TW202408494A - 異噁唑衍生物及其鹽的新晶型以及包括其之醫藥組合物 - Google Patents
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Abstract
本揭露係關於一種異噁唑衍生物或其鹽的新晶型，且更具體地，係關於一種5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸或其鹽的新晶型。
Description
本揭露係關於一種異噁唑衍生物或其鹽的新晶型，且更具體地，係關於一種5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸(5-((2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole-4-yl)methoxy)phenyl)ethynyl)-2-cyclopropylbenzo[d]oxazole-7-carboxylic acid)或其鹽的新晶型。
已研究了作為法尼醇X受體(FXR, NR1H4)的致效劑，異噁唑衍生物化合物可有效用於製備用於治療代謝性疾病、膽汁滯留疾病或器官纖維化疾病的藥物(專利文獻1)。然而，該化合物的結晶多晶型性尚未完全闡明，且低溶解度引起的問題和解決這些問題的方法也尚未研究。另外，專利文獻1完全沒有描述結晶多晶型性，也沒有提供任何可導致根據本揭露晶型的教示、建議或動機。
單一化合物的適用鹽的數量非常多，可能存在此類鹽的多晶型物，因此，化合物的性質差異很大且難以預測。 因此，即使化合物是本領域已知的化合物，也需要大量研究和努力來從該化合物開發具有改善的物理化學特性的晶型。
在持續研究之後，本揭露的發明人藉由發現了一種新晶型完成了本揭露，該新晶型整體具有優異的物理化學特性，包括穩定性和溶解度，這是作為藥物使用時必須事先確定的，且其據此具備藥物的穩定長期管理能力。
先前技術文獻
專利文獻
(專利文獻0001)WO 2018-190643
[技術問題]
本揭露的一態樣提供化學式1的化合物或其藥學上可接受鹽的晶型。
[化學式1]
。
本揭露的另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含化學式1的化合物的葡甲胺鹽(meglumine salt)的晶型。
本揭露的另一態樣提供一種製備化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型的方法。
本揭露的其他目的和優點將透過以下的詳細描述以及所附申請專利範圍變得更加明顯。本揭露所屬技術領域或類似領域中具有通常知識者將充分地認識和推斷本文中未描述的內容，因此將省略對這些內容的描述。
[技術方案]
本揭露的一態樣提供化學式1的化合物或其藥學上可接受鹽的晶型。
本揭露的另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型。
本揭露的另一態樣提供一種製備化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型的方法。
[技術效果]
根據一實施例的化學式1化合物或其鹽的晶型具有優異的整體物理化學特性，包括溶解度和穩定性，且可以固態晶型相獲得，從而有利於醫藥品的製造、分配和儲存。此外，所述晶型具有優異的溶解度，且即使小容量也能發揮優異的治療效果。此外，所述晶型還具有在醫藥品的製備製程期間能被輕易移除殘留溶劑，並實現醫藥品的商業化大規模生產的優點。此外，特別是晶型A以及晶型B，基於加速穩定化的優異結果，其有望長期穩定地維持，可輕易應用於量產，且可在製備和儲存期間長時間維持穩定而不改變含量。因此，可知悉這些晶型作為醫藥品原料的優越性。另外，藥物動力學測試結果表明，晶型A和晶型B的血漿濃度曲線下面積(AUC)的程度相當，因此有望發揮同等的生物功效。
以下將更詳細描述本揭露。
除非另有定義，本說明書中使用的所有技術用語具有與相關領域中具有通常知識者所通常理解的相同的含義。另外，在本說明書中描述了適合的方法或樣品，但是類似或均等的方法或樣品也在本說明書的範圍內。
本揭露的一態樣提供化學式1的化合物的晶型：
[化學式1]
在本說明書中，化學式1的化合物亦被稱為「5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸」。
化學式1的化合物可藉由WO 2018-190643或KR 10-2168543中所揭示之方法製備，且該些文件全文藉由參照整合於此。
在一實施例中，化學式1的化合物的晶型可為其藥學上可接受鹽的晶型。所述藥學上可接受鹽意指包括所有藥學上可接受鹽形式，且包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。藥學上可接受鹽可為藥學上可接受的酸加成鹽或藥學上可接受的鹽鹼加成鹽。藥學上可接受鹽可為用以使化學式1的化合物形成固態形式的鹽。在一較佳實施例中，藥學上可接受鹽可為葡甲胺鹽。
在本說明書中，化學式1的化合物的葡甲胺鹽可由化學式1a的化合物表示：
[化學式1a]
。
在一實施例中，所述晶型可為化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型，所述晶型可為化學式1a的晶型。
在一實施例中，當化學式1的化合物被製備成化學式1的化合物的葡甲胺鹽，且所述葡甲胺鹽被製備成晶型，其溶解度可被提升。此外，藉由將化合物製備為葡甲胺鹽，在製備目標化合物的晶型之後，殘餘溶劑可被更輕易地移除。在一實施例中，藉由將化學式1的化合物製備為葡甲胺鹽，可更輕易地製備其晶型。
此外，作為溶解度測試結果，化學式1的化合物的晶型在禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)緩衝液(pH 6.2)中顯示出優異的溶解度。作為溶解度測試結果，化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A和B在FaSSIF緩衝液(pH 6.2)中顯示出8 mg/mL至9 mg/mL的溶解度。與化學式1的化合物的遊離酸(free acid)的溶解度相比，這樣的溶解度有顯著改善，其中遊離酸在FaSSIF緩衝液中顯示出約0.01 mg/mL至約0.02 mg/mL的溶解度。
在本說明書中，葡甲胺亦被稱為「(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇」。
在一實施例中，化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型亦被稱為「5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸；(2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己烷-1,2,3,4,5-戊醇」的晶型。
在研究了化學式1的化合物的葡甲胺鹽(或化學式1a的化合物)的晶型後，本揭露的發明人發現這些晶型可包括晶型A至E的多晶型存在。此外，本揭露的發明人透過發現晶型A和B在幾種晶型中表現出最穩定的物理化學特性而完成了本揭露。
在一實施例中，晶型可為化學式1化合物的葡甲胺鹽的晶型A。
在一實施例中，晶型A可具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、19.8°±0.2°和21.6°±0.2°的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
在一實施例中，晶型A可具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、9.7°±0.2°、19.8°±0.2°和21.6°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型A可透過包括在2θ繞射角為6.4°±0.2°、9.7°±0.2°和19.8°±0.2°的波峰來與晶型B進行區隔。
在一實施例中，晶型A可具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、9.7°±0.2°、15.7°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°和21.6°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型A可具有進一步包括選自波峰在2θ繞射角為15.9°±0.2°和20.8°±0.2°的至少一波峰的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型A可具有進一步包括選自波峰在2θ繞射角為22.4°±0.2°和24.4°±0.2°的至少一波峰的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型A可具有進一步包括選自波峰在2θ繞射角為13.0°±0.2°和16.9±°0.2的至少一波峰的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型A可進一步包括選自波峰在2θ繞射角為19.6±0.2°、21.2±0.2°、22.9±0.2°、25.2±0.2°和27.3±0.2°的至少一波峰。
在一實施例中，晶型A可進一步包括選自波峰在2θ繞射角為11.6±0.2°、14.2±0.2°、18.8±0.2°、25.6±0.2°、26.7±0.2°、27.0±0.2°和27.8±0.2°的至少一波峰。
當使用Cu-Kα光源(1.54056 Å)照射時，在2θ繞射角的波峰可形成XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型A可具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、19.8°±0.2°和21.6±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型A可具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、15.7°±0.2°、15.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°和21.6°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型A可具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、15.7°±0.2°、15.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、20.8°±0.2°、21.6°±0.2°和22.4°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型A可具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、15.7°±0.2°、15.9°±0.2°、16.9±°0.2、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、20.8°±0.2°、21.6°±0.2°、22.4±0.2°、24.4°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型A可具有包括波峰在2θ繞射角為13.0°±0.2°、19.6°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°、25.2°±0.2°和27.3°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型A可具有包括波峰在2θ繞射角為11.6°±0.2°、14.2°±0.2°、18.8°±0.2°、25.6°±0.2°、26.7°±0.2°、27.0°±0.2°和27.8°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型A可具有與第1圖實質上一致的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型A可具有如第1圖所示的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型A可具有與表1實質上一致的XRPD圖案。
