TW202334098A - 吡嗪類衍生物的鹽的晶型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪（化合物I）及其鹽的晶型及製備方法，具體地涉及8種鹽型晶型：鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II和乙醇胺鹽的晶型I及其製備方法。鹽酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I在固態穩定性和動態溶解度等方面具有良好的性質，乙醇胺鹽的晶型I具有較好的溶解度，能夠滿足口服等給藥途徑的要求。

Description

吡嗪類衍生物的鹽的晶型及其製備方法
本發明涉及化合物3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪及其鹽的晶型及製備方法。
3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪，是一種具有優異的光物理性質和其他化學和物理特性的螢光化合物。如專利US 8,155,000、US 8,664,392、US 8,697,033、US 8,722,685、US 8,778,309、US 9,005,581、US 9,114,160、US 9,283,288、US 9,376,399和US 9,480,687所公開的，該化合物已知用於腎功能監測。3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪正在被開發作為用於即時腎小球濾過率(GFR)測定的螢光劑。當在434 nm激發時，它在556nm處發出強螢光信號。目前人體臨床研究正在進行中。值得注意的是，可以經皮即時測量在患者血流中3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪的清除速率，從而換算得到患者的腎小球濾過率。
藥用活性成分的晶型結構往往影響到藥物的化學穩定性。結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。同一種藥物的不同晶型的生物利用度也可能會存在差別；另外，其穩定性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影響，從而影響藥物的療效。
尚未發現公開3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪及其鹽的晶型的報導。為了滿足3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪製劑開發所選用的原料形態，同時滿足工業化生產過程中結晶工藝的再現性和可控性，滿足生產、運輸、儲存的藥用要求，需要開發3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪及其鹽的晶型及相應的適用於工業化生產的製備方法。
本發明的第一方面提供3,6-二胺基-2,5-雙{N-[(1R)-1-羧基-2-羥基乙基]胺基甲醯基}吡嗪（在下文中稱作「化合物I」）及其如下文所述的鹽的晶型： ， 包括鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I或化合物I的晶型A。所述晶型能同時滿足工業化生產過程中結晶工藝的再現性和可控性，在固態穩定性和動態溶解度等方面具有良好的性質。
本發明的第二方面提供所述鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I或化合物I的晶型A的製備方法。
本發明的第三方面提供藥物組合物，其包含有效量的選自所述鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I或化合物I的晶型A中的任一種以及一種或多種藥學上可接受的載體。
本發明的第四方面提供所述鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I或化合物I的晶型A中的任一種或所述藥物組合物，其用於腎功能監測，其中所述腎功能監測是GFR監測，特別是即時GFR監測。
本發明的第五方面提供所述鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I或化合物I的晶型A中的任一種或所述藥物組合物在製備用於腎功能監測的藥物中的用途，其中所述腎功能監測是GFR監測，特別是即時GFR監測。
本發明的第六方面提供用於個體的腎功能監測的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的所述鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I或化合物I的晶型A中的任一種或所述藥物組合物，其中所述腎功能監測是GFR監測，特別是即時GFR監測。
本發明的第七方面提供製備上文所述的化合物I的鹽的晶型的方法，所述方法包括使化合物I與適當的酸性/鹼性化合物在適當的溶劑中形成所述晶型。
以下對本發明進一步解釋說明，應理解，所述用語旨在描述目的，而非限制本發明。 定義
除非另有說明，本文使用的所有技術術語和科學術語均具有與本發明所屬領域技術人員通常所理解的相同的含義。若存在矛盾，則以本文中的定義為準。當以範圍、較佳範圍或者較佳的數值上限及較佳的數值下限的形式表述某個量、濃度或其他值或參數時，應當理解相當於具體揭示了通過將任意一對範圍上限或較佳數值與任意範圍下限或較佳數值結合起來的任何範圍。除非另有說明，本文所列出的數值範圍旨在包括範圍的端點和該範圍內的所有整數和分數(小數)。
術語「約」當與數值變數並用時，通常指該變數的數值和該變數的所有數值在實驗誤差內(例如對於平均值95%的信賴區間內)或在指定數值的±20%、±10%、±5%或±2%的範圍內。
如本文中，在描述XRPD衍射角時所使用的術語「約」是指本領域的普通技術人員認為在所述值的可接受的標準誤差內，例如±0.05、±0.1、±0.2、±0.3、±1、±2或±3等。
術語「包含」或與其同義的類似表述「包括」、「含有」和「具有」等是開放性的，不排除額外的未列舉的元素、步驟或成分。表述「由……組成」排除未指明的任何元素、步驟或成分。術語「基本上由……組成」指範圍限制在指定的元素、步驟或成分，加上任選存在的不會實質上影響所要求保護的主題的基本和新的特徵的元素、步驟或成分。應當理解，術語「包含」、「包括」及類似術語涵蓋術語「基本上由……組成」和「由……組成」。
本文所使用的術語「任選」或「任選地」是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。
除非另有說明，本文的百分比、份數等都按重量計。
如本文中所使用，術語「晶型」或「晶體」是指呈現三維排序的任意固體物質，與無定形固體物質相反，其產生具有邊界清楚的峰的特徵性XRPD圖譜。
如本文中所使用，術語「X射線粉末衍射圖譜」或「XRPD圖譜」是指實驗觀察的衍射圖或源於其的參數、資料或值。XRPD圖譜通常由峰位(橫坐標)及/或峰強度(縱坐標)表徵。
如本文中所使用，術語「衍射角」或「2θ」是指基於X射線衍射實驗中設置的以度數(°)表示的峰位，並且通常是在衍射圖譜中的橫坐標單位。如果入射束與某晶格面形成θ角時反射被衍射，則實驗設置需要以2θ角記錄反射束。應當理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意圖表示使用本文所述的X射線衍射實驗條件所測量的2θ值(以度數表示)。例如，如本文所述，使用Cu-Kα (Kα1 (Å)：1.5406)單色輻射。本文中的XRPD圖譜較佳在Bruker D8 Advance（Bruker，GER）X射線粉末衍射分析儀上採集，透射模式較佳在Bruker D8 Advance（Bruker，GER）X射線粉末衍射分析儀上採集。
如本文中所使用，對於X射線衍射峰的術語「基本上相同」或「基本上如圖×所示」意指將代表性峰位和強度變化考慮在內。例如，本領域技術人員會理解峰位(2θ)會顯示一些變化，通常多達0.1至0.2度，並且用於測量衍射的儀器也會導致一些變化。另外，本領域技術人員會理解相對峰強度會因儀器間的差異以及結晶性程度、擇優取向、製備的樣品表面以及本領域技術人員已知的其它因素而出現變化。
類似地，如本文中所使用，對於DSC圖譜和TGA圖譜所述的「基本上如圖×所示」也意圖涵蓋本領域技術人員已知的與這些分析技術有關的變化。例如，對於DSC圖譜中邊界清楚的峰，通常會具有多達±0.2ºC的變化，對於寬峰甚至更大(例如多達±1ºC)。
本申請中的核磁譜圖較佳在Bruker AVANCE-III（Bruker, GER）核磁共振儀上採集，除非另外說明，以DMSO-d6作為溶劑。
本申請中的偏光顯微資料較佳通過Motic BA310Met（Motic，CN）偏光顯微鏡進行採集。
如本文中所使用，術語「良溶劑」意指在其中化合物I能夠溶解或具有相對更高的溶解度的溶劑。如本文中所使用，術語「反溶劑」意指在其中化合物I不或基本上不溶或者具有相對更低的溶解度的溶劑。在本文中，術語「良溶劑」和「反溶劑」也可以是相對而言的，不表示化合物I在其中的絕對溶解性。同一溶劑在某些情況下可以作為良溶劑，在其他情況下可以作為反溶劑。例如，水或甲苯在某些情況下，例如在單獨用來溶解化合物I時，可以作為良溶劑，但在某些情況下，例如在與DMF配合使用時，可以作為反溶劑。
如本文中所使用的數值範圍(如「1至10個」)及其子範圍(如「2至10個」、「2至6個」、「3至10個」)等涵蓋所述數值範圍中的任意個(例如1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個或10個)。
如本文中所使用，術語「室溫」是指20ºC±5ºC。 化合物 I 的鹽的晶型
在第一方面，本發明提供化合物I的鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I和游離態的化合物I的晶型A。 鹽酸鹽的晶型 I
