 17,6°, 19,2°, 19,5°, 19,9°, 21,3C \ 24,6°, 25,4°, 26,4°, 27,9° e 31,5° (graus 2Θ). Uma forma de realização preferida da presente invenção está dirigida para uma forma A" cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 7. A forma B cristalina do sal cloridrato é um mono-hidrato que tem um conteúdo em humidade teórico de 3,1% e apresenta cristalinidade e estabilidade física 20 ΡΕ1912973 superiores em relação à forma A do sal cloridrato. Na presença de etanol, a forma B converte-se na forma A. Um varrimento por DSC da forma B apresenta um primeiro endotérmico a cerca de 100 °C-120 °C que corresponde a desidratação, isto é, à transição para uma forma B' cristalina anidra; A DSC também apresenta um segundo endotérmico a cerca de 190 °C que corresponde à fusão. A XRPD a várias temperaturas apresenta a forma B' anidra entre cerca de 145 °C-195 °C; após a fusão a cerca de 195 °C, a forma B' torna-se amorfa após se manter a cerca de 40 °C durante cerca de 30 minutos. A forma B' converte--se dentro de alguns minutos sob as condições ambientes na forma B. 0 padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma B do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 7,2°, 9,2°, 11,4°, 12,0°, 12,3°, 14,6°, 14,8°, 15,7°, 17,6°, 19,2°, 19,5°, 20,5°, 22,0°, 23,4°, 23,9°, 25,0°, 25,5°, 25,9°, 27,0° (graus 2Θ) . Uma forma de realização da presente invenção particularmente preferida está dirigida para uma forma B cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 8. O espectro por FT-IR da forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil- 21 ΡΕ1912973 fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é como se mostra na Figura 9. As bandas de IV principais são cerca de: 3211, 3058, 2925, 2854, 1676, 1614, 1587, 1454 1411, 1378, 1343, 1304, 1279, 1263, 1230, 1197, 1181, 1120 1089, 1046, 1033, 1005 , 905, 892, 874, 801, 755, 706, 695 cm-1. Numa forma de realização preferida da presente invenção, uma forma B cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-IR tendo pelo menos uma, mais preferencialmente pelo menos duas, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todas as bandas de IV referidas acima. 0 espectro de FT-RAMAN da forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é como se mostra na Figura 10. As principais bandas de RAMAN são a cerca de: 3078, 3026, 2975, 2930, 1672, 1610, 1602, 1593, 1541, 1476, 1451, 1400, 1385, 1332, 1303, 1263, 1251, 1210, 1089, 1046, 1033, 851, 802, 755, 660, 483, 456, 395, 355, 317, 217, 243, 198, 160, 148, e 114 cm-1. Numa forma de realização preferida da presente invenção, uma forma B cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-RAMAN tendo pelo menos uma, mais preferencialmente pelo menos duas, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todas as bandas de RAMAN referidas acima. As 22 ΡΕ1912973 curvas das análises por termogravimetria e térmica diferencial (TG-DTA) para a forma B do sal cloridrato estão apresentadas na Figura 11. 0 padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma B' (anidra) do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 7,2°, 9,2°, 11,5°, 12,0°, 13,9°, 14,3°, 15,4°, 17,6°, 18,6°, 20,3°, 21,7°, 22,5°, 23,2°, 24,7°, 24,9°, 25,2°, 26,0°, 26,6°, 27,5°, 28,2°, 29,2° e 30,0° (graus 2Θ). Uma forma de realização da presente invenção particularmente preferida está dirigida para uma forma B' cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 12. Exposto a humidade, a forma B' anidra converte-se de novo no mono-hidrato. De uma maneira geral, a forma B é favorecida em solventes com baixo conteúdo em humidade (<5%), e a forma A é favorecida em solventes com um alto conteúdo em humidade. A forma B do sal cloridrato pode ser produzida a partir de metanol; no entanto, parece que ela cristaliza primeiro como um solvato de metanol (forma SB descrita adicionalmente abaixo) que se converte então rapidamente na forma B mono-hidratada quando exposta ao ar. O solvato de metanol não se converte, no entanto, para a forma B se secado sob vácuo; a secagem ao ar é suficiente para a conversão para a forma B. 23 ΡΕ1912973

Uma forma de realização adicional da presente invenção está dirigida para a forma SB do sal cloridrato, que é um solvato de dimetanol correspondente à forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida; esta forma pode ser isolada apenas se protegida das condições ambientais, isto é, da humidade ambiente, que origina a conversão para a forma B mono-hidratada do sal cloridrato. 0 padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma SB do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 7,5°, 9,3°, 11,5°, 14,8°, 19,4°, 21,9°, 23,0°, 23,8°, 24,9°, 25,6°, 25,9°, 26,3° e 26,7° (graus 29). Uma forma de realização parti cularmente preferida da presente invenção está dirigida para uma forma SB cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 13. Uma outra forma cristalina relacionada é a forma SB', da qual se pensa ser um solvato de monometanol correspondente à forma B. O padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma SB' do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de 24 ΡΕ1912973 cerca de 7,5°, 9,3°, 11,6°, 12,4°, 13,4°, 13,8°, 14,9°, 19,7°, 20,2°, 22,0°, 23,0°, 23,9°, 24,2°, 25,1°, 26,0°, 26,8°, 29,3° e 30,7° (graus 2Θ) . Uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção está dirigida para uma forma SB' cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 14. A forma C do sal cloridrato é outro mono-hidrato. Na presença de vapor de metanol, a forma C converte-se na forma B. Um varrimento por DSC da forma C apresenta um primeiro endotérmico a cerca de 100 °C - 120 °C que corresponde a desidratação, isto é, à transição para uma forma C' cristalina anidra; A DSC também mostra um segundo endotérmico a cerca de 180 °C que corresponde à fusão. A XRPD a várias temperaturas apresenta a forma C' anidra entre cerca de 155 °C - 195 °C; após a fusão a cerca de 195 °C, a forma C' torna-se amorfa após se manter a cerca de 40 °C durante cerca de 30 minutos. O padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma C do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 6,6°, 7,0°, 8,9°, 11,2°, 11,8°, 13,3°, 14,0°, 17,3°, 18,4°, 20,0°, 22,1° e 23,0° (graus 2Θ) . Uma forma de 25 ΡΕ1912973 realização particularmente preferida da presente invenção está dirigida para uma forma C cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 15. 0 espectro de FT-IR da forma C do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é como se mostra na Figura 16. As principais bandas por IV são em cerca de: 3332, 2925, 2854, 1670, 1615, 1588, 1556, 1455, 1414, 1312, 1293, 1260, 1234, 1179, 1126, 1087, 1087, 1050, 1032, 886, 797, 758, e 696 cm-1. Numa forma de realização preferida da presente invenção, uma forma C cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-IR tendo pelo menos uma, mais preferencialmente pelo menos duas, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todas as bandas de IV referidas acima. 0 espectro de FT-RAMAN da forma C do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é como se mostra na Figura 17. As principais bandas de RAMAN são a cerca de: 3075, 2932, 1670, 1610, 1592, 1494, 1452, 1398, 1383, 1309, 1294, 1259, 1210, 1087, 1047, 1033, 1022, 852, 799, 639, 271, 244, 162, 100, e 85 cm-1. Numa forma de realização preferida da presente invenção, uma forma C cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 26 ΡΕ1912973 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-RAMAN tendo pelo menos uma, mais preferencialmente pelo menos duas, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todas as bandas de RAMAN referidas acima. A desidratação da forma C conduz a uma forma C' cristalina anidra. A forma C' converte-se dentro de alguns minutos, sob as condições ambientes, numa mistura das formas B e C. 0 padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma C' do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 6,7°, 6,9°, 9,1°, 11,4°, 12,0°, 13,8°, 14,2°, 24,8° e 25,8° (graus 2Θ). Uma forma de realização da presente invenção particularmente preferida está dirigida para uma forma C' cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 18.

