BRPI0613615B1

BRPI0613615B1 - Forma cristalina b de sal de cloridrato de 4-metil-n-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-ilpirimidin-2-ilamino)-benzamida, e composição faramcêutica

Info

Publication number: BRPI0613615B1
Application number: BRPI0613615-0A
Authority: BR
Inventors: Paul W. Manley; Wen-Chung Shieh; Piotr H. Karpinski; Raeann Wu; Stéphanie Monnier; Jörg Brozio; Paul Allen Sutton
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-07-20
Filing date: 2006-07-18
Publication date: 2022-02-08
Also published as: US8829015B2; RS55929B1; NO20080820L; UA94234C2; EP2543665A3; CY1113076T1; CR9657A; HK1116783A1; CU20080006A7; SMAP200800011A; DK1912973T3; GEP20115302B; HN2008000311A; SI1912973T1; CN103804356A; EA013464B1; TW200740793A; KR20080027853A; ES2623608T3; CN102358736A

Abstract

formas cristalinas de 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. as formas cristalinas de 4-metil-n-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre e sais dos mesmos são preparados por vários processos.

Description

[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório US 60/701,405, depositado em 20 de julho de 2005, cujo teor total é incorporado aqui por referência.

Antecedentes da Invenção Campo da Invenção

[0002] Esta invenção se refere a formas cristalinas ou polimorfos de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin -2-ilamino)-benzamida, bem como a métodos de produção dos mesmos, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e a métodos de tratamento usando-se os mesmos.

Antecedentes da Técnica Relacionada

[0003] Polimorfismo significa a existência de mais do que uma estrutura de cristal de uma substância. Esta capacidade de uma substância química se critalizar em mais do que uma modificação de cristal pode ter um profundo efeito na vida de prateleira, solubilidade, propriedades de formulação, e propriedades de processamento de um fármaco. Além disso, a ação de um fármaco pode ser efetuada pelo polimorfismo da molécula do fármaco. Polimorfos diferentes podem ter diferentes taxas de captação no corpo, levando a atividade biológica mais baixa ou mais alta do que desejada. Em casos extremos, um Polimorfo não desejado pode ainda mostrar toxicidade. A ocorrência de uma forma polimórfica desconhecida durante a fabricação pode ter um enorme impacto.

[0004] Entendimento e controle de polimorfismo, então, dá uma vantagem determinada em levar novos fármacos ao mercado. Primeiramente, prevendo, quaisquer polimorfos possíveis para um produto de fármaco podem ser usados para diminuir a possibilidade de contaminação durante uma armazenagem ou fabricação do fármaco por outras formas polimórficas. Não conseguir perceber a contaminação pode ter consequências ameaçadoras de vida em alguns casos. Cristalização de um polimorfo não premeditado durante a fabricação pode significar semanas ou ainda meses de tempo de paralisação da produção enquanto cientistas encontram e corrigem a causa de nova forma de cristal ou gastam um outro ciclo de testagem para se obter aprovação para a nova forma.

[0005] Em segundo lugar, entendimento que estruturas de cristal são possíveis em agluns casos permite que pesquisadores maximizem as propriedade desejadas de um composto, tais como solubilidade, propriedades de formulação, propriedades de processamento, e vida de prateleira. Entendimento desses fatores antes do desenvolvimento de um novo fármaco pode significar um fármaco fabricado mais ativo, mais estável ou mais barato.

[0006] O composto 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida da fórmula,

[0007] é descrito no WO 2004/005281 A1, por exemplo, no Exemplo 92. Propriedades farmacológicas valiosas são atribuídas a este composto; assim, ele pode ser usado, por exemplo, com um inibidor de cinase de proteína útil na terapia para doenças que respondem à inibição de atividade de cinase de proteína. Conhecimento das formas polimórficas potenciais de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é útil no desenvolvimento de uma forma de dosagem adequada, uma vez que não consegue utilizar uma forma polimórfica simples durante estudos clínicos ou de estabilidade pode resultar na forma de dosagem exata sendo usada ou estudada não sendo comparável de um lote para um outro. Uma vez escolhida, é importante que uma forma polimórfica possa ser reprodutivelmente preparada e permanecer inalterada por períodos de tempo prolongados na forma de dosagem desenvolvida. É também desejável ter um processo para a produção de 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida em alta pureza uma vez que a presença de impurezas possa produzir efeitos toxicológicos indesejados.

[0008] WO 2004/005281 A1 não provê qualquer informação sob qualquer condição sobre possíveis modificações de cristais de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida. O composto é recristalizado a partir de uma mistura de tetraidrofurano e acetato de etila, mas o WO 2004/005281 A1 não dá indicação que a recritalização particular usada ali deve ser aplicada ou que condições particulares podem ser adotadas para modificar a forma cristalina alcançada. Agora supreendentemente verificou-se que as diferentes modificações de cristal (novas formas polimórficas de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]- 3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida) caracterizadas abaixo podem ser preparadas por escolha de condições de processo especialmente selecionadas, por exemplo, escolha do sistema de solvente, durante a cristalização, etc.

Sumário da Invenção

[0009] A presente invenção se refere a formas cristalinas substancialmente puras de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre.

[00010] A presente invenção também se refere a formas cristalinas substancialmente puras dos sais de sulfato e cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida.

[00011] A invenção ulteriormente se refere a composições farmacêuticas compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)- 5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre ou seu sal da presente invenção; e (b) pelo menos um portador, diluente, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00012] A presente invenção também se refere a um método de tratamento de uma doença que responde a uma inibição de atividade de cinase de proteína compreendendo a etapa de administração a um indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin- 3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre ou seu sal da presente invenção.

Breve Descrição dos Desenhos

[00013] Figura 1 mostra os padrões de difração de pó de raios X (XRPDs) para as formas A e B de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre de acordo com a presente invenção.

[00014] Figura 2 mostra o padrão de difração de pó de raios X (XRPD) para a forma A do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida de acordo com a presente invenção.

[00015] Figura 3 mostra o espectro de infravermelho transformado por fourier (FT-IR) para a forma A do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida como registrado em musselina ("mull") Nujol entre duas placas KBr usando-se um intrumento Bruker IFS-55.

[00016] Figura 4 mostra o espectro de Raman transformado por fourier (FT-RAMAN) para a forma A do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida como registrado usando-se um intrumento Bruker RFS-100.

[00017] Figura 5 mostra a termogravimetria e curva de análise térmica diferencial para a forma A do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00018] Figura 6 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma A’ do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00019] Figura 7 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma A’’ do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00020] Figura 8 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00021] Figura 9 mostra o espectro de FT-IR para a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]- 3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado em musselina Nujol entre duas placas de KBr usando-se um instrumento Bruker IFS-55.

[00022] Figura 10 mostra o espectro de FT-RAMAN para a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado usando-se um instrumento Bruker RFS-100.

[00023] Figura 11 mostra a termogravimetria e curva de análise térmica diferencial para a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00024] Figura 12 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma B’ do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00025] Figura 13 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma SB do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00026] Figura 14 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma SB’ do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00027] Figura 15 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00028] Figura 16 mostra o espectro de FT-IR para a forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]- 3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado in Nujol mull entre duas placas de KBr usando-se um instrumento Bruker IFS- 55.

