MX2009001770A - Sales de 5-(l(s)-amino-2-hidroxietil)-n-[(2.4-difluorofenil)-metil ]-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolin]-4-oxazolcarboxamida. - Google Patents
Sales de 5-(l(s)-amino-2-hidroxietil)-n-[(2.4-difluorofenil)-metil ]-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolin]-4-oxazolcarboxamida.Info
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Abstract
Se revelan sales maleato, tosilato, fumarato y oxalato del compuesto 5-(1(S)-amino-2-hidroxietil)-N-[(2.4-difluoro-fenil)-met il]-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolin]-4-oxazolcarboxamid a representado por la fórmula I, y métodos de preparación de las mismas.
Description
SALES DE 5-ÍL(S)-AMINO-2-HIDROXl ETIL)-N-rí2.4-DIFLUOROFENIL)- METtL1-2-r8-METOXU2-(TRlFLUOROMETIH-S-QUINOHN1-4 OXAZOLC ARBOXAM I DA
CAMPO DE LA NVENCION
Esta solicitud de patente se refiere en general a sales útiles para uso farmacéutico y a un proceso novedoso para preparar sales útiles para uso farmacéutico. Esta solicitud de patente se refiere específicamente a sales útiles para uso farmacéutico y a un proceso novedoso para sintetizar sales útiles para uso farmacéutico de 5-(1(S)-amino-2-hidroxietil)-N-[(2.4-difluorofenil)-metil]-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolin]-4 oxazolcarboxamida.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La preparación de 5-(1(S)-amino-2-hidroxietil)-N-[(2.4-difluorofenil)-metil]-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolin]-4-oxazolcarboxamida (el compuesto de fórmula I) se revela en la Publicación Internacional WO 2005/116009 A1 , presentada el 16 de mayo de 2005 (la publicación ?09), que se incorpora en la presente en su totalidad como referencia.
medicamento, posean un carácter lo suficientemente robusto resistente a degradación química, y por lo tanto otorguen una vida útil extensa al medicamento.
OBJETIVOS Y BREVE DESCRI PCION DE LA INVENCION
En vista de lo precedente, ¡ lo que se desea es una forma del agente terapéutico que se preste para suministrar el agente terapéutico en una forma altamente purificada. También se desea una forma del agente terapéutico que sea robusta frente a la degradación en las condiciones ambientales en las que se manipula y almacena. Estos y otros objetivos son provistos en forma ventajosa por la presente invención, que en un aspecto da el compuesto de fórmula I en una forma salina que es cristalina, estable en condiciones ambientales y que incorpora en forma opcional una o más moléculas de solvente a la misma, por ejemplo un monohidrato cristalino. En algunas modalidades la forma salina del compuesto I se selecciona de una forma salina de maleato, una forma salina de tosilato, una forma salina de funjiarato, y una forma salina de oxalato.
En algunas modalidades la forma salina preferida del compuesto I es una sal maleato monohidrato. Un aspecto de la presente invención es un proceso para la provisión de una forma salina cristalina maleato monohidrato del compuesto de fórmula I
paso (d) en forma adicional 1.25 volúmenes de agua basados en el volumen de agua utilizada en el paso (a) mientras se mantiene la mezcla a una temperatura de por lo menos aproximadamente 50°C; (f) enfriar la solución del paso (e) a aproximadamente 40°C durante 30 minutos, formando de ese modo una suspensión precipitada; (g) agitar la suspensión del paso (f) durante un primer período de tiempo a una temperatura de aproximadamente 40°C, seguido de enfriamiento de la suspensión a 5°C durante un período de 2 horas; (h) recolectar en forma opcional los sólidos precipitados en el paso (g) y lavarlos en un solvente mixto isopropanol/agua que contiene al menos isopropanol 66% en volumen; (i) secar en forma opcional los sólidos obtenidos en el paso (h) en una estufa de vacío durante 5 horas a 55°C. Otro aspecto de la presente invención es una sal cristalina maleato monohidrato de 5-(1(S)-amino-2-hidroxietil)-N-[(2.4-difluorofenil)-metil]-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolin]-4-oxazolcarboxamida (compuesto de maleato monohidrato de fórmula II) de acuerdo con el proceso descrito con anterioridad, sal que
(3) mezclar al menos un equivalente de ácido toluensulfónico en la suspensión; (4) calentar la mezcla preparada en el paso (c) por lo menos a aproximadamente 70°C dando una solución; (5) mezclar t-butilmetiléter en la solución caliente preparada en el paso (d) durante un período de por lo menos aproximadamente 20 minutos que provee una relación de acetonitrilo-t-butilmetiléter de 13:8 en la mezcla; y
(6) enfriar la mezcla a temperatura ambiente durante un período de por lo menos aproximadamente 2 horas precipitando la sal cristalina anhidra toluensulfonato (tosilato) del compuesto de fórmula (b) recolectar una alícuota de la sal precipitada preparada en el paso (a)(6) y combinarla con una cantidad de agua para dar un relación de 6 mi de agua/g de sal durante un período de tiempo necesario para producir un primer residuo sólido; (c) suspender el residuo sólido producido en el paso (b) con una cantidad de agua igual a 1.66 veces la cantidad utilizada en el paso (b); (d) agitar la suspensión preparada en el paso (c) durante un periodo de tiempo necesario para producir una torta húmeda; (e) agregar un adicional de 3 veces la cantidad de agua agregada en el paso (c) para formar una segunda suspensión con la torta producida en el paso (d) y agitar la suspensión durante 5 días; (f) secar los sólidos de a suspensión producida en el paso (e) al vacío a temperatura ambiente, produciendo de ese modo la forma salina
(c) mezclar con la suspensión caliente al menos un equivalente de ácido fumárico; (d) calentar la mezcla preparada en el paso (c) a una temperatura a la cual se disuelven los materiales suspendidos; (e) enfriar la solución preparada en el paso (d) a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 2 horas para dar un precipitado; y (f) recolectar el precipitado y secarlo en un estufa de vacío a una temperatura de aproximadamente 50°C. En algunas modalidades se prefiere para la mezcla en el paso (d) el calentamiento a una temperatura de por lo menos aproximadamente 80°C. En algunas modalidades la temperatura ambiente preferida es de aproximadamente 25°C. Otro aspecto de la present e invención es la provisión de una forma salina cristalina fumarato de 5-(1(S)-amino-2-hidroxietíl)-N-[(2.4-difluorofenil)-metil]-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolin]-4-oxazolcarboxamida preparada de acuerdo con el método descrito con anterioridad, dicha forma cristalina se caracteriza mediante el patrón difracción de rayos X de polvo que se muestra en el cuadro III expresado en términos de ángulo de difracción (en 2 T todos los valores reflejan una precisión de ± 0.2), espaciado de la red cristalina "d" (en angstroms) e intensidades máximas relativas ("IR"):
CUADRO III
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La figura 1 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma salina cristalina anhidra maleato del compuesto de fórmula I [Eje Vertical: Intensidad CPjS, conteos (raíz cuadrada)); Eje Horizontal: Dos Theta (grados)]. La figura 2 presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial (CBD) característico de la forma salina cristalina anhidra maleato del compuesto de fórmula I [Eje Vertical: Flujo de Calor en cal/seg/g; Eje Horizontal: Temperatura en °C]. La figura 3 presenta un análisis termogravimétrico (ATG) característico de la forma salina cristalina anhidra maleato del compuesto de fórmula I [Eje Horizontal; temperatura, 'C, Eje Vertical; pérdida de peso porcentual en muestra]. La figura 4 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma salina cristalina maleato monohidrato, forma I del
