CN108456196A - 3-氨基四氢吡喃衍生物的盐及其多晶型、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下述式(Ⅰ)所示化合物的游离碱晶型、特定的酸加成盐及晶型，和它们的制备方法，以及上述晶型用于治疗和预防包括治疗糖尿病、尤其是Ⅱ型糖尿病的用途。
Description
技术领域
本发明涉及3-氨基四氢吡喃衍生物的游离碱晶型、盐及其晶型和它们的制备方法，以及作为药物用于治疗和预防包括治疗糖尿病、尤其是II型糖尿病的用途。
背景技术
糖尿病为一种慢性代谢疾病，临床上的症状为高血糖症，包括I型糖尿病(胰岛素依赖型)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型)、妊娠糖尿病及其他特殊类型。其中，在糖尿病患者中，II型糖尿病所占的比例约为90％。
目前治疗糖尿病的药物主要有磺脲类(SU)、双胍类药物等，但都伴有体重增加，耐受性有限，低血糖等副作用以及药效逐渐降低等不良反应。随着新的治疗药物的靶点的研究，以二肽基肽酶-Ⅳ (DPP-4) 为靶点的药物研究取得了突出的成果。
DPP-4 在人体内广泛分布，是GLP-1 的主要代谢酶，在调控GLP-1 活性中发挥着重要作用。因此抑制DPP-4的活性化合物、即DPP-4抑制剂，可增强GLP-1的作用。除此之外，DPP-4抑制剂还具有促进β-细胞增生、抗β-细胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、不增加体重，降低胃肠排空速度、保护神经细胞等作用。因此，DPP-4 抑制剂还可用于与二肽基肽酶相关的各种疾病例如肥胖症和高血脂的治疗。
近年来多种新结构类型的DPP-4抑制剂相继上市，但是这些化合物对DPP-4的抑制活性还不够令人满意，缺乏对DPP-2/8/9酶的选择性，且目前还缺乏长效的药物。
本申请发明人进行不懈地研究，结果发现了一种对二肽基肽酶-Ⅳ (DPP-4)具有高的抑制活性和具有优异的药物代谢性质的新的化合物、化合物盐，及其相关晶型，可用于治疗和预防包括治疗糖尿病、尤其是Ⅱ 型糖尿病的DPP-4相关疾病。与现有的DPP-4 抑制剂相比，式(I)化合物具有更有利的药物动力学性能，更久的持续时间，可用于长效口服给药，如一周一次。
发明内容
本发明的目的是提供上述式(Ⅰ)化合物的游离碱晶型、酸加成盐及其晶型和它们的制备方法及用途。
为了实现上述目的，本发明人进行了悉心研究，结果出乎预料地发现上述式(Ⅰ)化合物的游离碱晶型Ⅰ、特定的酸加成盐及其晶型具有优异的理化性质和固态性质，其稳定性和溶解性优异，且克服了困扰药物制备和使用中存在的引湿性问题，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及下述技术方案。
本发明涉及下述的式(Ⅰ)所示的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的游离碱晶型Ⅰ及其制备方法。
式(Ⅰ)所示的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约16.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、21.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、30.4±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约14.8±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、30.4±0.2°、34.0±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约12.8±0.2°、14.1±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、28.6±0.2°、30.4±0.2°、31.8±0.2°、34.0±0.2°、35.1±0.2°、36.9±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括以下特征峰：
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括以下特征峰：
在更优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的晶型I的XRPD图谱包括与图1所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体I的XRPD峰位与图1所示基本上相同。
在优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ，其DSC图谱在195.9℃附近有特征吸收峰。
在优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ的DSC图谱包括与图3所示基本上相同的温度处的特征峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体I的DSC图谱的特征峰位与图3所示基本上相同。
在优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ为非溶剂合物。在更优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体I为无水晶型。
本发明还提供了本发明所述式(Ⅰ)化合物的晶型Ⅰ的制备方法，利用选自气固/液渗透、缓慢挥发、室温/高温悬浮搅拌、高聚物诱导结晶、缓慢降温或反溶剂添加法中任意一种方法制得。
在本发明的一些实施方案中，采用气液渗透法制备晶体，所述方法包括将式(I)的化合物在第一容器的良溶剂中溶解以形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，向第二容器中装入反溶剂，将第一容器敞口放置于第二容器中，将第二容器密封并静置，将析出的固体过滤得到晶体。
在采用气液渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述良溶剂包括但不限于有机溶剂，例如具有1-10个碳原子的烃类(包括卤代烷烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))等，具体例如二氧六环、乙醚、四氢呋喃或三氯甲烷，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。
在采用气液渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述反溶剂包括但不限于有机溶剂，例如具有1-10个碳原子的酮类、醇类、烃类(包括烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、酯类和腈类等，例如乙醇、甲苯、正己烷、乙酸异丙酯、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、丁醇等，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。
在采用气液渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)的化合物与良溶剂的重量体积比(mg/mL)为约(5-50):1，优选（10-30）:1。在一些实施方案中，所述反溶剂与良溶剂的体积比为1:(1-10)，优选1:（2-5）在一些实施方案中，所述将第二容器密封并静置可在室温下进行。
在本发明的一些实施方案中，采用室温缓慢挥发法制备晶体，所述方法包括将式(I)的化合物在容器中的溶剂中溶解形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，将容器密封(例如使用封口膜)，在封口处留小孔或缝隙，将所述澄清溶液放置，使溶剂挥发，得到晶体。
在采用室温缓慢挥发法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于有机溶剂，例如具有1-10个碳原子的醇类、酰胺类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酮类、腈类或酯类，具体例如二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙醇、水、甲基乙基酮，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。
在采用室温缓慢挥发法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-20):1，优选（2-10）:1。在一些实施方案中，所述放置可在室温下进行。