[00029] Figura 17 mostra o espectro de FT-RAMAN para a forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado usando-se um instrumento Bruker RFS-100.

[00030] Figura 18 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma C’ do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00031] Figura 19 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma SC do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00032] Figura 20 mostra o padrão de difração de pó de raios X para uma mistura de forma D e de forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00033] Figura 21 mostra o padrão de difração de pó de raios X para a forma SE do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00034] Figura 22 mostra o padrão de difração de pó de raios X (XRPD) para a forma amorfa do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

[00035] Figura 23 mostra o espectro de FT-IR para a forma amorfa do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado de musselina Nujol entre duas placas de KBr usando-se um instrumento Bruker IFS-55.

[00036] Figura 24 mostra o espectro de FT-RAMAN para a forma amorfa do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como registrado usando-se um instrumento Bruker RFS-100.

[00037] Figura 25 mostra os padrões de difração de pó de raios X para as formas A e B do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- 1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com a presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

[00038] 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre, cloridrato de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida e sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida podem ser obtidos em várias formas cristalinas. Essa(s) "forma(s) cristalina(s)" (ou "modificação(ões) cristalina(s)" ou "forma(s) polimórfica(s)" ou "polimorfo(s)", como os termos serão usados intercambeavelmente aqui) diferem com relação a processo de preparação, estabilidade termodinâmica, parâmetros físicos, e estrutura de raios X. Enquanto polimorfismo classicamente se refere à capacidade de um composto de se cristalizar formando mais do que uma espécie de cristal distinta (tendo estrutura química idêntica mas propriedades fisicoquímicas totalmente diferentes), o termo pseudopolimorfismo é tipicamente aplicado a solvato e formas cristalinas hidratas. Para as finalidades desta invenção, no entanto, tanto polimorfos verdadeiros quanto pseudopolimorfos, isto é, formas solvatas e hidratas, estão incluídas no escopo das "formas cristalinas". Além disso, "amorfo" se refere a um estado sólido desordenado. Deve ser observado que amostras diferentes de uma forma cristalina particular partilharão os mesmos picos XRPD maiores, mas que pode haver variação em padrões de pó com relação a picos menores. Além disso, o termo "cerca de" com relação a valores máximos de XRPD (em °) em geral significa dentro de 0,3°, mais de preferência dentro de 0,2°, e com mais preferência dentro de 0,1° do dado valor; alternativamente, o termo "cerca de" significa (neste e na totalidade do contexto) dentro de um padrão aceito de erro do homem, quando considera por aquele de habilidade normal na técnica. Como usado aqui, os termos "isolado" e/ou "substancialmente puro" significam mais do que 50% da 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida cristalina ou seu sal está presente em uma das formas descritas aqui e de preferência pelo menos 70%, mais de preferência pelo menos 80%, e com mais preferência pelo menos 90% de uma das formas cristalinas descritas aqui está presente.

[00039] A primeira concretização da presente invenção se refere a uma forma A cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida, base livre. Forma A da base livre é levemente higroscópica (captação máxima de água de menos do que 2% a 25°C até 80% de r.h.) e tem pelo contrário baixa solubilidade em uma solução de tampão aquosa, isto é, 2 mg/L a pH 6,8 e >200 mg/L a pH 1,0; comportamento higroscópico é reversível. Propriedades térmicas básicas da Forma A foram estuadas por análise termogravitométrica (TGA) e calorimetria de varredura diferencial (DSC) e são como se segue: Tabela 1. Propriedades térmicas de forma A de base livre

[00040] O padrão de difração de pó de raios X de base livre forma A mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência a totalidade, máxima selecionada de cerca de 9,2°, 13,1°, 13,9°, 16,7°, 17,9°, 18,4°, 19,8°, 24,1° e 25,8° (2θ graus). O termo "cerca de" se aplica a cada máxima listada para isso e a totalidade de outras formas tratadas nesta invenção. Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma A cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre como caracterizada pelo XRPD da Figura 1.

[00041] A segunda concretização da presente invenção se refere a uma forma B cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida, base livre. Forma B da base livre não é higroscópica (captação máxima de água de menos do que 0,2% a 25°C até 80% r.h.) e tem ao contrário baixa solubilidade em uma solução de tampão aquosa, isto é, 0,2 mg/L a pH 6,8, 2,8 mg/L a pH 2,8 e 839 mg/L a pH 1.0; comportamento higroscópico é reversível. Propriedades térmicas básicas da forma B foram estudadas por análise termogravimétrica e calorimetria de varredura diferencial e são como se segue:Tabela 2. Propriedades térmicas da forma B de base livre

[00042] O padrão de difração de pó de raios X de base livre forma B mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência a totalidade, máxima selecionada de cerca de 4,3°, 6,8°, 7,2°, 13,5°, 14,5°, 17,4°, 19,6° e 26,7° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma B cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1- il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre como caracterizada pelo XRPD da Figura 1.

[00043] Além disso, várias formas de sal isoladas de 4-metil-N-[3-(4- metil -imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida também demonstraram exibir polimorfismo, isto é, tenderão a cristalizar sob várias formas cristalinas. Por exemplo, cada um dos sais de sulfato e cloridrato exibe várias formas cristalinas distintas. Como usado aqui, "sal" se refere a um composto preparado pela reação de um fármaco de base ou ácido orgânico com uma base ou ácido orgânico ou mineral farmaceuticamente aceitável; minerais ou bases ou ácidos orgânicos farmaceticamente aceitáveis adequados são como listados nas Tabelas 1-8 em Handbook of Pharmaceutical Sals, P.H. Stahl and C.G. Wermuth (eds.), VHCA, Zurich, págs. 334-345 (2002). O pedido de patente co-pendente U.S. No 60/701,406 (Referência de procurador No 4-34385), depositado concorrentemente em anexo, trata sais e os métodos pelos quais sais de 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida podem ser produzidos, respectivamente. A revelação daquele pedido é incorporada em sua totalidade por referência aqui. Formas A, A’, A’’, B, B’, SB, SB’, C, C’, SC, D e SE para o sal de cloridrato podem ser caracterizadas pelos padrões XRPD mostrados nas Figuras 2, 6-8, 12-15 e 18-21, respectivamente. Formas A e B para o sal de sulfato podem ser caracterizadas pelos padrões XRPD mostrados na Figura 25. Correspondentemente, concretizações adicionais da presente invenção se referem a cada uma dessas formas cristalinas substancialmente puras dos sais observados de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida.

[00044] Forma A do sal de cloridrato é um diidrato que tem cristalinidade relativamente pobre. Na presença de vapor de metanol, forma A converte em forma B (descrito abaixo). Uma varredura de DSC da forma A indica que a desidratação da forma A (tipicamente acima de 77°C) é complexa; um evento endotérmico final a cerca de 210°C corresponde a fusão como mostrada por DSC, TGA e XRPD. XRPD a várias temperaturas mostra uma forma intermediária entre cerca de 105-135°C (Forma A’ descrita ulteriormente abaixo), que é a forma de monoidrato correspondente, e uma forma anidra (Forma A’’ descrita ulteriormente abaixo) foi obtida de cerca de 135°C até; depois do aquecimento até cerca de 205°C, forma A’’ retém sua forma na manutenção a cerca de 40°C por cerca de 30 minutos.