compuesto de fórmula I [Eje Vertical: Intensidad CPS, conteos (raíz cuadrada)); Eje Horizontal: Dos Theta (grados)]. La figura 5a presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial (CBD) característico de la forma salina cristalina maleato monohidrato, forma I del compuesto de fórmula I obtenido a una relación térmica de 10°C/minuto [Eje Vertical; Flujo de Calor en cal/seg/g; Eje HorizontahTemperatura en °C]. La figura 5b presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial (CBD) característico de la forma salina cristalina maleato monohidrato, forma I del compuesto de fórmula I obtenido a una relación térmica de 2°C/minuto [Eje Vertical; Flujo de Calor en cal/seg/g; Eje Horizontal: Temperatura en °C] La figura 6 presenta un análisis termogravimétrico (ATG) característico de la forma salina cristalina maleato monohidrato, forma I del compuesto de fórmula I [Eje Horizontal; temperatura, °C, Eje Vertical; pérdida de peso porcentual en muestra]. La figura 7 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma salina cristalina maleato monohidrato, forma II del compuesto de fórmula I [Eje Vertical: Intensidad CPS, conteos (raíz cuadrada)); Eje Horizontal: Dos Theta (grados)]. La figura 8 presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial (CBD) característico de la forma salina cristalina maleato monohidrato, forma II del compuesto de fórmula II [Eje Vertical; Flujo de Calor
en cal/seg/g; Eje Horizontal: Temperatura en °C]. La figura 9 presenta un análisis termogravimétrico (ATG) característico de la forma salina cristalina maleato monohidrato, forma II del compuesto de fórmula I [Eje Horizontal emperatura, °C, Eje Vertical; pérdida de peso porcentual en muestra]. La figura 10 presenta un patrón de espectro infrarrojo característico de la forma salina cristalina maleato monohidrato, forma I del compuesto de fórmula I [Eje Vertical transmitancia %; Eje Horizontal: números de ondas en cm"1]. Las figuras 11a a 11c presentan un patrón de espectro infrarrojo característico de la forma salina cris aliña tosilato hidrato, forma I del compuesto de fórmula I, con la figura 1 a que contiene el espectro sobre la región de 2000 cm"1 a 1000 cm'1; la figura 11b contiene el espectro expandido sobre la región de 1600 cm"1 a 900 cm"1, y la figura 11c contiene el espectro expandido sobre la región de 900 cm"1 a 200 cm"1 [Eje Vertical: transmitancia %; Eje Horizontal: números de ondas en cm"1]. La figura 12 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma salina cristal'inal fumarato del compuesto de fórmula [Eje Vertical: Intensidad CPS, conteos (raíz cuadrada)); Eje Horizontal: Dos Theta (grados)]. La figura 13 presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial (CBD) característico de la forma salina cristalina fumarato del compuesto de fórmula II [Eje Vertical; Flujo de Calor en cal/seg/g; Eje
Horizontal: Temperatura en °C]. La figura 14 presenta un análisis termogravimétrico (ATG) característico de la forma salina cristalina fumarato del compuesto de fórmula [Eje Horizontal; temperatura, °C, Eje Vertical; pérdida de peso porcentual en muestra]. La figura 15 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma salina cristalina tosilato, forma I del compuesto de fórmula I [Eje Vertical: Intensidad CPS, conteos (raíz cuadrada)); Eje Horizontal: Dos Theta (grados)]. La figura 16 presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial (CBD) característico de la forma salina cristalina tosilato, forma del compuesto de fórmula I [Eje Vertical; Flujo de Calor en cal/seg/g; Eje Horizontal: Temperatura en °C]. La figura 17 presenta u|i análisis termogravimétrico (ATG) característico de la forma salina cristalina tosilato, forma I del compuesto de fórmula I [Eje Horizontal; temperatura, °C, Eje Vertical; pérdida de peso porcentual en muestra]. La figura 18 presenta un pa rón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma salina cris; aliña tosilato hidrato, forma I del compuesto de fórmula I [Eje Vertical: Intensidad CPS, conteos (raíz cuadrada)); Eje Horizontal: Dos Theta (grados)] La figura 19 presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial (CBD) característico de la forma salina cristalina tosilato hidrato,
forma I del compuesto de fórmula I [Eje Vertical; Flujo de Calor en cal/seg/g; Eje Horizontal: Temperatura en °C]. La figura 20 presenta un análisis termogravimétrico (ATG) característico de la forma salina cristalina tosilato hidrato, forma I del compuesto de fórmula I [Eje Horizontal; temperatura, °C, Eje Vertical; pérdida de peso porcentual en muestra]. La figura 21 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma salina cristalina tosilato hidrato, forma II del compuesto de fórmula I [Eje Vertical: Intensidad CPS, conteos (raíz cuadrada)); Eje Horizontal: Dos Theta (grados)]. La figura 22 presenta un termograma de calorimetría de barrido diferencial (CBD) característico de la forma salina cristalina tosilato hidrato, forma II del compuesto de fórmula II [Eje Vertical; Flujo de Calor en cal/seg/g; Eje Horizontal: Temperatura en °C]. La figura 23 presenta uri análisis termogravimétrico (ATG) característico de la forma salina cristalina tosilato hidrato, forma II del compuesto de fórmula I [Eje Horizontal; temperatura, °C, Eje Vertical; pérdida de peso porcentual en muestra]. La figura 24 presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo característico de la forma salina cristalina oxalato, forma I del compuesto de fórmula I [Eje Vertical: Intensidad Cf S, conteos (raíz cuadrada)); Eje Horizontal: Dos Theta (grados)]. La figura 25 presenta un termograma de calorimetría de barrido
inhibidores de PDE IV. Las formas salinas del compuesto de fórmula I reveladas en la presente tienen ventajas de procesamiento en comparación con la base libre de la fórmula I en relación con una o más de: su solubilidad mejorada en al menos un solvente, estabilidad química mejorada, estabilidad física mejorada en condiciones ambientales, y estabilidad térmica mejorada. Estas propiedades mejoradas son beneficiosas en la provisión de medicamentos útiles. Además, cada una de las sales maleato, tosilato y fumarato tienen una o más formas cristalinas que proveen el compuesto de fórmula I en una forma que tiene las siguientes ventajas en comparación con otras formas del compuesto: menor coitenido de impurezas y calidad de producto más consistente, es decir características físicas más consistentes que incluyen color más consistente, velocidad de disolución y facilidad de manipulación más consistentes; así como también estabilidad más extensa cuando se incorporan en un medicamento. Como se describe en detalle a continuación, cada una de las formas salinas cristalinas del compuesto de fórmula I descritas en la presente pueden distinguirse fácilmente de otras y de formas amorfas mediante la observación de uno o más de los patrones de difracción de rayos X característicos (ver figuras 1 , 4, 7, 10, 12[ 15, 18, 21 y 24), espectro infrarrojo característico (ver figuras 10 y 11a-1 c), los termogramas analíticos de Calorimetría de Barrido Diferencial (CBD) característicos (figuras 2, 5a, 5b, 8, 13, 16, 19, 22, y 25), y los termogramas de análisis termogravimétricos (ATG) característicos (figuras 3, 6, 9, 14, 17, 20, 23 y 26) de las formas salinas
fórmula I. Las formas cristalinas preferidas de la sal son termodinámicamente robustas, por lo que no se convierten en otras formas cuando se manipulan y almacenan en ambientes ordinarios, son térmicamente estables, y además de poseer solubilidad y características de manipulación deseables, proveen el compuesto de fórmula I en una forma salina que se incorpora fácilmente en un medicamento y que es estable bajo una amplia variedad de condiciones ambientales. Como es sabido, los agen es terapéuticos típicamente exhiben velocidades de absorción insuficientes cuando tienen una hidrosolubilidad menor que aproximadamente 10 mg/ml en un rango de pH de aproximadamente pH 1 a aproximadamente pH 7. Además, cuando agentes terapéuticos administrados en forma oral exhiben una solubilidad menor que aproximadamente 1 mg/ml dentro de este rango de pH, típicamente dichos agentes exhiben absorción limitada por la velocidad de disolución ya que la solubilidad y absorción están relacionados en medicamentos administrados en forma oral. Algunas de las sales descritas en la presente tienen propiedades de solubilidad mejorada en comparación con el compuesto de base libre de fórmula I. Por consiguiente, las propiedades de solubilidad mejorada de estas sales son importantes para la provisión de una forma oralmente administrada de un medicamento diseñado para administrar el compuesto de fórmula I como agente terapéutico. Además de estas propiedades deseables de solubilidad mejorada, como se describe en detalle a continuación, las sales
estudios de estabilidad.