Uma forma de realização adicional da presente invenção está dirigida para a forma Sc do sal cloridrato, que é um solvato em metanol correspondente à forma C do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. A forma C parece cristalizar primeiro 27 ΡΕ1912973 como um solvato de metanol (forma Sc) que se converte então rapidamente para a forma C mono-hidratada quando exposta ao ar. 0 solvato em metanol não se converte, no entanto, para a forma C se secada sob vácuo; a secagem ao ar é suficiente para a conversão para a forma C. 0 padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma Sc do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 6,5°, 1,3°, 9,1°, 10,8°, 12,1°, 13,0°, 14,5°, 14,9°, 18,9°, 19,4°, 24,2°, 25,0°, 25,4°, 26,2°, 27,4° e 28,4° (graus 2Θ) . Uma forma de realização da presente invenção particularmente preferida está dirigida para uma forma Sc cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 19.

Uma outra forma cristalina do sal cloridrato é a forma D. A forma D cristalina tem até agora sido obtida numa mistura com a forma B do sal cloridrato. O padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma D do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 5,1°, 8,4° e 9,8° (graus 2Θ); o padrão de XRPD também partilha os máximos da forma B referidos acima devido à presença da forma B em mistura com a forma D. Uma forma de realização 28 ΡΕ1912973 preferida da presente invenção está dirigida para uma forma D cristalina do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como se mostra na Figura 20. Uma forma de realização mais preferida inclui uma forma D cristalina substancialmente pura do sal cloridrato.

Uma ainda outra forma cristalina do sal cloridrato é a forma SE, que é um solvato em dimetilformamida do sal cloridrato. A forma SE pode ser obtida pelo tratamento tanto da forma C como da forma amorfa do sal cloridrato com vapor de dimetilformamida a, por exemplo, 25 °C. O padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma SE do sal cloridrato apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 3,4°, 4,5°, 5,1°, 5,8°, 7,2°, 9,3° , 10,1°, 12,9°, 13,3o, 13,8°, 14,8°, 15,7°, 17, 4o, 19,6°, 20,8°, 21,3°, 22,5°, 24,4°, 25,5°, 26,0°; 27,4 ° e 27,9° (graus 2Θ) . Uma forma de realização da presente invenção particularmente preferida está dirigida para uma forma SE cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 21.

Adicionalmente a todas as formas cristalinas acima referidas (isto é, polimorfos, pseudopolimorfos) do 29 ΡΕ1912973 sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida, o sal cloridrato também existe numa forma amorfa. A forma amorfa converte-se espontaneamente para a forma A do sal cloridrato após armazenamento a várias humidades relativas. Na presença de vapor de metanol, a forma amorfa converte-se para a forma B. Um padrão de XRPD representativo da forma anidra do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida está apresentado na Figura 22. 0 espectro de FT-IR da forma amorfa do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é como se mostra na Figura 23. As principais bandas de IV são a cerca de: 1671, 1615, 1556, 1479, 1447, 1416, 1379, 1354, 1308, 1263, 1225, 1173, 1130, 1025, 1090, 802, 753, 707, e 695 cm-1. Numa forma de realização preferida da presente invenção, uma forma amorfa substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-IR tendo pelo menos uma, mais preferencialmente pelo menos duas, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todas as bandas de IV referidas acima. O espectro de FT-RAMAN da forma amorfa do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é como se mostra na Figura 24. As principais bandas de RAMAN são a cerca de: 3059, 30 ΡΕ1912973 2931, 1672, 1614, 1591, 1485, 1445, 1400, 1383, 1298, 1261, 1206, 1091, 1041, 1024, 999, 969, 807, 755, 710, 614, 315, e 109 cm-1. Numa forma de realização preferida da presente invenção, uma forma amorfa substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-RAMAN tendo pelo menos uma, mais preferencialmente pelo menos duas, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todas as bandas de RAMAN referidas acima. A forma A do sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida é também descrita na presente divulgação. O padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma A do sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 6,3°, 7,7°, 9,5°, 10,7°, 17,9° e 18,9° (graus 2Θ). Uma forma A particular divulgada do sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 25. A forma B do sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4- 31 ΡΕ1912973 metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida é também descrita na presente divulgação. 0 padrão de difracção de raios X pelo método dos pós para a forma B do sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida apresenta pelo menos um, mais preferencialmente pelo menos dois, ainda mais preferencialmente pelo menos quatro, e com a máxima preferência todos os máximos seleccionados a partir de cerca de 7,3°, 11,1°, 19,0°, 20,2° e 20,8° (graus 2Θ). Uma forma B cristalina substancialmente pura particular divulgada do sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- 1- il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2- ilamino)-benzamida é caracterizada pelo padrão de XRPD da Figura 25.

Adicionalmente às acima referidas formas cristalinas do sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, o sal sulfato também existe numa forma amorfa. A presente divulgação também descreve uma forma amorfa substancialmente pura do sal sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Podem ser utilizados vários métodos para se alcançarem as formas cristalinas de cada uma das bases livres (formas A e B), do sal cloridrato (formas A, A', A", B, B', SB, SB', C, C', Sc, D e SE) e do sal sulfato (formas 32 ΡΕ1912973 A e B) de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluoro-metil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benza-mida. Tais métodos são como evidenciado acima e como evidenciado nos exemplos apresentados abaixo, e incluem a cristalização à temperatura ambiente, a cristalização a partir de soluções saturadas quentes, e a precipitação pela adição de solvente.

Outra forma de realização da presente invenção está dirigida para uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 38 aqui incluida como referência, incluindo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com uma das formas de realização anteriores da presente invenção; e (b) pelo menos um portador, diluente, veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Numa forma de realização preferida, a forma cristalina substancialmente pura é a forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Preferencialmente, mais do que 50%, mais 33 ΡΕ1912973 preferencialmente pelo menos 70%, ainda mais preferencialmente pelo menos 80%, e com a máxima preferência pelo menos 90%, da forma cristalina presente na composição é uma das formas seleccionadas.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" está intencionada para significar a quantidade da forma cristalina da invenção que, quando administrada a um indivíduo com necessidade disso, é suficiente para efectuar o tratamento de condições de doença aliviadas pela inibição da actividade da proteína quinase. A quantidade de um dado composto da invenção que será terapeuticamente eficaz variará dependendo de factores tais como a condição da doença e da gravidade da mesma, da identidade do indivíduo com necessidade dela, etc., quantidade que pode ser determinada rotineiramente pelos artífices com perícia média na técnica. O pelo menos um portador, diluente, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável pode facilmente ser seleccionado por um perito médio na técnica e será determinado pelo desejado modo de administração. Exemplos ilustrativos de modos de administração adequados incluem oral, nasal, parentérica, tópica, transdérmica, e rectal. As composições farmacêuticas desta invenção podem tomar qualquer forma farmacêutica reconhecível pelo artífice perito como sendo adequada. As formas farmacêuticas adequadas incluem formulações sólidas, semi-sólidas, líquidas, 34 ΡΕ1912973 ou liofilizadas, tais como comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, suspensões, lipossomas, e aerossóis. A presente divulgação também descreve um método para tratar uma doença que responda a uma inibição da actividade da proteína quinase, incluindo o passo de administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin- 3- il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com uma das forma de realização precedentes da presente invenção. Numa variante específica da divulgação, a forma cristalina substancialmente pura é a forma B do sal cloridrato de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Preferencialmente, mais do que 50%, mais preferencialmente pelo menos 70%, ainda mais preferencialmente pelo menos 80%, e com a máxima preferência pelo menos 90%, da forma cristalina administrada é uma das formas da invenção. Como salientado acima, os modos de administração ilustrativos incluem a oral, nasal, parentérica, tópica, transdérmica, e rectal. A administração da forma cristalina pode ser alcançada pela administração de uma composição farmacêutica desta invenção ou por via de outros meios eficazes.

Formas de realização específicas da invenção serão agora demonstradas com referência aos exemplos que se seguem. Deverá ser entendido que estes exemplos são 35 ΡΕ1912973 divulgados apenas como forma de ilustrar a invenção e não deverão ser tomados como limitando em qualquer forma o objectivo da presente invenção.