表1
| 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) | 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) |
| 6.4 | 13.90664 | 97.1 | 22.4 | 3.965234 | 59.4 |
| 9.7 | 9.15389 | 5.6 | 22.9 | 3.881428 | 27.2 |
| 11.0 | 8.037915 | 5.6 | 23.5 | 3.781503 | 13.9 |
| 11.6 | 7.637846 | 16.1 | 24.4 | 3.639028 | 52.4 |
| 12.1 | 7.317178 | 7.9 | 24.8 | 3.583094 | 13.5 |
| 12.4 | 7.141316 | 8.6 | 25.2 | 3.533805 | 22.7 |
| 13.0 | 6.799661 | 28.7 | 25.6 | 3.478926 | 16.4 |
| 13.1 | 6.740722 | 11.8 | 26.0 | 3.418396 | 11.7 |
| 14.2 | 6.251338 | 18.3 | 26.0 | 3.418456 | 11.7 |
| 14.6 | 6.05493 | 3.6 | 26.7 | 3.339841 | 17.9 |
| 15.2 | 5.813457 | 12.8 | 27.0 | 3.296032 | 19.9 |
| 15.7 | 5.63065 | 90.0 | 27.3 | 3.260397 | 21.2 |
| 15.9 | 5.567369 | 65.0 | 27.8 | 3.20407 | 16.4 |
| 16.9 | 5.256795 | 35.4 | 29.2 | 3.051082 | 13.1 |
| 17.3 | 5.136455 | 13.5 | 29.8 | 2.996141 | 7.3 |
| 18.5 | 4.804486 | 11.0 | 30.7 | 2.905896 | 11.6 |
| 18.8 | 4.718559 | 17.5 | 31.8 | 2.81444 | 10.4 |
| 19.6 | 4.530702 | 24.5 | 32.4 | 2.759388 | 6.5 |
| 19.8 | 4.473535 | 66.7 | 34.4 | 2.604352 | 3.9 |
| 20.6 | 4.314693 | 100.0 | 35.7 | 2.516349 | 13.6 |
| 20.8 | 4.275696 | 62.3 | 36.6 | 2.453149 | 4.6 |
| 21.2 | 4.185371 | 20.6 | 36.8 | 2.440949 | 5.4 |
| 21.6 | 4.104124 | 23.6 | |||
| 2θ：繞射角，d：晶面間距， I/Io：相對強度 (「I」表示各波峰強度；且「Io」表示最高峰強度) |
在一實施例中，當藉由DSC(10 °C/min)測量時，晶型A可具有起點在約167.88 °C，且最低點在約170.67 °C的吸熱峰。
在一實施例中，晶型A可具有與第3圖實質上一致的示差掃描熱跡線。
在一實施例中，晶型A當從約268.55 °C加熱至約340.31 °C時，可具有約41.66 %(約1.4797 mg)的質量損失，且當從約457.36 °C加熱至約460.30 °C時，可具有約11.98 %(約0.4254 mg)的質量損失。
在一實施例中，晶型A可具有與第4圖實質上一致的熱重分析跡線。
在一實施例中，晶型A的水分含量可為約0.8w/w %至約1.19w/w %。在一實施例中，使用Metrohm 815 Titrando Karl-Fischer水分計測量所得的晶型A的水分含量可為0.9w/w %。
在一實施例中，晶型可由化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物製備。
在一實施例中，溶劑化物可藉由將化學式1的化合物的葡甲胺鹽溶解在結晶溶劑中來獲得。
在一實施例中，結晶溶劑可為醇類：水的混合物。在一實施例中，結晶溶劑可為C1-C3醇類：水的混合物。在一實施例中，結晶溶劑可為體積比為9:1的C1-C3醇類：水的混合物。
在一實施例中，結晶溶劑可為體積比為9:1的甲醇：水的混合物。
在一實施例中，溶劑化物可包括化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A或晶型B或其混合物。
在一實施例中，晶型A可由化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物獲得。
在一實施例中，晶型A可由化學式1的化合物的葡甲胺鹽的體積比為9:1的甲醇:水的溶劑化物獲得。
在一實施例中，晶型A可藉由乾燥化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物來獲得。
在一實施例中，晶型A可藉由以酸酐形式乾燥或研磨而輕易地製備。
在一實施例中，晶型A可藉由在約35 °C至約45 °C的溫度下乾燥化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物來獲得。
在一實施例中，晶型可為化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B。
在一實施例中，晶型B可具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、19.5°±0.2°和21.9°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型B可具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°和21.9°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型B可具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°和21.9°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型B可透過包括在2θ繞射角為6.2°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°和21.9°±0.2°的波峰來與晶型A進行區隔。
在一實施例中，晶型B可具有進一步包括選自波峰在2θ繞射角為24.2°±0.2°和25.0°±0.2°的至少一波峰的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型B可具有進一步包括選自波峰在2θ繞射角為16.7°±0.2°和27.0°±0.2°的至少一波峰的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型B可具有進一步包括選自波峰在2θ繞射角為18.8°±0.2°和24.5°±0.2°的至少一波峰的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型B可具有進一步包括選自波峰在2θ繞射角為13.0°±0.2°、14.2°±0.2°、20.7°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°和28.5°±0.2°的至少一波峰的XRPD圖案。
當使用Cu-Kα光源(1.54056 Å)照射時，在2θ繞射角的波峰可形成XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型B可具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2和21.9°±0.2的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型B可具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、21.9°±0.2°、24.2°±0.2°和25.0°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型B可具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、21.9°±0.2°、24.2°±0.2°、25.0°±0.2°和27.0°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型B可具有與第2圖實質上一致的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型B可具有如第2圖所示的XRPD圖案。
在一實施例中，當使用Cu-Kα光源照射時，晶型B可具有與表2實質上一致的XRPD圖案。
表2
| 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) | 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) |
| 6.2 | 14.20812 | 100.0 | 23.5 | 3.788153 | 2.2 |
| 9.3 | 9.479471 | 2.4 | 24.2 | 3.670179 | 5.7 |
| 11.3 | 7.850056 | 1.0 | 24.5 | 3.634011 | 4.2 |