Espectroscopia Infrarroja Las muestras se caracteriza rron utilizando estroscopia infrarroja de reflectancia total atenuada (ATR) utilizando un Instrumento de Nicolet Instruments NEXUS 670 FTIR equipado con un compartimiento de muestra de Reflectancia Total Atenuada (ATR) Avatar Smart Miracle. Los espectros se recolectaron utilizando los siguientes parámetros: Detector DTGS KBr; separador de haces KBr; rango de observación por obtención de imágenes 600 cm"1 a 4000 cm"1; ajuste de abertura 100; resolución 2; 64 imágenes/muestra. El análisis se llevó a cabo mediante la recolección de un espectro de fondo, luego colocando un estándar de referencia o muestras particulares (típicamente 3 mg a 5 mg de muestra) sobre el cristal ATR y aplicando fuerza con el brazo de presión del instrumento de acuerdo con las instrucciones del mismo. Luego se obtuvo un espectro del espécimen (referencia o muestra) como una relación entre los espectros de fondo y del espécimen utilizando el software de propiedad del fabricante. Para algunas muestras el espectro Infrarrojo con Transformadas de Fourier (FTIR) se obtuvo utilizando un Nexus 670 FT-IR en modo de transmisión. Las muestras se dispersaron en una matriz de KBr y los espectros se recolectaron utilizando los siguientes parámetros: Detector DTGS KBr; Separador de haces KBr; rango de observación por obtención de imágenes 400 cm"1 a 4000 cm"1; ajuste de abertura 100; resolutivo 4; 32
imágenes/muestra. Los datos se analizaron utilizando el software provisto por el fabricante.
Espectroscopia por Difracción de Rayos X La espectroscopia por difracción de rayos X se obtuvo sobre muestras utilizando uno de los siguientes procedimientos. Para análisis de muestras obtenidas utilizando un espectrómetro de Rigaku Miniflex, se empleó el siguiente procedimiento (método I de PXRD). Los especímenes analizados por el método I de PXRD se empacaron suavemente en una placa de baja profundidad. Los especímenes se expusieron a la temperatura y humedad ambiente. El espectrómetro de Rigaku se equipó con un carrusel de seis placas que rotó el espécimen a 54 rpm, minimizando las orientaciones preferidas de los cristales en la muestra estudiada. El espectrómetro de Rigaku también se equipó con una fuente de radiación de cobre Ka utilizada sin un filtro de Ka2. El espectrómetro también se equipó con una rendija de divergencia variable y una rendija que recibe 0.3 mm. El rango de obtención de imágenes se llevó a cabo de 2.0 a 40°2T. La calibración del instrumento se verificó utilizando el máximo de Ka1 Cu para el plano 11. Durante el barrido, el tamaño del paso fue de 0.02 grados en duraciones del paso de 0.6 segundos. El análisis de los datos se llevó a cabo utilizando el software de análisis Jade Plus (lanzamiento 5.0.26). Los datos se pulieron con un filtro parabólico de Savitzky-Golay a 11 puntos. Típicamente los valores de espaciado de "d" son correctos dentro de ± 0.04 A.
Los análisis de espectroscopia por difracción de rayos X se obtuvieron para algunos ejemplos utilizando un difractómetro D8 de Bruker. El difractómetro de Bruker se equipó con una configuración óptica paralela utilizando un espejo de enfoque de haces de GÓBEL y un detector de PSD equipado con una rendija soller radial fija. El difractómetro de Bruker se utilizó con un nivel de temperatura de Antón Paar TTK450. La fuente de radiación es cobre (Ka). Las rendijas de divergencia se fijan a 0.6 mm. El difractómetro de Bruker utilizó un porta-muestras en bloque de metal de carga vertical. Se utilizó el barrido rápido de PSD para obtener imágenes de 4.0° a 39.9°. Para obtener un patrón de difracción, se cargaron los especímenes sobre el porta-muestras y se nivelaron con un portaobjetos de vidrio. La temperatura de cámara de la muestra se fija a 25°C, 30°C o 120°C, bajo humedad ambiente y no se purga con nitrógeno ni al vacío. La calibración del instrumento se verificó utilizando estándares de mica. Durante el barrido, el tamaño del paso fue de 0.013 grados a 0.02 grados en duraciones del paso de 0.5 a 10 segundos. Los análisis de los datos se I evaron a cabo utilizando el software de análisis de EVA, versión 7.0.0.1 , provisto por Bruker® escrito por
SOCABIM®. Los datos se pulieron mediante el software a 0.1 a 0. 5 Los análisis de espectroscopia por difracción de rayos X se obtuvieron para algunos ejemplos utilizarido un difractómetro de rayos X XRD 6000 de Shimadzu equipado con una fuente de radiación de cobre Ka. Las muestras se analizaron de 2.0 a 40.0° 2 T (theta) con un tamaño de paso de 0.02 grados en duraciones de 0.6 segundos. Los análisis de datos se
condujeron utilizando software de Basic Process, versión 2.6, provisto por Shimadzu. Los datos se pulieron utilizando el proceso de nivelado automático del software. Las muestras para análisis mediante Difracción de Rayos X ("PXRD"). Se sometieron a una preparación mínima para prevenir cualquier cambio en la forma de las mismas. Las partículas de muestra se empacaron suavemente en el sostenedor de muestras para asegurar que formen una superficie lisa y que no se agrupen entre sí. No se utilizaron solventes, secado u otros pasos de preparación para las muestras de solvato preparadas de acuerdo con el procedimiento descrito enl la presente.