Exemplo-Referência 1

Cerca de 100 mg da forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fe-nil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram equilibrados com 2 mL de sete diferentes solventes (metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etilo, acetona, tetra-hidrofurano, e acetonitrilo) durante pelo menos 48 horas à temperatura ambiente. Não ocorreu transição de forma.

Exemplo 2

Cerca de 50 mg da forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fe-nil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram equilibrados com 1 mL de um solvente enumerado durante pelo menos 20 horas num banho de água a 25 °C ± 0,5 (Quadro 3) e a 50 °C ± 0,5 (Quadro 4). Então as soluções foram filtradas e secadas durante 10 minutos ao ar. A parte sólida foi então investigada por XRPD. Se fossem observadas diferenças, eram realizadas investigações adicionais (DSC, TGA, infravermelho (IV), microscopia electrónica de varrimento (SEM)). Foi determinada a solubilidade aproximada no solvente após evaporação do solvente sob vácuo por gravimetria. 36 ΡΕ1912973

Quadro 3. Equilíbrio com Solventes a 25 °C

Solvente Solubilidade Forma (mg/g) Acetona 0,2 B Acetonitrilo 0,3 B Etanol (96%) 3, 9 B Acetato de etilo 0,3 B Metanol 16, 3 B Propan-2-ol 1,5 B Tolueno 1,3 B Tetra-hidrofurano 5, 8 B Tetra-hidrofurano/água 1:1 12,2 A Acetonitrilo/água 1:1 10,3 A Água 0,2 B

Quadro 4. Equilíbrio com Solventes a 50 °C

Solvente Solubilidade Forma (mg/g) Acetona 1,0 B Acetonitrilo 2,1 B Etanol (96%) 22,4 B Etanol 26, 5 B Acetato de etilo 3, 0 B Propan-2-ol 4,8 B Tolueno LO B Etanol/água 1:1 17,2 B Metanol >27,5 Solvato (como bolo húmido - seca para B) DMSO - (demasiado solúvel) ΡΕ1912973 37

Exemplo 3

Foram equilibradas em vários solventes misturas das formas A e B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometilfenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Quadro 5. Equilíbrio de Misturas A-B

Solvente Forma Comentários Etanol (95%) B Após 72 horas Metanol a 2% água B 24 horas a 40 °C Metanol a 0,25% água B/? 24 horas a 40 °C, picos extra não da forma A - talvez polimorfo da base livre Metanol a 2% água B 40 horas a 5 °C Metanol a 0,25% água B 40 horas a 5 °C Metanol a 10% água A/B Enriquecimento significativo em A após 12 horas Metanol a 2% água B Rápida evaporação do filtrado a partir de 24 horas a 40 °C Tetra-hidrofurano a 15% água A ? = pico extra (pouco claro se nova forma ou base livre)

Exemplo 4 0 resíduo (sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin- 38 ΡΕ1912973 3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida) proveniente do

Exemplo 2 pôde ser examinado em relação à sua forma cristalina após evaporação à temperatura ambiente. Os resultados estão apresentados no Quadro 6 abaixo.

Quadro 6. Evaporação à Temperatura Ambiente

Solvente Forma Acetona Amorfa Acetonitrilo Amorfa Etanol (96%) A & B Acetato de etilo B Metanol B Propan-2-ol B Tolueno B Tetra-hidrofurano Amorfa Tetra-hidrofurano-água (50:50) A Acetonitrilo-água (50:50) A Etanol-água (50:50) A Metanol-água (50:50) A

Exemplo 5

Dissolveram-se aproximadamente 300 mg da forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na quantidade minima de solvente a 60 °C. Não deveriam ser visíveis cristais remanescentes. Depois as soluções foram arrefecidas num banho de gelo e 39 ΡΕ1912973 agitadas. Os precipitados foram recolhidos num filtro, secados e investigados por XRPD.

Quadro 7. Cristalização a Partir de Soluções Saturadas

Quentes

Solvente Ti/T2 (°C) Forma Notas Metanol-água (15%) 50-10 B Picos deslocados devido a hidratação Metanol 40-5 B Metanol-água (2%) 40-10 B Arrefecimento rápido Tetra-hidrofurano 50-10 Sem resultados Tetra-hidrofurano 50-10 Sem resultados 1% de água Etanol 50-10 Sem resultados Sem cristalização Etanol 50-10 A&B Depois de serem adicionados 2% de água e sementes de B Etanol (95%) 50-10 A Etanol (ácido succinico) 50-10 A Utilizado 100% de etanol Etanol (ácido malónico) 50-10 B Utilizado 100% de etanol Álcool isopropilico 50-10 A Fraca cristalinidade Tetra-hidrofurano-água (15%) 50-10 A Tetra-hidrofurano-água (15%) 50-10 A Sementes de B 40 ΡΕ1912973

Exemplo 6

Foram testadas duas diferentes combinações de solventes. A forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foi dissolvida num meio onde a solubilidade era elevada, e foi adicionado um solvente onde o sal era altamente insolúvel. Os precipitados foram recolhidos num filtro, secados e investigados por XRPD.

Quadro 8. Precipitação pela Adição de Solvente

Solvente Solvente adicionado Forma Tetra-hidrofurano-água Acetato de etilo A Metanol-água Acetonitrilo A

Exemplo 7

Foram comprimidas 300 mg da forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida durante 5 minutos a 10 toneladas com uma prensa hidráulica (diâmetro dos comprimidos = 13 mm) . Não houve alteração na modificação cristalina (por XRPD) após a compressão durante 5 minutos à temperatura ambiente. No entanto, os picos de XRPD eram mais largos indicando menor cristalinidade. 41 ΡΕ1912973

Exemplo 8

Foi adicionado solvente de granulação gota a gota à forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida até que o sólido ficasse suficientemente húmido. 0 material foi agitado com vórtice entre cada adição. Então o material foi secado sob vácuo até <2% ou menos e avaliado em relação à forma e grau de cristalinidade por XRPD ou DSC.

Quadro 9.

Solvente de granulação Resultados de XRPD Água Sem alteração Etanol Sem alteração

Exemplo 9

Foi cristalizado cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida amorfo em acetonitrilo para formar uma mistura da forma A do sal cloridrato de e da forma A da base livre. 0 cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida amorfo foi cristalizado em isopropanol para formar uma mistura da forma A do sal 42 ΡΕ1912973 cloridrato e uma quantidade pequena da forma A da base livre.

Exemplo 10

Cerca de 50-60 mg da forma A da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fe-nil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram suspensos em 0,75 mL de um solvente enumerado. A quantidade estequiométrica de ácido clorídrico foi subsequentemente adicionada à suspensão, que se tornou menos viscosa após a adição. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 5 horas. Os sólidos (sais) foram colhidos por filtração e analisados por XRPD e RMN.

Quadro 10.

Solvente Resultados Cristalinidade* RMN de ΧΗ Metanol Boa; forma B Sem pico de solvente Etanol Boa; formas A & B Sem pico de solvente 2-propanol Boa; forma A Sem pico de solvente Acetona Excelente; forma A Não realizada Acetato de etilo Boa; formas A & B Não realizada Tetra-hidrofurano Excelente; forma A Não realizada Acetonitrilo Excelente; formas A & B Não realizada * Excelente = quando os picos eram bem definidos e as suas intensidades acima de 70 contagens.

Boa = quando os picos principais eram bem definidos e as suas intensidades dentro de 30-70 contagens.__ 43 ΡΕ1912973

Exemplo-Referência 11

Cerca de 50-60 mg da forma A da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fe-nil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram suspensas em 0,75 mL de um solvente enumerado. A quantidade estequiométrica de H2SO4 foi subsequentemente adicionada à suspensão, que se tornou menos viscosa após a adição. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 5 horas. Os sólidos (sais) foram colhidos por filtração e analisados por XRPD e, em alguns casos, também por RMN.

Quadro 11.

Solvente Resultados Cristalinidade* RMN de ΧΗ Metanol Boa; formas A & B Sem pico de solvente Etanol Boa; forma B Sem pico de solvente 2-propanol Fraca Não realizada Acetona Fraca Não realizada Acetato de etilo Fraca Não realizada Tetra-hidrofurano Fraca Não realizada Acetonitrilo Fraca Não realizada * Boa = quando os picos principais eram bem definidos e as suas intensidades dentro de 30-70 contagens.