[00045] O padrão de difração de pó de raios X para a forma A do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência a totalidade, máxima selecionada de cerca de 8,5°, 11,0°, 11,5°, 17,2°, 18,8°, 19,2°, 20,8°, 22,1° e 26,0° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma A cristalina substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 2. O espectro de FT-IR de forma A do sal de cloridrato de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 3. As bandas de IV principais são cerca de: 3342, 2925, 2854, 1682, 1619, 1541, 1448, 1421, 1399, 1378, 1316, 1299, 1255, 1226, 1159, 1147, 1099, 1089, 930, 868, 798, 749, 708, e 693 cm-1. Em uma concretização preferida da presente invenção, uma forma A cristalina substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil- fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-IR tendo pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência a totalidade, das bandas de IV observadas acima. O espectro de FT-RAMAN da forma A do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida é como mostrado na Figura 4. As bandas de RAMAN principais são cerca de: 3059, 2933, 1684, 1617, 1594, 1562, 1493, 1452, 1423, 1401, 1384, 1300, 1260, 1115, 1039, 1023, 997, 970, 807, 684, 627, 407, 318, 258, 227, 117, e 86 cm-1. Em uma concretização preferida da presente invenção, uma forma A cristalina substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida é caracterizada por um espectro de FT-RAMAN tendo pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência a totalidade, das bandas de RAMAN observadas acima. A termogravimetria e curva de análise térmia diferencial (TG-DTA) para a forma A do sal de cloridrato é mostrada na Figura 5.

[00046] As formas cristalinas adicionais relacionadas com a forma A do sal de cloridrato incluem forma A’ e forma A’’, que representam um monoidrato da forma A e uma forma anidra da forma A, respectivamente. Forma A’ converte em períodos de poucos minutos sob condições ambientes na forma A. O padrão de difração de pó de raios X para a forma A’ (monoidrato) do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 4,3°, 8,6°, 11,6°, 12,1°, 17,1°, 20,6°, 24,5°, 25,3°, 25,8°, 27,3° e 31,6° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma A’ cristalina substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 6. O padrão de difração de pó de raios X para a forma A’’ (anidro) do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência a totalidade, máxima selecionada de cerca de 4,5°, 8,8°, 11,5°, 11,9°, 13,0°, 14,4°, 14,8°, 15,3°, 16,9°, 17,6°, 19,2°, 19,5°, 19,9°, 21,3°, 24,6°, 25,4°, 26,4°, 27,9° e 31,5° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma A" cristalina substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 7.

[00047] Forma B cristalina do sal de cloridrato é um monoidrato que tem um teor de umidade teórica de 3,1% e mostra estabilidade física e cristalinidade superior com relação à forma A do sal de cloridrato. Na presença de etanol, forma B converte em forma A. Uma varredura de DSC da forma B mostra uma primeira endoterma a cerca de 100°C- 120°C que corresponde à desidratação, isto é, transição em uma forma B’ cristalina anidra; DSC também mostra uma segunda endoterma a cerca de 190°C que corresponde a fusão. XRPD a várias temperaturas mostra forma B’ anidra entre cerca de 145°C-195°C; depois da fusão a cerca de 195°C, forma B’ se torna amorfa na conservação a cerca de 40°C por cerca de 30 minutos. Forma B’ converte em períodos de poucos minutos sob condições ambientes na forma B.

[00048] O padrão de difração de pó de raios X para a forma B do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 7,2°, 9,2°, 11,4°, 12,0°, 12,3°, 14,6°, 14,8°, 15,7°, 17,6°, 19,2°, 19,5,° 20,5°, 22,0°, 23,4°, 23,9°, 25,0°, 25,5°, 25,9°, 27,0° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma B cristalina substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 8. O espectro de FT-IR da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 9. As bandas de IV principais são cerca de: 3211, 3058, 2925, 2854, 1676, 1614, 1587, 1454, 1411, 1378, 1343, 1304, 1279, 1263, 1230, 1197, 1181, 1120, 1089, 1046, 1033, 1005, 905, 892, 874, 801, 755, 706, e 695 cm-1. Em uma concretização preferida da presente invenção, uma forma B cristalina substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida é caracterizada por um espectro de FT-IR tendo pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, das bandas de IV observadas acima. o espectro de FT-RAMAN da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 10. A bandas de RAMAN principais são cerca de: 3078, 3026, 2975, 2930, 1672, 1610, 1602, 1593, 1541, 1476, 1451, 1400, 1385, 1332, 1303, 1263, 1251, 1210, 1089, 1046, 1033, 851, 802, 755, 660, 483, 456, 395, 355, 317, 217, 243, 198, 160, 148, e 114 cm-1. Em uma concretização preferida da presente invenção, uma forma B cristalina substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida é caracterizada por um espectro de FT-RAMAN pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos três, e com mais preferência totalidade, das bandas de RAMAN observadas acima. A termogravimetria e curva de análise térmica diferencial (TG-DTA) para a forma B do sal de cloridrato é mostrada na Figura 11.

[00049] O padrão de difração de pó de raios X para a forma B’ (anidro) do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 7,2°, 9,2°, 11,5°, 12,0°, 13,9°, 14,3°, 15,4°, 17,6°, 18,6°, 20,3°, 21,7°, 22,5°, 23,2°,24,7°, 24,9°, 25,2°, 26,0°, 26,6°, 27,5°, 28,2°, 29,2° e 30,0° (2θ graus).Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma B’ cristalina substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 12. Exposta a umidade, a forma anidra B’ converte de volta no monoidrato. Além de tudo, a Forma B é favorecida em solventes com baixo teor de umidade (<5%), e a forma A é favorecida em solventes com um alto teor de umidade. Forma B do sal de cloridrato pode ser produzida a partir de metanol; no entanto, parece que ele cristaliza primeiro como um solvato de metanol (forma SB descrita mais abaixo) que então converte rapidamente na forma B de monoidrato quando exposta a ar. O solvato de metanol não faz, no entanto, converte na forma B se for seco a vácuo; secagem a ar é suficiente para a conversão na forma B.

[00050] Uma concretização adicional da presente invenção se refere a forma SB do sal de cloridrato, que é um solvato de dimetanol que corresponde à forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida; esta forma pode ser isolada apenas se protegesse contra condições ambientais, isto é, umidade ambiente, que causa conversão na forma B do sal de cloridrato de monoidrato. O padrão de difração de pó de raios X para a forma SB do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 7,5°, 9,3°, 11,5°, 14,8°, 19,4°, 21,9°, 23,0°, 23,8°, 24,9°, 25,6°, 25,9°, 26,3° e 26,7° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma SB cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 13. Uma outra forma de cristalinidade relacionada é a forma SB’, que acredita-se que seja um solvato de monossolvato de metanol que corresponde à forma B. O padrão de difração de pó de raios X para a forma SB’ do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 7,5°, 9,3°, 11,6°, 12,4°, 13,4°, 13,8°, 14,9°, 19,7°, 20,2°, 22,0°, 23,0°, 23,9°, 24,2°, 25,1°, 26,0°, 26,8°, 29,3° e 30,7° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma SB’ de cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin -2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 14.