Calorimetría de Barrido Diferencial Los estudios calorimétricos se realizaron utilizando un Calorímetro de Barrido Diferencial (CBD) modulado de TA Instruments. A menos que se indique lo contrario, los barridos de CBD se llevaron a cabo a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. utilizando una bandeja hermética con tapa con un agujero para una espiga y una purga con nitrógeno de 40 ml/min. Algunos análisis se llevaron a cabo a una velocidad de calentamiento de 2°C/min utilizando una bandeja de aluminio abierta bajo corriente de nitrógeno a una velocidad de 40 ml/min. Los ensayos de solubilidad se condujeron mediante la colocación de un exceso del compuesto en una alícuota del solvente de interés y permitiendo que la suspensión se equilibre en las condiciones de temperatura
seleccionadas (típicamente de ambiente). Cuando el solvente tiene agua, el pH se ajusta al valor deseado con ácido clorhídrico e hidróxido de sodio. Cuando se había equilibrado la mezcla de suspensión, los excesos de sólidos se centrifugaron (agua) o filtraron (todos los otros solventes) del sobrenadante y la cantidad de compuesto que se había disuelto se cuantificó utilizando análisis por HPLC de alícuotas diluidas del líquido sobrenadante. Se emplearon solventes de grado farmacéutico. Los ensayos de estabilidad química se llevaron a cabo sobre alícuotas de la forma salina de interés mediante la colocación de una muestra pesada con precisión de la forma salina del compuesto de fórmula I en una bolsa de polietileno. Las muestras embolsadas se encerraron en tubos de aglomerado con tapas de metal que se almacenaron bajo las condiciones indicadas de humedad y temperatura para el tiempo indicado. Los análisis se llevaron a cabo mediante la disolución de los contenidos de un vial y cuantificación de la cantidad de soluto ul ilizando análisis de HPLC. Donde se indica, las alícuotas se conservaron en viales ámbar tapados en las condiciones indicadas en lugar de bolsas de polietileno.
EJEMP LOS
Se prepararon las sales maleato (3 formas), una sal fumarato, una sal oxalato y sales tosilato (3 formas) del compuesto de fórmula I, de acuerdo a lo descrito a continuación. Cada una de las formas salinas del
compuesto de fórmula I también se caracterizaron por una o más de las siguientes técnicas espectroscópicas, que incluyen la Espectroscopia por Difracción de rayos X, Calorimetría de Barrido Diferencial (CBD), análisis termogravimétrico (ATG), Espectroscopiéi Infrarroja y Espectroscopia de RMN utilizando los procedimientos descritos con anterioridad. Las formas salinas seleccionadas se analizaron para determinar la estabilidad, solubilidad y otras propiedades físicas mejoradas de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad. La base libre del compuesto de fórmula I para uso en la preparación de cada una de las sales discutidas a continuación se preparó a partir de una sal de clorhidrato bruta preparada de acuerdo con los procedimientos revelados en la Publicación Internacional WO pendiente 2005/116009 A1 , presentada el 16 de mayo de 2005 (la publicación ?09). Todas las cristalizaciones de reactivos, los procedimientos de recristalización y suspensión se llevaron a cabo en solventes comercialmente disponibles del grado especificado (en general farmacéuticos o de grado alimenticio a menos que se especifique lo contrario) y se útil izaron como se recibieron (a menos que se especifique lo contrario).
Sales maleato del compues o de fórmula
Preparación de la forma salina anhidra maleato, forma Una alícuota de 11.0 g (21 1 mmol) del compuesto de fórmula I (forma base libre) se suspendió en 160 mi de acetonitrilo. La suspensión se calentó a 60°C y se agregaron a la suspensión 3.2 g (27.6 mmol, 1.31 eq.) de ácido maleico. Al completarse la adición de ácido, se obtuvo una solución luego de la precipitación de la sal. La solución, luego de la mezcla del precipitado, se calentó hasta reflujo y se eliminaron aproximadamente 80 mi de solvente mediante destilación a una atmósfera. Luego de la concentración de la mezcla, esta se enfrió a 65°C y se agregaron 80 mi de t-butilmetiléter durante un período de 20 minutos utilizando un embudo adicional. La suspensión resultante se enfrió a 5°C durante dos horas. Precipitaron sólidos cristalinos que se recolectaron por filtracipn y se secaron en estufa de vacío a 50°C durante 10 horas, para dar 11.1 g (81.6%) de agujas blancas. Los cristales secos se analizaron mediante espectroscopia por difracción de rayos X de polvo (figura 1), calorimetría de barrido diferencial (figura 2) y análisis termogravimétrico (figura 3) de acuerdo a los procedimientos descritos con anterioridad. El análisis de RMN de Protones (1H RMN, 400 MHz, DMSO) dio los siguientes datos de desplazamiento químico: 10.17 (d, 1H), 9.40 (t, 1H), 8.30 (b, 3H), 8.5 (d.1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1H), |7.12 (dd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 6.02 (s, 2H), 5.65 (b, 1 H), 5.15 (t, 1 H), 4.60 (m, 2 ), 4.13 (s, 3H), 3.90 (m, 2H)
El análisis térmico revela que es una forma anhidra con un punto
de fusión de 191°C (figura 9, 10), que corresponde a una endoterma aguda a
aproximadamente 191°C en CBD. No se observó pérdida de peso significativa
antes de los 175°C.
La espectroscopia por difracción de rayos X de polvo se obtuvo
sobre una muestra de la sal de maleato ( Figura 1) que exhibe valores máximos
de absorción en los siguientes ángulos de difracción que tienen la intensidad
que se muestra en el cuadro IV:
CUADRO IV
Posición de Intesidad Máximos (2-T) (CPS) 5.9 1667 7.3 85 9.1 558 9.8 1065 11.7 1322 14.0 189 14.4 159 15.0 381 16.9 637 18.1 1017 18.5 1411 19.5 679 20.0 684 21.0 2177 22.5 942 23.0 1527 23.7 2148 24.5 526 25.4 2998 26.6 739 27.2 863 28.2 365 28.8 569 30.2 407 30.7 303 31.2 240
De los 12 valores máximos característicos de la sal maleato de forma I del compuesto de fórmula I que se muestran en el cuadro V, los 8 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T) iguales a 5.9; 9.8; 11.7; 16.9; 18.5; 21.0; 23.7; y 25.4 y los 4 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T) ¡guales a 5.9; 11.7; 21.0 y 25.4. La figura 2 ilustra un termograma de CBD de la sal anhidra maleato de forma I del compuesto de formula I, obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad, y la figura 3 ilustra un análisis termogravimétrico de la sal anhidra maleato de forma I. Este análisis térmico establece que la sal es anhidra con un punto de fusión de 91°C (correspondiente a una endoterma aguda a 191°C en el CBD). Además, indica que la sal es estable a aproximadamente 175°C con el ATG que no muestra una pérdida de peso significativa debajo de dicha temperatura.