在本发明的一些实施方案中，采用高聚物诱导结晶法制备晶体，所述方法包括将式(I)的化合物在容器的溶剂中形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，加入高聚物，将所述容器密封，在封口处留小孔或缝隙，将所述澄清溶液放置，使溶剂挥发，得到晶体。
在采用高聚物诱导结晶法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于有机溶剂，例如具有1-10个碳原子的醇类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酮类、腈类或酯类，具体例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、三氯甲烷，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。
在采用高聚物诱导结晶法制备晶体的一些实施方案中，所述高聚物可以是多种高聚物的混合物(混合高聚物)，所述多聚物可以任意比例混合，条件是可以用于制备晶体。
在采用高聚物诱导结晶法制备晶体的一些实施方案中，所述混合高聚物例如是混合高聚物A：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氯乙烯，聚醋酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素的混合物。在一些实施方案中，所述混合高聚物例如是混合高聚物B：聚己酸内酯、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸甲酯、海藻酸钠和羟乙基纤维素的混合物。
在采用高聚物诱导结晶法制备晶体的一些实施方案中，所述放置在室温下进行。在一些实施方案中，所述混合高聚物为各组分等重量混合。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物与混合高聚物的重量比为(2-20):1，优选（5-10）:1。在一些实施方案中，所述式(I)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-20):1，优选（5-15）:1。
在本发明的一些实施方案中，采用气固渗透法制备晶体，所述方法包括将装有式(I)的化合物的第一容器放置于装有溶剂的第二容器中，其中所述固态形式的式(I)的化合物与所述溶剂不直接接触，将第二容器密封，放置后得到晶体。
在采用气固渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)和有机溶剂，例如具有1-10个碳原子的醇类、酰胺类、酮类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、腈类和酯类，例如甲醇、丙酮、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、水。
在采用气固渗透法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为约(1-20):1，优选（2-10）：1。
在本发明的一些实施方案中，采用缓慢降温法制备晶体，所述方法包括将式(I)的化合物加入至溶剂中，加热搅拌使其溶解，将所得澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)放置，缓慢降温，得到晶体。
在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂，例如具有1-10个碳原子的醇类、酮类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、腈类、酰胺类和酯类，具体例如二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙醇、水、甲基乙基酮，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂。
在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述缓慢降温的降温速度为0.1-0.5℃/分钟，优选0.1-0.3℃/分钟，更优选0.1℃/分钟。在一些实施方案中，所述加热温度为30-80℃，优选40-70℃，例如45℃，50℃，55℃，60℃。在一些实施方案中所述降温结束时的温度为室温或0-10℃，例如3℃，5℃，7℃。
在采用缓慢降温法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(2-100):1，优选（10-80）：1。
在本发明的一些实施方案中，采用反溶剂添加法制备晶体，所述方法包括但不限于将式(I)的化合物在良溶剂中溶解，形成澄清溶液(视需要可将溶液进行过滤以得到澄清溶液)，然后向所述澄清溶液中添加反溶剂，在搅拌(所述搅拌可在室温或者加热条件(例如加热至30-100℃，优选30-80℃，更优选35-65℃，例如45℃，50℃,55℃,60℃)下进行)下析出晶体，或者静置(例如于室温下放置)(优选同时缓慢地挥发溶剂)从而析出晶体。
在采用反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述良溶剂包括但不限于有机溶剂，如具有1-10个碳原子的醇类、酮类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、砜类、酰胺类和有机酸类，例如二氧六环、乙腈、丙酮、甲醇、三氯甲烷。在一些实施方案中，所述反溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂(例如具有1-10个碳原子的酮类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酯类和腈类)，例如甲基异丁基酮、正己烷、水、乙酸乙酯、甲苯。
在采用反溶剂添加法制备晶体的一些实施方案中，所述良溶剂与反溶剂的体积比为1:(1-20)，优选为1：（1-10）在一些实施方案中，所述式(I)的化合物与良溶剂的重量体积比(mg/mL)为(1-80):1，优选为（1-10）:1。
在本发明的一些实施方案中，采用室温悬浮搅拌法制备晶体，所述方法包括但不限于将式(I)的化合物加入溶剂中得到悬浮液，搅拌，然后分离得到晶体。
在采用室温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂，如具有1-10个碳原子的醇类、酮类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酯类、腈类、酰胺类和有机酸类，例如甲醇、丙酮、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈、乙酸异丙酯、四氢呋喃、正己烷、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二甲亚砜、甲基乙基酮、异丙醇、水，或者选自上述溶剂中的两种或更多种的混合溶剂。
在采用室温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(2-100):1，优选（10-80）：1。
在本发明的一些实施方案中，采用高温悬浮搅拌法制备晶体，所述方法包括但不限于将式(I)的化合物加入至溶剂中，得到悬浮液，将所述悬浮液加热，加热温度为30-100℃，优选40-80℃，例如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃搅拌，然后分离得到晶体。
在采用高温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述溶剂包括但不限于无机溶剂(例如水)以及有机溶剂，如具有1-10个碳原子的醇类、酮类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酯类、腈类、酰胺类以及氮杂环类，例如1-丁醇、二甲基乙基酮、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、水、四氢呋喃、乙醇、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、甲基异丁基酮、甲苯、乙酸异丙酯、二甲基乙酰胺、乙二醇、异丙苯。
在采用高温悬浮搅拌法制备晶体的一些实施方案中，所述式(I)的化合物与溶剂的重量体积比(mg/mL)为(5-100):1，优选(20-100):1。在一些实施方案中所述加热温度为30-100℃，优选40-80℃，例如45℃、50℃、55℃、60℃、65℃或70℃。
本发明还涉及下述的式(Ⅰ)所示的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的酸加成盐以及其晶型和制备方法。