| 11.7 | 7.589401 | 2.2 | 25.0 | 3.554506 | 14.9 |
| 12.1 | 7.336688 | 1.2 | 25.6 | 3.482156 | 1.0 |
| 12.5 | 7.082669 | 1.8 | 26.0 | 3.418109 | 2.6 |
| 13.0 | 6.811706 | 3.7 | 27.0 | 3.300747 | 5.6 |
| 14.2 | 6.211997 | 3.2 | 27.7 | 3.220366 | 1.7 |
| 15.6 | 5.680399 | 76.0 | 28.5 | 3.134389 | 3.8 |
| 16.7 | 5.310967 | 5.2 | 29.4 | 3.04057 | 2.1 |
| 17.0 | 5.214052 | 1.6 | 29.7 | 3.00385 | 2.2 |
| 17.8 | 4.983474 | 2.5 | 30.8 | 2.89779 | 1.8 |
| 18.8 | 4.722105 | 4.3 | 30.8 | 2.897934 | 1.8 |
| 19.5 | 4.55546 | 11.3 | 31.4 | 2.843757 | 2.0 |
| 20.2 | 4.401517 | 16.1 | 32.9 | 2.722626 | 1.1 |
| 20.7 | 4.278164 | 3.3 | 35.6 | 2.518943 | 1.7 |
| 21.5 | 4.125261 | 3.5 | 36.9 | 2.436328 | 1.7 |
| 21.9 | 4.061442 | 43.8 | 37.8 | 2.376952 | 1.3 |
| 22.3 | 3.979044 | 3.3 | |||
| 2θ：繞射角，d：晶面間距， I/Io：相對強度 (「I」表示各波峰強度；且「Io」表示最高峰強度) |
在一實施例中，當藉由DSC(10 °C/min)測量時，晶型B可具有起點在約166.92 °C，且最低點在約168.65 °C的吸熱峰。
在一實施例中，晶型B可具有與第5圖實質上一致的示差掃描熱跡線。
在一實施例中，晶型B當從約274.20 °C加熱至約334.20 °C時，可具有約38.98 %(約1.4761 mg)的質量損失，且當從約450.66 °C加熱至約459.83 °C時，可具有約13.02 %(約0.4931 mg)的質量損失。
在一實施例中，晶型B可具有與第6圖實質上一致的熱重分析跡線。
在一實施例中，晶型B可由化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物獲得。
在一實施例中，晶型B可由化學式1的化合物的葡甲胺鹽的體積比為9:1的甲醇:水的溶劑化物獲得。
在一實施例中，晶型B可藉由乾燥化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物或添加水至所述溶劑化物來獲得。
在一實施例中，晶型B可藉由在室溫下，例如約15 °C至約25 °C，以適當的濕度，例如約75 %RH，乾燥化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物來獲得。
在一實施例中，溶劑化物在約40 °C/66 % RH下開始轉化為晶型B，且純的晶型B可藉由在約75 % RH的室溫下乾燥72小時獲得。
在一或多個實施例中，晶型B可由將水添加至化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物中所製備的漿料獲得。在一實施例中，晶型B可藉由在約30 °C至約50 °C的溫度下，例如在約40 °C的溫度下乾燥所述漿料來獲得。
在一實施例中，晶型可包括化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A或晶型B或其混合物。
晶型A在低相對濕度(約60 % RH或更低)下輕微吸濕，且可具有約0.5 % w/w至約1.1 % w/w範圍內的水分含量，例如約0.5 % w/w至約0.9 %w/w並維持高達約1.1 %w/w的殘餘水分。舉例而言，吸濕性可在25 °C，且約30 % RH至約60 % RH下測量，或在40 °C，且約40 % RH至約60 % RH下測量。
晶型A可在特定溫度和濕度下轉化為晶型B。
在一實施例中，晶型A可在一般醫藥品儲存條件下穩定儲存，而不會轉化為其他晶型。
在一實施例中，晶型B可在75 % RH下儲存。
此外，晶型B可在低濕度下(例如約60 % RH或更低)或經烘箱乾燥(例如50 °C或更高)轉換回晶型A。
根據一實施例的晶型A和B顯示出類似的XRPD圖案。此外，經過對每種晶型的熱分析結果，確認晶型A和B顯示出類似的熱行為。
區分根據一實施例的晶型A與晶型B的主要XRPD圖案可包括當使用Cu-Kα光源照射時，2θ繞射角為6.4°±0.2°、9.7°±0.2°、19.8°±0.2°和21.6°±0.2°的波峰。
在一實施例中，作為壓力測試(持續4週)的結果，晶型A和B在雜質的生成上沒有表現出的明顯增加，因此可確保物理化學穩定性。
在一實施例中，可透過比較固有溶出速率(intrinsic dissolution rate)和動力學溶解度的測試來認識晶型A和B的生物等效性
用於分析根據一實施例的晶型的分析裝置和測量方法如下。
(1) X光粉末繞射(XRPD)
使用Bruker Phaser D2分析儀在約3°2θ至約40°2θ的範圍內進行樣品的X光粉末繞射(XRPD)分析。將約5 mg至約10 mg的樣品輕輕地壓到適合樣品架的載玻片上。然後，如下進行測量。
掃描範圍：4°2θ至40°2θ
掃描速度：0.3 sec/step
溫度：20 °C
掃描間隔(step size)：0.02°2θ
旋轉：使用
(2) 示差掃描熱分析(DSC)
示差掃描熱分析(DSC)在Mettler Toledo DSC 3分析儀中，在約20 °C至約250 °C的溫度下進行。稱取約1 mg至約20 mg的樣品並將其加入鋁DSC扇中，並以10 °C/分鐘的掃描速率將樣品從約20 °C加熱至約250 °C。然後，監測產生的熱流反應(在 DSC中)。於此使用STARe
TM軟體進行裝置控制以及資料收集和分析。
(3) 熱重分析(TGA)
使用熱重分析儀Mettler Toledo TGA 2，在以約5 °C/min至約10 °C/min的速率從室溫加熱至500 °C的條件下進行熱重分析(TGA)。將約1 mg至約10 mg的預定量的樣品添加至預先稱重的鋁坩堝中並以約25 °C/分鐘至約10 °C/分鐘的速度從環境溫度加熱至約500 °C。於此使用STARe
TM軟體進行裝置控制以及資料收集和分析。
(4)水分測量
使用Metrohm 815 Titrando Karl-Fischer水分計進行水分測量。
(5)HPLC
對於純度分析，使用以下分析方法。稱取約45 mg至約55 mg的樣品後，將其溶解在容量瓶(10mL)中的可溶性溶劑中來製備樣品。
管柱：Zorbax SB-C18, 150 mm x 4.6 mm, 3.5 µm
注射(Inj.)體積：5 µL
偵測UV偵測器(偵測波長：214 nm)
流動相A：0.0 4 % TFA於H
2O中
流動相B：0.055 % TFA於CAN中
表3
| 時間 ( min ) | %A | %B |
| 0.0 | 95 | 5 |
| 2.0 | 95 | 5 |
| 15.0 | 40 | 60 |
| 35.0 | 5 | 95 |
| 40.0 | 5 | 95 |
| 40.1 | 95 | 5 |
| 45.0 | 95 | 5 |
流速：1 mL/min
管柱溫度：30 °C
分析時間：45 分鐘
積分時間：40 分鐘
洗瓶：樣品稀釋液
本揭露的另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型。
根據一實施例的醫藥組合物可包含：化學式的化合物的葡甲胺鹽的晶型；和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑，其中所述醫藥組合物被提供用於治療、預防或改善代謝性疾病、膽汁鬱積型肝臟疾病或器官纖維化疾病。
在一實施例中，化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型可為晶型A、晶型B、或其混合物，其中
當使用Cu-Kα光源照射時，晶型A可具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、9.7°±0.2°、15.7°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°和21.6°±0.2°的XRPD圖案。
當使用Cu-Kα光源照射時，晶型B可具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°和21.9°±0.2°的XRPD圖案。
在一實施例中，組合物中的化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型可為化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A或晶型B，或晶型A和晶型B的混合物。晶型A和晶型B的詳細描述與上述相同。
在一實施例中，載體的實例是醫藥品領域中眾所周知的，且可包括例如乳糖、澱粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨糖醇等，但實施例不限於此。
在一實施例中，賦形劑的實例可包括：例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇的糖衍生物；例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉、糊精或羧甲基澱粉的澱粉衍生物；例如結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣或內交聯羧甲基纖維素鈉的纖維素衍生物；阿拉伯膠；聚葡[萄]糖；聚三葡萄糖；例如硬矽酸酐(hard silicic anhydride)、合成矽酸鋁或矽酸鎂鋁的矽酸鹽衍生物；例如磷酸鈣的磷酸鹽衍生物；例如碳酸鈣的碳酸鹽衍生物；例如硫酸鈣的硫酸鹽衍生物；及其類似物，但實施例不限於此。
在一實施例中，化學式1的化合物的晶型或包括其的醫藥組合物可活化類法尼醇X受體(farnesoid X receptor, FXR)。
在一實施例中，代謝性疾病、膽汁鬱積型肝臟疾病或器官纖維化疾病可選自由高膽固醇血症、高脂蛋白血症、高三酸甘油脂血症、血脂異常、脂肪營養不良、膽汁鬱積/纖維化、與膽固醇有關的膽結石疾病、高血糖、糖尿病、胰島素抗性、代謝不靈活、腎臟病、動脈硬化、癌症、發炎性疾病和骨質疏鬆症所組成的群組。
本揭露的另一態樣提供了製備化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型的方法。