本發明提供具有下式的化合物I的鹽酸鹽的晶型I： 。
在一些實施方案中，所述化合物I的鹽酸鹽的晶型I的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的鹽酸鹽的晶型I的XRPD圖譜包括在約7.6±0.2°、20.4±0.2°、22.5±0.2°及/或26.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述鹽酸鹽的晶型I的XRPD圖譜還包括在約19.6±0.2°、22.1±0.2°、26.2±0.2°、30.8±0.2°及/或31.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述鹽酸鹽的晶型I的XRPD圖譜還包括在約7.4±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、25.3±0.2°、27.1±0.2°、27.4±0.2°、28.2±0.2°、29.1±0.2°、33.5±0.2°及/或40.4±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述鹽酸鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖1所示，更佳如圖1所示。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽的晶型I在加熱至130 ± 5ºC（較佳約130 ± 2ºC）過程中失重約4.0 %，在繼續加熱至約200 ± 5ºC（較佳約200 ± 2ºC）的過程中進一步失重約8.2%，在約210 ± 5ºC（較佳約210 ± 2ºC）可能發生分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述鹽酸鹽的晶型I的TGA圖譜基本上如圖2所示，更佳如圖2所示。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽的晶型I在約91 ± 5ºC（較佳約91 ± 2ºC）和約192 ± 5ºC（較佳約192 ± 2ºC）有吸熱峰。較佳地，所述鹽酸鹽的晶型I的DSC圖譜基本上如圖2所示，更佳如圖2所示。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽的晶型I的NMR圖譜基本上如圖3的(a)所示，較佳如圖3的(a)所示。所述NMR圖譜(a)與化合物I的NMR圖譜(b)的比較顯示，所述鹽酸鹽的晶型I的胺基峰位有變化，表明所測試的鹽酸鹽樣品的確為鹽。
如圖4所示，所述鹽酸鹽的晶型I在DVS測試後的XRPD圖譜與測試前一致，沒有晶型變化。
在一些實施方案中，所述鹽酸鹽的晶型I的PLM圖像基本上如圖5所示，較佳如圖5所示。所述鹽酸鹽的晶型I的粒徑普遍小於約20 μm，有團聚現象。 硫酸鹽的晶型 I
本發明還提供具有下式的化合物I的硫酸鹽的晶型I： 。
在一些實施方案中，所述化合物I的硫酸鹽的晶型I的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的硫酸鹽的晶型I的XRPD圖譜包括在約14.9±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、27.9±0.2°及/或30.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述硫酸鹽晶型I的XRPD圖譜還包括在約7.3±0.2°、21.8±0.2°、22.1±0.2°、22.5±0.2°及/或27.4±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述硫酸鹽晶型I的XRPD圖譜還包括在約5.9±0.2°、8.0±0.2°、10.2±0.2°、10.6±0.2°、11.4±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、21.3±0.2°、23.7±0.2°、24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、26.2±0.2°、27.0±0.2°、28.4±0.2°、28.9±0.2°、29.5±0.2°、29.7±0.2°及/或35.1±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述硫酸鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖6所示，更佳如圖6所示。　
在一些實施方案中，所述硫酸鹽的晶型I在加熱至約120 ºC  ± 5ºC（較佳約120 ± 2ºC）的過程中失重約6.5 %，在繼續加熱至約210 ± 5ºC（較佳約210 ± 2ºC）的過程中進一步失重約7.6 %，在超過約210 ± 5ºC（較佳約210 ± 2ºC）時可能發生分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述硫酸鹽的晶型I的TGA圖譜基本上如圖7所示，更佳如圖7所示。
在一些實施方案中，所述硫酸鹽的晶型I具有兩個吸熱峰，具體而言，在約25-120 ºC和約120-210 ºC間各有一個非常寬的吸熱峰，分別與TGA在相應溫度區間的失重現象吻合。較佳地，所述硫酸鹽的晶型I的DSC圖譜基本上如圖7所示，更佳如圖7所示。
在一些實施方案中，所述硫酸鹽的晶型I的NMR圖譜基本上如圖8的(a)所示，較佳如圖8的(a)所示。所述NMR圖譜(a)與化合物I的NMR圖譜(b)的比較顯示約6.79 ppm處的峰有變化，表明所測試的硫酸鹽樣品的確為鹽。 甲磺酸鹽的晶型 I
本發明還提供具有下式的化合物I的甲磺酸鹽的晶型I： 。
在一些實施方案中，所述化合物I的甲磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的甲磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜包括在約4.2±0.2°、20.9±0.2°、21.9±0.2°、22.0±0.2°及/或27.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述甲磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜還包括在約14.8±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°、27.2±0.2°及/或30.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述甲磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜還包括在約7.3±0.2°、8.0±0.2°、10.2±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°、25.1±0.2°、26.1±0.2°、26.8±0.2°、28.3±0.2°、28.9±0.2°、29.4±0.2°、29.5±0.2°、29.9±0.2°、34.0±0.2°及/或41.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述甲磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖9所示，更佳地如圖9所示。
在一些實施方案中，所述甲磺酸鹽的晶型I在加熱至約100 ± 5ºC（較佳約100 ± 2ºC）的過程中失重約19.0 %，在約150 ºC ± 5ºC（較佳約150 ± 2ºC）以上可能發生分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述甲磺酸鹽的晶型I的TGA圖譜基本上如圖10所示，更佳地如圖10所示。
在一些實施方案中，所述甲磺酸鹽的晶型I的DSC圖譜基本上如圖10所示，較佳如10所示。所述甲磺酸鹽的晶型I在約84 ± 5ºC（較佳約84 ± 2ºC）有對應TGA失重信號的吸熱峰；在約147 ± 5ºC（較佳約147 ± 2ºC）有吸熱峰，結合TGA開始持續失重，可能對應伴隨著分解的熔融過程。
在一些實施方案中，所述甲磺酸鹽的晶型I的NMR圖譜基本上如圖11的(a)所示，較佳如圖11的(a)所示。所述NMR圖譜的(a)與甲磺酸的NMR圖譜(b)和化合物I的NMR圖譜(c)的比較顯示，在約6.79 ppm處的峰有變化，表明所測試的甲磺酸鹽樣品的確為鹽，積分結果表明在該鹽中化合物1與甲磺酸的莫耳比為1:2。
本發明還提供具有下式的化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型I、晶型II和晶型III： 對甲苯磺酸鹽的晶型 I