Preparación de la sal malea o monohidrato de forma
Método A: Una alícuota del compuesto de fórmula I (10.0 g, 19.2 mmol) se suspendió en un solvente que comprende una mezcla de 40 mi de isopropanol y 40 mi de agua. La suspensión se calentó a 50°C. Se agregó a esta suspensión, durante un período de 5 minutos mientras se mantenía la suspensión a 50°C, una solución que comprende 2.9 g (1.3 equivalentes) de
ácido maleico disuelto en un solvente que comprende 10 mi de isopropanol y 10 mi de agua calentada a 50°C. La mezcla se filtró a temperatura y se agregaron al filtrado otros 50 mi de agua calentada a 50°C. Luego de la filtración, la solución se enfrió, con acotación, durante un período de 30 minutos a 40°C. La solución se agitó durante 30 minutos, precipitando agujas cristalinas. Se discontinuó la agitación y la solución se enfrió a 5°C durante un período de 2 horas, formando la sal cristalina maleato monohidrato de Forma I. Luego de 2 horas el precipitado se recolectó por filtración al vacío, la torta filtro se lavó con una mezcla que comprende 10 mi de isopropanol y 20 mi de agua, y se secó en un horno en vacío durante 10 horas a 50°C. En algunas modalidades, se prefiere utilizar una relación volumétrica 50:50 de agua:i-propanol como solvente y matriz de suspensión. En algunas modalidades se prefiere utilizar un solvente que comprende aproximadamente 65% en vol. de i-propanol. En algunas modalidades se prefiere utilizar un solvente que tiene un contenido de agua de aproximadamente 50% en vol. a aproximadamente 70% en vol. de agua, con preferencia de aproximadamente 50% en vol. a aproximadamente 65% en vol. de agua, y con más preferencia de aproximadamente 55% en vol. a aproximadamente 65% en vol. de agua.
Método B: Una alícuota de 27.0 g (51.7 mmol) del compuesto de fórmula I (forma base libre) se suspendió en una mezcla de 120 mi de n-propanol y 90
mi de agua. La suspensión se calentó a 50°C. Se agregó una solución de 8.7 g de ácido maleico (75.0 mmol, 1.45 éq.) en una mezcla de 30 mi de n-propanol y 30 mi de agua durante un período de 10 minutos a la suspensión calentada, resultando en la disolución c el material suspendido. Durante un período de 10 minutos se agregó a la solución un adicional de 180 mi de agua utilizando un embudo de adición mientras se mantenía la solución a 50°C. Luego la solución se enfrió a 40°C durante 30 minutos, precipitando la sal monohidrato. La suspensión se agitó durante una hora a 40°C, seguido de enfriamiento a 5°C durante 2 horas. Los sólidos se recolectaron por filtración y se secaron en un horno en vacío durante 5 horas a 55°C, para dar 32.8 g (96.6%) de agujas blancuzcas. El contenido de agua de las agujas secas se analizó mediante Titulación Karl Fischer. El análisis mostró que el contenido de agua fue de 2.8% (teórico 2.7% para monohidrato). Los cristales secos de la sal maleato monohidrato, forma I producida por el Método B se analizaron mediante espectroscopia infrarroja (figura 10), Espectroscopia por difracción de rayos X de polvo (figura 1), calorimetría de barrido diferencial (figura 2) y análisis termogravimétrico (figura 3) de acuerdo a los procedimientos descritos con anterioridad. Se condujo un análisis elemental, Anal. cale, para C28H25F5N4O9 (monohidrato 656.5): C, 51.25; H,
3.84; N, 8.53. Hallado: C, 51.27; H, 3.5 9; N, 8.54. La espectroscopia por difracción de rayos X de polvo se obtuvo sobre una muestra de la sal maleato monohidrato, forma I (figura 4) que
exhibe valores máximos de absorción en los siguientes ángulos de difracción
que tienen la intensidad que se muestra en el cuadro VI:
CUADRO VI
Posición de Máximos (2-Theta) Irr ensidad (CPS) 6.5 1682 7.5 2385 9.1 246 10.4 886 12.3 640 12.8 531 13.5 216 14.8 1963 15.2 321 15.8 390 16.1 472 17.0 302 17.3 605 18.2 623 19.2 681 20.0 577 20.3 402 21.2 3247 21.6 223 22.2 2710 23.2 1300 23.6 260 24.6 232 24.8 426 25.6 3689 26.3 425 27.2 5114 27.9 195 28.7 232 29.6 334 30.1 480 30.9 307 31.5 852 32.3 796
De los valores máximos característicos de la sal maleato monohidrato, forma I del compuesto de fórmula I que se muestra en el cuadro VII, los 8 valores máximos más carácter sticos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T iguales a 6.5; 7.5; 14.8; 21.2; 22.2; 25.6; 27.2 y 31.5; y los 4 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T) iguales a 6.5; 7.5; 21.2 y 27.2. La figura 5a ilustra un termograma de CBD de la sal maleato monohidrato, forma I del compuesto de fórmula I, obtenida a una relación térmica de 10°C/min. de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad, y la figura 6 ilustra un análisis termogravimétrico de la sal maleato monohidrato, forma I, obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad. El análisis de CBD indica que el monohidrato de forma I se deshidrata en el rango de 100°C a 140°C. Este análisis de ATG confirma que el material es un monohidrato con una pérdida de peso aguda a 2.7% observada a 125°C, con descomposición lenta a temperaturas superiores a aproximadamente 150°C. La pérdida de peso observada en el ATG y 125°C corresponden al contenido de agua teórico de 2.7% en peso para el monohidrato. El termógrafo de CBD que se muestra en la figura 5b se obtuvo a una temperatura de 2°C sobre una muestra de sal cristalina maleato monohidrato, forma I del compuesto de fórmula I, y aparece revestido con el termograma de ATG de la figura 6. Como puede observarse existen dos regiones diferentes en el CBD, una primera endoterma con máximas a
aproximadamente 84°C correspondiente a la deshidratación del monohidrato (que se confirma mediante el ATG) y una segunda región con máximas a 113.5°C, correspondiente a la descomposición de la fase cristalina. Se determinó que calentar una muestra de la sal cristalina maleato monohidrato, forma I a una temperatura superior a su temperatura de deshidratación pero inferior a su temperatura de descomposición da una estructura deshidratada que, cuando se enfría y expone vapor de agua, se revierte a su estructura inicial de monohidrato. La sal cristalina maleato monohidrato, forma I del compuesto de fórmula I se investigó con fines de fotoestabilidad de acuerdo con las condiciones de ICH-fotoestabilidad. Las muestras de la sal expuestas a un ciclo de condiciones de ICH fotoestabilidad no mostraron degradación significativa. Las muestras de la sal cristalina maleato monohidrato, forma I del compuesto de fórmula I también se investigaron por estabilidad química con los resultados que se muestran a continuación en el cuadro VIII.
CUADRO VIII
Los datos del cuadro VIII indican que la forma salina cristalina
maleato monohidrato I no mostró descomposición alguna bajo las condiciones de ensayo. La sal maleato monohidrato forma I del compuesto de fórmula también se investigó en condiciones ambientales a humedad relativa de 5% a 95% con los siguientes resultados: (a) 5% HR, absorción de humedad no calculable; (b) 35% HR, 0.06 % de absorción; (c) 55% HR, 0.12% de absorción; (d) 75% HR, 0.18% de absorción; y (e) 95% HR, 0.20% de absorción. Por consiguiente, la forma salina muestra estabilidad a la humedad superior en condiciones ambientales ordinarias.