為了研究化學式1的化合物的葡甲胺鹽的多晶型現象，本揭露發明人經過進行溫度循環、長期漿化、結晶化、蒸發測試、水合和脫水等的研究後，確認了其晶型。
在一實施例中，所述晶型可包括化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A至E或其混合物。在一實施例中，所述晶型可包括化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A或晶型B或其混合物。
製備化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型的方法可包括製備化學式1的化合物的葡甲胺鹽的步驟。
化學式1的化合物的葡甲胺鹽可自溶劑化物獲得。
在一實施例中，溶劑化物可藉由將結晶溶劑添加至化學式1的化合物的葡甲胺鹽中來獲得。在一實施例中，結晶溶劑可為C1-C3醇：水的混合物。在一實施例中，混合物可為比例為9：1(體積比)的甲醇和水的混合物。
在一實施例中，製備化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型的方法可包括：
將化學式1的化合物和N-甲基-D-葡萄糖胺溶解在溶劑中的步驟(1)；和
冷卻溶解產物的步驟(2)。
在一實施例中，步驟(1)可包括將化學式1的化合物和N-甲基-D-葡萄糖胺溶解在含有C1-C3醇類和水的混合物中。
在一實施例中，混合物可為包含比例為9:1(體積比)的醇類和水的混合物。
在一實施例中，醇類可為甲醇。
在一實施例中，混合物可為含有比例為9:1(體積比)的甲醇和水的混合物。
在一實施例中，步驟(1)可包括藉由升高溫度將化學式1的化合物和N-甲基-D-葡萄糖胺溶解在溶劑中。
在一實施例中，步驟(1)可將溫度升高至約50 °C至約60 °C。
在一實施例中，步驟(2)可包括在約-10 °C至約-15 °C的溫度下冷卻溶解產物。
在一實施例中，步驟(2)可包括緩慢冷卻溶解產物約5小時至約7小時。
在一實施例中，製備化學式1的化合物的葡甲胺鹽的方法可進一步包括洗滌和乾燥步驟(2)中獲得的冷卻產物。
在一實施例中，冷卻產物可乾燥約1天至約3天。在一實施例中，冷卻產物可在約40 °C下乾燥約24小時至約60小時。
在晶型A的情況下，根據一實施例的方法可進一步包括
將步驟(1)和步驟(2)製備的化合物(即化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物)在約35 °C至約45 °C的溫度下乾燥，以獲得晶型A。
在晶型B的情況下，根據一實施例的方法可進一步包括
將步驟(1)和步驟(2)製備的化合物(即化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物)在約70 % RH至約80 % RH的室溫下乾燥，以獲得晶型B。
在一實施例中，該步驟可包括乾燥約2天至約4天。
在一實施例中，該步驟可包括在約75 % RH的室溫下暴露約72小時。
在一實施例中，室溫是指約15 °C至約25 °C的溫度。
在晶型B的情況下，根據另一實施例的方法可進一步包括
將步驟(1)和步驟(2)製備的化合物與水混合以製備漿料，並以少量水高溫乾燥漿料，得到晶型B。
在一實施例中，該步驟中的高溫乾燥可包括以約30 °C至約50 °C的溫度在烘箱中乾燥。
在一實施例中，該步驟可包括乾燥約1小時至約6小時。
在一實施例中，該步驟可包括在烘箱中以少量水乾燥約3小時至約4小時。
在晶型C的情況下，根據一實施例的方法可進一步包括
將透過步驟(1)和步驟(2)製備的化合物或晶型A添加至水中。
在一實施例中，可在不單獨乾燥的情況下製備晶型C。
在一實施例中，可藉由將步驟(1)和步驟(2)製備的化合物或晶型A在純化水中於40 °C攪拌20小時來製備晶型C。舉例而言，可在濕狀態下分離晶型C。
在晶型D的情況下，根據一實施例的方法可進一步包括
將步驟(1)和步驟(2)製備的化合物或晶型A添加至水中。
在一實施例中，可在不單獨乾燥的情況下製備晶型D。
在一實施例中，可藉由將步驟(1)和步驟(2)製備的化合物或晶型A在純化水中於20 °C攪拌1小時來製備晶型D。舉例而言，可在濕狀態下分離晶型D。
在晶型E的情況下，根據一實施例的方法可進一步包括
將步驟(1)和步驟(2)製備的化合物或晶型A再結晶。
在一實施例中，晶型E可藉由將步驟(1)和步驟(2)製備的化合物或晶型A與甲醇混合並攪拌來製備。
在一實施例中，晶型E可為透過再結晶法獲得的晶型A的甲醇溶劑化物。舉例而言，晶型E可為由晶型A和甲醇的混合物獲得的半溶劑化物。
在一實施例中，晶型C、D或E可由化學式1的化合物的葡甲胺鹽或其溶劑化物、或晶型A或晶型B、或其任意混合物製備。
在一實施例中，晶型C可具有與第9圖實質上一致的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型D可具有與第10圖實質上一致的XRPD圖案。
在一實施例中，晶型E可具有與第11圖實質上一致的XRPD圖案。
在本文所揭露的晶型A至E中，晶型A可為最穩定的晶型。作為多晶型物篩選測試的結果，晶型A可以穩定的單變性形式(monotropic form)生成。
根據一實施例的晶型A即使在長期穩定性測試(25 °C/60 % RH，12個月)和壓力條件下(40 °C/75 % RH，6個月)也幾乎沒有表現出副產物，且作為晶型轉化的測量結果，沒有觀察到轉化為其他晶型，從而證實其維持了穩定性。
根據一實施例的晶型B在短期壓力條件(暴露條件)下顯示出與晶型A類似的不純物概況(impurity profile)，因此被認為具有與晶型A類似的穩定性。
在一實施例中，晶型A可藉由乾燥葡甲胺鹽和甲醇：水為9：1混合物的溶劑化物來獲得。
在一實施例中，晶型B、C和D可透過由晶型A在不同條件下的水的直接處理而製備。晶型E可透過使用甲醇或包含甲醇的二元溶劑混合物由晶型A製備。
在一實施例中，晶型A可在與水直接接觸後幾分鐘內轉化成晶型B。另外，晶型B可藉由環境乾燥恢復成晶型A。
在一實施例中，當懸浮液的水活度係數(water activity coefficient)超過0.6時，晶型A可輕易轉換成晶型。
在一實施例中，晶型B可為水合物，具體地，半水合物，其透過向溶劑化物或晶型A中添加水而獲得。舉例而言，晶型B可由晶型A的懸浮液在約20 °C的純水中平衡而獲得。舉例而言，晶型B可藉由使晶型A在水中，同時在約20 °C攪拌約10分鐘或更短的反應來製備(第8圖)。
在一實施例中，晶型C可為藉由用水處理溶劑化物或晶型A所獲得的水合物。舉例而言，晶型C可藉由晶型A的懸浮液在約40 °C的純化水中平衡而獲得。舉例而言，晶型C可藉由使晶型A在水中，同時在約40 °C攪拌約20小時的反應來製備(第8圖)。
在一實施例中，晶型D可為藉由用水處理溶劑化物或晶型A所獲得的水合物。舉例而言，晶型D可藉由晶型A的懸浮液在約20 °C的純化水中平衡約1小時或更長時間而獲得。舉例而言，晶型D可藉由使晶型A在水中，同時在約20 °C攪拌約1小時或更長時間的反應來製備(第8圖)。
在一實施例中，晶型E可為將溶劑化物或晶型A再結晶而獲得的半溶劑化物。舉例而言，晶型E可藉由過將晶型A再結晶到甲醇中，然後加速平衡而製備(第8圖)。
此外，根據包括晶型A至E的實施例的晶型的轉化與製備過程如第8圖所示。
在一實施例中，晶型可包括晶型A至E，或與晶型B屬於同構家族的類似晶型B，或與晶型E屬於同構家族的類似晶型E。
在一實施例中，晶型C至E可經由熱輕易地轉化回晶型。根據一實施例的晶型C至E可經由以無水物形式乾燥或研磨而輕易地轉化回晶型A。
在一實施例中，可藉由在50 °C或更高的烘箱乾燥，例如在60 °C烘箱乾燥20小時，將晶型C轉化為晶型A。在一實施例中，可藉由在室溫乾燥，例如在室溫烘箱乾燥1小時，將晶型D轉化為晶型A。在一實施例中，可藉由在50 °C或更高的烘箱乾燥或透過研磨將晶型E轉化為晶型A。根據一實施例的晶型C至E可僅在濕糊狀的狀態中進行XRPD分析而無相互轉化。
在一實施例中，基於XRPD結果，與晶型A相比，晶型E可透過不包括在2θ繞射角為15.9°和24.4°的波峰來與晶型A進行區隔。此外，一些反射發生了偏移。
在一實施例中，晶型A、B、D和E可以純形式獲得，且晶型C可由混合物獲得，例如晶型B和D的混合物。
在一實施例中，類似的晶型B可藉由在約40 °C平衡晶型A來製備。在一實施例中，類似的晶型B可藉由研磨輕易地轉化成晶型A。
在一實施例中，類似的晶型E可藉由研磨輕易地轉換為晶型A。
在一實施例中，與化學式1的化合物或其鹽的其他晶型相比，晶型A和B可表現出更優異的穩定性和溶解度。
在一實施例中，本說明書中所揭露的晶型也可以多晶型物、溶劑化物、水合物、共晶或其他分子複合物提供。
用語「多晶型物(polymorphs)」是指相同分子或多個分子或離子的兩或多種晶型。
本說明書中所使用的用語「多晶型現象(polymorphism)」是指化合物結晶為多於一種不同結晶種類的能力。多晶型物具有相同的化學結構，但通常具有明顯不同的物理化學特性，且其實例可包括對映多晶型物和單變多晶型物(monotropic polymorphs)。
本說明書中所使用的用語「假多晶型現象(pseudopolymorphism)」是指由於水分子或溶劑的摻入而導致的不同結晶結構。
本說明書中使用的用語「溶劑化物(solvate)」是指含有溶劑的材料的晶型。
本說明書中使用的用語「半溶劑化物(semi-solvate)」是指每兩個底物分子含有一個溶劑分子的溶劑化物。
本說明書中使用的用語「水合物(hydrate)」是指使用水作為溶劑的溶劑。
本說明書中使用的用語「半水合物(semi-hydrate)」是指每兩個底物分子含有一個水分子的溶劑化物。
本說明書中使用的用語「去溶劑的溶劑化物(desolvated solvate)」是指可藉由從溶劑化物中移除溶劑而製備的材料的晶型。
本說明書中使用的用語「同晶型的去溶劑的溶劑化物(isomorphic desolvated solvate)」是指可從同晶型的溶劑化物中移除溶劑而製備的材料的晶型。
本說明書中使用的用語「同晶型(isomorphic)」是指具有相同晶胞尺寸和相同空間群的兩種結晶固體。
本說明書中使用的用語「同構(isostructural)」是指具有相同結晶結構但本質上不具有相同晶胞尺寸或相同化學組成的結晶。
本說明書中使用的用語「同構家族(isostructural family)」是指一系列具有整體結構類似性的材料的二或多種晶型，包括晶格中幾乎相等的晶面間距。由於它們的整體結構類似性，晶型同構家族成員可能具有整體類似但不一定相同的XRPD圖案。
本說明書中所述的晶型在本文中可稱為以「在附圖中示出」、「在附圖中顯示」或「基本上與附圖一致」的圖形資料表徵。此種數據可包含例如XRPD圖、DSC曲線和TGA曲線。如本領域眾所周知的，圖形資料潛在地提供額外的技術資訊以進一步定義每個固體狀態形式(所謂的「指紋」)，其不一定僅透過參考數值或波峰位置來描述。相關領域中具有通常知識者將了解，由於諸如裝置響應的波動以及樣品濃度和純度的波動等因素，此種資料的圖形表達可能例如受到波峰相對強度和波峰位置的小波動。然而，相關領域中具有通常知識者可輕易地將未知晶型產生的圖形資料與本文附圖的圖形資料進行比較，且可確認這兩組圖形資料是否表徵相同的晶型或兩種不同的晶型。因此，應理解，本文描述的化合物的晶型(其藉由附圖中“所示”的圖形資料表徵)包括相關領域中具有通常知識者習知的，以與所述圖表相比具有小波動的圖形資料為表徵的化合物的任何晶型。