在一些實施方案中，所述化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的對甲苯磺酸鹽晶型I的XRPD圖譜包括在約5.6±0.2°、15.1±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°及/或22.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述對甲苯磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜還包括在約19.9±0.2°、21.4±0.2°、25.8±0.2°及/或27.1±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述對甲苯磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜還包括在約7.9±0.2°、10.6±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、14.0±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.4±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、25.2±0.2°、28.8±0.2°、31.6±0.2°、34.7±0.2°及/或43.6±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖12所示，更佳地如圖12所示。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的晶型I在加熱至約150 ± 5ºC（較佳約150 ± 2ºC）的過程中失重約5.5%，在約200 ± 5ºC（較佳約200 ± 2ºC）可能發生分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述對甲苯磺酸鹽的晶型I的TGA圖譜基本上如圖13所示，更佳地如圖13所示。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的晶型I的DSC圖譜基本上如圖13所示，較佳如13所示。所述對甲苯磺酸鹽的晶型I在約25-100 ºC間有較寬的吸熱信號，與TGA失重信號吻合，在約216 ± 5ºC（較佳約216 ± 2ºC）有熔融吸熱峰。 對甲苯磺酸鹽的晶型 II
在一些實施方案中，所述化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型II的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型II的XRPD圖譜包括在約4.9±0.2°、5.7±0.2°、15.2±0.2°、17.1±0.2°及/或22.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述對甲苯磺酸鹽的晶型II的XRPD圖譜還包括在約11.4±0.2°、17.4±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°及/或28.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述對甲苯磺酸鹽的晶型II的XRPD圖譜還包括在約8.0±0.2°、12.5±0.2°、16.8±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.7±0.2°、24.6±0.2°、29.9±0.2°、30.6±0.2°、31.7±0.2°及/或40.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的晶型II的XRPD圖譜基本上如圖14所示，更佳地如圖14所示。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的晶型II在加熱過程中持續失重，在加熱至約128 ± 5ºC（較佳約128 ± 2ºC）的過程中失重約3.4 %，在約200 ± 5ºC（較佳約200 ± 2ºC）以上可能發生分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述對甲苯磺酸鹽的晶型II的TGA圖譜基本上如圖15所示，更佳地如圖15所示。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的晶型II的DSC圖譜基本上如圖15所示，較佳如15所示。所述對甲苯磺酸鹽的晶型II在約25-100 ºC間有較寬的吸熱信號，與TGA失重信號吻合，在約224 ± 5ºC（較佳約224 ± 2ºC）有熔融伴隨分解的信號。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的晶型II的NMR圖譜基本上如圖16的(a)所示，較佳如圖16的(a)所示。所述NMR圖譜的(a)與對甲苯磺酸的NMR圖譜(b)和化合物I的NMR圖譜(c)的比較顯示，對甲苯磺酸鹽的晶型II的胺基峰位有變化，表明所測試的對甲苯磺酸鹽樣品的確為鹽，積分結果表明該鹽中化合物I與對甲苯磺酸的莫耳比為1:1.5。
如圖17所示，所述對甲苯磺酸鹽的晶型II在DVS測試後的XRPD圖譜與測試前一致，沒有晶型變化。
在一些實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的晶型II的PLM圖像基本上如圖18所示，較佳如圖18所示。所述對甲苯磺酸鹽的晶型II為棒狀晶體，粒徑普遍小於20 μm。 對甲苯磺酸鹽的晶型 III
在一些實施方案中，所述化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型III的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型III的XRPD圖譜包括在約3.6±0.2°、7.2±0.2°、20.4±0.2°及/或25.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述對甲苯磺酸鹽的晶型III的XRPD圖譜還包括在約9.6±0.2°、12.6±0.2°、15.9±0.2°、18.3±0.2°、19.4±0.2°及/或22.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述對甲苯磺酸鹽晶型III的XRPD圖譜還包括在約5.0±0.2°、13.1±0.2°、14.6±0.2°、16.7±0.2°、19.1±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°及/或28.8±0.2°衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述對甲苯磺酸鹽的晶型III的XRPD圖譜基本上如圖19所示，更佳如圖19所示。
本發明還提供具有下式的化合物I的鈉鹽的晶型I和晶型II： 。 鈉鹽的晶型 I
在一些實施方案中，所述化合物I的鈉鹽的晶型I的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的鈉鹽的晶型I的XRPD圖譜包括在約8.8±0.2°、17.9±0.2°、27.1±0.2°及/或26.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述鈉鹽的晶型I的XRPD圖譜還包括在約16.8±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、28.0±0.2°及/或30.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述鈉鹽的晶型I的XRPD圖譜還包括在約12.5±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.6±0.2°、31.6±0.2°、32.2±0.2°及/或36.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述鈉鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖20所示，更佳地如圖20所示。
在一些實施方案中，所述鈉鹽的晶型I在加熱過程持續失重，在加熱至約120 ± 5ºC（較佳約120 ± 2ºC）的過程中失重約6.1 %，在約200 ± 5ºC（較佳約200 ± 2ºC）以上可能發生分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述鈉鹽的晶型I的TGA圖譜基本上如圖21所示，更佳地如圖21所示。
在一些實施方案中，所述鈉鹽的晶型I的DSC圖譜基本上如圖21所示，較佳如21所示。所述鈉鹽的晶型I在約25-127 ºC間有較寬的吸熱信號，與TGA失重信號吻合，在約150 ± 5ºC（較佳約150 ± 2ºC）有一個吸熱峰。 鈉鹽的晶型 II
在一些實施方案中，所述化合物I的鈉鹽的晶型II的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的鈉鹽的晶型II的XRPD圖譜包括在約12.2±0.2°、14.2±0.2°、18.8±0.2°及/或23.3±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述鈉鹽的晶型II的XRPD圖譜還包括在約7.0±0.2°、17.9±0.2°、33.2±0.2°、21.8±0.2°及/或22.6±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述鈉鹽的晶型II的XRPD圖譜還包括在約16.2±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、21.3±0.2°、24.0±0.2°、24.5±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°、27.9±0.2°、28.4±0.2°、28.7±0.2°、29.3±0.2°、30.1±0.2°、30.7±0.2°、33.0±0.2°及/或40.3±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述鈉鹽的晶型II的XRPD圖譜基本上如圖22所示，更佳地如圖22所示。
在一些實施方案中，所述鈉鹽的晶型II在加熱過程持續失重，在加熱至約100 ± 5ºC（較佳約100 ± 2ºC）的過程中失重約4.2 %，在繼續加熱至約200 ± 5ºC（較佳約200 ± 2ºC）的過程中失重約3.4 %，在220 ± 5ºC（較佳約220 ± 2ºC）以上可能發生分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述鈉鹽的晶型II的TGA圖譜基本上如圖23所示，更佳地如圖23所示。