[00051] Forma C do sal de cloridrato é um outro monoidrato. Na presença de vapor de metanol, forma C converte em forma B. A DSC scan da forma C mostra uma primeira endoterma a cerca de 100°C- 120°C que corresponde à desidratação, isto é, transição em uma forma C’ de cristalinidade anidra; DSC também mostra uma segunda endoterma de cerca de 180°C que corresponde à fusão. XRPD a várias temperaturas mostra forma anidra C’ entre cerca de 155-195°C; depois da fusão a cerca de 195°C, forma C’ se torna amorfa na conservação a cerca de 40°C por cerca de 30 minutos.

[00052] O padrão de difração de pó de raios X para a forma C do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 6,6°, 7,0°, 8,9°, 11,2°, 11,8°, 13,3°, 14,0°, 17,3°, 18,4°, 20,0°, 22,1° e 23,0° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma C de cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 15. O espectro de FT-IR da forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin- 3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 16. As bandas de IV principais são cerca de: 3332, 2925, 2854, 1670, 1615, 1588, 1556, 1455, 1414, 1312, 1293, 1260, 1234, 1179, 1126, 1087, 1087, 1050, 1032, 886, 797, 758, e 696 cm-1. Em uma concretização preferida da presente invenção, uma forma C cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-IR tendo pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, das bandas de IV observadas acima. o espectro de FT-RAMAN da forma C do sal de cloridrato de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 17. As bandas de RAMAN principais são cerca de: 3075, 2932, 1670, 1610, 1592, 1494, 1452, 1398, 1383, 1309, 1294, 1259, 1210, 1087, 1047, 1033, 1022, 852, 799, 639, 271, 244, 162, 100, e 85 cm-1. Em uma concretização preferida da presente invenção, uma forma C de cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida é caracterizada por um espectro de FT-RAMAN tendo pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, das bandas de RAMAN observadas acima.

[00053] Desidratação da forma C leva a uma forma C’ de cristalinidade anidra. Forma C’ converte em períodos de poucos minutos sob condições ambientes em uma mistura de formas B e C. O padrão de difração de pó de raios X para a forma C’ do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 6,7°, 6,9°, 9,1°, 11,4°, 12,0°, 13,8°, 14,2°, 24,8° e 25,8° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma C’ cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 18.

[00054] Uma concretização adicional da presente invenção se refere a forma SC do sal de cloridrato, que é um solvato de metanol que corresponde a forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida. Forma C parece se cristalizar primeiro como um solvato de metanol (forma SC) que então converte rapidamente na forma C de monoidrato quando exposta a ar. O solvato de metanol não faz, no entanto, converte na forma C se fosse seco a vácuo; secagem a ar é suficiente para a conversão na forma C. O padrão de difração de pó de raios X para a forma SC do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 6,5°, 7,3°, 9,1°, 10,8°, 12,1°, 13,0°, 14,5°, 14,9°, 18,9°, 19,4°, 24,2°, 25,0°, 25,4°, 26,2°, 27,4° e 28,4° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma SC de cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 19.

[00055] Uma outra forma de cristalinidade do sal de cloridrato é a forma D. Forma D de cristalinidade foi assim de longe obtida em mistura com a forma B do sal de cloridrato. O padrão de difração de pó de raios X para a forma D do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 5,7°, 8,4° e 9.8° (2θ graus); o XRPD também partilha o máximo da forma B observada acima devido a presença da forma B em mistura com a forma D. Uma concretização preferida da presente invenção se refere a uma forma D de cristalinidade do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como mostrada na Figura 20. Uma concretização mais preferida compreende uma forma D cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato.

[00056] Ainda uma outra forma de cristalinidade do sal de cloridrato é a forma SE, que é um solvato de dimetilformamida do sal de cloridrato. Forma SE pode ser obtida por tratamento de ou a forma C ou forma amorfa do sal de cloridrato com vapor de dimetilformamida a, por exemplo, 25°C. O padrão de difração de pó de raios X para a forma SE do sal de cloridrato mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 3,4°, 4,5°, 5,1°, 5,8°, 7,2°, 9,3°, 10,1°, 12,9°, 13,3°, 13,8°, 14,8°, 15,7°, 17,4°, 19,6°, 20,8°, 21,3°, 22,5°, 24,4°, 25,5°, 26,0°, 27,4° e 27,9° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma SE de cristalinidade substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 21.

[00057] Além da totalidade das formas cristalinas mencionadas acima (isto é, polimorfos, pseudopolimorfos) do sal de cloridrato de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida, o sal de cloridrato também existe em uma forma amorfa. A forma amorfa espontaneamente converte na forma A sal de cloridrato depois da armazenagem a várias umidades relativas. Na presença de vapor de metanol, a forma amorfa converte em forma B. Um XRPD representativo da forma anidra do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 22. O espectro de FT-IR da forma amorfa do sal de cloridrato de 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 23. As bandas de IV principais são cerca de: 1671, 1615, 1556, 1479, 1447, 1416, 1379, 1354, 1308, 1263, 1225, 1173, 1130, 1025, 1090, 802, 753, 707, e 695 cm-1. Em uma concretização preferida da presente invenção, uma forma amorfa substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-IR tendo pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, das bandas de IV observadas acima. o espectro de FT-RAMAN da forma amorfa do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é mostrado na Figura 24. As bandas RAMAN principais são cerca de: 3059, 2931, 1672, 1614, 1591, 1485, 1445, 1400, 1383, 1298, 1261, 1206, 1091, 1041, 1024, 999, 969, 807, 755, 710, 614, 315, e 109 cm-1. Em uma concretização preferida da presente invenção, uma forma amorfa substancialmente pura do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida é caracterizada por um espectro de FT-RAMAN tendo pelo menos uma, mais de preferência pelo menos duas, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, das bandas de RAMAN observadas acima.

[00058] Forma A do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- 1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é um outro concretização desta invenção. O padrão de difração de pó de raios X para a forma A do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 6,3°, 7,7°, 9,5°, 10,7°, 17,9° e 18,9° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma A cristalina substancialmente pura do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imida- zol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 25.

[00059] Forma B do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- 1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é uma outra concretização desta invenção. O padrão de difração de pó de raios X para a forma B do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida mostra pelo menos um, mais de preferência pelo menos dois, ainda mais de preferência pelo menos quatro, e com mais preferência totalidade, máxima selecionada de cerca de 7,3°, 17,7°, 19,0°, 20,2° e 20,8° (2θ graus). Uma concretização particularmente preferida da presente invenção se refere a uma forma B cristalina substancialmente pura do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imida- zol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida como caracterizada pelo XRPD da Figura 25.

[00060] Além das formas cristalinas observadas acima do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, o sal de sulfato também existe em uma forma amorfa. Uma concretização peferida da presente invenção compreende uma forma amorfa substancialmente pura do sal de sulfato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

[00061] Vários métodos podem ser usados para alcançar as formas cristalinas de cada uma base livre (formas A e B), o sal de cloridrato (formas A, A’, A’’, B, B’, SB, SB’, C, C’, SC, D e SE) e o sal de sulfato (formas A e B) de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil- fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Tais métodos são indicados acima e como indicados nos exemplos apresentados abaixo e incluem cristalização a temperatura ambiente, cristalização a partir das soluções saturadas quentes, e precipitação por adição de solvente.