儘管沒有明確說明，但本說明書中所述的數值被認為包括「約」的含意。本說明書中使用的用語「約」是指給定值或給定範圍的5 %內的值，較佳地為1 %至2 %內的值。舉例而言，「約10 %」是指9.5 %至10.5 %之間的值，較佳地，9.8 %至10.2 %之間的值。又例如，「約100 °C」是指95 °C至105 °C之間的溫度，較佳地，98 °C至102 °C之間的溫度。
本說明書中使用的用語「實質上一致」應理解為可在誤差範圍內變化的測量值。
本說明書中使用的表述「具有」、「可具有」、「包括」、「可包括」等表示相應特徵(例如，數值或像是成分等的組分)存在，且並不旨在排除附加特徵的存在。
下文中，將參照以下的實例詳細描述本揭露。然而，這些實例僅用於說明目的，且本揭露的範圍不旨在受這些實例限制。本說明書中引用的所有出版物的內容全文均藉由參照併入本文。
製備例1. 5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7- 羧酸(化學式1的化合物)的製備
步驟1：5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7- 羧酸甲酯(methyl 5-((2-chloro-4-((5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole-4-yl)methoxy)phenyl)ethynyl)-2-cyclopropylbenzo[d]oxazole-7-carboxylate)的製備
將4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑(182 mg,0.43 mmol)、5-溴-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸甲酯(117 mg,0.40 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (PdCl
2(PPh
3)
2,14 mg,0.02 mmol)、碘化銅(I) (3.8 mg,0.02 mmol)、以及三乙胺(67 ul,0.48 mmol)加入反應容器中，並於80 °C攪拌4小時。將所得反應混合物以乙酸乙酯稀釋並用蒸餾水洗滌。用硫酸鎂乾燥、過濾、並濃縮，接著藉由矽膠管柱層析純化，得到中間化合物，即5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸甲酯(121 mg,48 %)。
1H-NMR (CDCl
3, 400MHz): 8.06(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.43-7.40(m, 3H), 7.36-7.31(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.69(dd,1H), 4.82(s, 2H), 4.00(s, 3H), 2.32-2.24(m, 1H), 2.20-2.12(m, 1H), 1.38-1.33(m, 2H), 1.32-1.27(m, 2H), 1.26-1.23(m, 2H), 1.19-1.15(m, 2H)
步驟2：5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7- 羧酸的製備
使用步驟1製備的中間化合物(120 mg, 0.19mmol)和氫氧化鋰(79.4 mg,1.9 mmol)，依照與實例1的步驟6相同的方式，得到目標化合物(102 mg,87.4 %)。
1H-NMR (DMSO, 400MHz): 13.6(br s, 1H), 7.99(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.87-7.62(m, 2H), 7.57-7.55(m, 2H), 7.09(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 4.98(s, 2H), 2.39-2.30(m, 1H), 1.26-1.12(m, 8H)
實例1：5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸的葡甲胺鹽的晶型A(即化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A)的製備及XRPD特徵分析
(1) 化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物的製備
將製備例1製備的化學式1的化合物(950g, 1.53mol, 1.0wt)和N-甲基-D-葡萄糖胺(304g, 1.58mol, 0.32wt)加入反應容器中。在反應容器中填充甲醇(12L, 13.5 vol)和水(1.4L,1.5 vol)，並在氮氣條件下，於50 °C至60 °C的溫度下攪拌。然後，將所得反應溶液在相同溫度下攪拌15分鐘至30分鐘直至完全溶解，並在-10 °C至-15 °C的溫度下緩慢冷卻5小時至7小時。將生成的固體在-10 °C至-15 °C的溫度下過濾，用甲醇和水的混合溶液洗滌，然後乾燥，得到標題化合物(1,048g,收率：84.2 %,純度：99.73 %)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.97 (q, 1H), 3.72 (dd, 1H), 3.47 - 3.50 (m, 2H), 3.42 - 3.63 (dd, 2H), 3.09 - 3.00 (dd, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 2H), 1.19 (m, 8H)
(2) 化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A的製備
將預先製備的化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物(20g)在40 °C烘箱中乾燥24小時至60小時，從而製備化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A。
(3) 晶型A的X光粉末繞射(XRPD)特徵分析
使用XRP繞射儀Bruker Phaser D2測量XRPD。在使用Cu-Kα進行照射，且室溫(25 °C)下2θ約為4°至40°的條件下，以2θ為0.02°的掃描間隔和0.3 sec/step的掃描速度收集資料。
實例1製備的晶型A的XRPD結果如第1圖和表4所示。
第1圖顯示化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A的XRPD分析結果。
表4
| 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) | 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) |
| 6.350566 | 13.90664 | 97.1 | 22.4034 | 3.965234 | 59.4 |
| 9.654299 | 9.15389 | 5.6 | 22.89359 | 3.881428 | 27.2 |
| 10.99857 | 8.037915 | 5.6 | 23.50706 | 3.781503 | 13.9 |
| 11.57659 | 7.637846 | 16.1 | 24.44134 | 3.639028 | 52.4 |
| 12.08577 | 7.317178 | 7.9 | 24.82892 | 3.583094 | 13.5 |
| 12.38454 | 7.141316 | 8.6 | 25.18087 | 3.533805 | 22.7 |
| 13.00944 | 6.799661 | 28.7 | 25.58477 | 3.478926 | 16.4 |
| 13.12369 | 6.740722 | 11.8 | 26.04569 | 3.418396 | 11.7 |
| 14.15614 | 6.251338 | 18.3 | 26.04523 | 3.418456 | 11.7 |
| 14.61779 | 6.05493 | 3.6 | 26.66947 | 3.339841 | 17.9 |
| 15.2285 | 5.813457 | 12.8 | 27.03062 | 3.296032 | 19.9 |
| 15.72599 | 5.63065 | 90.0 | 27.33176 | 3.260397 | 21.2 |
| 15.90589 | 5.567369 | 65.0 | 27.82183 | 3.20407 | 16.4 |
| 16.85226 | 5.256795 | 35.4 | 29.24718 | 3.051082 | 13.1 |
| 17.25006 | 5.136455 | 13.5 | 29.7958 | 2.996141 | 7.3 |
| 18.45202 | 4.804486 | 11.0 | 30.74362 | 2.905896 | 11.6 |
| 18.79106 | 4.718559 | 17.5 | 31.76859 | 2.81444 | 10.4 |
| 19.57771 | 4.530702 | 24.5 | 32.41968 | 2.759388 | 6.5 |
| 19.8304 | 4.473535 | 66.7 | 34.40792 | 2.604352 | 3.9 |
| 20.56824 | 4.314693 | 100.0 | 35.65089 | 2.516349 | 13.6 |
| 20.7579 | 4.275696 | 62.3 | 36.60146 | 2.453149 | 4.6 |
| 21.21101 | 4.185371 | 20.6 | 36.79093 | 2.440949 | 5.4 |
| 21.63593 | 4.104124 | 23.6 | |||
| 2θ：繞射角，d：晶面間距， I/Io：相對強度 (「I」表示各波峰強度；且「Io」表示最高峰強度) |
實例2：5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸的葡甲胺鹽的晶型B(即化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B)的製備及XRPD特徵分析
(1) 化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B的製備