Fraca = quando os picos principais eram largos e as suas intensidades abaixo de 30 contagens. 44 ΡΕ1912973

Exemplo 12

Cerca de 300 mg a 310 mg da forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram suspensas em 9 mL de 2-propanol. A quantidade estequiométrica de HC1 foi subsequentemente adicionada à suspensão. Após a adição, a suspensão espessa tornou-se amarela, depois branco creme. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante cerca de 5 horas. Após 4 horas de repouso, a suspensão espessa estava como uma pasta, difícil de verter e filtrar. O sólido foi colhido por filtração e analisado por XRPD e RMN. O padrão de XRPD apresentou boa cristalinidade e a forma A do sal clo-ridrato, enquanto a RMN de 1H apresentou desvios alterados e não mostrou picos do solvente.

Exemplo-Referência 13

Cerca de 300 mg da forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fe-nil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram suspensas em 30 mL de metanol. A suspensão foi aquecida até à temperatura de refluxo de 64 °C; a suspensão espessa tornou-se límpida sob refluxo. A quantidade estequiométrica de H2S04 dissolvido em metanol foi subsequentemente adicionada à suspensão. A solução foi agitada sob refluxo durante 5 horas e então arrefecida até à temperatura 45 ΡΕ1912973 ambiente; o sólido precipitou após repouso. 0 sólido foi colhido por filtração e analisado por XRPD. 0 padrão de XRPD apresentou a forma B do sal sulfato.

Exemplo 14

Cerca de 100 mg da forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fe-nil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram suspensas em 15 mL de metanol. A quantidade estequiométrica do ácido enumerado foi subsequentemente adicionada à suspensão. A solução foi agitada a 50 °C durante cerca de 5 horas e então arrefecida até à temperatura ambiente. Os sólidos (sais) foram colhidos e analisados por XRPD e RMN.

Quadro 12. Ácido Comentário Resultados Cristalinidade EMJ de Ή HC1 A suspensão espessa tomou-se limpida durante o aquecimento e assim permaneceu. Foi utilizado um fluxo lento de N2 para evaporar algum solvente Boa; forma B Desvios alterados; sem pico de solvente H2S04 (Referência) A suspensão espessa tomou-se limpida após aquecimento. Tomou-se numa suspensão espessa durante o arrefecimento. Boa; formas A & B Desvios alterados; <2% de metanol 46 ΡΕ1912973

Exemplo 15

Cerca de 100 mg da forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram suspensas em 15 mL de metanol. A quantidade enumerada dos ácidos enumerados foi subsequentemente adicionada à suspensão. A solução foi agitada à temperatura ambiente (HC1) ou 50 °C (H2SO4) durante cerca de 5 horas. Os sólidos (sais) foram obtidos por evaporação do solvente até à secura utilizando um fluxo lento de N2 e foram analisados por XRPD e RMN.

Quadro 13.

Canentáno Resultados Acido Cristalinidade EMtf de ^ 1 equiv. HC1 A suspensão espessa tomou-se límpida durante 0 aquecimento e assim permaneceu. Boa; forma B do sal de HC1 Desvios alterados; sem pico de solvente 0,5 equiv. H2S04 (Referência) A suspensão espessa tomou-se límpida durante 0 aquecimento e assim permaneceu. Boa; forma A do sal sulfato & base livre da forma B Desvios alterados; pequeno pico de solvente 1 equiv. H2S04 (Referência) A suspensão espessa tomou-se límpida após adição de ácido e assim permaneceu. Boa; forma A do sal sulfato Desvios alterados; sem pico de solvente

Exemplo 16

Um balão de fundo redondo, de 1 L, com 4 tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, um termómetro, 47 ΡΕ1912973 um dispositivo de aquecimento/arrefecimento, e um funil de carga, foi carregado sequencialmente com a base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (10 g), metanol (250 mL) , e ácido clorídrico a 37% (1,85 g) sob purga de azoto. A mistura foi aquecida até 42-50 °C e agitada durante 15 minutos adicionais. A solução resultante foi filtrada através de uma camada de polipropileno, enquanto se mantinha a temperatura da composição acima de 40 °C. A solução límpida foi transferida, sob atmosfera de azoto, para outro balão de fundo redondo de 1 L, com 4 tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, um termómetro, e um dispositivo de aquecimento/arrefecimento. A composição foi agitada e arrefecida até 30 °C ao longo de um período de 30 minutos. Foram adicionados cristais semente (20 mg) a esta temperatura, e a composição foi arrefecida até 23 °C ao longo de um período de 45 minutos. A composição foi agitada durante 3 horas adicionais para se obter uma suspensão viscosa branca. A suspensão foi arrefecida até -10 °C ao longo de um período de 1,5 horas e agitada durante 30 minutos adicionais. Qualquer sólido foi colhido por filtração e enxaguado com metanol (20 mL) frio (-10 °C). O sólido foi secado a 50-55 °C/10-20 torr durante 8-16 horas para se obter a forma B do sal mono-cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida mono-hidratado (9,8 g) na forma de um sólido branco. RMN de ΧΗ 300 MHz, DMSO-d6) , õ: 10,9 (s, 1H) , 48 ΡΕ1912973 9, 58 (s, 1H) , 9,29 (s, 1H) , 9,20 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 8, 63 (s, 1H) , 8,55 (d, 1H) , 8,49 (d, 1H) , 8,32 (d, 2H) , 8,00 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,84 (d, 1H) , 7,56- 7,44 (m, 3H) , 2,5C 1 (s, 3H) , 2,35 (s, 3H) ; padrão de : difracção de raios X apresentando máximos a 2Θ = 7,4°, 9,4° , 11 ,6o, 12,1° , 15 ,8o, 19,3o, 19, 6 ,°, 22 1° r *- r 24,1 °, 25, 7o .

Exemplo-Referência 17

Foram equilibradas separadamente cerca de 100 mg da forma A e da forma B da base livre de 4-metil-N- [3- (4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida com 2 mL de treze diferentes solventes (acetona, acetonitrilo, éter dietilico, etanol absoluto, acetato de etilo, metanol, propan-2-ol, tolueno, tetra-hidrofurano, água, tetra-hidrofurano/água (1:1), etanol/água (1:1), e metanol/água (1:1)) durante um dia num banho de água a 25 °C. Então as soluções foram filtradas e secadas durante 10 minutos ao ar. A parte sólida foi investigada por XRPD. Não ocorreram transições de forma com a excepção de um ensaio da forma B em água; num caso, resultou uma mistura de formas da base livre A e B, mas estes resultados não puderam ser reproduzidos.

Adicionalmente, cerca de 100 mg de uma mistura da forma A e da forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram equilibradas em 2 mL de sete diferentes solventes (etanol absoluto, meta- 49 ΡΕ1912973 nol, tetra-hidrofurano, água, tetra-hidrofurano/água (1:1), etanol/água (1:1), e metanol/água (1:1)) durante um dia num banho de água a 25 °C. Então as soluções foram filtradas e secadas durante 10 minutos ao ar. A parte sólida foi investigada por XRPD. Não ocorreram transições de forma.

Exemplo-Referência 18

Foi determinada a solubilidade de cada um de forma A, forma B e uma mistura da forma A e B na forma de base livre, a partir de uma solução saturada a 25 °C. Os resultados estão enumerados no Quadro 14 abaixo.

Quadro 14.