Preparación de la forma salina maleato monohidrato, forma II Una alícuota de 5.0 g (9.57 mmol) del compuesto de fórmula I (forma base libre) se suspendió en una mezcla de 10 mi de acetonitrilo y 25 mi de t-butilmetiléter (TBME). La suspensión se calentó a 50°C y ácido maleico 1.4 g (1.3 eq.), resultando en la disolución del material suspendido. La solución se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) durante un período de 30 minutos produciendo un precipitado blanco. Los sólidos se obtuvieron (4.6 g) por filtración. El rendimiento calculado fue del 76% basado en la base libre de partida. Los cristales secos de la sal maleato monohidrato, forma II se analizaron mediante espectroscopia por difracción de rayos X de polvo (figura 7), calorimetría de barrido diferencial (figura 8) y análisis termogravimétrico (figura 9) de acuerdo a los procedimientos descritos con anterioridad. El espectro por difracción de rayos X de polvo obtenido sobre
una muestra de la sal maleato monohidrato, forma II que aparece en la figura
7 exhibe valores máximos de absorción en los siguientes ángulos de
difracción que tienen la intensidad que se muestra en el cuadro IX:
CUADRO IX
Posición de Máximos Intensidad (2-Theta) (CPS) 4.7 2615 5.8 113 8.7 101 9.3 675 13.5 393 13.9 364 14.5 98 15.3 69 15.7 120 16.4 141 18.1 389 18.5 661 19.4 848 19.9 167 20.6 369 21.5 125 21.9 396 22.4 97 23.0 477 23.6 186 24.2 193 25.0 239 25.5 259 26.3 228 27.2 360 27.9 284 28.3 426 29.2 107 29.5 138 30.2 83 31.0 506 31.4 113 32.0 90 32.6 165
De los valores máximos característicos de la sal maleato monohidrato, forma II del compuesto de órmula I que se muestra en el cuadro X, los 8 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T ¡guales a 4.7; 9.3; 13.9; 18.1 ; 18.5; 19.4; 20.6 y 23.0, y los 4 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T) ¡guales a 4.7; 9.3; 18.5 y 19.4. La figura 8 ilustra un termograma de CBD de la sal maleato monohidrato, forma II del compuesto de órmula I, obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad, y la figura 9 ilustra un análisis termogravimétrico de la sal maleato monohidrato, forma II. El análisis de CBD Índica que el monohidrato forma II se deshidrata en el rango de 40°C a 85°C. En este rango de temperatura el análisis de ATG indica una pérdida de peso de aproximadamente 2.7%, que es consistente con la pérdida de un eq. de agua/molécula de la sal, confirmando que la estructura es el monohidrato. El ATG además indica descomposición lenta a temperaturas superiores a aproximadamente 150°C.
Preparación de la forma salina fumarato del compuesto de fórmula I Una alícuota de 6.0 g (11.5 mmol) del compuesto de fórmula (forma base libre) se suspendió en 50 mi de acetonitrílo. La suspensión se calentó a 60°C y se agregaron 1.4 g (12.1 mmol, 1.05 eq) de ácido fumárico. La mezcla se calentó a 80°C dando una solución. La solución se enfrió a
temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) durante un período de 2
horas, precipitando sólidos. Los sólidos se recolectaron mediante filtración al
vacío y se secaron en un horno en vacío durante 2 horas a 50°C dando 6.8g
de agujas cristalinas (rendimiento calculado, 92.7% basado en la base libre de
partida).
Los cristales secos de la forrna salina fumarato del compuesto de
fórmula I así preparados se analizaron mediante espectroscopia por difracción
de rayos X de polvo (figura 12), calorimetría de barrido diferencial (figura 13) y
análisis termogravimétrico (figura 14) de acuerdo a los procedimientos descritos con anterioridad.
El espectro por difracción de rayos X de polvo obtenido sobre una muestra de la forma salina cristalina fumarato preparada con anterioridad que aparece en la figura 12 exhibe va ores máximos de absorción en los siguientes ángulos de difracción que tienen la intensidad que se muestra en el cuadro XIX:
CUADRÓ XIX
Posición de Máximos Ir tensidad (2-Theta) (CPS) 3.8 122 4.0 493 7.69 157 7.8 452 8.0 1470 11.5 333 13.9 225 15.1 303 15.9 343
16.4 162 17.2 142 17.9 217 18.0 512 19.2 322 19.6 167 19.9 608 21.0 112 22.5 552 22.7 252 23.0 272 23.7 190 24.2 138 24.8 118 25.3 338 25.5 543 25.6 567 28.1 140 28.2 113 29.6 125 29.7 148 30.8 122
De los valores máximos que aparecen en el espectro que se muestra en la figura 12, el cuadro XI a continuación enumera los 12 valores máximos de absorción más característicos en ángulos de difracción e intensidad relativa que se muestran en el cuadro XI, a continuación. El cuadro
XI también enumera el espaciado de la red cristalina calculado, determinado
de los datos de rayos X de la figura 12. En el cuadro XI el ángulo de difracción
se expresa en grados 2 theta (°2 T), el espaciado "d" correspondiente en
angstroms (A), e intensidades relativas de la señal ("IR") en la siguiente notación: F= Fuerte, M = Mediana, W = Débil; Mu = Muy y D = Difusa:
CUADRO XI
De los valores máximos Icaracterísticos de la forma salina cristalina fumarato del compuesto de fórmula I que se muestran en el cuadro XI, los 8 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T) iguales a 4.0; 7.8; 8.0; 18.0; 19.9; 22.5; 25.5 y 25.6, y los 4 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T) iguales a 8.0; 19.9; 22.5 y 25.6. La figura 13 ilustra un termograma de CBD de la sal fumarato del compuesto de fórmula I, obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad, y la figura 14 ilustra un análisis termogravimétrico de la sal fumarato. El análisis de CBD indica que la sal fumarato es estable en el rango de 25°C a 200°C con un punto de fusión agudo a aproximadamente 2 5°C. El
análisis de ATG confirma que el material no es un solvato, no demostrando pérdida de peso significativa hasta el punto de fusión indicado por CBD. La forma salina cristalina fumarato preparada con anterioridad se investigó en condiciones ambientales a humedad relativa de 5% a 95% con los siguientes resultados: (a) 5% HR, absorción de humedad no calculable; (b) 35% HR, 0.21% de absorción; (c) 55% HR, 0.40% de absorción; (d) 75% HR, 0.64% de absorción; y (e) 95% HR, 0.80 ic% de absorción. Por consiguiente, la forma salina muestra estabilidad superior a la humedad en condiciones ambientales ordinarias.