下述式(Ⅰ)所示的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的酸加成盐，其特征在于，所述酸加成盐选自盐酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、已二酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、黏酸盐、乳酸盐、龙胆酸盐、乙二磺酸盐、萘二磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马尿酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、乳酸盐、草酸盐、丙二酸、1,5-萘二磺酸盐、烟酰胺盐和对甲苯磺酸盐中的一种或两种以上，
。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的酸加成盐，其为晶体。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的酸加成盐，其为已二酸盐。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的已二酸盐，其为晶体，具体为晶型II。在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的已二酸盐的晶型Ⅱ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约10.5±0.2°、11.8±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、22.2±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的已二酸盐的晶型Ⅱ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约10.5±0.2°、11.8±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°、27.2±0.2°、28.4±0.2°、29.8±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的已二酸盐的晶型Ⅱ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约8.9±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°、27.2±0.2°、28.4±0.2°、29.8±0.2°、31.2±0.2°、32.4±0.2°、34.3±0.2°、36.1±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的已二酸盐的晶型Ⅱ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括以下特征峰：
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的已二酸盐的晶型Ⅱ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括以下特征峰：
在更优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的已二酸盐的晶型Ⅱ的XRPD图谱包括与图4所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体II的XRPD峰位与图4所示基本上相同。
在优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的已二酸盐的晶型Ⅱ，其DSC图谱在181.0℃(起点温度)熔化/分解前无明显吸热或放热信号。
在优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的已二酸盐的晶型Ⅱ的DSC图谱包括与图5所示基本上相同的温度处的特征峰。在最优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的已二酸盐的晶型Ⅱ的DSC图谱的特征峰位与图5所示基本上相同。
本发明还提供了所述式(Ⅰ)化合物的已二酸盐的晶型Ⅱ的制备方法，利用选自气固/液渗透、缓慢挥发、室温/高温悬浮搅拌、高聚物诱导结晶、缓慢降温或反溶剂添加法中任意一种方法制得。例如，将式(I)化合物溶于溶剂中，加入己二酸后，使其进行反应，离心分离，将得到的固体进行干燥，即可得到己二酸盐晶型Ⅱ。
在优选实施方案中，将式(I)化合物溶于乙酸乙酯中，加入己二酸之后使其进行反应，离心分离，将所得固体进行真空干燥，过夜后，即可直接得到己二酸盐晶型Ⅱ。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的酸加成盐为盐酸盐。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐，其为晶体，具体为晶型Ⅲ。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约9.7±0.2°、10.5±0.2°、16.3±0.2°、24.6±0.2°处有特征峰，优选地，所述的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约9.7±0.2°、10.5±0.2°、16.3±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、24.6±0.2°、25.0±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐的晶型Ⅲ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括以下特征峰：
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐的晶型Ⅲ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括以下特征峰：
在更优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐的晶型Ⅲ的XRPD图谱包括与图8所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在最优选的实施方案中，所述式(I)的化合物的晶体Ⅲ的XRPD峰位与图8所示基本上相同。
在优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的盐酸盐的晶型Ⅲ，其DSC图谱在304.4℃(起点温度)熔化/分解前无明显吸热或放热信号。
本发明还提供了所述式(Ⅰ)化合物的盐酸盐的晶型Ⅲ的制备方法，例如，将式(I)化合物溶于溶剂中，加入盐酸后，使其进行反应，离心分离，将得到的固体进行干燥，即可得到盐酸盐晶型Ⅲ。
在优选的实施方案中，将式(I)化合物溶于丙酮中，加入盐酸之后使其进行反应，离心分离，将所得固体进行真空干燥，过夜后，即可直接得到盐酸盐晶型Ⅲ。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的酸加成盐为马来酸盐。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐，其为晶体，具体为晶型Ⅳ。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型Ⅳ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约11.6±0.2°、13.0±0.2°、14.4±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型Ⅳ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约11.6±0.2°、13.0±0.2°、14.4±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、18.9±0.2°、20.5±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、28.7±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型Ⅳ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括以下特征峰：
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型Ⅳ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括以下特征峰：