[00062] Uma outra concretização da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)- 5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre ou um seu sal de acordo com uma das concretizações anteriores da presente invenção; e (b) pelo menos um portador, diluente, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00063] Em uma concretização preferida, a forma cristalinidade substancialmente pura é a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida. De preferência, mais do que 50%, mais de preferência pelo menos 70%, ainda mais de preferência pelo menos 80%, e com mais preferência pelo menos 90%, da forma de cristalinidade presente na composição é umas das formas selecionadas.

[00064] Uma "uma quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a significar a quantidade da forma de cristalinidade inventiva, quando administrada a um indivíduo que necessita da mesma, é suficiente para efetuar o tratamento para condições de doença aliviadas pela inibição de atividade de cinase de proteína. A quantidade de um dado composto da invenção que será terapeuticamente eficaz variará dependendo dos fatores tais como a condição de doença e da sua severidade, da identidade do indivíduo que necessita da mesma, etc., que a quantidade pode rotineiramente ser deteminada por técnicos versados na área.

[00065] O pelo menos um portador, diluente, veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável pode prontamente ser selecionado por aquele versados na técnica e será determinado pelo modo desejado de administração. Exemplos ilustrativos de modos adequados de administração incluem oral, nasal, parenteral, topical, transdérmica, e retal. As composições farmacêuticas desta invenção pode tomar qualquer forma farmacêutica reconhecível pelo especialista versado como sendo adequada. Formas farmacêuticas adequadas incluem formulações sólidas, semi-sólidas, líquidas ou liofilizadas, tais como comprimidos, pós, cápsulas, supositórios, suspensões, lipossomas e aerossóis.

[00066] Ainda uma outra concretização da presente invenção se refere a um método de tratamento de uma doença que responde a uma inibição de atividade de cinase de proteína compreendendo a etapa de administração a um indivíduo que necessita de tal tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina substancialmente pura de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida de acordo com uma das concretizações anteriores da presente invenção. Em uma concretização preferida, a forma de cristalinidade substancialmente pura é a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3- (4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida. De preferência, mais do que 50%, mais de preferência pelo menos 70%, ainda mais de preferência pelo menos 80%, e com mais preferência pelo menos 90%, da forma de cristalinidade administrada é de uma das formas inventivas. As observadas acima, modos ilustrativos de adminitração incluem oral, nasal, parenteral, topical, transdérmica, e retal. Administração da forma de cristalinidade pode ser realizada por administração de uma composição farmacêutica desta invenção ou via qualquer outro meio eficaz.

[00067] Concretizações específicas da invenção agora serão demonstradas por referência aos seguintes exemplos. Seria entendido que esses exemplos são revelados unicamente a título de ilustração da invenção e não seria tomada de maneira alguma para limitar o escopo da presente invenção.

Exemplo 1

[00068] Cerca de 100 mg da forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida, base livre são equilibrados com 2 mL de sete solventes diferentes (metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etila, acetona, tetraidrofurano, e acetonitrila) por pelo menos 48 horas à temperatura ambiente. Nenhuma transição na forma ocorreu.

Exemplo 2

[00069] Cerca de 50 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino) -benzamida são equilibrados com 1 mL de um solvente listado por pelo menos 20 horas em um banha maria a 25°C ± 0,5 (Tabela 3) e 50°C ± 0,5 (Tabela 4). Então as soluções são filtradas e são secas por 10 minutos no ar. A parte sólida é então investigada por XRPD. Se diferenças forem observadas, investigações adicionais são realizadas (DSC, TGA, infravermelho (IR), microscópio eletrônico de varredura (SEM)). A solubilidade aproximada no solvente é determinada depois da evaporação do solvente e vácuo por gravimetria. Tabela 3. Equilibração com solventes a 25°C

Tabela 4. Equilibração com solventes a 50°C

Exemplo 3

[00070] Misturas das formas A e B do sal de cloridrato de 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ilamino)-benzamida foram equilibradas em vários solventes.Tabela 5. Equilibração de A-B Misturas

= pico extra (incerto se nova forma ou base livre)

Exemplo 4

[00071] O resíduo (sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol- 1-il) -5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida) do Exemplo 2 pode ser examinado quanto a sua forma cristalina na evaporação a temperatura ambiente. Os resultados são mostrados na Tabela 6 abaixo. Tabela 6. Evaporação à temperatura ambiente

Exemplo 5

[00072] Cerca de 300 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino) -benzamida são dissolvidos na quantidade mínima de solvente a 60°C. Nenhum cristal remascente seria visível. Então as soluções são resfriadas em um banho de gelo e são agitadas. Os precipitados são coletados em um filtro, são secos e são investigados por XRPD.Tabela 7. Cristalização a partir de soluções saturadas quentes

Exemplo 6

[00073] Duas combinações de solventes diferentes são testadas. Forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é dissolvida em um meio onde a solubilidade é alta, e um solvente em que o sal é altamente insolúvel é adicionado. Os precipitados são coletados em um filtro, são secos e são investigados por XRPD. Tabela 8. Precipitação por Adição de Solvente

Exemplo 7

[00074] 300 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida são comprimidos por 5 minutos a 10 tons com uma prensa hidraúlica (diâmetro de comprimidos = 13 mm). Não há nenhuma mudança de modificação cristalina (por XRPD) depois de compressão por 5 minutos à temperatura ambiente. No entanto, os picos de XRPD são muito mais amplos indicando menos cristalinidade.

Exemplo 8

[00075] Solvente de granulação é adicionado gota a gota a forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida até que o sólido seja umidecido suficientemente. O material é tubilhonado entre cada adição. Então o material é seco sob vácuo para <2% ou menos e é avaliado quanto a forma e grau de cristalinidade por XRPD ou DSC. Tabela 9.

Exemplo 9

[00076] Cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida amorfo foi cristalizado em acetonitrila para formar uma mistura da forma A do sal de cloridrato e a forma A da base livre. Cloridrato de 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ilamino)-benzamida amorfo foi cristalizado em isopropanol para formar uma mistura da forma A do sal de cloridrato e uma pequena quantidade da forma A da base livre.

Exemplo 10

[00077] Cerca de 50-60 mg da forma A de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida, base livre foram suspensos em 0,75 mL de um solvente listado. A quantidade estequiométrica de ácido clorídrico foi subsequentemente adicionada à suspensão, que se tornou menos viscosa depois da adição. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 5 horas. Sólidos (sais) foram coletados por filtração e foram analisados por XRPD e RMN.Tabela 10.

* excelente = quando os picos principais são agudos e suas intensidade acima de 70 contagens boa = quando picos principais são agudos e suas intensidade dentro de 30-70 contagens

Exemplo 11

[00078] Cerca de 50-60 mg da forma A de 4-metil-N-[3-(4-metilimidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre foram suspensos em 0,75 mL de um solvente listado. A quantidade estequiométrica de H2SO4 foi subsequentemente adicionada à suspensão, que se tornou menos viscosa depois da adição. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 5 horas. Sólidos (sais) foram coletados por filtração e foram analisados por XRPD e, em alguns casos, também por RMN. Tabela 11.