在一些實施方案中，所述鈉鹽的晶型II的DSC圖譜基本上如圖23所示，較佳如23所示。所述鈉鹽的晶型II在約25-100 ºC和約100-200ºC間分別有一個較寬的吸熱峰，與TGA失重信號吻合。
在一些實施方案中，所述鈉鹽的晶型II的NMR圖譜基本上如圖24的(a)所示，較佳如圖24的(a)所示。所述NMR圖譜(a)與化合物I的NMR圖譜(b)的比較顯示，在約4.4-4.5 ppm處峰位有明顯偏移，表明所測試的鈉鹽樣品的確為鹽。 乙醇胺鹽的晶型 I
本發明還提供具有下式的化合物I的乙醇胺鹽的晶型I： 。
在一些實施方案中，所述化合物I的乙醇胺鹽的晶型I的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的乙醇胺鹽的晶型I的XRPD圖譜包括在約10.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°及/或28.2±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述乙醇胺鹽的晶型I的XRPD圖譜還包括在約9.9±0.2°、20.0±0.2°、22.8±0.2°、24.5±0.2°及/或29.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述乙醇胺鹽的晶型I的XRPD圖譜還包括在約14.0±0.2°、14.7±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.6±0.2°、20.8±0.2°、22.2±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、26.6±0.2°、28.8±0.2°、34.8±0.2°及/或35.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述乙醇胺鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖25所示，更佳地如圖25所示。
在一些實施方案中，所述乙醇胺鹽的晶型I在加熱過程持續失重，在加熱至約100 ± 5ºC（較佳約100 ± 2ºC）過程中失重約3.9 %，在160 ± 5ºC（較佳約160 ± 2ºC）以上可能發生分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述乙醇胺鹽的晶型I的TGA圖譜基本上如圖26所示，更佳如圖26所示。
在一些實施方案中，所述乙醇胺鹽的晶型I在約25-100 ºC間有較寬的吸熱信號，與TGA失重信號吻合，在約209 ± 5ºC（較佳約209 ± 2ºC）有吸熱熔融峰。較佳地，所述乙醇胺鹽的晶型I的DSC圖譜基本上如圖26所示，更佳如圖26所示。
在一些實施方案中，所述乙醇胺鹽的晶型I的NMR圖譜基本上如圖27的(a)所示，較佳如圖27的(a)所示。所述NMR圖譜的(a)與乙醇胺的NMR圖譜(b)和化合物I的NMR圖譜(c)的比較顯示，在約2.5-4.5 ppm處峰位均有明顯偏移，在約2.8 ppm和約3.5 ppm處可見乙醇胺的特徵峰，表明所測定的乙醇胺鹽樣品的確為鹽。
如圖28所示，所述乙醇胺鹽的晶型I在DVS測試後的XRPD圖譜與測試前一致，沒有晶型變化。
在一些實施方案中，所述乙醇胺鹽的晶型I的PLM圖像基本上如圖29所示，較佳如圖29所示。所述乙醇胺鹽的晶型I為棒狀晶體，粒徑普遍小於20 μm。 游離態的化合物 I 的晶型 A
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型A的XRPD圖譜以最大強度顯示至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個或至少六個衍射角2θ ( o)。
在一些實施方案中，所述化合物I的晶型A的XRPD圖譜包括在約6.7±0.2°、18.2±0.2°、27.4±0.2°及/或28.2±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。較佳地，所述晶型A的XRPD圖譜還包括在約16.9±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°及/或21.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。更佳地，所述晶型A的XRPD圖譜還包括在約14.0±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°、24.8±0.2°、26.9±0.2°、28.5±0.2°、29.2±0.2°、30.6±0.2°、30.8±0.2°、32.8±0.2°、33.5±0.2°、34.2±0.2°、41.2±0.2°及/或43.5±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰。
在一些較佳的實施方案中，所述晶型A的XRPD圖譜基本上如圖30所示，更佳如圖30所示。
在一些實施方案中，所述晶型A的吸熱峰的起始溫度為約185 ± 5ºC，較佳為約185 ± 2ºC。較佳地，所述晶型A的DSC圖譜基本上如圖31所示，更佳如圖31所示。
在一些實施方案中，所述晶型A在加熱至約100 ± 5ºC（較佳約100 ± 2ºC）的過程中失重約2.24%，在約200 ± 5ºC（較佳約200 ± 2ºC）可能開始分解，如使用TGA所測得的。較佳地，所述晶型A的TGA圖譜基本上如圖31所示，更佳如圖31所示。
在一些實施方案中，所述晶型A的NMR圖譜基本上如圖32所示，較佳如圖32所示。所述NMR圖譜顯示未見明顯的有機溶劑特徵峰。
在一些實施方案中，所述晶型A不是溶劑合物，更佳地為無水物。
在一些實施方案中，所述晶型A的PLM圖像基本上如圖34所示，較佳如圖34所示。所述晶型A為片狀顆粒，其粒徑一般小於約20 μm。 化合物 I 的鹽的晶型的製備
在第二方面，本發明提供用於製備如上文所述的化合物I的鹽的晶型的方法，所述方法包括： (1) 使化合物I和適合的酸性/鹼性化合物在適量的適合溶劑中反應，使反應混合物混懸一段時間； (2) 對所得的混懸液進行固液分離（例如通過離心），乾燥所得的固體，得到所述晶型；或者 將所得的混懸液冷卻以析晶，乾燥通過固液分離（例如通過離心）得到的晶體，得到所述晶型；或者 向所得的混懸液加入反溶劑以析晶，乾燥通過固液分離（例如通過離心）得到的晶體，得到所述晶型。
在一些實施方案中，所述化合物I是化合物I的晶型A。
所述酸性化合物包括但不限於鹽酸、硫酸、甲磺酸和對苯甲磺酸。所述鹼性化合物包括但不限於氫氧化鈉、異辛酸鈉或其他鹼性的鈉試劑（例如異己酸鈉、異戊酸鈉）、乙醇胺。
所述溶劑包括選自水、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲醇以及它們中的兩種或更多種的組合。 鹽酸鹽的晶型 I 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備如上文所述的鹽酸鹽的晶型I的方法，所述方法包括： (1) 提供化合物I在適當的溶劑(包括但不限於乙酸乙酯）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入含有2倍當量或過量的氯化氫的溶液（其中溶劑包括但不限於水、乙酸乙酯）並攪拌，在化合物I完全轉化成鹽酸鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述鹽酸鹽的晶型I。
在一些實施方案中，所述化合物I是化合物I的晶型A。
在一些實施方案中，所述含有氯化氫的溶液是稀鹽酸。 硫酸鹽的晶型 I 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備上文所述的硫酸鹽的晶型I的方法，所述方法包括： (1) 提供化合物I在適當的溶劑(包括但不限於乙酸乙酯）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入含有2倍當量或過量的硫酸的溶液（其中溶劑包括但不限於水）並攪拌，在化合物I完全轉化成硫酸鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述硫酸鹽的晶型I。
在一些實施方案中，所述化合物I是化合物I的晶型A。
在一些實施方案中，所述含有硫酸的溶液是稀硫酸水溶液。 對甲苯磺酸鹽的晶型 I 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備上文所述的對甲苯磺酸鹽的晶型I的方法，所述方法包括： (1) 提供化合物I在適當的溶劑(包括但不限於四氫呋喃）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的對甲苯磺酸並攪拌，在化合物I完全轉化成對甲苯磺酸鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述對甲苯磺酸鹽的晶型I。
在一些實施方案中，所述化合物I是化合物I的晶型A。
所述對甲苯磺酸可以其自身、或者以在適當的溶劑中的溶液的形式添加。 對甲苯磺酸鹽的晶型 II 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備上文所述的對甲苯磺酸鹽的晶型II的方法，所述方法包括： (1) 提供化合物I在適當的溶劑(包括但不限於四氫呋喃）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的對甲苯磺酸並攪拌，在化合物I完全轉化成對甲苯磺酸鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述對甲苯磺酸鹽的晶型II。