在更优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型Ⅳ的XRPD图谱包括与图11所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在最优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型Ⅳ的XRPD峰位与图11所示基本上相同。
在优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型Ⅳ，其DSC图谱在186.9℃(起点温度)熔化/分解前无明显吸热或放热信号。本发明还提供了所述的式(Ⅰ)化合物的马来酸盐的晶型Ⅳ的制备方法，例如，将式(I)化合物溶于溶剂中，加入马来酸后，使其进行反应，离心分离，将得到的固体进行干燥，即可得到马来酸盐晶型Ⅳ。
在优选的实施方案中，将式(I)化合物溶于乙酸乙酯中，加入马来酸之后使其进行反应，离心分离，将所得固体进行真空干燥，过夜后，即可直接得到马来酸盐晶型Ⅳ。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的酸加成盐为琥珀酸盐。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐，其为晶体，具体为晶型Ⅴ。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐的晶型Ⅴ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约9.4±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、14.5±0.2°、15.6±0.2°、17.0±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐的晶型Ⅴ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约5.7±0.2°、9.4±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、14.5±0.2°、15.6±0.2°、17.0±0.2°、17.8±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°、23.0±0.2°、24.3±0.2°处有特征峰。
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐的晶型Ⅴ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括以下特征峰：
在优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐的晶型Ⅴ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括以下特征峰：
在更优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐的晶型Ⅴ的XRPD图谱包括与图15所示基本上相同的衍射角(2θ)处的峰。在最优选的实施方案中，所述的式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐的晶型Ⅴ的XRPD峰位与图15所示基本上相同。
在优选的实施方案中，所述式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐晶型Ⅴ，其DSC图谱在156.8℃(起点温度)有特征吸收峰。
本发明还提供了所述式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐晶型Ⅴ的制备方法，例如，将式(I)化合物溶于溶剂中，加入琥珀酸后，使其进行反应，离心分离，将得到的固体进行干燥，即可得到琥珀酸盐晶型Ⅴ。
在优选的实施方案中，将式(I)化合物溶于乙醇/水中，加入琥珀酸之后使其进行反应，离心分离，将所得固体进行真空干燥，过夜后，即可直接得到琥珀酸盐晶型Ⅴ。
药物制剂，其特征在于，含有上述任一项所述的晶型Ⅰ、上述任一项所述的晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ或晶型Ⅴ以及一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
本发明还涉及上述各晶型的制药用途。
上述任一项所述的晶型Ⅰ、上述任一项所述的晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、上述任一项所述的晶型Ⅳ或上述任一项所述的晶型Ⅴ在制备用于治疗与二肽基肽酶-Ⅳ相关的疾病的药物中的用途。
如上述所述的用途，其中所述与二肽基肽酶-Ⅳ相关的疾病选自糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗症或高血脂。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含上述任一项所述的晶型Ⅰ、上述任一项所述的晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、上述任一项所述的晶型Ⅳ或上述任一项所述的晶型Ⅴ，并任选地包含一种或多种其他治疗剂。所述“其它治疗剂”是指其他具有药理活性的物质，例如能够与上述任一项所述的晶型协同治疗二肽基肽酶-Ⅳ相关疾病的其它药物。
发明的有益效果
本发明式（I）化合物的游离碱晶型Ⅰ、以及己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ、琥珀酸盐晶型Ⅴ的优点包括但不限于较高的溶解度、较好的药代动力学特性和良好的稳定性和引湿性，适合制备药物制剂，并且所述晶型的制备方法简单有效，易于放大生产，利于成药。
具体地，本发明式（I）化合物的游离碱晶型Ⅰ、以及己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ、琥珀酸盐晶型Ⅴ具有优良的物理性质，其包括但不限于溶解度、溶出率、耐光照性、低吸湿性、耐高温性、耐高湿性、流动性和明显改善的粘黏性等。例如，本发明式（I）化合物的游离碱晶型Ⅰ、以及己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ、琥珀酸盐晶型Ⅴ在制剂过程中可明显降低过滤时间，缩短生产周期，节约成本。本发明式（I）化合物的游离碱晶型Ⅰ、以及己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ、琥珀酸盐晶型Ⅴ具有良好的光稳定性，可保证所述晶型在储存和运输时的可靠性，从而保证制剂的安全性，并且所述晶型不需要为防止受光照影响而采取特殊包装处理，从而降低了成本。所述晶型不会因光照影响产生降解，提高了制剂的安全性和长期贮藏后的有效性。服用所述晶型的患者不会担忧制剂因暴露于日光下产生光敏反应。
此外，经检测，本发明所述游离碱晶型Ⅰ的碱性pKa1为6.84 (R2=0.94)，pKa2 为4.43 (R2=0.84)，LogD7.4值为0.79，LogP为0.79。由此判断该游离碱晶型Ⅰ对形成制剂和在人体的体内吸收时是有利的。
本发明式（I）化合物的游离碱晶型Ⅰ、以及己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ、琥珀酸盐晶型Ⅴ在环境温度下储存或运输时极少或较少降解，所述晶型在差示扫描量热(DSC)分析中显示均在大于50℃时熔融或去溶剂化，具有较好的热稳定性，可长时间稳定保持，且适用于标准的制剂生产过程。
本发明式（I）化合物的游离碱晶型Ⅰ、以及己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ、琥珀酸盐晶型Ⅴ表现出良好的化学稳定性和物理稳定性，易于制备并且更适合用于制剂的制备。例如，将本发明式（I）化合物的游离碱晶型Ⅰ、以及己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ、琥珀酸盐晶型Ⅴ碾磨成精细粉末，用例如500μm和250μm的滤筛过筛。碾磨过筛后晶型的X射线粉末衍射峰与碾磨过筛前一致。
本发明式（I）化合物的游离碱晶型Ⅰ、以及己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ、琥珀酸盐晶型Ⅴ作为优秀的DPP-4抑制剂，在例如治疗糖尿病、尤其是Ⅱ 型糖尿病等DPP-4相关疾病中具有优异的效果，其能保持足够的生物活性，可在体内提供式（I）的化合物的有效治疗剂量。
本发明式（I）化合物的游离碱晶型Ⅰ、以及己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ、琥珀酸盐晶型Ⅴ适合和便于大量制备，用上述晶型制备得到的制剂可减少刺激性并提高吸收，使得代谢速度方面的问题得以解决，毒性得以显著降低，安全性得以提高，有效地保证了制剂的质量和效能。
附图说明