* boa = quando picos principais são agud os e suas intensidade dentro de 30-70 contagens pobre = quando picos principais são amplos e suas intensidades abaixo de 30 contagens

Exemplo 12

[00079] Cerca de 300 a 310 mg da forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida, base livre foram suspensos em 9 mL de 2-propanol. A quantidade estequiométrica de HCl foi subsequentemente adicionada à suspensão. Depois da adição, a pasta se tornou amarela, então quase branca. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 5 horas. Depois de 4 horas de conservação, a pasta de tipo pasta, difícil para despejar e filtrar. O sólido foi coletado por filtração e foi analisado por XRPD e RMN. O XRPD mostrou boa cristalinidade e a forma A do sal de cloridrato, enquatno a 1H-RMN mostrou tanto desloamentos mudados quanto nenhum pico de solvente.

Exemplo 13

[00080] Cerca de 300 mg da forma B of 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida, base livre foram suspensos em 30 mL de metanol. A suspensão foi aquecida até a temperatura de refluxo de 64 °C; a pasta se tornou clara sob refluxo. A quantidade estequiométrica de H2SO4 dissolvida em metanol foi subsequentemente adicionada à suspensão. A solução foi agitada sob refluxo por 5 horas e então foi resfriada para a temperatura ambiente; o sólido foi separado por filtração depois da conservação. O sólido foi coletado por filtração e foi analisado por XRPD. O XRPD mostrou a forma B do sal de sulfato.

Exemplo 14

[00081] Cerca de 100 mg da forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida, base livre foram suspensos em 15 mL de metanol. A quantidade estequiométrica do ácido listado foi subsequentemente adicionada à suspensão. A solução foi agitada a 50°C por cerca de 5 horas e então foi resfriada para a temperatura ambiente. Sólidos (sais) foram coletados e foram analisados por XRPD e RMN. Tabela 12.

Exemplo 15

[00082] Cerca de 100 mg da forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)- benzamida, base livre foram suspensos em 15 mL de metanol. Quantidade listada do ácido listado foi subsequentemente adicionada à suspensão. A solução foi agitada à temperatura ambiente (HCl) ou 50°C (H2SO4) por cerca de 5 horas. Os sólidos (sais) foram obtidos por evaporação de solvente até a secura usando-se um fluxo de N2 lento e foram analisados por XRPD e RMN.Tabela 13.

Exemplo 16

[00083] Um frasco de fundo redondo, de 4 gargalos, de 1 L equipado com um agitador mecânico, um termômetro, capacidade de aquecimento/ resfriamento, e um funil de adição foi carregado em sequência com 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre (10 g), metanol (250 mL), e 37% de ácido clorídrico (1,85 g) sob purga de nitrogênio. A mistura foi aquecida para 42-50°C e foi agitada por um adicional de 15 minutos. A solução resultante foi filtrada através de uma almofada de polipropileno, enquanto mantendo-se uma temperatura de carga acima de 40°C. A solução clara foi transferida sob atmosfera de nitrogênio para um outro frasco de fundo redondo, de 4 gargalos de 1 L com um agitador mecânico, um termômetro, e capacidade de aquecimento/resfriamento. A carga foi agitada e foi resfriada para 30°C durante um período de 30 minutos. Sementes (20 mg) foram adicionadas nesta temperatura, e a carga foi resfriada para 23°C durante um período de 45 minutos. A carga foi agitada por um adicional de 3 horas para se obter uma suspensão branca espessa. A suspensão foi resfriada para -10°C durante um período de 1,5 horas e foi agitada por um adicional de 30 minutos. Qualquer sólido foi coletado por filtração e foi enxaguado com metanol frio (20 mL) (-10°C). O sólido foi seco a 50-55°C/1,33-2,67 KPa(10-20 torr) por 8-16 horas para se obter sal de monoidrato de monocloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3- il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida forma B (9,8 g) como um sólido branco.

[00084] 1H RMN 300 MHz, DMSO-d6), δ 10,9 (s, 1H), 9,58 (s, 1H),9,29 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); padrão de difração de raios X que mostra máximo a 2θ = 7,4°, 9,4°, 11,6°, 12,1°, 15,8°, 19,3°, 19,6°, 22,1°, 24,1°, 25,7°.

Exemplo 17

[00085] Separadamente cerca de 100 mg da forma A e de forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin- 3-il-pirimidin -2-ilamino)-benzamida, base livre foram equilibrados com 2 mL de treze diferentes solventes (acetona, acetonitrila, dietiléter, etanol absoluto, acetato de etila, metanol, propan-2-ol, tolueno, tetraidrofurano, água, tetraidrofurano/água (1:1), etanol/água (1:1), e metanol/água (1:1)) por um dia em um banho maria a 25°C. Então as soluções foram filtradas e foram secas por 10 minutos no ar. A parte sólida foi investigada por XRPD. Nenhuma transição de forma ocorreu com a exceção de uma experiência da forma B em água; em um exemplo, resultaram uma mistura de formas A e B de base livre, mas aqueles resultados não puderam ser reproduzidos.

[00086] Além disso, cerca de 100 mg de uma mistura da forma A e de forma B de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin -3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre foram equilibrados com 2 mL de sete solventes diferentes (etanol absoluto, metanol, tetraidrofurano, água, tetraidrofurano/água (1:1), etanol/água (1:1), e metanol/água (1:1)) por um dia em um banho maria a 25°C. Então as soluções foram filtradas e foram secas por 10 minutos no ar. A parte sólida foi investigada por XRPD. Nenhuma transição de forma ocorreu.

Exemplo 18

[00087] Solubilidade para cada uma da forma A, forma B e uma mistura das formas A e B de base livre base foram determinadas a partir de uma solução a 25°C. Os resultados são listados na Tabela 14 abaixo. Tabela 14.

[00088] Como pode ser visto, forma A da base livre tem uma solubilidade mais baixa a 25°C quando comparada com a forma B da base livre nas diferentes misturas de solvente. Solubilidade era demasiadamente baixa para realizar a comparação adequada em água. Exemplo 19

[00089] 12 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram dissolvidos em 192 mL de metanol e 21 ml de água a 52°C. A solução foi aquecida a 64-66°C em 10 minutos e foi deixada repousar por 45 minutos. A solução é então resfriada em 3 horas a 0°C. A solução espontaneamente se cristalizou antes de 0°C; depois disso, a rampa de resfriamento foi parada a 20°C e foi deixada em repouso com agitação por 2 dias. A suspensão é resfriada para 0°C em 2 horas antes da filtração sob vácuo para se obter forma A do sal de cloridrato de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Exemplo 20

[00090] Cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida forma B é preparado por suspensão de base livre em metanol à temperatura ambiente ou a 50°C. 1,06 equivalentes de 37% de ácido clorídrico aquoso são adicionados, e a mistura é aquecida até o refluxo (64°C) para dar uma solução que é clarificada por filtração. A solução clarificada é então resfriada para 42°C e é semeada com 0,1% de sementes por base. As sementes são suspensas em uma mistura de 99% de metanol e 1% de água. A suspensão é agitada a 42°C por 2,5 horas e posteriormente é resfriada para -10°C de acordo com um perfil de resfriamento lento. A 20°C, o resfriamento é interrompido por quatro horas a fim de deixar um solvente potencialmente formado transformar no monoidrato desejado.