Preparación de sal tosilato anhidro, forma I del compuesto de fórmula I Una alícuota de 11.0 g (21. 1 mmol) del compuesto de fórmula I (forma base libre) se suspendió en 130 mi de acetonitrilo. La suspensión se calentó a 60°C y se agregaron 4.5 g (23.7 mmol, 1.19 eq.) de ácido toluensulfónico. La mezcla se calentó en forma adicional a 70°C y se agregaron 80 mi de t-butilmetiléter duran e 20 minutos utilizando un embudo adicional. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) durante un períod lo de 2 horas precipitando agujas blancas. Los sólidos se recolectaron por filtración (13.7 g). El rendimiento calculado fue del 93.7% basado en la base libre de partida. Los cristales secos de la sal tosilato anhidro forma I se analizaron mediante espectroscopia por d ¡fracción de rayos X de polvo (figura
15), calorimetría de barrido diferencial (figura 16) y análisis termogravi métrico
(figura 17) de acuerdo a los procedimien os descritos con anterioridad. El espectro por difracción de rayos X de polvo obtenido sobre
una muestra de la sal tosilato anhidro forma I del compuesto de fórmula I que
aparece en la figura 15 exhibe valores máximos de absorción en los
siguientes ángulos de difracción que tienen la intensidad que se muestra en el
cuadro XII:
CUADR 0 XII
Posición de Máximos In tensidad (2-Theta) (CPS) 5.5 340 6.2 441 6.6 1557 9.5 139 10.3 190 12.1 214 12.9 418 14.1 89 15.0 97 16.2 641 16.8 862 17.3 342 18.0 678 18.7 243 19.3 478 20.5 2675 21.2 170 22.6 645 23.9 1059 25.2 919
De los valores máximos característicos de la forma salina tosilato anhidro forma I del compuesto de fórmula I que se muestran en el cuadro XIII, los 8 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T iguales a 5.5; 6.6; 12.9; 16.8; 20.5; 23.9; 25.2 y 28.5, y los 4 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T) ¡guales a 6.6; 16.8; 20.5 y 23.9. La figura 16 ilustra un termograma de CBD de la forma sal tosilato anhidro forma I del compuesto de fórmula I, obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad, y la figura 17 ilustra un análisis termogravimétrico de la sal anhidra tosilato forma I. Esta análisis térmico es consistente con la sal tosilato anhidro forma I siendo una forma salina no solvatada y teniendo un punto de fusión de 135°C.
Preparación de la forma salina tosilato hidrato forma I del compuesto de fórmula I Una alícuota (1.5 g, 2.2 mmol) de la forma salina tosilato anhidro forma I del compuesto de fórmula I preparada con anterioridad se combinó con 9.0 mi de agua en un contenedor sellado durante 3 días produciendo un material de tipo residuo. El material de tipo residuo se recolectó, se rompió, y combinó con 15 mi adicionales de agúa, produciendo una suspensión. La suspensión se agitó a 25°C y 350 RPM durante seis días produciendo una torta húmeda. Se agregaron 45 mi adicionales de agua a la torta húmeda, produciendo una suspensión, que se agitó a 25°C y 350 RPM durante 5 días.
Una vez finalizado el período de agitación, los sólidos resultantes se recolectaron mediante filtración al vacío y se secaron al vacío a temperatura ambiente hasta el día siguiente, dando la forma salina tosilato hidrato forma I del compuesto de fórmula I. Los cristales secos de la sal tosilato hidrato forma I se analizaron mediante espectroscopia por difracción de rayos X de polvo (figura 18), calorimetría de barrido diferencial (figura 19) y análisis termogravimétrico (figura 20) de acuerdo a los procedimientos descritos con anterioridad. El espectro por difracción de rayos X de polvo obtenido sobre una muestra de la forma salina tosilato hidrato forma I del compuesto de fórmula I que aparece en la figura 18 exhibe valores máximos de absorción en los siguientes ángulos de difracción que tienen la intensidad que se muestra en el cuadro XIV:
CUADRO XIV
Posición Máxima Intensidad (2-Theta) (CPS) 5.2 368 6.9 269 8.8 79 10.1 237 12.5 997 13.5 219 14.1 117 14.8 801 15.4 820 16.2 447 17.7 194 18.0 514
19.4 119 20.0 913 21.0 155 21.6 386 22.2 305 23.2 290 24.0 188 24.7 308 26.3 1615 27.1 860 27.5 890 28.2 175 29.9 280 30.4 409 31.2 156 32.0 83 32.8 255 33.1 169 33.9 219 34.6 203 36.4 242 38.2 116 39.6 81
De los valores máximos que aparecen en el espectro que se muestra en la figura 18, el cuadro XV a continuación enumera los 12 valores máximos más característicos del espectro de Difracción de Rayos X de polvo, expresados en ángulos de difracción expresados en 2 grados theta (°2 T), el espaciado "d" correspondiente en angstroms (A), e intensidades relativas de la señal ("IR") en la siguiente notación: F= [fuerte, M = Mediana, D = Débil; Mu = Muy y D = Difusa:
CUADRO XV
De los valores máximos característicos de la forma salina tosilato hidrato forma I del compuesto de fórmula I que se muestran en el cuadro XV, los 8 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T iguales a 5 2; 6.9; 12.5; 15.4; 20.0; 26.3; 27.1 y
27.5, y los 4 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T) igua es a 5.2; 12.5; 20.0 y 26.3. La figura 19 ilustra un termograma de CBD de la forma salina tosilato hidrato forma I del compuesto de fórmula I, obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad, y la figura 20 ilustra un análisis termogravimétrico de la forma salina tosilato hidrato forma I. El análisis de CBD muestra que la sal tosilato hidrato forma I da una endoterma amplia de 50 a 120°C con valores máximos a aproximadamente 105°C, que corresponde
a la deshidratación de la sal tosilato hidrato forma I. Se observó en el ATG una pérdida de peso de aproximadamente 8% en el mismo rango de temperatura, que corresponde a aproximadamente 3 moléculas de agua/molécula de sal.
Preparación de la forma salina tosilato hidrato, forma II, del compuesto de fórmula I Una alícuota (1.5 g, 2.2 mmol) de la forma salina anhidra forma I del compuesto de fórmula I preparada con anterioridad se disolvió en 4.5 mi de metanol. La solución se concentró a sequedad luego de 3 días mediante destilación en vacío. Los sólidos se suspendieron en 4.5 mi de 2-propanol que se agitaron a 25°C y 350 RPM durante seis días dando un precipitado. Los sólidos se recolectaron mediante filtración al vacío y se secaron al vacío a temperatura ambiente durante un período de 12 horas. La forma salina cristalina tosilato hidrato forma II resultante del compuesto de fórmula I se analizó mediante cristalografía por rayos X (figura 21), CBD (figura 22), y ATG (figura 23) de acuerdo con los procedimientos descritos con anterioridad. El espectro por difracción de rayos X de polvo obtenido sobre una muestra de la forma salina cristalina fumarato preparada con anterioridad que aparece en la figura 21 exhibe valores máximos de absorción en los siguientes ángulos de difracción que tienen la intensidad que se muestra en el cuadro XX:
CUADRO XX
De los valores máximos que aparecen en el espectro que se muestra en la figura 21 de la forma salina tosilato hidrato forma II del compuesto de fórmula I, el cuadro XVI a continuación enumera los 12 valores máximos de absorción más característicos en ángulos de difracción e intensidad relativa que se muestran en el cuadro XVI, a continuación. El cuadro XVI también enumera el espaciado de la red cristalina calculado, determinado de los datos de rayos X de la figura 21. En el cuadro XVI el
ángulo de difracción se expresa en grados 2 theta (°2 T), el espaciado "d" correspondiente en angstroms (A), e intensidades relativas de la señal ("IR") en la siguiente notación: F= Fuerte, M = Mediana, D = Débil, Mu = Muy y D = Difusa:
CUADRO XVI
De los valores máximos característicos de la forma salina tosilato hidrato forma I del compuesto de fórmula I que se muestra en el cuadro XVI, los 8 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen ángulos de difracción (en °2 T iguales a 5 9; 9.2; 11.9; 14.9; 17.4; 20.8; 23.2 y
15.3, y los 4 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T) igua és a 5.9; 9.2; 11.9 y 14.9. La figura 22 ilustra un termograma de CBD de la forma salina
tosilato hidrato forma II del compuesto de fórmula I, obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad, y la figura 23 ilustra un análisis termogravimétrico de la sal tosilato hidrato forma II. El análisis de CBD es consistente con la muestra siendo un hidrato y no un solvato, teniendo un punto de fusión único, agudo a aproximadamente 185°C. El ATG no muestra una pérdida de peso significativa por debajo del punto de fusión del compuesto, con descomposición luego de dicha pérdida, consistente con una forma salina cristalina no solvatada.