將實例1製備的化學式1的化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物(500 mg)在相對濕度75 %(NaCl飽和溶液)的室溫下中暴露於乾燥器中72小時，從而製備化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B。或者，在適當的小瓶中，加入化學式1的化合物的葡甲胺鹽(20g)和水(400ml)，並攪拌所得漿料30分鐘。將由此生成的固體過濾並用少量水在40 °C的烘箱中乾燥約3小時至約4小時，從而獲得化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B。
(2) 晶型B的XRPD特徵分析
對以添加水製備漿料的方法製備的晶型B，使用XRP繞射儀Bruker Phaser D2測量XRPD。使用Cu-Kα進行照射，並在室溫(25 °C)下2θ約為4°至40°、間隔為0.0200°、且每間隔計數時間0.1000秒的條件下收集資料。
實例2製備的晶型B的XRPD結果如第2圖和表5所示。
第2圖顯示化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B的XRPD分析結果。
表5
| 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) | 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) |
| 6.215684 | 14.20812 | 100.0 | 23.4652 | 3.788153 | 2.2 |
| 9.321966 | 9.479471 | 2.4 | 24.23073 | 3.670179 | 5.7 |
| 11.26261 | 7.850056 | 1.0 | 24.47561 | 3.634011 | 4.2 |
| 11.65074 | 7.589401 | 2.2 | 25.03183 | 3.554506 | 14.9 |
| 12.05351 | 7.336688 | 1.2 | 25.56064 | 3.482156 | 1.0 |
| 12.4875 | 7.082669 | 1.8 | 26.04792 | 3.418109 | 2.6 |
| 12.98634 | 6.811706 | 3.7 | 26.99128 | 3.300747 | 5.6 |
| 14.24625 | 6.211997 | 3.2 | 27.67823 | 3.220366 | 1.7 |
| 15.5874 | 5.680399 | 76.0 | 28.45322 | 3.134389 | 3.8 |
| 16.67913 | 5.310967 | 5.2 | 29.35056 | 3.04057 | 2.1 |
| 16.99142 | 5.214052 | 1.6 | 29.71757 | 3.00385 | 2.2 |
| 17.78382 | 4.983474 | 2.5 | 30.83176 | 2.89779 | 1.8 |
| 18.77682 | 4.722105 | 4.3 | 30.83018 | 2.897934 | 1.8 |
| 19.47027 | 4.55546 | 11.3 | 31.43257 | 2.843757 | 2.0 |
| 20.15823 | 4.401517 | 16.1 | 32.86975 | 2.722626 | 1.1 |
| 20.74579 | 4.278164 | 3.3 | 35.61294 | 2.518943 | 1.7 |
| 21.52374 | 4.125261 | 3.5 | 36.86322 | 2.436328 | 1.7 |
| 21.86608 | 4.061442 | 43.8 | 37.81854 | 2.376952 | 1.3 |
| 22.32464 | 3.979044 | 3.3 | |||
| 2θ：繞射角，d：晶面間距， I/Io：相對強度 (「I」表示各波峰強度；且「Io」表示最高峰強度) |
實驗例1：化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A的熱分析與水分測量
(1) 示差掃描熱分析(DSC)
使用Mettler Toledo DSC 3分析儀在10 °C/分鐘的掃描速率下將樣品從約20 °C加熱至約250 °C，並(在DSC中)監測生成的熱流反應。
第3圖顯示了化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A的示差掃描熱分析(DSC)結果。
如第3圖所示，透過DSC(10 °C/min)測量時，晶型A具有起點在約167.88 °C，且最低點在約170.67 °C的吸熱峰。
根據DSC結果，晶型A的相變始於約139.05 °C。在約167.88 °C(熔點)出現一次主要吸熱現象，然後在約180.77 °C發生分解。
(2) 熱重分析(TGA)
使用Mettler Toledo TGA 2熱重分析儀在以約5 °C/min至10 °C/min的速率從室溫加熱至500 °C的條件下分析樣品。
第4圖顯示化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A的熱重分析(TGA)結果。
如第4圖所示，當從約268.55 °C加熱至約340.31 °C時，晶型A具有約41.66 %(約1.4797 mg)的質量損失，而當從約457.36 °C加熱至約460.30 °C時，也具有約11.98 %(約0.4254 mg)的質量損失。
(3)水分測量
使用Metrohm 815 Titrando Karl-Fischer水分分析儀測量晶型A的水分含量的結果是0.9w/w %。
實驗例2：化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B的熱分析
(1) 示差掃描熱分析(DSC)
使用Mettler Toledo DSC 3分析儀在10 °C/分鐘的掃描速率下將樣品從約20 °C加熱至約250 °C，並(在DSC中)監測生成的熱流反應。
第5圖顯示了化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B的示差掃描熱分析(DSC)結果。
如第5圖所示，透過DSC(10 °C/min)測量時，晶型B具有起點在約166.92 °C，且最低點在約168.65 °C的吸熱峰。
根據DSC結果，晶型B在約167.88°C(熔點)表現出一主要吸熱現象，然後在約180.77°C發生分解。
根據DSC結果，晶型B的相變始於約137.93 °C。在約166.92 °C(熔點)出現一次主要吸熱現象，然後在約180.44 °C發生分解。
(2) 熱重分析(TGA)
使用Mettler Toledo TGA 2熱重分析儀在以約5 °C/min至10 °C/min的速率從室溫加熱至500 °C的條件下分析樣品。
第6圖顯示化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B的熱重分析(TGA)結果。
如第6圖所示，當從約274.20 °C加熱至約334.20 °C時，晶型B具有約38.98 %(約1.4761 mg)的質量損失，而當從約450.66 °C加熱至約459.83 °C時，也具有約13.02 %(約0.4931 mg)的質量損失。
實驗例3: 晶型A和晶型B在模擬胃液(SGF)和禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)的溶解度分析
(1)方法
將實例1和2所製備的晶型A和晶型B分別懸浮在SGF緩衝液或FaSSIF緩衝液中，並維持同時攪拌24小時。 所得懸浮液分別在1小時、3小時、6小時和24小時取樣，然後離心。對每個樣品的離心上清液進行二次取樣並以HPLC進行分析。然後，將溶液中活性成分的濃度與校準曲線進行比較以測量鹽溶解度。
此外，將在3小時、6小時和20小時獲得的離心顆粒以烘箱乾燥，並對其進行XRPD分析以觀察結晶形態的形態變化。
(2)模擬胃液(SGF)緩衝液中的結果
晶型A和晶型B在SGF緩衝液(pH 1.6)中均顯示出低溶解度。此外，作為XRPD分析的結果，確定晶型A轉化為晶型B。相信同樣的轉化仍然會發生在體內。
(3) 禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)緩衝液中的結果
晶型A和晶型B都顯示出優異的溶解度，其在測量的1小時時點全部溶解在FaSSIF緩衝液(pH 6.5)中。詳言之，直到測量的1小時時點，兩種晶型都顯示出約8 mg/mL至9 mg/mL的溶解度。此外，作為XRPD分析的結果，確定在測量的3小時時點後，晶型以非晶形式析出。
實驗例4: 晶型A和晶型B的穩定性測試
分別對實例1和2製備的晶型A和晶型B進行穩定性測試。
(1) 晶型A的長期穩定性測試分析與短期壓力測試分析
在長期穩定性測試條件(25 °C/60 % RH,12個月)和短期壓力測試條件(40 °C/75 % RH,6個月)下儲存晶型A。
晶型A在長期穩定性測試和短期壓力測試條件下都顯示出生成少量副產物，並且在雜質生成上沒有顯示出的明顯的增加。
此外，作為晶型轉化的測量結果，確認了晶型A幾乎沒有表現出向其他晶型的轉化，證實其維持穩定性。
(2) 晶型B的短期壓力測試分析
在短期壓力測試條件下儲存 (25 °C/50 % RH至60 °C/85% RH, 4週)晶型B。結果，晶型B表現出與晶型A類似的不純物概況。因此，相信晶型B將具有與晶型A類似的穩定性程度。
實驗例5: 晶型A與晶型B的口服給藥藥物動力學及比較
分別針對實例1和2製備的晶型A和晶型B進行口服給藥藥物動力學測試。總共使用六隻比格犬，每組3隻。 為了確保根據晶型進行比較結果並最小化受試者之間的誤差，透過交叉設計將單次口服給藥分為兩部分進行。然後，使用X光粉末繞射儀透過XRPD測量摻入膠囊和固體化合物，並確認為晶型A和晶型B。
首先，各口服給藥晶型B膠囊(100 mg)及晶型B懸浮液(10 mg/kg)，並依給藥時間在0分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時和24小時的時點進行採血。在體液中經過6天的藥物洗脫期後，各口服給藥晶型A膠囊(100 mg)和晶型A懸浮液(10 mg/kg)，並在15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、8小時、12小時和24小時的時點進行採血。將收集的血液樣本在4 °C下以2,500g的速度離心10分鐘，然後自其分離血漿並儲存在-80 °C下直至被分析。在所選化合物的特定條件下藉由LC-MS/MS進行定量分析，並使用Phoenix WinNonlin軟體計算藥物動力學參數(第7圖和表6)。
第7圖顯示根據晶型的血液中藥物濃度隨時間變化的曲線。
表6顯示對晶型A和晶型B測量的藥物動力學參數
表6