[00091] A suspensão é filtrada e é lavada com duas porções de mistura de metanol/água (99% de metanol/1% de água). A torta de filtragem é seca em um forno a 70°C sob um vácuo abaixo de 1 KPa (10 mbar) de um dia para o outro. O teor de água depois da filtração demonstrou ser abaixo do valor teórico de 3,05% para 50 g de escala e acima. Para assegurar o teor de água correto, uma segunda etapa de secagem é adicionada onde água é evaporada em um recipiente agitado e é transportada para o secador por uma bomba a vácuo. As condições na secadora são mudadas em 60°C e 3 KPa (30 mbar) a fim de assegurar condições adequadas para o teor de água desejado. A água é adicionada até que a capacidade de saturação seja alcançada. Com o método descrito, um teor de água de 3,5-3,6% foi obtido com duas experiências de secadora de pá de escala de labe (1 L).

Exemplo 21

[00092] 1,2 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foi colocado em 120 mg de metanol e 12 mg de água. Uma solução clara é obtida à temperatura ambiente. Um adicional de 12 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil -imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram adicionados, e a suspensão é deixada repousar por 1 hora à temperatura ambiente. A suspensão de semeadura é colocada por 10 segundos em um banho de água ultra- sônico.

[00093] Cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (12 g) é suspenso em 192 mL de metanol e 14,87 mL de água. A solução foi aquecida para 64-66°C em 10 minutos e é mantida por 5 minutos a 66°C. A solução é então resfriada para 42°C em 15 minutos e então é semeada. A suspensão é mantida por 2,5 horas a 42°C e é resfriada para 20°C em 7 horas e é resfriada no período de 6 horas a -10°C. A suspensão é mantida por 79 horas antes da filtração sob vácuo. O sólido é lavado 2 vezes com uma mistura fria de metanol/água de 66 mL/5,26 mL (-10°C) e é seca sob vácuo a 70°C por 20 horas para se obter forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.

Exemplo 22

[00094] Cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida (14 g) é dissolvido em 1,000 g de metanol em um banho-maria quente. A solução é seca por spray em um spray Buchi Mini a cerca de 65°C para formar o sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin -2-ilamino)-benzamida amorfo.

Exemplo 23

[00095] 4,0 g de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre são dissolvidos em 60 mL metanol a 50°C. 1,05 equivalentes (688,7 μL) de ácido clorídrico são adicionados como uma solução 2 mL de metanol. A solução é deixada repousar por 60 minutos a 50°C. A solução é resfriada para 42°C e é mantida nesta temperatura por 15 minutos. É adicionada uma suspensão de 4 mg de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida em metanol (40 mg)/água (0,4 mg) homogeneizada por 10 segundos em um banho ultra-sônico. A suspensão é deixada repousar por 2,5 horas a 42°C, então é resfriada em 7 horas a 20°C. A suspensão permanece a 20°C por 56 horas. A suspensão não é filtrada antes da análise. A forma SB de solvato de dimetanol do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin- 3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é obtida.

Exemplo 24

[00096] 36,0 g de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida são dissolvidos em uma mistura de solvente de 576 mL de metanol e 44,61 mL de água a 52°C. A solução foi aquecida até 64-66°C em 15 minutos e foi mantida por 5 minutos a 66°C. Então a solução é resfriada a 42°C em 15 minutos e a solução é semeada. A suspensão é mantida por 2,5 horas a 42°C, é resfriada no período de 7 horas a 20°C, e é mantida nesta temperatura por 11 horas. A forma SC de solvato de metanol do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil- fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é obtida.

[00097] A solução de semeadura foi obtida a partir de 3,6 mg de clori- drato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4- piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida dissolvidos em uma solução de metanol/água (360 mg/36 mg). À solução, um adicional de 36 mg de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino) -benzamida são adicionados. A suspensão é mantida por 1 hora à temperatura ambiente, e a suspensão é colocada em um banho ultra-sônico por 10 segundos.

Exemplo 25

[00098] Separadamente cerca de 100 mg da forma A, forma B e forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil] -3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foram equilibrados com 2 mL de 10 solventes diferentes (etanol, metanol, água, etanol/água (99:1), metanol/água (99:1), metanol/água (99.3:0.7), metanol/HCl a 0,1 N, dietiléter, hexano, tetraidrofurano) por um dia em um banho-maria a 25°C. Então as soluções foram filtradas e a parte sólida foi investigada por XRPD.

[00099] Em metanol, forma A passou para forma B, e em metanol/água (99:1), forma A passou para forma C com uma pequena quantidade da forma B; em metanol/água (99.3:0,7) e em metanol/HCl a 0,1 N, forma A passou para forma B com uma pequena quantidade da forma C. Nenhuma transição de forma ocorreu para a forma B. Em metanol, forma C passou para formar B e em água, forma C passou para forma A.

[000100] Estudos de equilibração similares foram feitos a 50°C por 1 dia para as formas A e C e por 2 dias para a forma B. Em metanol, forma A passou para uma mistura das formas B e C, e em cada de metanol/água (99:1), metanol/água (99,3:0,7) e metanol/HCl a 0,1 N, forma A passou para forma C. Forma B passou para uma mistura da formas A e B em etanol. Em metanol, forma C passou para forma B e em água, forma C passou para forma A; também em etanol/água (99:1), forma C passou para uma mistura de todas as três formas e em tetraidrofurano para uma mistura da formas B e C.

Exemplo 26

[000101] Cerca de 100 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida são dissolvido em cerca de 2 mL de um solvente listado abaixo a 60°C. A solução é resfriada para -10°C. A suspensão é filtrada e o sólido é analisado.Tabela 15.

Exemplo 27

[000102] Cerca de 100 mg da forma B do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida são dissolvidos em cerca de 2 mL de um solvente listado abaixo a 60°C. A solução é resfriada para 20°C. A suspensão é centrifugada mas o sólido não é seco antes da análise. Tabela 16.

[000103] Cerca de 100 mg da forma B do sal de cloridrato de 4- metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3- il-pirimidin-2-ilamino) -benzamida são dissolvidos em cerca de 2 mL de um solvente listado abaixo a 60°C. A solução é resfriada para 45°C. A suspensão é centrifugada mas o sólido não é seco antes da análise.Tabela 17.

Exemplo 29

[000104] A solubilidade da forma A, forma B e forma C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida foi determinada por técnica gravimétricas à temperatura diferente em vários solventes. Os resultados são indicados abaixo nas Tabelas 18-20.Tabela 18. Solubilidade a temperaturas diferentes depois de 24 Horas

Tabela 19. Solubiidade a Temperaturas Diferentes em Metanol/Água (99.5/0.5) v/v

Tabela 20. Solubilidade a temperaturas diferentes em Metanol/Água (95/5) v/v

[000105] Como pode ser visto a partir das tabelas acima, a solubilidade a 25°C e 50°C depois de 24 horas de cloridrato de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida em meio aquoso tal como água, pH 1, 2, 3 e 4 (diluição com HCl) segue a tendência: forma C > forma B > forma A. Na presença de uma grande quantidade de metanol, então a solubilidade depois de 10 minutos segue a tendência: forma A > forma C > forma B.