图1是式(Ⅰ)化合物的游离碱晶型Ⅰ的粉末X-射线衍射图谱(XRPD)，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图2是式(Ⅰ)化合物的游离碱晶型Ⅰ的偏光显微镜（以下简称为PLM）图。
图3 是式(Ⅰ)化合物的游离碱晶型Ⅰ的TGA/DSC图，在TGA图中，纵坐标表示质量百分比(%)，横坐标表示复合坐标时间-温度(℃)，在DSC图中，纵坐标表示热功率(W/g)，横坐标表示温度(℃)。
图4是式(Ⅰ)化合物的己二酸盐晶型Ⅱ的粉末X-射线衍射图谱(XRPD)，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图5是式(Ⅰ)化合物的己二酸盐晶型Ⅱ的TGA/DSC图，在TGA图中，纵坐标表示质量百分比(%)，横坐标表示复合坐标时间-温度(℃)，在DSC图中，纵坐标表示热功率(W/g)，横坐标表示温度(℃)。
图6是式(Ⅰ)化合物的己二酸盐晶型Ⅱ的1H NMR 图。
图7是式(Ⅰ)化合物的己二酸盐晶型Ⅱ的PLM 图。
图8是式(Ⅰ)化合物的盐酸盐晶型Ⅲ的粉末X-射线衍射图谱(XRPD)，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图9是式(Ⅰ)化合物的盐酸盐晶型Ⅲ的TGA/DSC图，在TGA图中，纵坐标表示质量百分比(%)，横坐标表示复合坐标时间-温度(℃)，在DSC图中，纵坐标表示热功率(W/g)，横坐标表示温度(℃)。
图10是式(Ⅰ)化合物的盐酸盐晶型Ⅲ的PLM 图。
图11是式(Ⅰ)化合物的马来酸盐晶型Ⅳ的粉末X-射线衍射图谱(XRPD)，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图12是式(Ⅰ)化合物的马来酸盐晶型Ⅳ的TGA/DSC图，在TGA图中，纵坐标表示质量百分比(%)，横坐标表示复合坐标时间-温度(℃)，在DSC图中，纵坐标表示热功率(W/g)，横坐标表示温度(℃)。
图13是式(Ⅰ)化合物的马来酸盐晶型Ⅳ的1H NMR 图。
图14是式(Ⅰ)化合物的马来酸盐晶型Ⅳ的PLM 图。
图15是式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐晶型Ⅴ的粉末X-射线衍射图谱(XRPD)，纵坐标表示衍射强度(CPS)，横坐标表示衍射角度(2θ)。
图16是式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐晶型Ⅴ的TGA/DSC图，在TGA图中，纵坐标表示质量百分比(%)，横坐标表示复合坐标时间-温度(℃)，在DSC图中，纵坐标表示热功率(W/g)，横坐标表示温度(℃)。
图17是式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐晶型Ⅴ的1H NMR 图。
图18是式(Ⅰ)化合物的琥珀酸盐晶型Ⅴ的PLM 图。
具体实施方式
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明的式(I)化合物的游离碱晶型Ⅰ可以通过常规的气固/液扩散、缓慢挥发、室温/高温悬浮搅拌、高聚物诱导结晶、缓慢降温和反溶剂添加法等的任意一种方法制得。
本发明的式(I)化合物的酸加成盐的酸部分的例子有：硫酸、盐酸、硝酸、磷酸等无机酸，或富马酸、苹果酸、琥珀酸、乙醇酸、黏酸、乳酸、龙胆酸、乙二磺酸、萘二磺酸、三氟乙酸、马来酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，优选己二酸、盐酸、马来酸或琥珀酸，特别优选己二酸。
有时，本发明的式(I)化合物的酸加成盐放置在空气中或通过再结晶，将会吸收水分产生吸附水形成水合物，含有这样水分的酸加成盐也包含在本发明中。
本发明的式(I)化合物(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的酸加成盐可以如下制备：将式(I)化合物溶解于溶剂中，加入相应的酸后，使二者进行反应，即可得到式(I)化合物的酸加成盐。优选将式(I)化合物溶于溶剂中，加入相应的酸之后使二者反应，离心分离，所得固体真空干燥过夜后，得到酸加成盐的结晶。
上述酸加成盐的制备中，对于所使用的溶剂及其比例，只要不阻碍反应，对原料有一定的溶解度之外，没有什么特别的限定，例如：具有1-10个碳原子的醇类、烃类(包括烷烃类、卤代烷烃类、烯烃类、炔烃类和芳烃类)、醚类(包括链状醚类和环状醚类(例如呋喃类(包括四氢呋喃类)和二氧六环类))、酮类、腈类或酯类，具体例如甲醇、乙醇、异丙醇、三氯甲烷(氯仿)、四氢呋喃、丙酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯或乙腈，或者由上述溶剂中的两种或更多种形成的混合溶剂，所述混合溶剂是指两种或两种以上有机溶剂按一定体积比例组成的混合溶剂，或有机溶剂与水按一定体积比例组成的混合溶剂。上述有机溶剂的比例可以是任意可实施的比例，包括所述式（I）化合物与有机溶剂的质量体积比为（1-200）：1，优选（10-100）：1；如涉及混合溶剂，其相应的体积比包括（1-50）：1或1：（1-50），优选（1-30）：1或1：（1-30）。
在己二酸盐或马来酸盐的情况下，优选醚类、酮类、酯类、或腈类，更优选四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯或乙腈，特别优选乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷或丙酮，最优选乙酸乙酯。
另一方面，在盐酸盐的情况下，优选醚类、酮类、酯类、羧酸类或腈类，更优选四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸或乙腈，特别优选四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸或丙酮，最优选丙酮。
另一方面，在琥珀酸盐的情况下，优选醚类、醇类或有机溶剂与水按一定体积比例组成的混合溶剂，更优选醇类与水的混合溶剂，特别优选甲醇/水，乙醇/水，丙二醇/水，最优选乙醇/水。
反应温度虽然随试剂或溶剂等的变化而变化，但通常是-20℃到100℃，优选0℃到70℃，更优选温度是室温或30℃到60℃。
本发明所述的“2θ角度”是指X射线衍射分析以布拉格公式(布拉格公式为2dsinθ=nλ)为基础，其中的“θ”指掠射角或布拉格角，是入射角的余角，“2θ”是指衍射角；“d”是指晶体晶格中相邻两个晶面的面间距，以埃为单位；“λ”是指X射线的波长；“n”为任何正整数，并相应称为n级衍射。例如，如本文所述，使用Cu-Kα (Kα1 (Å)：1.540598和Kα2 (Å)：1.544426)作为辐射源。在XRPD图谱中粉末衍射峰对应的横坐标即为2θ角，出峰位置2θ角度的误差范围为±0.3°，优选±0.2°。用X衍射测定本发明的晶型时，有时由于测定的仪器或测定的条件，对于测得的峰而言会稍有测定误差，因此在确定结晶结构时，应该将此误差考虑在内，因此本申请人在确定2θ角度时考虑了误差范围(±0.2)。本申请中的XRPD图谱优选在PANalytacal Empyrean和X’Pert3X射线粉末衍射分析仪上采集，透射模式优选在PANalytacal EmpyreanX射线粉末衍射分析仪上采集。
差示扫描量热法（differential scanning calorimetry, DSC）是一种热分析法。在程序控制温度下，测量输入到试样和参比物的功率差（如以热的形式）与温度的关系。差示扫描量热仪记录到的曲线称DSC曲线，它以样品吸热或放热的速率，即热流率dH/dt（单位毫焦/秒）为纵坐标，以温度T或时间t为横坐标，可以测定多种热力学和动力学参数，例如比热容、反应热、转变热、相图、反应速率、结晶速率、高聚物结晶度、样品纯度等。该法使用温度范围宽（-175～725℃）、分辨率高、试样用量少。例如，本申请中的DSC图谱优选在TAQ200/2000差示扫描量热仪上采集。
热重分析仪（Thermogravimetric Analysis, TGA）是指在程序控制温度下测量待测样品的质量与温度变化关系的一种热分析技术，用来研究物质的热稳定性和组份。热重法是在程序控温下，测量物质的质量随温度（或时间）的变化关系。当被测物质在加热过程中有升华、汽化、分解出气体或失去结晶水时，被测的物质质量就会发生变化。这时热重曲线就不是直线而是有所下降。通过分析热重曲线，就可以知道被测物质在多少度时产生变化。
本发明所使用的术语“无定形”是指三维上无排序的任意固体物质。在一些情况中，无定形固体可通过已知技术表征，所述技术包括XRPD晶体学、固态核磁共振(ssNMR)波谱学、DSC或这些技术的一些组合。如以下所说明，无定形固体产生弥散的XRPD图谱，其通常包括一个或两个宽峰(即具有约5°2θ或更大的基宽的峰)。
本发明所使用的术语“晶型”或“晶体”是指呈现三维排序的任意固体物质，与无定形固体物质相反，其产生具有边界清楚的峰的特征性XRPD图谱。