| 配方 | 平均 Tmax (h) | 平均 Cmax (ng/mL) | 平均 AUClast (h · ng/mL) |
| 晶型 A懸浮液 (10 mg/kg) | 2.33 | 4950 | 23400 |
| 晶型 B 懸浮液 (10 mg/kg) | 1.17 | 4300 | 18900 |
| 晶型 A 膠囊 (100 mg) | 2.67 | 4290 | 24400 |
| 晶型 B膠囊 (100 mg) | 2.00 | 5520 | 25400 |
晶型A和晶型B的藥物動力學測試結果，晶型A懸浮液的血漿濃度曲線下面積(AUC)為23400 h·ng/mL，晶型B懸浮液的血漿濃度AUC為18900 h·ng/mL，據此計算晶型A比晶型B的血漿濃度AUC比為1.24。
此外，晶型A膠囊的血漿濃度AUC為24400 h·ng/mL，晶型B的血漿濃度AUC為25400 h·ng/mL，據此計算晶型A比晶型B的血漿濃度AUC比為0.96。
因此，無論配方(懸浮液或膠囊)如何，晶型A比晶型B的AUC比是相等的。從上述結果可看出，基於晶型A比晶型B的血漿濃度的AUC，預期表現出相同程度的生物等效的藥效。
實例3：5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸的葡甲胺鹽的晶型C(即化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型C)的製備及XRPD特徵分析
(1) 化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型C的製備
將實例1製備的化學式1的化合物的晶型A(75 mg,1 eq)和水(0.74 ml,10 vol)添加至適當的小瓶中，並將所得懸浮液藉由加熱至40 °C攪拌20小時。當平衡完成時，在停止攪拌後無需單獨乾燥藉由離心產生的固體來製備晶型C。
(2) 晶型C的XRPD特徵分析
使用XRP繞射儀Bruker Phaser D2測量XRPD。使用Cu-Kα進行照射，並在室溫(25 °C)下2θ約為4°至40°、間隔為0.0200°、且每間隔計數時間0.1000秒的條件下收集資料。
實例3製備的晶型C的XRPD結果如第9圖和表7所示。
第9圖顯示化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型C的XRPD分析結果。
表7
| 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) | 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) |
| 6.233404 | 14.16777 | 100.0 | 24.93911 | 3.567512 | 17.8 |
| 9.318926 | 9.482556 | 2.5 | 25.57 | 3.480902 | 1.5 |
| 12.42694 | 7.117046 | 1.2 | 25.99769 | 3.4246 | 2.3 |
| 15.53077 | 5.700986 | 46.8 | 26.95562 | 3.305033 | 6.2 |
| 15.90813 | 5.56659 | 5.0 | 27.61832 | 3.227216 | 1.7 |
| 16.62446 | 5.32831 | 1.7 | 28.33574 | 3.147117 | 2.8 |
| 16.95409 | 5.225448 | 1.0 | 29.22264 | 3.053589 | 0.9 |
| 17.72082 | 5.001048 | 1.1 | 29.68068 | 3.007499 | 3.3 |
| 18.66273 | 4.750715 | 3.6 | 30.72315 | 2.907786 | 1.0 |
| 19.40527 | 4.570571 | 5.3 | 31.35633 | 2.850497 | 2.1 |
| 20.09325 | 4.415605 | 6.9 | 32.82583 | 2.726169 | 0.6 |
| 20.7942 | 4.268314 | 1.7 | 34.58406 | 2.59149 | 2.6 |
| 20.80677 | 4.265764 | 1.5 | 35.56716 | 2.52208 | 1.3 |
| 21.4556 | 4.138208 | 4.2 | 35.74744 | 2.509773 | 1.5 |
| 21.77943 | 4.077405 | 58.7 | 36.81507 | 2.439404 | 0.8 |
| 22.29981 | 3.983418 | 4.2 | 37.84987 | 2.375056 | 1.5 |
| 24.1377 | 3.684113 | 3.4 | 38.59871 | 2.330684 | 0.7 |
| 2θ：繞射角，d：晶面間距， I/Io：相對強度 (「I」表示各波峰強度；且「Io」表示最高峰強度) |
實例4：5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸的葡甲胺鹽的晶型D(即化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型D)的製備及XRPD特徵分析
(1) 化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型D的製備
將實例1製備的化學式1的化合物的晶型A(75 mg,1 eq)和水(0.74 ml,10 vol)添加至適當的小瓶中，並將所得懸浮液藉由加熱至37 °C攪拌1小時。當平衡完成時，在停止攪拌後無需單獨乾燥藉由離心產生的固體來製備晶型D。
(2) 晶型D的XRPD特徵分析
使用XRP繞射儀Bruker Phaser D2測量XRPD。使用Cu-Kα進行照射，並在室溫(25 °C)下2θ約為4°至40°、間隔為0.0200°、且每間隔計數時間0.1000秒的條件下收集資料。
實例4製備的晶型D的XRPD結果如第10圖和表8所示。
第10圖顯示化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型D的XRPD分析結果。
表8
| 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) | 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) |
| 6.351892 | 13.90375 | 100.0 | 20.65536 | 4.29669 | 2.3 |
| 9.540238 | 9.263073 | 7.0 | 22.4021 | 3.965461 | 43.3 |
| 12.73503 | 6.945555 | 2.5 | 25.65635 | 3.469382 | 5.3 |
| 15.9382 | 5.556155 | 86.7 | 35.53844 | 2.524053 | 2.6 |
| 19.8933 | 4.459531 | 3.1 | |||
| 2θ：繞射角，d：晶面間距， I/Io：相對強度 (「I」表示各波峰強度；且「Io」表示最高峰強度) |
實例5：5-((2-氯-4-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-環丙基苯並[d]噁唑-7-羧酸的葡甲胺鹽的晶型E(即化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型E)的製備及XRPD特徵分析
(1) 化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型E的製備
將實例1製備的化學式1的化合物的晶型A(75 mg,1 eq)和甲醇(1 ml,13 vol)添加至適當的小瓶中，並藉由加熱至70 °C以完全溶解。將溶解的溶液在環境條件下緩慢冷卻，當結晶完成時，在停止攪拌後無需單獨乾燥藉由離心產生的固體來製備晶型E。
(2) 晶型E的XRPD特徵分析
使用XRP繞射儀Bruker Phaser D2測量XRPD。使用Cu-Kα進行照射，並在室溫(25 °C)下2θ約為4°至40°、間隔為0.0200°、且每間隔計數時間0.1000秒的條件下收集資料。
實例5製備的晶型E的XRPD結果如第11圖和表9所示。
第11圖顯示化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型E的XRPD分析結果。
表9
| 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) | 2 θ ( ± 0.2) | d | I/Io(%) |
| 6.290475 | 14.03936 | 98.0 | 22.12411 | 4.014654 | 58.5 |
| 9.439741 | 9.361463 | 9.7 | 22.58941 | 3.933001 | 20.5 |
| 9.727818 | 9.084872 | 10.7 | 22.96231 | 3.869967 | 12.0 |
| 10.69928 | 8.262078 | 3.5 | 23.44133 | 3.791957 | 16.2 |
| 10.98404 | 8.048514 | 9.1 | 24.35202 | 3.652172 | 34.7 |
| 11.57047 | 7.64187 | 11.0 | 24.84562 | 3.580723 | 12.5 |
| 12.42241 | 7.119632 | 8.8 | 24.9706 | 3.563084 | 26.5 |
| 12.9667 | 6.821977 | 30.4 | 25.36214 | 3.508958 | 14.4 |
| 13.17285 | 6.715673 | 14.5 | 25.99752 | 3.424621 | 17.5 |
| 13.48134 | 6.562688 | 3.7 | 26.62317 | 3.345544 | 31.4 |
| 14.16389 | 6.247934 | 14.8 | 27.1583 | 3.280826 | 29.1 |
| 15.19308 | 5.82693 | 4.8 | 27.65574 | 3.222934 | 12.6 |
| 15.71685 | 5.633906 | 57.4 | 28.11467 | 3.171359 | 8.3 |
| 16.33392 | 5.422429 | 4.5 | 28.80309 | 3.097106 | 8.1 |
| 16.73205 | 5.294291 | 34.8 | 29.16611 | 3.059379 | 9.6 |
| 17.13012 | 5.172147 | 10.4 | 29.52889 | 3.022613 | 9.2 |