在一些實施方案中，所述化合物I是化合物I的晶型A。
所述對甲苯磺酸可以其自身、或者以在適當的溶劑中的溶液的形式添加。 甲磺酸鹽的晶型 I 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備上文所述的甲磺酸鹽的晶型I的方法，所述方法包括： (1) 提供化合物I在適當的溶劑(包括但不限於四氫呋喃）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的甲磺酸並攪拌，在化合物I完全轉化成甲磺酸鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述甲磺酸鹽的晶型I。
在一些實施方案中，所述化合物I是化合物I的晶型A。
所述甲磺酸可以其自身、或者以在適當的溶劑中的溶液的形式添加。 鈉鹽的晶型 I 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備上文所述的鈉鹽的晶型I的方法，所述方法包括： (1) 提供化合物I在適當的溶劑(包括但不限於乙酸乙酯）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的氫氧化鈉並攪拌，在化合物I完全轉化成鈉鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述鈉鹽的晶型I。
在一些實施方案中，所示化合物I是化合物I的晶型A。
所述氫氧化鈉可以其自身、或者以在適當的溶劑中的溶液的形式添加。 鈉鹽的晶型 II 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備上文所述的鈉鹽的晶型II的方法，所述方法包括： (1) 提供化合物I在適當的溶劑(包括但不限於四氫呋喃）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的異辛酸鈉（或其他鹼性的鈉試劑）並攪拌，在化合物I完全轉化成鈉鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述鈉鹽的晶型II。
在一些實施方案中，所述化合物I是化合物I的晶型A。
所述異辛酸鈉或其他鹼性的鈉試劑可以其自身、或者以在適當的溶劑中的溶液的形式添加。
在一些實施方案中，所述其他鹼性的鈉試劑包括但不限於異己酸鈉和異戊酸鈉。 乙醇胺鹽的晶型 I 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備上文所述的乙醇胺鹽的晶型I的方法，所述方法包括： (1) 提供化合物I在適當的溶劑(包括但不限於甲醇、四氫呋喃和乙酸乙酯）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的乙醇胺並攪拌，在化合物I完全轉化成乙醇胺鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述乙醇胺鹽的晶型I。
在一些實施方案中，所示化合物I是化合物I的晶型A。
所述乙醇胺可以其自身、或者以在適當的溶劑中的溶液的形式添加。 化合物 I 的晶型 A 的製備
在一些實施方案中，本發明提供用於製備上文所述的晶型A的方法，所述方法包括： a1) 提供化合物I在適當的溶劑中的懸浮液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； a2) 在室溫下攪拌所述懸浮液足夠的時間，然後進行固液分離（例如通過離心），乾燥所得的固體，得到所述晶型A。
在一些較佳的實施方案中，所述適當的溶劑選自DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、正庚烷、環己烷、二氧六環、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、水、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃及其混合物。
在一些較佳的實施方案中，在步驟a2)中，所述在室溫下攪拌持續約3-7天。例如，在小規模實驗中，所述在室溫下攪拌持續約7天；在放大生產中，所述在室溫下攪拌持續約3天。
在另一些實施方案中，本發明提供用於製備所述游離態晶型A的方法，所述方法包括： b1) 將化合物I加入良溶劑中，然後加入適當的鹼，在固體溶清後過濾； b2) 向步驟b1)中得到濾液中加入適當的酸，析出固體，得到所述晶型A； 在一些較佳的實施方案中，所述良溶劑為水、異丙醚、正庚烷或甲苯，更佳水。
在一些較佳的實施方案中，所述鹼為乙醇胺。
在一些較佳的實施方案中，所述酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
在第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含有效量的選自如上文所述的鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I和化合物I的晶型A中的任一種以及一種或多種藥學上可接受的載體。
在第四方面，本發明提供如上文所述的鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I和化合物I的晶型A中任一種或所述藥物組合物，其用於腎功能監測，其中所述腎功能監測是GFR監測，特別是即時GFR監測。
在第五方面，本發明提供如上文所述的鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I和化合物I的晶型A中的任一種或所述藥物組合物在製備用於腎功能監測的藥物（「示蹤劑」）中的用途，其中所述腎功能監測是GFR監測，特別是即時GFR監測。
在第六方面，本發明提供用於個體的腎功能監測的方法，所述方法包括向所述個體施用有效量的如上文所述的鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I和化合物I的晶型A中的任一種或所述藥物組合物，其中所述腎功能監測是GFR監測，特別是即時GFR監測。
所述鹽酸鹽的晶型I、硫酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、甲磺酸鹽的晶型I、鈉鹽的晶型I、鈉鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I和化合物I的晶型A或者所述藥物組合物或藥物可以通過多種途徑施用，包括但不限於口服、腸胃外、透皮、皮下、腸內或靜脈內施用。 本發明的有益效果
化合物I會與鹽酸、硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、氫氧化鈉、乙醇胺等形成穩定的鹽。游離態的化合物I的晶型A、其鹽酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I在固態穩定性和動態溶解度等方面具有良好的性質。尤其是乙醇胺鹽的晶型I具有較好的溶解度，能夠滿足口服等給藥途徑的要求。游離態化合物I的晶型A在光照、高溫、高濕的條件下穩定性具有優勢，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產製程穩定可重複可控，能夠適應於工業化生產。 實施例
以下將參考附圖，結合具體實施例對本發明做進一步闡述，其目的僅在於舉例說明以便更好地理解本發明，但並意圖限制本發明的範圍。 方法和材料
通過X射線粉末衍射(XRPD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重量分析法(TGA)、核磁共振( 1H NMR)波譜和偏光顯微鏡分析(PLM)對實施例製備的各晶型進行表徵。 1 H NMR
將若干毫克固體樣品溶解於二甲基亞碸- d6中，在Bruker AVANCE-III（Bruker, GER）上進行核磁分析。 XRPD
將樣品用X射線粉末衍射儀Bruker D8 Advance（Bruker，GER）進行分析。掃描2θ範圍為3º到45º (Cu-Kα (Kα1 (Å)：1.5406))，掃描步長為0.02º，曝光時間為0.2秒（對於各種鹽的晶型）或0.12秒（對於游離態的化合物I的晶型A）。測試樣品時光管電壓和電流分別為40 kV和40 mA，樣品盤為零背景樣品盤。 TGA
採用熱重分析儀TA Discovery 55（TA，US）。將2至5 mg樣品置於已平衡的開口鋁製制樣品盤中，在TGA加熱爐內自動稱量。樣品以10 ºC/min的速率加熱至最終溫度，樣品處氮氣吹掃速度為60 ml/min，天平處氮氣吹掃速度為40 ml/min。 DSC
採用差示掃描量熱分析儀TA Discovery 2500（TA，US）。將1 - 2 mg樣品經精確稱重後置於扎孔的DSC Tzero樣品盤中，以10 ºC/min的速率加熱至最終溫度，爐內氮氣吹掃速度為50 ml/min。 PLM
採用偏光顯微鏡Motic BA310Met（Motic，CN）。將少量樣品放置在載玻片上，選擇合適的鏡頭觀察樣品形貌。 動態水分吸附分析（ DVS ）
採用DVS Intrinsic（SMS，UK）進行動態水分吸附分析。測試採用梯度模式，濕度變化為50 % — 95 % — 0 % — 50 %，在0 %至90 %範圍內每個梯度的濕度變化量為10 %，梯度終點採用dm/dt方式進行判斷，以dm/dt小於0.002 %並維持10分鐘為梯度終點。測試完成後，對樣品進行XRPD分析，以確認固體形態是否發生變化。 化合物 I
化合物I參考WO 2019/084475 A1實施例12所述的方法獲得，而且除非另有明確說明，在本文的上下文中提到的化合物I是以所獲得的產物的形式。 實施例 1 ：化合物 I 的鹽的晶型製備篩選方法1 - 溶液混懸法：