本发明所使用的，对于X射线衍射峰位的术语“基本上相同”意指将代表性峰位和强度变化考虑在内。例如，本领域技术人员会理解峰位(2θ)会显示一些变化，通常多达0.1-0.2度，并且用于测量衍射的仪器也会显示一些变化。另外，本领域技术人员会理解相对峰强度会显示仪器间的变化以及由于结晶性程度、择优取向、制备的样品表面以及本领域技术人员已知的其它因素的变化，并应将其看作仅为定性测量。相似地，如本文中所使用，对于DSC图谱的“基本上相同”也意图涵盖本领域技术人员已知的与这些分析技术有关的变化。例如，对于边界清楚的峰，在差示扫描量热图谱通常会具有多达±0.2℃的变化，对于宽峰甚至更大(例如多达±1℃)。
本发明所使用的液态核磁谱图优选在Bruker 400M核磁共振仪上采集，除非另外说明，以DMSO-d6作为溶剂。
本发明所使用的偏光显微数据优选通过Axio Lab. A1正置式显微镜在室温下进行采集。
本发明还提供式(I)化合物的游离碱晶型Ⅰ、己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ或琥珀酸盐晶型Ⅴ在制备治疗与二肽基肽酶-Ⅳ相关的疾病的药物中的应用。
本发明所述的与二肽基肽酶-Ⅳ相关的疾病包括糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗症或高血脂。
本发明还提供式(I)化合物的游离碱晶型Ⅰ、己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ或琥珀酸盐晶型Ⅴ与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物制剂，为药学上可接受的任一剂型，例如口服制剂和注射剂。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
以上通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明的教导，可以做出各种修改或改进，而不脱离本发明的基本思想和范围。
实施例
以下通过实施例更为具体地说明本发明。但是应当理解，下述实施例仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。本领域技术人员在本说明书的教导下，能够对本发明的技术方案进行适当的修改或改变，而不背离本发明的精神和范围。
制备例1：式(Ⅰ)化合物(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚
啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的制备方法
第一步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基) 四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯的制备
室温条件下, 将5-(甲磺酰基)异吲哚啉三氟醋酸盐（100 mg）和 (2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羰基-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯（199 mg, 0.6 mmL）溶于MeOH(3mL)中。搅拌4小时后，加入氰基硼氢化钠（93 mg，1.5 mmL）搅拌13小时，固体析出，固体过滤，滤饼分别用甲醇（5mL*2），乙酸乙酯（5mL*2）洗涤。干燥后得到目标产物(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基) 四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯（29 mg），收率为17.8%。
第二步：(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基) 四氢-2H-吡喃-3-胺 二盐酸盐的制备
室温条件下, 将(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-氨基甲酸叔丁酯（29 mg）和HCl / EA (3 M) 加入到反应瓶中，室温下搅拌1小时，除去溶剂，乙酸乙酯洗涤后，用HPLC制备纯化，最后得到目标产物(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基) 四氢-2H-吡喃-3-胺 二盐酸盐（18mg）收率：64.3%。
第三步：游离的式（I）化合物(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的制备。
将(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基) 四氢-2H-吡喃-3-胺 二盐酸盐用2M碳酸钠水溶液超声洗涤，然后过滤，即可获得游离的式（I）化合物(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺。
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.86-7.77 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 4.71-4.66 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 2H), 3.57-3.32 (m, 5H), 3.15 (s, 3H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 2H)
MS m/z (ESI): 409.1 [M+1]。
试验例：DPP-4酶活性抑制检测方法
所用试剂是酶DPP-4：Recombinant Human DPP-4/CD26；生产厂家：R&D公司；
DPP-4底物：H-Gly-Pro-AMC·HBr；生产厂家：Bachem。
将上述制备例1中得到的式（I）化合物按不同浓度溶解于检测缓冲液（25 mMTris-HCl，140 mM NaC1，10 mM KC1，0.1% BSA，pH 7.4）中。在384孔板中加入DPP-4和待测化合物，混匀后37℃孵育15分钟。加入底物（H-Gly-Pro-AMC·HBr）启动反应。将孔板放入酶标仪中，在酶动力学模式下，选择激发光波长为380 nm，发射光波长为460 nm读取荧光值。每15秒读取1次，连续读取40个循环。在线性反应期内计算各实验组荧光值变化斜率，计算抑制率或使用SigmaPlot或GraphPad Prism 5软件拟合化合物的半数抑制浓度IC50值。
通过上述检测方法得到的DPP-4 IC50为0.85nM，表明该式（I）化合物对DPP-4具有优异的抑制作用。
实施例1：游离碱晶体的制备
将上述制备例1中得到的式（Ⅰ）化合物(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺按照以下方法制备得到游离碱晶形I。
实施例1.1、气固渗透法
称取约10毫克每份的由制备例1得到的化合物式（Ⅰ）作为起始样品于3毫升小瓶中，另在20毫升小瓶中加入约2毫升溶剂，将3毫升小瓶敞口置于20毫升小瓶中后，将20毫升小瓶密封。室温下静置14天后收集固体并进行XRPD测试。试验结果如下表所示，得到式（Ⅰ）化合物的游离碱晶型I。
| 溶剂 | 固体晶体 |
| 甲醇 | 晶体I |
| 乙酸异丙酯 | 晶体I |
| 甲基叔丁基醚 | 晶体I |
| 四氢呋喃 | 晶体I |
| 乙腈 | 晶体I |
| 二甲基甲酰胺 | 晶体I |
| 水 | 晶体I |
| 二氧六环 | 晶体I |
对所得晶形I进行检测分析，所得XRPD图谱如图1所示，所得TGA/DSC图谱如图3所示。
实施例1.2 气液渗透法
取由制备例1得到的化合物式（Ⅰ）和下表所示约1毫升良溶剂作为起始样品清液(约15毫克每份)至3毫升小瓶，另取20毫升小瓶加入约3毫升反溶剂，将装有清液的3毫升小瓶敞口置于20毫升小瓶后，密封20毫升的小瓶并于室温下静置约两周。当观察到有固体析出时，分离固体测试XRPD。
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施1.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体I。
实施例1.3 室温缓慢挥发法
配置约10-20毫克每份的由制备例1得到的化合物式（Ⅰ）和约3毫升相应溶剂配置成为起始样品的不同澄清溶液，如下表所示，过滤至5毫升小瓶中，用封口膜封住装有澄清溶液的小瓶并在上面扎小孔后，放置在室温下缓慢挥发。收集所得固体并进行XRPD测试。
| 溶剂 | 固体晶体 |
| 四氢呋喃 | 晶体I |
| 甲醇 | 晶体I |
| 乙醇：水=9:1 | 晶体I |
| 乙酸乙酯：二甲基乙酰胺：二氯甲烷=4:1:3 | 晶体I |