Solvente Forma A Forma B Forma A/Forma B (mg/mL) (mg/mL) (1:1) (mg/mL) Água 0,00 0,00 0,00 Tetra-hidrofurano/água (1:1) 1,78 1, 95 1, 93 Etanol/água (1:1) 0,06 0,07 0,07 Metanol/água (1:1) 0,01 0,01 0,01

Como pode ser observado, a forma A da base livre tem uma menor solubilidade a 25 °C em comparação com a forma B da base livre nas diferentes misturas de solventes. Em água, a solubilidade era demasiado baixa para realizar uma comparação adequada. 50 ΡΕ1912973

Exemplo 19

Dissolveram-se 12 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em 192 mL de metanol e 21 mL de água a 52 °C. A solução foi aquecida até 64-66 °C em 10 minutos e deixada em repouso durante 45 minutos. A solução foi então arrefecida de novo em 3 horas a 0 °C. A solução cristalizou espontaneamente antes dos 0 °C; portanto, o declive de arrefecimento foi parado a 20 °C deixou-se em repouso com agitação durante 2 dias. A suspensão foi arrefecida de novo para 0 °C em 2 horas antes de filtração sob vácuo para se obter a forma A do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Exemplo 20

Preparou-se a forma B de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida suspendendo a base livre em metanol à temperatura ambiente ou a 50 °C. Foram-lhe adicionados 1,06 equivalentes de ácido clorídrico aquoso a 37%, e a mistura foi aquecida até refluxo (64 °C) para dar uma solução que foi clarificada por filtração. A solução clarificada foi então arrefecida até 42 °C e adicionaram-se cristais semente com 0,1% de semente por base. Os cristais semente foram suspensos numa mistura de 51 ΡΕ1912973 99% de metanol e 1% de água. A suspensão foi agitada a 42 °C durante 2,5 horas e depois disso foi arrefecida de novo para -10 °C de acordo com um perfil de arrefecimento lento. A 20 °C, o arrefecimento foi interrompido durante quatro horas de forma a permitir que um potencialmente formado solvato em metanol se transformasse no desejado mono-hidrato. A suspensão foi filtrada e lavada com duas porções de uma mistura metanol/água (99% metanol/1% água). O bolo de filtração foi secado numa estufa a 70 °C sob um vácuo abaixo de 10 mbar de um dia para o outro. Verificou-se que o conteúdo em água após filtração estava abaixo do valor teórico de 3,05% para a escala de 50 g e acima. Para assegurar o correcto conteúdo em água, foi adicionado um segundo estádio de secagem onde foi evaporada água num balão sob agitação e transportada para o secador por uma bomba de vácuo. As condições no secador foram alteradas para 60 °C e 30 mbar de forma a assegurar condições adequadas para o desejado conteúdo em água. A água foi adicionada até que fosse atingida a capacidade de saturação. Com o método descrito, foi obtido um conteúdo em água de 3,5-3,6% com duas experiências com secador de aletas à escala laboratorial (1 L).

Exemplo 21

Colocaram-se 1,2 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em 120 mg de 52 ΡΕ1912973 metanol e 12 mg de água. Foi obtida uma solução limpida à temperatura ambiente. Foram adicionados mais 12 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, e a suspensão foi deixada repousar durante 1 hora à temperatura ambiente. A suspensão com cristais semente foi colocada 10 segundos num banho de água com ultra-sons.

Suspendeu-se cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (12 g) em 192 mL de metanol e 14,87 mL de água. A solução foi aquecida até 64-66 °C em 10 minutos e mantida durante 5 minutos a 66 °C. A solução foi então arrefecida até 42 °C em 15 minutos e então adicionaram-se-lhe cristais semente. A suspensão foi mantida durante 2,5 horas a 42 °C e arrefecida até 20 °C em 7 horas e arrefecida no intervalo de 6 horas a -10 °C. A suspensão foi mantida durante 79 horas antes da filtração sob vácuo. O sólido foi lavado 2 vezes com uma mistura fria de metanol/água 66 mL/5,26 mL (-10 °C) e secada sob vácuo a 70 °C durante 20 horas para se obter a forma C do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Exemplo 22

Dissolveu-se cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- 53 ΡΕ1912973 pirimidin-2-ilamino)-benzamida (14 g) em 1 000 g de metanol num banho de água quente. A solução foi secada por pulverização num Bíichi Mini Spray a cerca de 65 °C para formar o sal amorfo cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Exemplo 23

Dissolveram-se 4,0 g da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em 60 mL de metanol a 50 °C. Adicionaram-se 1,05 equivalentes (688,7 pL) de ácido clorídrico numa solução em 2 mL de metanol. A solução foi deixada repousar durante 60 minutos a 50 °C. A solução foi arrefecida até 42 °C e mantida a esta temperatura durante 15 minutos. Foi-lhe adicionada uma suspensão de 4 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em metanol (40 mg)/água (0,4 mg) homogeneizada durante 10 segundos num banho com ultra-sons. A suspensão foi deixada repousar durante 2,5 horas a 42 °C. Foi então arrefecida durante 7 horas a 20 °C. A suspensão permaneceu a 20 °C durante 56 horas. A suspensão não foi filtrada antes da análise. Foi obtida a forma SB do solvato em dimetanol do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. 54 ΡΕ1912973

Exemplo 24

Dissolveram-se 36,0 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida numa mistura de solventes de 576 mL de metanol e 44,61 mL de água a 52 °C. A solução foi aguecida até 64-66 °C em 15 minutos e mantida durante 5 minutos a 66 °C. Então a solução foi arrefecida até 42 °C em 15 minutos e foram adicionados à solução cristais semente. A suspensão foi mantida durante 2,5 horas a 42 °C, arrefecida num período de 7 horas até 20 °C, e mantida a esta temperatura durante 11 horas. Foi obtida a forma Sc do solvato em metanol do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. A solução para a sementeira de cristais foi obtida a partir de 3,6 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida dissolvida numa solução de metanol/água (360 mg/36 mg). Foram adicionados à solução mais 36 mg de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. A suspensão foi mantida durante 1 hora à temperatura ambiente, e a suspensão foi colocada num banho com ultra-sons durante 10 segundos. 55 ΡΕ1912973

Exemplo 25

Separadamente, cerca de 100 mg da forma A, da forma B e da forma C do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram equilibrados em 2 mL de 10 diferentes solventes (etanol, metanol, água, etanol/água (99:1), metanol/água (99:1), metanol/água (99,3:0,7), metanol/HCl a 0,1 N, éter dietilico, hexano, tetra-hidrofurano) durante um dia num banho de água a 25 °C. Então, as soluções foram filtradas e a parte sólida foi investigada por XRPD.

Em metanol, a forma A transitou para a forma B, e em metanol/água (99:1), a forma A transitou para a forma C com uma pequena quantidade da forma B; em metanol/água (99,3:0,7) e em metanol/HCl a 0,1 N, a forma A transitou para a forma B com uma pequena quantidade da forma C. Não ocorreram transições de forma para a forma B. Em metanol, a forma C transitou para a forma B e em água, a forma C transitou para a forma A.

Foram realizados estudos similares de equilíbrio a 50 °C durante 1 dia para as formas A e C e durante 2 dias para a forma B. Em metanol, a forma A transitou para uma mistura das formas B e C, e em cada uma das misturas de metanol/água (99:1), metanol/água (99,3:0,7) e metanol/HCl a 0,1 N, a forma A transitou para a forma C. A forma B 56 ΡΕ1912973 transitou para uma mistura das formas A e B em etanol. Em metanol, a forma C transitou para a forma B e em água, a forma C transitou para a forma A; também em etanol/água (99:1), a forma C transitou para uma mistura de todas as três formas e em tetra-hidrofurano para uma mistura das formas B e C.

Exemplo 26

Dissolveram-se cerca de 100 mg da forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em cerca de 2 mL de um solvente, enumerado abaixo, a 60 °C. A solução foi arrefecida até -10 °C. A suspensão foi filtrada e o sólido foi analisado.

Quadro 15.

Solvente Modificação Obtida por XRPD 2 horas 12 horas 24 horas Metanol / B B Metanol/água (99,5/0,5) / B B Metanol/água (99,3/0,7) / B B Metanol/água (99,0/1,0) / B B Metanol/água (95,0/5) B B B / = Não observada cristalização

Exemplo 27

Dissolveram-se cerca de 100 mg da forma B do sal 57 ΡΕ1912973 cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em cerca de 2 mL de um solvente, enumerado abaixo, a 60 °C. A solução foi arrefecida até 20 °C. A suspensão foi centrifugada mas o sólido não foi secado antes da análise.

Quadro 16.