稱取19 mg（0.05 mmol）化合物I和至少兩當量的如表1中所列出的酸性/鹼性化合物並加入至適量的如表1中所選的溶劑中，室溫混懸4天，將有固體存在的混懸液離心以分離固體並於室溫真空乾燥。 方法2 - 冷卻結晶法：
將溶液混懸法中沒有固體析出的溶液放置於5 ºC或-15 ºC的冰箱中冷卻1天，將有固體析出的溶液離心以分離固體並於室溫真空乾燥。 方法3 - 溶析結晶法：
對於在冷卻結晶方法中沒有固體析出的溶液，在室溫下向其中逐滴加入反溶劑甲基叔丁基醚直至少量渾濁產生並攪拌過夜，然後將有固體析出的溶液離心分離固體並於室溫真空乾燥。
對獲得的固體進行XRPD檢測以確定晶型。 表1：篩選實驗總結
酸性/鹼性化合物 溶劑
甲醇 四氫呋喃 乙酸乙酯
鹽酸  (1 mol/L) 化合物I的晶型A* 無固體析出 鹽酸鹽的晶型Ⅰ*
硫酸水溶液 (1 mol/L) 化合物I的晶型A* 無固體析出 硫酸鹽的晶型Ⅰ*
對甲苯磺酸 無固體析出 對甲苯磺酸鹽的晶型Ⅰ* 化合物I的晶型A*
馬來酸 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A*
富馬酸 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A*
丁二酸 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A*
檸檬酸 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A*
苯甲酸 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A*
甲磺酸 無固體析出** 甲磺酸鹽的晶型Ⅰ* 非晶質*
酒石酸 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A*
氫氧化鈉 無固體析出 非晶質* 鈉鹽的晶型I*
葡甲胺 非晶質* 非晶質* 葡甲胺+化合物I的晶型A*
煙醯胺 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A*
乙醇胺 乙醇胺鹽的晶型I* 乙醇胺鹽的晶型I* 乙醇胺鹽的晶型I*
異煙鹼 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A*
異辛酸鈉 化合物I的晶型A* 鈉鹽的晶型II* 鈉鹽的混晶***
乙酸 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A*
三氟乙酸 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A* 化合物I的晶型A*
注： *由溶液混懸法獲得； **進行溶液混懸法、冷卻結晶法後無固體析出，經溶析結晶法獲得膠狀物； ***由溶液混懸法獲得，結晶性差，可能混有游離態的固體。 表2. 1H NMR數據
   1H NMR數據
化合物I 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.79 (s, 4H), 4.56 – 4.37 (m, 2H), 3.88 (dd, J= 10.9, 3.8 Hz, 2H), 3.73 (dd, J= 10.9, 3.5 Hz, 2H).
鹽酸鹽的晶型I 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.50 – 4.42 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 11.0, 3.7 Hz, 2H), 3.74 (dd, J= 11.0, 3.4 Hz, 2H).
硫酸鹽的晶型I 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.53 – 4.41 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 11.0, 3.7 Hz, 2H), 3.74 (dd, J= 11.0, 3.4 Hz, 2H).
甲磺酸鹽的晶型I 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 4.50 – 4.45 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 11.0, 3.7 Hz, 2H), 3.74 (dd, J= 11.0, 3.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 4H).
鈉鹽的晶型II 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 3.87 (dd, J= 11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 9.6, 5.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 9.6, 7.7 Hz, 1H).
乙醇胺鹽的晶型I 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.51 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 6.75 (s, 4H), 3.97 (dd, J= 11.4, 6.1 Hz, 2H), 3.73 (dd, J= 10.0, 4.6 Hz, 2H), 3.60 – 3.54 (m, 4H), 3.52 (dd, J= 10.0, 6.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J= 5.3 Hz, 4H).
經測定，鹽酸鹽的晶型I的XRPD圖譜如圖1所示；硫酸鹽的晶型I的XRPD圖譜如圖6所示；甲磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜如圖9所示；對甲苯磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜如圖12所示；鈉鹽的晶型I的XRPD圖譜如圖20所示；鈉鹽的晶型II的XRPD圖譜如圖22所示；乙醇胺鹽的晶型I的XRPD圖譜如圖25所示。 實施例 2 ：化合物 I 的鹽酸鹽的晶型 I 的製備
將化合物I的晶型A (532.0 mg)、1 mol/L的鹽酸(2.9 mL)與乙酸乙酯(56 mL)混合，於室溫攪拌3天後離心，室溫真空乾燥所得到的固體，獲得橙黃色的粉末固體(512 mg)。XRPD圖譜基本上如圖1所示，表明該固體為鹽酸鹽的晶型I。
對放大製備所得的鹽酸鹽的晶型I進行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM表徵。XRPD結果顯示鹽酸鹽的晶型I為具有較高結晶度的晶體。TGA結果如圖2所示，顯示鹽酸鹽的晶型I在加熱至約130ºC的過程中有約4.0%的失重臺階，在130-200ºC的過程中失重約8.2%；在200ºC之後劇烈失重，表明可能分解。DSC結果如圖2所示，顯示鹽酸鹽的晶型I在約90ºC和約195ºC有吸熱信號，與TGA的失重信號吻合；在約212ºC有熔融伴隨分解的信號。NMR結果如圖3所示，顯示鹽酸鹽的胺基峰位有變化，表明所測試的樣品的確為鹽；在4.0-5.0 ppm有較寬的信號，表明該樣品含水。離子色譜測試結果顯示樣品的氯離子含量為6.52%，表明該鹽中化合物1與HCl的莫耳比為1:1。如圖4所示，DVS測試後樣品的XRPD圖譜與測試前一致，沒有晶型變化。顯微鏡圖像如圖5所示，顯示鹽酸鹽的晶型I顆粒較小，團聚現象明顯。綜上，鹽酸鹽的晶型I可能是含有吸附水的無水物或水合物。 實施例 3 ：化合物 I 的乙醇胺鹽的晶型 I 的製備
將化合物I的晶型A (532.1 mg)、乙醇胺(200 μL)與乙酸乙酯(56 mL)混合，室溫攪拌3天後離心，室溫真空乾燥所得到的固體，獲得橙紅色的粉末固體(588 mg)。XRPD圖譜基本上如圖25所示，表明該固體為乙醇胺鹽的晶型I。
對所得的乙醇胺鹽的晶型I進行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM表徵。TGA結果如圖26所示，顯示乙醇胺鹽的晶型I在加熱過程中持續失重，在加熱至100ºC的過程中失重約3.9%，在160ºC以上可能發生分解。DSC結果如圖26所示，顯示乙醇胺鹽的晶型I在25-100ºC間有較寬的吸熱信號，與TGA失重信號吻合；在約209ºC有吸熱熔融峰。NMR結果如圖27所示，顯示在2.5-4.5ppm處峰位有明顯偏移，在2.8 ppm和3.5 ppm處可見乙醇胺的特徵峰，表明所測定的樣品的確為鹽，積分結果得出該鹽中化合物與乙醇胺的莫耳比為1:2；在約3.3 ppm處有較寬信號，可能對應樣品裡的水。如圖28所示，DVS測試後樣品的XRPD圖譜與測試前整體一致。顯微鏡圖像如圖29所示，顯示乙醇胺鹽的晶型I顆粒較小，團聚現象明顯。綜合以上資訊，乙醇胺鹽的晶型I有可能是含有吸附水的無水物。 實施例 4 ：化合物 I 的對甲苯磺酸鹽的晶型 II 的製備
將化合物I的晶型A (532.1 mg)、對甲苯磺酸(568.2mg)與四氫呋喃(56 mL)混合，於室溫攪拌3天後離心，室溫真空乾燥所得到的固體，獲得黃色的粉末固體(630 mg)。XRPD圖譜基本上如圖14所示，表明該固體為對甲苯磺酸鹽的晶型II。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.1 Hz, 3H), 7.11 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 4.52 – 4.42 (m, 2H), 3.89 (dd, J= 11.0, 3.8 Hz, 2H), 3.74 (dd, J= 11.0, 3.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 4.5H).