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施1.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体I。
实施例1.4 反溶剂添加法
分别取由制备例1得到的化合物式（Ⅰ）和约3毫升相应良溶剂作为起始游离碱样品澄清液(约10毫克每份)至20毫升的小瓶内，如下表所示，向该澄清溶液中加入5毫升反溶剂，边滴加边搅拌至有固体析出。分离析出的固体进行XRPD测试。
| 良溶剂 | 反溶剂 | 固体晶体 |
| 二氧六环 | 正己烷 | 晶体I |
| 三氯甲烷 | 正己烷 | 晶体I |
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施1.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体I。
1.5高聚物诱导法
取由制备例1得到的化合物式（Ⅰ）和约1.5毫升相应溶剂作为游离碱样品溶液(约15毫克每份)于10毫升小瓶中，加入约2毫克混合高聚物，如下表所示，使用封口膜封住小瓶并在上面扎小孔，置于室温条件下挥发，收集所得固体并进行XRPD测试。
| 溶剂 | 高聚物 | 固体晶体 |
| 二氯甲烷 | 混合高聚物A | 晶体I |
| 四氢呋喃 | 混合高聚物A | 晶体I |
| 二氯甲烷 | 混合高聚物B | 晶体I |
| 乙腈 | 混合高聚物B | 晶体I |
| 四氢呋喃 | 混合高聚物B | 晶体I |
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施1.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体I。
1.6 缓慢降温法
称取由制备例1得到的化合物式（Ⅰ）约15毫克每份的游离碱样品于3毫升小瓶中，加0.2-1.6毫升溶剂，如下表所示，在50℃下搅拌约2小时后过滤取上清液，将所得上清液放置在以0.1℃/分钟从50℃降温至5℃后在5℃恒温的生物培养箱中。收集析出的固体并进行XRPD测试。
| 溶剂 | 固体晶体 |
| 甲醇 | 晶体I |
| 乙酸乙酯：二甲基乙酰胺：二氯甲烷=4:1:3 | 晶体I |
| 乙醇：水=9:1 | 晶体I |
| 四氢呋喃 | 晶体I |
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施1.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体I。
1.7室温悬浮搅拌法
称量由制备例1得到的化合物式（Ⅰ）约15毫克每份的游离碱样品至1.5毫升玻璃小瓶中，分别加入0.2-0.6毫升溶剂，如下表所示，得到的悬浊液置于室温下磁力搅拌(750转/分钟)约一周后，离心收集固体并进行XRPD测试。
| 溶剂 | 固体晶体 |
| 甲醇 | 晶体I |
| 甲基叔丁基醚 | 晶体I |
| 2-甲基四氢呋喃 | 晶体I |
| 二氧六环 | 晶体I |
| 乙腈 | 晶体I |
| 乙酸异丙酯 | 晶体I |
| 四氢呋喃 | 晶体I |
| 正己烷：二氯甲烷=3:1 | 晶体I |
| 二甲基乙酰胺：正己烷=1:4 | 晶体I |
| 甲基吡咯烷酮：乙酸乙酯=1:2 | 晶体I |
| 异丙醇 | 晶体I |
| 异丙醇：水=（85-98）:（15-2） | 晶体I |
| 水 | 晶体I |
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施1.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体I。
1.8高温悬浮搅拌法
在50℃与70℃的不同溶剂中进行了高温悬浮搅拌试验。称量由制备例1得到的化合物式（Ⅰ）约15毫克每份的起始样品至1.5毫升玻璃小瓶中，分别加入0.2毫升所列的溶剂，如下表所示，得到的悬浊液置于相应温度下磁力搅拌(1000转/分钟)约6天后，离心收集固体并进行XRPD测试。
所得固体的XRPD图谱和DSC图谱与实施1.1中的XRPD图谱和DSC图谱基本上相同，表明得到了晶体I。
（1）固态表征
对于上述得到的游离碱晶形I，通过XRPD、DSC和TGA 对该样品进行表征。XRPD 结果示于图1，表明该游离碱样品为晶体，以下也称为“游离碱晶型Ⅰ”。游离碱晶型Ⅰ的PLM图示于图2，其结果显示晶体I为棒状晶体。图3中TGA的结果显示晶体I加热至180℃时失重2.1%，DSC显示该晶体I在195.9℃(起点温度)存在尖锐的吸热信号。TGA 中180℃至220℃的出现失重。基于以上表征结果，可知游离碱晶型Ⅰ为无水晶型。
（2）溶解度测试
对由上述实施例1制备得到的所述游离碱晶型Ⅰ在8种常用溶剂中的室温溶解度进行了测定。试验中称取约2毫克的固体样品游离碱晶体I于3-毫升小瓶中，依次加入50、50、100、200、600 微升相应溶剂后震荡直至固体溶清。若溶剂加至1毫升后样品仍未溶清，则不再增加溶剂。溶解度结果如表1-3所示。
表1-3游离碱晶体I在室温下的溶解度
。
实施例2：游离碱的盐型筛选
分别称取一定摩尔比的由制备例1得到的化合物式（Ⅰ） (约20毫克)和相应的酸于1.5毫升玻璃瓶中，加入0.3毫升溶剂后室温搅拌约2天。所得澄清溶液通过在5℃搅拌的方法进行诱导析晶。将所得的固体通过离心分离，在室温下真空干燥约45分钟后，用于XRPD测试。作为筛选结果，发现盐酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、乙醇酸盐、黏酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、龙胆酸盐、乙二磺酸盐 、对甲苯磺酸盐、萘二磺酸盐形成晶体。
对于上述酸加成盐的晶型，通过TGA、DSC、1H NMR及HPLC/IC进行表征，同时进行了加热试验。本申请发明人发现，对于己二酸盐晶型Ⅱ、盐酸盐晶型Ⅲ、马来酸盐晶型Ⅳ、及琥珀酸盐晶型Ⅴ，结晶度高、化学纯度高（可达99%以上），热稳定性良好，在加热晶型实验中未发生变化。
实施例3：优选酸加成盐的晶型的制备及表征
以由制备例1得到的化合物式（Ⅰ）为原料，分别制备各优选酸加成盐的晶型200毫克。具体制备步骤见表3-1，样品表征结果如表3-2。
表3-1 四种优选盐型的制备步骤
表3-2 优选酸加成盐的晶型样品的表征数据
（1）己二酸盐晶型Ⅱ
己二酸盐晶型Ⅱ的XRPD图示于图4。该己二酸盐晶型Ⅱ的 TGA/DSC结果示于图5，其中显示在150℃前有0.8%的失重，在181.0℃(起点温度)熔化/分解前无明显吸热或放热信号。己二酸盐晶型Ⅱ的1H NMR图谱示于图6。图7表明己二酸盐晶型Ⅱ为小颗粒(<20 μm)。
（2）盐酸盐晶型Ⅲ
盐酸盐晶型Ⅲ的XRPD图示于图8。该盐酸盐晶型Ⅲ的TGA/DSC结果示于图9，其中显示在180℃前有3.7%的失重，并且在304.4℃(起点温度)熔化/分解前无明显热信号。图10表明盐酸盐晶型Ⅲ为小颗粒(<20 μm)。
（3）马来酸盐晶型Ⅳ
马来酸盐晶型Ⅳ的XRPD图示于图11。该马来酸盐晶型Ⅳ的TGA和DSC 表征结果示于图12，其中显示在160℃前有1.2%的失重，并且在186.9℃(起点温度)熔化/分解前无明显吸热或放热信号。马来酸盐晶型Ⅳ的1H NMR 结果示于图13。另外，图14表明马来酸盐晶型Ⅳ为小颗粒(<20 μm)。
（4）琥珀酸盐晶型Ⅴ
琥珀酸盐晶型Ⅴ的XRPD图示于图15。该琥珀酸盐晶型Ⅴ的TGA/DSC 表征结果示于图16，其中显示在130℃ 前有1.9%的失重，在156.8℃(起点温度)有尖锐的熔化/分解峰。琥珀酸盐晶型Ⅴ的1H NMR结果示于图17。图18表明该琥珀酸盐晶型Ⅴ为短棒/针状(<20 μm)。
实施例4：优选酸加成盐的晶型的性质
（1）动态溶解度
分别将游离碱晶型Ⅰ和上述四种优选酸加成盐的晶型在相应溶剂体系中配制成悬浊液(每毫升溶剂加入约10毫克固体)，并通过转盘在室温混合(25转/分钟)。在旋转平衡过程中，分别在24小时取样，上清液经过滤测定浓度，测定固体的XRPD图。同时在不同取样时间点观察是否有固体析出，监控歧化风险。
游离碱晶型Ⅰ和上述四种优选酸加成盐的晶型在下述溶剂环境中（水环境、SGF（人工胃液）环境、FaSSIF（模拟人类餐前饥饿状态下小肠内的肠液）环境、FeSSIF（模拟人类餐后饱食状态下小肠内的肠液））的室温动态溶解度（毫克/毫升），如表4-1所示。
表4-1 室温下动态溶解度测试结果
以上结果表明：四种优选酸加成盐的晶型在水、FaSSIF和SGF中的溶解度均较高。另外，四种优选酸加成盐的晶型和游离碱晶型Ⅰ在FeSSIF中均具有较高的溶解度(>7.0毫克/毫升)。且经XRPD检测，上述晶型在上述检测过程中均未出现晶型变化。上述实验结果说明，本发明的晶型在人体生理环境下具有良好的溶解度和晶型稳定性，有利于制备成口服吸收制剂发挥疗效。
（2）固态稳定性
分别称取适量样品在25℃/60%RH和40℃ /75%RH 条件下敞口放置一周后，通过XRPD和HPLC对样品进行检测，确定晶型和纯度变化。试验结果汇总于表4-2。
表4-2 四种优选酸加成盐的晶型和游离碱晶型Ⅰ的稳定性试验结果