| 18.31256 | 4.840761 | 8.7 | 30.0533 | 2.971053 | 5.8 |
| 18.81913 | 4.711585 | 20.6 | 30.46257 | 2.932063 | 4.8 |
| 19.65362 | 4.513372 | 57.7 | 30.70428 | 2.909529 | 10.0 |
| 20.33682 | 4.363265 | 100.0 | 31.30302 | 2.85523 | 6.6 |
| 20.66654 | 4.294392 | 66.0 | 32.19632 | 2.778021 | 5.0 |
| 21.08528 | 4.210044 | 14.4 | 32.60276 | 2.74431 | 2.1 |
| 21.50028 | 4.129709 | 21.4 | 33.3932 | 2.681135 | 4.1 |
| 21.9105 | 4.053308 | 9.6 | |||
| 2θ：繞射角，d：晶面間距， I/Io：相對強度 (「I」表示各波峰強度；且「Io」表示最高峰強度) |
本發明所屬領域中具有通常知識者將理解，在不脫離本發明的基本特徵的情況下，可以修改的形式來實現本發明。 因此，所揭露的實施例應被認為是描述性的而不是限制性的。本發明的範圍由申請專利範圍而不是上述描述來表示，並且在與其等同的範圍內的差異應被解釋為包括在本發明中。
無
第1圖顯示根據化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A的X光粉末繞射(XRPD)分析結果的圖案。
第2圖顯示根據化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B的XRPD分析結果的圖案。
第3圖顯示根據化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A的示差掃描熱分析(DSC)結果的示差掃描熱跡線。
第4圖顯示根據化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A的熱重分析(TGA)結果的熱重分析跡線。
第5圖顯示根據化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B的示差掃描熱分析(DSC)結果的示差掃描熱跡線。
第6圖顯示根據化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型B的熱重分析(TGA)結果的熱重分析跡線。
第7圖顯示根據晶型的血液中藥物濃度隨時間變化的曲線。
第8圖為包括化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型A、B、C、D、以及E的晶型轉化以及製備過程。
第9圖顯示根據化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型C的XRPD分析結果的圖案。
第10圖顯示根據化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型D的XRPD分析結果的圖案。
第11圖顯示根據化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型E的XRPD分析結果的圖案。
Claims (19)
- 一種化學式1的化合物或其藥學上可接受鹽的晶型： [化學式1] 。
- 如請求項1所述之晶型，其中化學式1的該化合物的該藥學上可接受鹽為該化合物的葡甲胺鹽。
- 如請求項1或2所述之晶型，其中該晶型為晶型A，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型A具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、9.7°±0.2°、15.7°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°和21.6°±0.2°的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項1或2所述之晶型，其中該晶型為晶型A，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型A具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、9.7°±0.2°、15.7°±0.2°、15.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、20.8°±0.2°和 21.6°±0.2°的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項1或2所述之晶型，其中該晶型為晶型A，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型A具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、9.7°±0.2°、15.7°±0.2°、15.9°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、20.8°±0.2°、21.6°±0.2°、22.4°±0.2°和24.4°±0.2°的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項1或2所述之晶型，其中該晶型為晶型A，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型A具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、9.7°±0.2°、13.0°±0.2°、15.7°±0.2°、15.9°±0.2°、16.9±°0.2、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°、20.8°±0.2°、21.6°±0.2°、22.4±°0.2°和24.4°±0.2°的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項6所述之晶型，其中該晶型為該晶型A，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型A具有進一步包括選自波峰在2θ繞射角為19.6°±0.2°、21.2°±0.2°、22.9°±0.2°、25.2°±0.2°和27.3°±0.2°的至少一波峰的XRPD圖案。
- 如請求項7所述之晶型，其中該晶型為該晶型A，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型A具有進一步包括選自波峰在2θ繞射角為11.6°±0.2°、14.2°±0.2°、18.8°±0.2°、25.6°±0.2°、26.7°±0.2°、27.0°±0.2°和 27.8°±0.2°的至少一波峰的XRPD圖案。
- 如請求項1或2所述之晶型，其中該晶型為晶型A，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型A具有如第1圖所示的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項1或2所述之晶型，其中該晶型為晶型B，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型B具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°和21.9°±0.2°的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項1或2所述之晶型，其中該晶型為晶型B，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型B具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、21.9°±0.2°、24.2 °±0.2°和25.0°±0.2°的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項1或2所述之晶型，其中該晶型為晶型B，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型B具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、15.6°±0.2°、16.7°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、21.9°±0.2°、24.2 °±0.2°、25.0°±0.2°和27.0 °±0.2°的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項1或2所述之晶型，其中該晶型為晶型B，當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型B具有如第2圖所示的X光粉末繞射(XRPD)圖案。
- 如請求項1或2所述之晶型，其中該晶型係由化學式1的該化合物的葡甲胺鹽的溶劑化物製備。
- 如請求項14所述之晶型，其中該溶劑化物係藉由將包括C1-C3醇類和水的結晶溶劑添加至化學式1的該化合物的該葡甲胺鹽來獲得。
- 如請求項14所述之晶型，其中該結晶溶劑為體積比為9:1的甲醇和水的混合物。
- 一種醫藥組合物，其用於預防或改善代謝性疾病、膽汁鬱積型肝臟疾病或器官纖維化疾病，該醫藥組合物包括化學式1的化合物的葡甲胺鹽的晶型；和一或多種藥學上可接受的載體或賦形劑： [化學式1] 。
- 如請求項17所述之醫藥組合物，其中該晶型為晶型A、晶型B、或其混合物， 當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型A具有包括波峰在2θ繞射角為6.4°±0.2°、9.7°±0.2°、15.7°±0.2°、19.8°±0.2°、20.6°±0.2°和21.6°±0.2°的X光粉末繞射(XRPD)圖案，且 當使用Cu-Kα光源照射時，該晶型B具有包括波峰在2θ繞射角為6.2°±0.2°、15.6°±0.2°、17.8°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°和21.9°±0.2°的XRPD圖案。
- 如請求項17所述之醫藥組合物，該代謝性疾病、該膽汁鬱積型肝臟疾病或該器官纖維化疾病係選自由高膽固醇血症、高脂蛋白血症、高三酸甘油脂血症、血脂異常、脂肪營養不良、膽汁鬱積/纖維化、與膽固醇有關的膽結石疾病、高血糖、糖尿病、胰島素抗性、代謝不靈活、腎臟病、動脈硬化、癌症、發炎性疾病和骨質疏鬆症所組成的群組。
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