對放大製備所得的對甲苯磺酸鹽的晶型II進行XRPD、DSC、TGA、NMR、DVS、PLM表徵。XRPD結果顯示對甲苯磺酸鹽的晶型II為結晶度較高的晶體。TGA結果如圖15所示，顯示對甲苯磺酸鹽的晶型II在加熱過程中持續失重，在加熱至128ºC的過程中失重約3.4%，在200ºC以上可能發生分解。DSC結果如圖15所示，顯示對甲苯磺酸鹽的晶型II在25-100ºC間有較寬的吸熱信號，與TGA失重信號吻合；在224ºC有熔融伴隨分解的信號。NMR結果如圖16所示，顯示對甲苯磺酸鹽的晶型II的胺基峰位有變化，表明所測試的樣品的確為鹽，積分結果得出該鹽中化合物1與對甲苯磺酸的莫耳比為1:1.5；在約5 ppm處有較寬信號，可能對應樣品裡的水。如圖17所示，DVS測試後樣品的XRPD圖譜與測試前整體一致。顯微鏡圖像如圖18所示，顯示對甲苯磺酸鹽的晶型II顆粒為棒狀晶體，粒徑較小，有團聚現象。綜上，對甲苯磺酸鹽的晶型II有可能是含有吸附水的無水物。 實施例 5 ： 穩定性研究
在高溫（60ºC）、高濕（25ºC，92.5 %RH）和光照（25ºC，4500 Lux）條件下，分別對鹽酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I和化合物I的晶型A進行穩定性研究，其中在第7天和第16天取樣測定XRPD圖譜。結果如下表3所示。 表3
試驗條件 鹽酸鹽的晶型I 對甲苯磺酸鹽 的晶型II 乙醇胺鹽的晶型I 化合物I的晶型A
60ºC 16天穩定性 不穩定 穩定 穩定 穩定
25ºC/92.5% RH 16天穩定性 穩定 不穩定 不穩定 穩定
25 ºC/4500 Lux 16天穩定性 穩定 穩定 穩定 穩定
實施例 6 ： 在生物媒介中的溶解度試驗
FaSSIF是空腹狀態下模擬腸液，其如下製備：(1) 稱量0.042 g氫氧化鈉、0.3438 g磷酸二氫鈉和0.6186 g氯化鈉，加入90 mL純淨水並混合均勻，然後用1N鹽酸或者1N氫氧化鈉調節pH＝6.5，用純淨水定容至100mL；(2) 取50 mL在上述(1)中配製好的緩衝液，加入0.224 g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，攪拌直至溶解，然後用在(1)中配製好的緩衝液定容至100 mL。將配製的緩衝液放置室溫，靜置兩小時後觀察緩衝液為輕微的乳白色，即可使用。
FeSSIF是進食狀態下模擬腸液，其如下製備：(1) 稱量0.404 g氫氧化鈉、0.865 g冰醋酸和1.1874 g氯化鈉，加入90mL純淨水並混合均勻，然後用1N鹽酸或者1N氫氧化鈉調節pH＝5.0，用純淨水定容至100mL；(2)取50 mL在上述(1)中配製好的緩衝液，加入1.12 g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，攪拌直至溶解，然後用在(1)中配製好的緩衝液定容至100 mL。將配製的緩衝液放置室溫，靜置兩小時後觀察緩衝液為透明液體，即可使用。
FaSSGF (SGF)是模擬胃液，其如下製備：(1) 稱量0.2 g氯化鈉，加入90 mL純淨水並混合均勻，然後用1N鹽酸調節pH＝1.8，用純淨水定容至100mL，靜置至室溫；(2) 取50 mL在上述(1)中配置好的緩衝液，加入0.006g的FaSSIF/FeSSIF/FaSSGF市售粉末(Biorelevant.com)，攪拌直至溶解，用在(1)中配製好的緩衝液定容至100 mL。將配製的緩衝液放置室溫，靜置兩小時後觀察緩衝液為透明液體，即可使用。
測定鹽酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I和化合物I的晶型A在FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF這三種生物媒介中的溶解度。三種鹽的晶型和游離態的化合物I的晶型A在這些生物介質中的動態溶解度測試結果如下表4所示。 表4
類型 生物 介質 溶解度（mg/mL） 24 h後剩餘固體的XRPD圖譜的變化
0.5 h 2 h 24 h
化合物I的晶型A FaSSIF 5.86 5.78 5.76 無
FeSSIF 29.60 28.52 28.07 無
FaSSGF 1.75 1.72 1.85 無
乙醇胺鹽的晶型I FaSSIF N/A N/A ＞294.60 無固體
FeSSIF N/A N/A ＞323.22 無固體
FaSSGF N/A N/A ＞273.41 無固體
對甲苯磺酸鹽的晶型I FaSSIF 2.11 2.14 1.85 有
FeSSIF 8.70 8.43 7.98 有
FaSSGF 1.36 1.41 1.42 有
鹽酸鹽的晶型I FaSSIF 3.09 2.78 2.08 有
FeSSIF 18.98 19.36 18.99 有
FaSSGF 2.08 2.17 2.26 有
注：溶解度數值以游離態的化合物I計，根據游離態化合物I的標準曲線計算而得。
結果顯示，乙醇胺鹽的晶型I在3種生物介質中的溶解度均遠高於其他3種固體形態；同時由於溶解度過大，沒有剩餘固體可以進行XRPD表徵。XRPD和NMR結果顯示鹽酸鹽和對甲苯磺酸鹽在溶解度測試過程中均發生了歧化現象，兩種鹽在溶解度測試後均轉變為游離態。化合物I的晶型A在溶解度測試過程中沒有發生晶型變化。此外，所有鹽在FeSSIF中的溶解度均高於在FaSSIF和FaSSGF中的溶解度，這表明餐後給藥可能是有利的。
通過溶解度實驗發現，鹽酸鹽的晶型I、對甲苯磺酸鹽的晶型II、乙醇胺鹽的晶型I和游離態化合物I的晶型A在FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF中均同樣具有較好的溶解度，特別是乙醇胺鹽的晶型I，因而可在製備的製劑中具備相當的溶出優勢，有利於在施用過程中在不同的生物媒介條件下的溶出和生物利用。
除本文中描述的那些外，根據前述描述，本發明的多種修改也意圖落入所附申請專利範圍的範圍內。本申請中所引用的各參考文獻(包括所有專利、專利申請、期刊文章、書籍及任何其它公開)均以其整體援引加入本文。
圖1：化合物I的鹽酸鹽的晶型I的XRPD圖譜。 圖2：化合物I的鹽酸鹽的晶型I的熱重量分析(TGA)圖譜和差示掃描量熱(DSC)圖譜。 圖3：化合物I的鹽酸鹽的晶型I與化合物I的晶型A的 1H NMR圖譜。 圖4：化合物I的鹽酸鹽的晶型I在動態水分吸附(DVS)測試前後的XRPD圖譜。 圖5：化合物I的鹽酸鹽的晶型I的PLM圖像。 圖6：化合物I的硫酸鹽的晶型I的XRPD圖譜。 圖7：化合物I的硫酸鹽的晶型I的TGA和DSC圖譜。 圖8：化合物I的硫酸鹽的晶型I與化合物I的晶型A的 1H NMR圖譜。 圖9：化合物I的甲磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜。 圖10：化合物I的甲磺酸鹽的晶型I的TGA和DSC圖譜。 圖11：化合物I的甲磺酸鹽的晶型I與化合物I的晶型A的 1H NMR圖譜。 圖12：化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜。 圖13：化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型I的TGA和DSC圖譜。 圖14：化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型II的XRPD圖譜。 圖15：化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型II的TGA和DSC圖譜。 圖16：化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型II與化合物I的晶型A的 1H NMR圖譜。 圖17：化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型II在DVS測試前後的XRPD圖譜。 圖18：化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型II的PLM圖像。 圖19：化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型III的XRPD圖譜。 圖20：化合物I的鈉鹽的晶型I的XRPD圖譜。 圖21：化合物I的鈉鹽的晶型I的TGA和DSC圖譜。 圖22：化合物I的鈉鹽的晶型II的XRPD圖譜。 圖23：化合物I的鈉鹽的晶型II的TGA和DSC圖譜。 圖24：化合物I的鈉鹽的晶型II與化合物I的晶型A的 1H NMR圖譜。 圖25：化合物I的乙醇胺鹽的晶型I的XRPD圖譜。 圖26：化合物I的乙醇胺鹽的晶型I的TGA和DSC圖譜。 圖27：化合物I的乙醇胺鹽的晶型I與化合物I的晶型A的 1H NMR圖譜。 圖28：化合物I的乙醇胺鹽的晶型I在DVS測試前後的XRPD圖譜。 圖29：化合物I的乙醇胺鹽的晶型I的PLM圖像。 圖30：化合物I的晶型A的XRPD圖譜。 圖31：化合物I的晶型A的TGA和DSC圖譜。 圖32：化合物I的晶型A的 1H NMR圖譜。 圖33：化合物I的晶型A的PLM圖像。