a：此数据为相对起始样品的纯度.b：经XRPD检测的衍射峰。
由上述结果可知，游离碱晶型Ⅰ与己二酸盐晶型Ⅱ在测试条件下放置一周后纯度及晶型均无变化，显示出较好的固态稳定性，包括光稳定性。盐酸盐晶型Ⅲ 及马来酸盐晶型Ⅳ 在40℃ /75%RH 条件下放置一周后，晶型无变化。琥珀酸盐在测试条件下，纯度无明显变化。该结果说明，本发明的晶型具有良好的固态稳定性，有利于提高其制备成药物制剂后的储存稳定性。
（3）引湿性
分别将四种优选酸加成盐的晶型和游离碱晶型Ⅰ在25℃的条件下进行动态水蒸气吸收（DVS）测试。结果示于表4-3。
表4-3 四种优选酸加成盐的晶型和游离碱晶型Ⅰ的DVS试验结果
c：经XRPD检测晶型不变，结晶度提高。
由上述结果可知，本发明的上述晶型具有良好的引湿性，在80%的高湿度条件下，几乎不吸湿，其中游离碱晶型Ⅰ与己二酸盐晶型Ⅱ在高湿度环境中重量几乎无变化，此外，表中的上述晶型在高湿度条件下其晶型数据基本无变化。该结果说明，本发明的晶型适合制备为在湿度较高环境下仍可保持成分稳定的药物制剂。
Claims (14)
1.下述式(Ⅰ)所示的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的晶型Ⅰ，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约16.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、21.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、30.4±0.2°处有特征峰；优选包括在约14.8±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、30.4±0.2°、34.0±0.2°处有特征峰；更优选包括在12.8±0.2°、14.1±0.2°、14.8±0.2°、16.2±0.2°、18.4±0.2°、19.3±0.2°、21.0±0.2°、21.7±0.2°、25.1±0.2°、25.9±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、28.6±0.2°、30.4±0.2°、31.8±0.2°、34.0±0.2°、35.1±0.2°、36.9±0.2°处有特征峰；
。
2.如权利要求1所述的晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，利用选自气固/液扩散、缓慢挥发、室温/高温悬浮搅拌、高聚物诱导结晶、缓慢降温或反溶剂添加法中任意一种方法制得。
3.下述式(Ⅰ)所示的(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-(5-(甲磺酰基)异吲哚啉-2-基)四氢-2H-吡喃-3-胺的酸加成盐，其特征在于，所述酸加成盐选自盐酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、已二酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、乙醇酸盐、黏酸盐、乳酸盐、龙胆酸盐、乙二磺酸盐、萘二磺酸盐、甲磺酸盐、和对甲苯磺酸盐中的一种或两种以上；优选地，所述酸加成盐为晶体；
。
4.根据权利要求3所述的酸加成盐，其特征在于，所述酸加成盐选自已二酸盐、盐酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐中的一种或多种。
5.根据权利要求3或4所述的酸加成盐，其特征在于，所述己二酸盐为晶型Ⅱ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约10.5±0.2°、11.8±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、22.2±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°、27.2±0.2°处有特征峰；优选包括在约10.5±0.2°、11.8±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°、27.2±0.2°、28.4±0.2°、29.8±0.2°处有特征峰；更优选包括在约8.9±0.2°、10.5±0.2°、11.8±0.2°、13.7±0.2°、15.8±0.2°、17.0±0.2°、18.0±0.2°、18.6±0.2°、19.3±0.2°、20.0±0.2°、20.6±0.2°、21.3±0.2°、22.2±0.2°、23.6±0.2°、25.2±0.2°、27.2±0.2°、28.4±0.2°、29.8±0.2°、31.2±0.2°、32.4±0.2°、34.3±0.2°、36.1±0.2°处有特征峰。
6.如权利要求5中所述的酸加成盐的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物溶于溶剂、优选乙酸乙酯中，加入己二酸后，使其进行反应，离心分离，将得到的固体进行干燥，即可得到己二酸盐晶型Ⅱ。
7.根据权利要求3或4所述的酸加成盐，其特征在于，所述盐酸盐为晶型Ⅲ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约9.7±0.2°、10.5±0.2°、16.3±0.2°、21.1±0.2°、21.9±0.2°、24.6±0.2°、25.0±0.2°处有特征峰。
8.如权利要求7所述的酸加成盐的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物溶于溶剂、优选丙酮中，加入盐酸后，使其进行反应，离心分离，将得到的固体进行干燥，即可得到盐酸盐晶型Ⅲ。
9.根据权利要求3或4所述的酸加成盐，其特征在于，所述马来酸盐为晶型Ⅳ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约11.6±0.2°、13.0±0.2°、14.4±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、21.7±0.2°处有特征峰；优选包括在约11.6±0.2°、13.0±0.2°、14.4±0.2°、15.6±0.2°、17.1±0.2°、18.9±0.2°、20.5±0.2°、21.7±0.2°、23.0±0.2°、24.1±0.2°、28.7±0.2°处有特征峰。
10.如权利要求9所述的酸加成盐的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物溶于溶剂、优选乙酸乙酯中，加入马来酸后，使其进行反应，离心分离，将得到的固体进行干燥，即可得到马来酸盐晶型Ⅳ。
11.根据权利要求3或4所述的酸加成盐，其特征在于，所述琥珀酸盐为晶型Ⅴ，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射，包括在约9.4±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、14.5±0.2°、15.6±0.2°、17.0±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°处有特征峰；优选包括在约5.7±0.2°、9.4±0.2°、11.6±0.2°、12.9±0.2°、14.5±0.2°、15.6±0.2°、17.0±0.2°、17.8±0.2°、19.0±0.2°、21.6±0.2°、23.0±0.2°、24.3±0.2°处有特征峰。
12.如权利要求11所述的酸加成盐的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物溶于溶剂、优选乙醇/水中，加入琥珀酸后，使其进行反应，离心分离，将得到的固体进行干燥，即可得到琥珀酸盐晶型Ⅴ。
13.药物制剂，其特征在于，含有权利要求1所述的晶型Ⅰ、权利要求5所述的己二酸盐的晶型Ⅱ、权利要求7所述的盐酸盐的晶型Ⅲ、权利要求9所述的马来酸盐的晶型Ⅳ或权利要求11所述的琥珀酸盐的晶型Ⅴ以及一种或多种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
14.权利要求1所述的晶型Ⅰ、权利要求5所述的己二酸盐的晶型Ⅱ、权利要求7所述的盐酸盐的晶型Ⅲ、权利要求9所述的马来酸盐的晶型Ⅳ或权利要求11所述的琥珀酸盐的晶型Ⅴ在制备用于治疗与二肽基肽酶-Ⅳ相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述与二肽基肽酶-Ⅳ相关的疾病选自糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗症或高血脂。
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20180828 |