Solvente Modificação Obtida por XRPD 2 horas 12 horas 24 horas Metanol / SB SB Metanol/água (99,5/0,5) / Sb Sb Metanol/água (99,3/0,7) / Sb Sb Metanol/água (99,0/1,0) / Sb Sb + Sc Metanol/água (95,0/5) / Sc Sc / = Não observada cristalização

Exemplo 28

Dissolveram-se cerca de 100 mg da forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em cerca de 2 mL de um solvente, enumerado abaixo, a 60 °C. A solução foi arrefecida até 45 °C. A suspensão foi centrifugada mas o sólido não foi secado antes da análise. 58 ΡΕ1912973

Quadro 17.

Solvente Modificação Obtida por XRPD 2 horas 12 horas 24 horas Metanol / / SB Metanol/água (99,5/0,5) / / Sb + Sc Metanol/água (99,3/0,7) / / SB parcial + Sc Metanol/água (99,0/1,0) / / Sc Metanol/água (95,0/5) / / Sc / = Não observada cristalização

Exemplo 29

Foi determinada a solubilidade da forma A, da forma B e da forma C do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida por técnicas gravimé-tricas a diferentes temperaturas em vários solventes. Os resultados estão evidenciados nos Quadros 18-20.

Quadro 18. Solubilidade a Diferentes Temperaturas Após 24

Horas.

T (°C) Solvente Forma A Forma B Forma C Solubilidade (mg/mL) XRPD Solubilidade (mg/mL) XRPD Solubilidade (mg/mL) XRPD 25 Água 0,35 A 1,28 B 1,47 C+A HC1 0,1 N 1,32 A 2,36 B 2,35 A HC1 0,01 N 0,43 A 0,69 B 1,37 A HC1 0,001 N 0,92 A 0,70 B 1,29 C+A HC1 0,0001 N 0,45 A 0,47 B 1,67 C+A Metanol 13,79 B 14,37 B 18,20 B ΡΕ1912973 59 (continuação)

T (°C) Solvente Forma A Forma B Forma C Solubilidade (mg/mL) XRPD Solubilidade (mg/mL) XRPD Solubilidade (mg/mL) XRPD 50 Água 1,03 A 1,40 B 1,31 A HC1 0,1 N 2,46 A 6, 62 B+A 8,30 A+ HC1 0,01 N 0, 85 A 1,44 B 1,69 A HC1 0,001 N 0,79 A 1,34 B 6,72 A HC1 0,0001 N 0,90 A 1,32 B 3,51 A Metanol 52,47 C+B 52, 11 B 55,26 B

Quadro 19. Solubilidade a Diferentes Temperaturas em Metanol/Água (99,5/0,5) v/v.

T (°C) Tempo Forma A Forma B Forma C Solubilidade (mg/mL) XRED Solubilidade (mg/mL) XRPD Solubilidade (mg/mL) XRPD -10 10 minutos 24,01 A 7,62 B 11,91 C 1 hora 26,37 A 5,63 B 7,99 c 24 horas 4,96 B 4,00 B 6,12 A (B quando duplicado) 20 10 minutos 33,69 A+B 12,90 B 24,34 C 1 hora 19,30 A+B 13,78 B 17,70 C+B 24 horas 12,19 B 12,21 B 12,09 B 45 10 minutos 52,23 A+B 33,29 B 39,86 c 1 hora 62,49 C+B 39,39 B 46,15 c 24 horas 41,86 C+B 40,40 B 45,59 C+B 60 ΡΕ1912973

Quadro 20. Solubilidade a Diferentes Temperaturas em Metanol/Água (95/5) v/v. T (°C) Tempo Forma A Forma B Forma C Solubilidade (mg/mL) XRPD Solubilidade (mg/mL) XRPD Solubilidade (mg/mL) XRPD 10 minutos 12,33 A 9,42 B 9,73 C -10 1 hora 14,40 A 6,65 B 7,74 c 24 horas 4,74 B 4,85 B 11,00 c 10 minutos 25,69 A 13, 64 B 18,88 c 20 1 hora 28,18 A 13, 43 B 13,03 c 24 horas 13,07 B 13, 01 B 11,76 c 10 minutos 46,08 A 34, 49 B 37,68 c 45 1 hora 61,15 A+B+C 38,18 B 31,15 c 24 horas 36,80 C 41, 70 B 32,26 c

Como se pode observar a partir dos quadros acima, a solubilidade, a 25 °C e a 50 °C após 24 horas, do cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em meio aquoso, tal como água, com pH 1, 2, 3 e 4 (diluição com HC1) , segue a tendência: forma C > forma B > forma A. Na presença de uma grande quantidade de metanol, então a solubilidade, após 10 minutos, segue a tendência: forma A > forma C > forma B. ΡΕ1912973 61

Exemplo-Referência 30 A forma A da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é preparada de acordo com o seguinte esquema: 1.08 Eq.

320.4

0-5*C -> S0eC / 4 h 2. HjO (paragem) 3. AcOH 0.3 Eq.) -» "pH" 10

B7 529.5 - CHjOH/t-BuOH/KOAc

Dissolveram-se 14,5 g (60,0 mmol) de B6 e 20,8 g (64,8 mmol) de B5 em 120 mL de tetra-hidrofurano absoluto à temperatura ambiente, sob condições inertes e livres de água. A suspensão foi arrefecida até à TI de 0-5 °C e foram-lhe adicionados 101,0 g (180 mmol) de uma solução de terc-butóxido de potássio a 20% em tetra-hidrofurano no intervalo de 1 hora, mantendo a temperatura interna a 0-5 °C. A mistura reaccional foi aquecida gradualmente até à TI de 50 °C no periodo de 1 hora e então foi agitada a esta temperatura durante mais 1 hora. A reacção na mistura reaccional (suspensão amarela) foi parada à TI de 50 °C pela adição de 50 mL de água. A agitação foi parada, e o sistema de duas fases foi deixado para se separar. A fase aquosa (inferior) foi removida. Foram adicionados cristais semente (0,2 g) da forma A à fase orgânica remanescente, e 62 ΡΕ1912973 a suspensão pouco viscosa foi agitada durante 1 hora a 50 °C, tempo durante o qual se iniciou a cristalização. Foi adicionado aproximadamente 1,0 mL de ácido acético à fase orgânica até se alcançar um pH de ~ 10. O solvente (260 mL) foi retirado por destilação a 80-100 °C (temperatura externa) sob pressão normal e, simultaneamente, foram adicionados 260 mL de etanol a 94% mantendo o volume constante, isto é, o solvente foi trocado de tetra-hidrofurano para etanol. A suspensão foi arrefecida até à TI de 0-5 °C no periodo de 1 hora, e a agitação foi continuada durante mais 1 hora. Foi recolhida a forma A da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-pi-ridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (sólido cristalino) por filtração e foi lavada com 150 mL de etanol a 94% frio. O produto foi então secado a 50 °C in vacuo.

Exemplo-Referência 31 A forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foi preparada de acordo com o seguinte esquema: 1,08 Eq.

B5 320.4

K-OtBuemTHE 20%G {3.0 Eq.) 0-5°C -> S0°C / 4 h 2, H40 {paragem,} 3. AcOH (~ 0,3 Eq.) -> "pH* 10

B7 ms - CHjOH / t-BuOH / KOAc 63 ΡΕ1912973

Dissolveram-se 14,5 g (60,0 mmol) de B6 e 20,8 g (64,8 mmol) de B5 em 120 mL de tetra-hidrofurano absoluto à temperatura ambiente sob condições inertes e livres de água. A suspensão foi arrefecida até à TI de 0-5 °C e foram-lhe adicionados 101,0 g (180 mmol) de uma solução a 20% de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano durante o periodo de 1 hora, mantendo a temperatura interna a 0-5 °C. A mistura reaccional foi aquecida gradualmente até à TI de 50 °C durante o periodo de 1 hora e então foi agitada a esta temperatura durante mais 1 hora. A reacção na mistura reaccional (suspensão amarela) foi parada à TI de 50 °C pela adição de 50 mL de água. A agitação foi parada, e o sistema de duas fases foi deixado para se separar. A fase aquosa (inferior) foi removida. Foi adicionado aproximadamente 1,0 mL de ácido acético à fase orgânica até se atingir um pH de ~ 10. Cristais semente (0,2 g) da forma B foram adicionados à solução orgânica. O solvente (260 mL) foi retirado por destilação a 80-100 °C (temperatura externa) sob pressão normal e, simultaneamente, foram adicionados 260 mL de etanol a 94% mantendo o volume constante, isto é, o solvente foi trocado de tetra-hidrofurano para etanol. A suspensão foi arrefecida até à TI de 0-5 °C durante o periodo de 1 hora, e a agitação foi continuada durante mais 1 hora. Foi recolhida a forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (sólido cristalino) ppor filtração e foi lavada com 150 mL de etanol a 94% frio. O produto foi então secado a 50 °C in vacuo. 64 ΡΕ1912973

Características Químicas, Físico-químicas e Morfológicas .