Preparación de la forma sa ina oxalato forma I del compuesto de fórmula Una alícuota del compuesto de fórmula I (forma base libre, 11.0 g, 21.1 mmol) se suspendió en 300 mi de etanol. La suspensión se calentó a 60°C. Se agregó ácido oxálico (3.2 g, 25.4 mmol, 1.2 eq) a la suspensión y la mezcla se calentó a 75°C, con agitación, y se mantuvo a 75°C durante una hora, dando una solución. La solución se enfrió a una temperatura de 10°C durante un período de una hora, precipitando sólidos. Los sólidos se recolectaron medíante filtración al vacío, se lavaron con etanol y se secaron en un estufa de vacío a 100°C durante cinco horas, para dar 9.0 g (69.6%) de agujas blancas. Los cristales secos de lá forma salina oxalato forma I del compuesto de fórmula I se analizaron medíante espectroscopia por difracción de rayos X de polvo (figura 24), calorime ría de barrido diferencial (figura 25) y
análisis termogravimétrico (figura 26) de acuerdo a los procedimientos descritos con anterioridad.
La espectroscopia por difracción de rayos X de polvo obtenida sobre una muestra de la sal oxalato forma I (figura 24) exhibe valores
máximos de absorción en los siguientes ángulos de difracción que tienen la
intensidad que se muestra en el cuadro XVII:
CUADRO XVII Posición Máxima ntensidad (2-Theta) (CPS) 6.8 2302 7.6 660 9.3 1094 11.3 107 13.7 153 14.9 1397 15.7 263 16.1 224 17.6 184 18.6 3801 19.4 214 19.9 130 21.5 262 22.3 300 22.7 454 24.7 150 25.4 111 26.0 216 26.7 742 27.7 354 28.5 161 29.8 140 33.6 195 34.2 376 37.5 215 37.8 184
De los valores máximos que aparecen en el espectro que se muestra en la figura 24, el cuadro XVIII, a continuación enumera los 12 valores máximos más característicos de espectro de Difracción de Rayos X de polvo, expresados en ángulos de difracción expresados en 2 grados theta (°2 T), el espaciado "d" correspondiente en angstroms (A), e intensidades relativas de la señal ("IR") en la siguiente] notación: F= Fuerte, M = Mediana, D = Débil; M = Mu y D = Difusa:
CUADRO XVIII
De los valores máximos característicos de la sal oxalato forma I del compuesto de fórmula I que se muestran en el cuadro XVIII, los 8 valores máximos más característicos son aquel os que aparecen en los ángulos de difracción (en °2 T iguales a 6.8; 7.6; 9.3; 14.9; 18.9; 22.7; 26.7 y 34.2, y los 4 valores máximos más característicos son aquellos que aparecen en los
ángulos de difracción (en °2 T) iguales a 6.8; 9.3; 14.9 y 18.6. La figura 26 ilustra un termograma de CBD de la forma salina oxalato forma I del compuesto de fórmula I, obtenida de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad, y la figura 6 ilustra un análisis termogravimétrico de la sal oxalato anhidro forma I. El análisis de CBD indica que la sal oxalato anhidro forma I se desolvata en el rango de 25°C a 85°C. El análisis de ATG muestra que el material experimenta una pérdida de peso del 5% en este rango de temperatura, que corresponde a aproximadamente 1 equivalente de solvato metanólico basado en la cantidad del compuesto de fórmula I presente en el cristal. La forma salina cristalina oxalato del compuesto de fórmula I preparada con anterioridad se investigó con fines de fotoestabilidad de acuerdo con las condiciones de ICH-fotoestabilidad. Las muestras de la sal expuestas a un ciclo de condiciones de ICH fotoestabilidad no mostraron degradación significativa.
Claims (1)
- Infrarrojo esquemáticamente ilustrado en las figuras 11a-11c y por el patrón de difracción de rayos X de polvo que se muestra en el cuadro II expresado en términos de ángulo de difracción (en 2T, todos los valores reflejan una precisión de ± 0.2), espaciado de la red cristalina "d" (en angstroms) e intensidades máximas relativas ("IR"): CUADRO 7.- Un proceso para preparar una forma salina cristalina fumarato de la sal fumarato de 5-(1 (S)-amino-2-hidroxietil)-N-[(2.4-difluorofenil)-metil]-2-[8-metoxi-2-(trifluorometil)-5-quinolin]-4-oxazolcarboxamida que tiene la estructura de fórmula V, OMe HO Fórmula V el proceso que comprende: (a) suspender una alícuota de la base libre del compuesto que tiene la estructura de fórmula I en 50 mi de acetonitrilo; (b) calentar la suspensión formada en el paso (a) a aproximadamente 60°C; (c) mezclar con la suspensión caliente al menos un equivalente de ácido fumárico; (d) calentar la mezcla preparaca en el paso (c) a una temperatura a la cual se disuelven los materiales suspendidos; (e) enfriar la solución preparada en el paso (d) a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 2 horas para dar un precipitado; y (f) recolectar el precipitado y secarlo en una estufa de vacío a una temperatura de aproximadamente 50°C. 8. - El proceso de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque en dicho paso de calentamiento (d) la mezcla se calienta a una temperatura de por lo menos aproximadamente 80 °C, y en el paso de enfriamiento (e) la temperatura ambiente es de aproximadamente 25 °C. 9. - La forma salina cristalina fumarato de 5-(1(S)-amino-2-hidroxietil)-N-[(2.4-difluorofenil)-metil]-2-[8-metoxi-2-(trifluoromet¡l)-5-quinolin]-4-oxazol-carboxamida de fórmula V preparada de acuerdo con el método descrito con anterioridad, dicha forma salina cristalina fumarato caracterizada por el patrón de difracción de rayos X de polvo que se muestra en el cuadro III expresado en términos de ángulo de difracción (en 2T), todos los valores reflejan una precisión de ± 0.2), espaciado de la red cristalina "d" (en angstroms) e intensidades máximas relativas ("IR"):
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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