Exemplo 30

[000106] Forma A da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)- 5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é produzida de acordo com o seguinte esquema:

[000107] 14,5 g (60,0 mmols) de B6 e 20,8 g (64,8 mmols) de B5 são dissolvidos em 120 mL tetraidrofurano absoluto à temperatura ambiente sob condições inertes e livre de água. A suspensão é resfriada para IT 0-5°C e 101,0 g (180 mmols) de solução de terc- butóxido de potássio de 20% em tetraidrofurano foram adicionados no período de 1 hora, mantendo-se a temperatura interna a 0-5°C. A mistura de reação é aquecida gradualmente para IT 50°C no período de 1 hora e então é agitada nesta temperatura por uma outra 1 hora. A mistura de reação (suspensão amarela) é bruscamente resfriada a IT 50°C pela adição de 50 mL de água. Agitação é parada, e o sistema de duas fases é deixado se separar. A fase aquosa (mais baixa) é removida. Cristais de semeadura (0,2 g) da forma A são adicionados à fase orgânica restante, e uma suspensão fina é agitada por 1 hora a 50°C durante esse tempo, a cristalização é iniciada. Cerca de 1,0 mL de ácido acético é adicionado à fase orgânica até que um pH de ~10 seja alcançado. Solvente (260 mL) é separado por destilação 80100°C (temperatura externa) sob pressão normal, e simultaneamente 260 mL de etanol a 94% são adicionados mantendo-se o volume constante, isto é, troca de solventes de tetraidrofurano para etanol. A suspensão é resfriada para IT 0-5°C no período de 1 hora, e agitação é continuada por uma outra 1 hora. Forma A da base livre de 4-metil- N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il- pirimidin-2-ilamino)-benzamida (sólido cristalino) é coletada por filtração e é lavada com 150 mL de etanol frio a 94%. O produto é então seco a 50°C em vácuo.

Exemplo 31

[000108] Forma B da base livre de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)- 5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida é produzida de acordo com o seguinte esquema:

[000109] 14,5 g (60,0 mmols) de B6 e 20,8 g (64,8 mmols) de B5 são dissolvidos em 120 mL de tetraidrofurano absoluto a temperatura ambiente sob condições inertes e livre de água. A suspensão é resfriada para IT 0-5°C e 101,0 g (180 mmols) de solução de terc-butóxido de potássio 20% em tetraidrofurano foram adicionados no período de 1 hora, mantendo-se a temperatura interna a 0-5°C. A mistura de reação é aquecida gradualmente para IT 50°C no período de 1 hora e é então agitada nesta temperatura por uma outra 1 hora. A mistura de reação (suspensão amarela) é bruscamente resfriada a IT 50°C pela adição de 50 mL de água. Agitação é parada, e o sistema de duas fases é deixado se separar. A fase aquosa (mais baixa) é removida. Cerca de 1,0 mL de ácido acético é adicionado à fase orgânica até que um pH de ~10 seja alcançado. Cristais de semeadura (0,2 g) da forma B são adicionados à solução orgânica. Solvente (260 mL) é separado por destilação 80100°C (temperatura externa) sob pressão normal, e simultaneamente 260 mL de etanol a 94% são adicionados mantendo-se o volume constante, isto é, troca de solventes de tetraidrofurano para etanol. A suspensão é resfriada para IT 0-5°C no período de 1 hora, e agitação é continuada por uma outra 1 hora. Forma B da base livre de 4-metil-N- [3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin- 2-ilamino)-benzamida (sólido cristalino) é coletada por filtração e é lavada com 150 mL de etanol frio a 94%. O produto é então seco a 50°C em vácuo.

Características químicas, fisicoquímicas e mórficas

[000110] As características químicas, fisicoquímicas e mórficas tanto de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin- 3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, base livre (forma B) quanto de sal de cloridrato de monoidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida forma B) foram avaliadas como descritas abaixo abaixo.

[000111] Determinação de Solubilidade Aproximada: Uma quantidade pesada (20-50 mg) de amonstra foi introduzida em 2 mL do solvente. A pasta obtida foi deixada se equilibrar por 24 horas a temperatura ambiente e então foi filtrada. A concentração de DS em filtrado saturado foi medida ou por UV ou por HPLC.

[000112] Taxa de Dissolução Intrínsica (IDR): Medições de taxa de dissolução foram realizadas a 37°C usando-se o método de disco rotativo (VanKell Instrument). Uma velocidade de rotação única de 200 rpm foi usada. Para IDR em HCl a 0,1 N, um volume de 800 mL, e para IDR em água, um volume de 200 mL foram usados. A solução foi continuamente bombeada através de uma célula de medição de UV e foi reciclada para o recipiente de dissolução.Tabela 21. Características químicas e fisicoquímicas

[000113] Estudos de termogravimetria foram realizados para cada um das formas A, B e C do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil- imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida. Os resultados são mostrados na Tabela 22 abaixo. Tabela 22.

[000114] A taxa de dissolução intrínsica foi também determinada para cada uma das forma A, forma B, forma C e a forma amorfa do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3- (4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida em vários solventes. As medições foram realizadas em um instrumento VanKel usando-se um fotômetro Cary 100. Os resultados são mostrados na Tabela 23 abaixo. Tabela 23.

[000115] Outros estudos de estabilidade foram também realizados para todas as forma A, forma B, forma C e a forma amorfa do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4- piridin-3-il-pirimidin -2-ilamino)-benzamida. Nenhuma transição foi observada para as formas A, B e C depois da armazenagem a várias umidades relativas; a forma amorfa do sal de cloridrato espontaneamente se cristaliza para forma A. Além disso, cada uma das formas tem boa estabilidade química por 1 mês a 50°C, por 1 mês a 80°C e por 1 mês a 80°C e 75% de umidade relativa, embora tanto a forma C quanto a forma amorfa mostraram uma mistura com a forma A sob a última condição.

[000116] Investigações cristalográficas foram realizadas para a forma B e forma SB do sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)- 5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida.Cristais simples adequados foram obtidos por evaporação lenta de solvente em metanol à temperatura ambiente. Os resultados são indicados na Tabela 24 abaixo. Tabela 24.

[000117] Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência a suas concretizações específicas, é evidente que muitas mudanças, modificações e variações podem ser feitas sem se afastar do conceito inventivo revelado aqui. Correspondentemente, pretende-se incluir todas as tais mudanças e variações que caem dentro do espírito e do escopo amplo das reivindicações anexas. Todos os pedidos de patente, patentes e outras publicações citadas aqui são incorporados por referência em sua totalidade.

Claims

1. Forma cristalina B de sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4- metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2- ilamino)-benzamida, caracterizada pelo fato de que: é monoidrata; apresenta um padrão de difração de raios X pelo método de pó com todos os máximos selecionados a partir de 7,2°, 9,2°, 11,4°, 12,0°, 12,3°, 14,6°, 14,8°, 15,7°, 17,6°, 19,2°, 19,5,° 20,5°, 22,0°, 23,4°, 23,9°, 25,0°, 25,5°, 25,9°, 27,0° (2θ graus); e é definida por um espectro FT-RAMAN de pelo menos quatro das bandas RAMAN selecionadas dentre 3078, 3026, 2975, 2930, 1672, 1610, 1602, 1593, 1541, 1476, 1451, 1400, 1385, 1332, 1303, 1263, 1251, 1210, 1089, 1046, 1033, 851, 802, 755, 660, 483, 456, 395, 355, 317, 217, 243, 198, 160, 148, e 114 cm-1.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz da forma cristalina B de sal de cloridrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-5- trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida, como definida na reivindicação 1; e (b) pelo menos um veículo, diluente, portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.