Foram avaliadas, como se descreve abaixo, as caracteristicas quimicas, fisico-quimicas e morfológicas tanto da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (forma B) como do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida mono-hidratado (forma B).

Determinação da Solubilidade Aproximada: Uma quantidade pesada (20-50 mg) de amostra foi carregada para 2 mL de solvente. A suspensão espessa obtida foi deixada equilibrar durante 24 horas à temperatura ambiente e então foi filtrada. A concentração de DS no filtrado saturado foi medida tanto por UV como por HPLC.

Taxa Intrínseca de Dissolução (IDR): Foram realizadas medições da taxa de dissolução a 37 °C utilizando o método do disco rotativo (VanKell Instrument). Foi utilizada uma única velocidade de rotação de 200 rpm. Para a IDR em HC1 a 0,1 N, foi utilizado um volume de 800 mL, e para a IDR em água, foi utilizado um volume de 200 mL. A solução foi continuamente bombeada através de uma célula de medida de UV e reciclada para o vaso de dissolução. 65 ΡΕ1912973

Quadro 21. Caracteristicas Químicas e Físico-químicas.

Parâmetro Forma do sal Forma B base livre Cloridrato mono-hidratado (forma B) Análise elementar Calculado Verificado Calculado Verificado %c 63,46 63,58 57,58 57,66 %H 4,15 3,97 4,29 4,25 %F 10,76 10,22 9,77 9,83 %N 18,51 18,57 16,80 16,58 %0 3,02 3,56 5,48 5,68 %C1 N/D N/D 6,08 6,00 Pureza DSC (% mol) (10°C/minuto) 98,65 N/D devido a decomposição antes da fusão Pureza por HPIC (% da área) 100,00 100,00 Ponto de fusão DSC (°C) (10°C/minuto) 249,0 N/D devido a decomposição antes da fusão Entalpia de fusão (J/g) 153,9 N/D devido a decomposição antes da fusão pH da solução ou suspensão a 1% em áqua 7,99 2,53 Solubilidade (aproximadamente a 25°C, mg/mL) HC1 a 0,1 N 0,60 0,94 HC1 a 0,01 N 0,0014 0,08 Tampão de fosfato, pH 6,8 0,0002 Abaixo da detecção Água Abaixo da detecção 0,17 Etanol 0,63 3,69 Isopropanol 0,33 1,93 Termogravimetria (% de perda de peso) (10°C/minuto) 0,026 (TA até 200°C) 0,91 (TA até 80°C) Solventes residuais (%) 0,2 0,0 Taxa de dissolução intrínseca (mg min χοτη 2) pH 1 (HC1 a 0,1 N) 0,17 0,17 Água 0,0013 0,0024 66 ΡΕ1912973

Foram realizados estudos de termogravimetria para cada uma das formas A, B e C do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Os resultados estão apresentados no Quadro 22 abaixo.

Quadro 22.

Forma Perda na secagem Estequiometria Interpretação A 5,69% 5,69 (200°C) 2 (teórico 5,9%) Di-hidrato B 4,02% 1,00 (30°C-100°C) / Água residual 3,02 (100°C-220°C) 1 (teórico 3,1 %) Mono-hidrato C 3,50% 0,51 (30°C-80°C) / Água residual 2,99 (80°C-220°C) 1 (teórico 3,1%) Mono-hidrato

Foi também determinada a taxa de dissolução intrínseca para cada uma da forma A, forma B, forma C e da forma amorfa do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em vários solventes. As medições foram levadas a cabo num instrumento VanKel utilizando um fotómetro Cary 100. Os resultados estão apresentados no Quadro 23 abaixo.

Quadro 23.

Meio de dissolução Valor da Taxa de Dissolução Intrínseca (mg/min/cm2) Forma A Forma B Forma C Amorfo HC1 a 0,1 N 0,6778/1,2467 0,1003 0,2323/0,3213 0,2508 HC1 a 0,01 N 0,0178 0,0224 0,0247 / HC1 a 0,001 N 0,0089 0,0045 0,0057 / 67 ΡΕ1912973 (continuação)

Meio de dissolução Valor da Taxa de Dissolução Intrínseca (mg/min/cm2) Forma A Forma B Forma C Amorfo HC1 a 0,0001 N 0,0003 0,0010 0,0004 / pH 2 (tampão citrato) 0,0076 / 0,0099 0,0250 Água 0,0004 0,0001 0,000 /

Foram também realizados estudos adicionais de estabilidade para todas de forma A, forma B, forma C e a forma amorfa do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Não foram observadas transições de forma para as formas A, B e C após armazenamento a várias humidades relativas; a forma amorfa do sal cloridrato cristalizou espontaneamente para a forma A. Adicionalmente, cada uma das formas tinha boa estabilidade química durante 1 mês a 50 °C, para 1 mês a 80 °C e para 1 mês a 80 °C e 75% de humidade relativa, embora tanto a forma C como a forma amorfa apresentaram uma mistura com a forma A sob a última condição.

Foram realizadas investigações cristalográficas para a forma B e para a forma SB do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Foram obtidos cristais simples adequados por evaporação lenta do solvente em metanol à temperatura ambiente. Os resultados estão evidenciados no Quadro 24 abaixo. ΡΕ1912973 68

Quadro 24.

Forma B Forma Sb Sistema cristalino Ortorrômbico Ortorrômbico Grupo espacial P 212121 P 2i2í2i a, Ã 7,6316 (4) 7,596 (6) b, Â 15,322 (2) 16, 048 (9) c, Â 24,140 (3) 23,73 (2) V, Â3 2822, 6 (5) 2893 (4) Dcaic. g cm-3 1,369 1,447 Z 4 4 Radiação, Â 1,5406 1,5406 Gama de Θ, ° 5,00-60,00 3,32-58,92 N.° de variáveis ajustadas 37 404 N.° de reflexões ajustadas 511 4147 GOF / Reraqq 3, 8 1,020 R Final, [1> 2o(l)]/RP 0,1168 0,0572 wRi Final [1> 2o(1)]/Rwp 0,1368 0,1147

Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência a suas formas de realização especificas, é evidente que muitas alterações, modificações, a variações podem ser realizadas sem haver afastamento do conceito da invenção aqui divulgada. Concordantemente, há a intenção de abranger todas de tais alterações, modificações, e variações que caiam no objectivo das Reivindicações anexas.

Lisboa, 28 de Agosto de 2012

Claims

ΡΕ1912973 1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma A cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida, caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 8,5°, 11,0°, 11,5°, 17,2°, 18,8°, 19,2°, 20,8°, 22,1°, e 26,0° (graus 2Θ); onde "substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
2. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 1, em que a forma A é um di-hidrato.
3. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 1, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 8,5°, 11,0°, 11,5°, 17,2°, 18,8°, 19,2°, 20,8°, 22,1°, e 26,0° (graus 2Θ).
4. Forma A' cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida, caracterizada por padrão de difracção de 2 ΡΕ1912973 raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 4,3°, 8,6°, 11,6°, 12,1°, 17,1°, 20,6°, 24,5°, 25,3°, 25,8°, 27,3° e 31,6° (graus 2Θ); onde "substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
5. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 4, em que a forma A' é um mono-hidrato.
6. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 4, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 4,3°, 8,6°, 11,6°, 12,1°, 17,1°, 20,6°, 24,5°, 25,3°, 25,8°, 27,3° e 31,6° (graus 2Θ).
7. Forma A" cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida, caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 4,5 °, 8,8°, 11,5°, 11,9o, 13,0°, 14,4°, 14,8°, 15,3°, 16,9°, 17,6°, 19,2°, 19,5°, 19,9o, 21,3°, 24,6°, 25,4°, 26,4°, 27,9° e 31,5° (graus 2Θ) ; onde "substancialmente pura" significa que estão 3 ΡΕ1912973 presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
8. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 7, em que a forma A" é anidra.
9. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 7, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 4,5°, 8,8°, 11,5°, 11, 9o , 13,0°, 14,4°, 14,8°, 15,3° , 16,9°, 17,6°, 19,2°, 19,5° , 19,9°, 21,3°, 24,6o, 25,4° , 26,4°, 27,9° e 31,5° (graus 2Θ).
10. Forma B cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 1,2°, 9,2°, 11,4°, 12,0°, 12,3°, 14,6°, 14,8°, 15,7°, 17,6°, 19,2°, 19,5°, 20,5°, 22,0°, 23,4°, 23,9°, 25,0°, 25,5°, 25,9°, e 27,0° (graus 20); onde "substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina. 4 ΡΕ1912973
11. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 10, em que a forma B é um mono-hidrato.
12. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 10, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 7,2°, 9,2°, 11,4°, 12,0°, 12,3°, 14,6°, 14,8°, 15,7°, 17,6°, 19,2°, 19,5°, 20,5°, 22,0°, 23,4°, 23,9°, 25,0°, 25,5°, 25,9°, e 27,0° (graus 2Θ) .
13. Forma B' cristalina substancialmente pura do sal cloridratc i de 4-metil-N- -[3- (4- metil-imidazol-1- il) -5- trifluorometil- -fenil]-3-(4-piridin-3 -il-pirimidin-2-ilami- no)-benzamida, caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 7, 2o, 9,2°, 11,5°, 12,0°, 13,9o, 14,3°, 15,4°, 17,6°, 18,6°, 20,3°, 21,7°, 22,5°, 23,2°, 24,7°, 24,9°, 25,2°, 26,0°, 26,6°, 27,5°, 28,2°, 29,2° e 30,0° (graus 2Θ) ; onde " substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
14. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 13, em que a forma B' é anidra. 5 ΡΕ1912973
15. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 13, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 7,2°, 9,2°, 11,5°, 12,0°, 13,9o, 14,3°, 15,4°, 17,6°, 0 00 \—1 20,3°, 21,7°, 22,5°, 23,2°, 24,7°, 24,9o, 25,2°, 26, 0o, 26, 6o, 27,5°, 0 CM 00 Osl 29,2° e 30,0° (graus 2Θ) e
16. Forma Ss cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida, caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 7,5°, 9,3°, 11,5°, 14,8°, 19,4°, 21,9°, 23,0°, 23,8°, 24,9°, 25,6°, 25,9°, 26,3° e 26,7° (graus 20); onde "substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
17. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 16, em que a forma Sb é um solvato em dime-tanol.
18 . Reivindicação Forma cristalina substancialmente pura da 16, em que a forma cristalina substancial- 6 ΡΕ1912973 mente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 7,5°, 9,3°, 11,5°, 14,8°, 19,4°, 21,9°, 23,0°, 23,8°, 24,9°, 25,6°, 25,9°, 26,3° e 26,7° (graus 2Θ) .
19. Forma SB' cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 7,5°, 9, 3o, 11,6o, 12,4°, 13,4°, 13,8°, 14,9°, 19, 7o, 20,2°, 22, 0o, 23,0°, 23,9o, 24,2°, 25,1°, 26,0°, 26, 8o, 29,3° e 30 ,7o (graus 2Θ) ; onde "substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
20. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 19, em que a forma SB' é um solvato em monometanol.
21. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 19, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 7,5°, 9,3°, 11,6°, 7 ΡΕ1912973 12,4°, 13,4°, 13,8°, 14,9o, 19,7°, 20,2°, 22,0°, 23,0°, 23,9o, 2Θ) . 24,2°, 25,1°, 26,0°, 26, 8o, 29,3° e 30,7° (graus
22. Forma C cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida, caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 6,6°, 7,0°, 8,9°, 11,2°, 11,8°, 13,3°, 14,0°, 17,3°, 18,4°, 20,0°, 22,1° e 23 ,0o (graus 2Θ); onde "substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
23. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 22, em que a forma C é um mono-hidrato.
24. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 22, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 6,6°, 7,0°, 8,9°, 11,2°, 11,8°, 13,3°, 14,0°, 17,3°, 18,4°, 20,0°, 22,1° e 23,0° (graus 2Θ).
25. Forma C' cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5- ΡΕ1912973 trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida; caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 6,1°, 6,9°, 9,1°, 11,4°, 12,0°, 13,8°, 14,2°, 24,8° e 25,8° (graus 20); onde "substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
26. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 25, em que a forma C' é anidra.
27. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 25, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 6,1°, 6,9°, 9,1°, 11,4°, 12,0°, 13,8°, 14,2°, 24,8° e 25,8° (graus 2Θ).
28. Forma Sc cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida, caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 6, 5°, 7,3°, 9,1°, 10,8°, 12,1°, 13,0°, 14,5°, 14,9°, 18,9°, 19,4°, 24,2°, 25,0°, 25,4°, 26,2°, 27,4° e 28,4° (graus 20); onde "substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- 9 ΡΕ1912973 imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
29. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 28, em que a forma Sc é um solvato em metanol.
30. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 28, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 6,5°, 1,3°, 9,1°, 10,8°, 12,1°, 13,0°, 14,5°, 14,9°, 18,9°, 19,4°, 24,2°, 25,0°, 25,4°, 26,2°, 27,4° e 28,4° (graus 2Θ).
31. Forma D cristalina do sal cloridrato de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 5,7°, 8,4° e 9,8° (graus 2Θ) ; onde "substan cialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
32. Forma cristalina da Reivindicação 31, em que a forma cristalina é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos 10 ΡΕ1912973 dois máximos seleccionados a partir de cerca de 5,7°, 8,4° e 9,8° (graus 2Θ) .
33. Forma SE cristalina substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilami-no)-benzamida, caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos um máximo seleccionado a partir de cerca de 3 ,4°, 4,5°, 5,1°, 5,8°, 7,2°, 9,3°, 10,1°, 12,9°, 13,3°, 13,8°, 14,8°, 15,7°, 17,4°, 19,6°, 20,8°, 21,3°, 22,5°, 24,4°, 25,5°, 26,0°, 27,4° e 27,9° (graus 2Θ) ; onde " substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma cristalina.
34. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 33, em que a forma SE é um solvato em dimetilformamida.
35. Forma cristalina substancialmente pura da Reivindicação 33, em que a forma cristalina substancialmente pura é caracterizada por um padrão de difracção de raios X pelo método dos pós tendo pelo menos quatro máximos seleccionados a partir de cerca de 3,4°, 4,5°, 5,1°, 5, 8 7,2°, 9,3°, 10,1°, 12,9°, 13, 3°, 13,8°, 14,8°, 15,7 17,4°, 19,6°, 20,8°, 21,3°, 22 ,5° , 24,4°, 25,5°, 26, 0 27,4° e 27,9° (graus 2Θ). 11 ΡΕ1912973
36. Forma amorfa substancialmente pura do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-tri-fluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; onde "substancialmente pura" significa que estão presentes mais do que 50% de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida na dita forma.
37. Composição farmacêutica incluindo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 1 a 35; e (b) pelo menos um portador, diluente, veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
38. Composição farmacêutica da Reivindicação 37, em que a forma cristalina substancialmente pura é a forma B do sal cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como descrito em qualquer uma das Reivindicações de 10 a 12. Lisboa, 28 de Agosto de 2012