Claims (20)

  1. 一種具有下式的化合物I的鹽酸鹽的晶型I： 其特徵在於所述鹽酸鹽的晶型I的X射線粉末衍射(XRPD)圖譜包括在約7.6±0.2°、20.4±0.2°、22.5±0.2°及/或26.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約19.6±0.2°、22.1±0.2°、26.2±0.2°、30.8±0.2°及/或31.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約7.4±0.2°、12.8±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.0±0.2°、21.0±0.2°、21.4±0.2°、22.9±0.2°、23.6±0.2°、24.4±0.2°、25.3±0.2°、27.1±0.2°、27.4±0.2°、28.2±0.2°、29.1±0.2°、33.5±0.2°及/或40.4±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述鹽酸鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖1所示，更進一步較佳如圖1所示。
  2. 一種具有下式的化合物I的硫酸鹽的晶型I： 其特徵在於所述硫酸鹽的晶型I的XRPD圖譜包括在約14.9±0.2°、20.9±0.2°、23.2±0.2°、27.9±0.2°及/或30.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約7.3±0.2°、21.8±0.2°、22.1±0.2°、22.5±0.2°及/或27.4±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約5.9±0.2°、8.0±0.2°、10.2±0.2°、10.6±0.2°、11.4±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、19.4±0.2°、19.9±0.2°、20.1±0.2°、21.3±0.2°、23.7±0.2°、24.4±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、26.2±0.2°、27.0±0.2°、28.4±0.2°、28.9±0.2°、29.5±0.2°、29.7±0.2°及/或35.1±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述硫酸鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖6所示，更進一步較佳如圖6所示。
  3. 一種具有下式的化合物I的甲磺酸鹽的晶型I： 其特徵在於所述甲磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜包括在約4.2±0.2°、20.9±0.2°、21.9±0.2°、22.0±0.2°及/或27.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約14.8±0.2°、22.5±0.2°、23.2±0.2°、27.2±0.2°及/或30.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約7.3±0.2°、8.0±0.2°、10.2±0.2°、17.2±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、20.2±0.2°、21.4±0.2°、23.6±0.2°、24.6±0.2°、25.1±0.2°、26.1±0.2°、26.8±0.2°、28.3±0.2°、28.9±0.2°、29.4±0.2°、29.5±0.2°、29.9±0.2°、34.0±0.2°及/或41.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述甲磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖9所示，更進一步較佳如圖9所示。
  4. 一種具有下式的化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型I： 其特徵在於所述對甲苯磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜包括在約5.6±0.2°、15.1±0.2°、16.7±0.2°、17.0±0.2°及/或22.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約19.9±0.2°、21.4±0.2°、25.8±0.2°及/或27.1±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約7.9±0.2°、10.6±0.2°、11.3±0.2°、12.4±0.2°、14.0±0.2°、15.6±0.2°、16.0±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、20.4±0.2°、21.6±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、24.5±0.2°、25.2±0.2°、28.8±0.2°、31.6±0.2°、34.7±0.2°及/或43.6±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述對甲苯磺酸鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖12所示，更進一步較佳如圖12所示。
  5. 一種具有下式的化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型II： 其特徵在於所述對甲苯磺酸鹽的晶型II的XRPD圖譜包括在約4.9±0.2°、5.7±0.2°、15.2±0.2°、17.1±0.2°及/或22.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約11.4±0.2°、17.4±0.2°、20.3±0.2°、21.4±0.2°及/或28.7±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約8.0±0.2°、12.5±0.2°、16.8±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.7±0.2°、24.6±0.2°、29.9±0.2°、30.6±0.2°、31.7±0.2°及/或40.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述對甲苯磺酸鹽的晶型II的XRPD圖譜基本上如圖14所示，更進一步較佳如圖14所示。
  6. 一種具有下式的化合物I的鈉鹽的晶型I， 其特徵在於所述鈉鹽的晶型I的XRPD圖譜包括在約8.8±0.2°、17.9±0.2°、27.1±0.2°及/或26.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約16.8±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、28.0±0.2°及/或30.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約12.5±0.2°、19.1±0.2°、20.0±0.2°、24.7±0.2°、25.2±0.2°、27.6±0.2°、31.6±0.2°、32.2±0.2°及/或36.0±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述鈉鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖20所示，更進一步較佳如圖20所示。
  7. 一種具有下式的化合物I的鈉鹽的晶型II： 其特徵在於所述鈉鹽的晶型II的XRPD圖譜包括在約12.2±0.2°、14.2±0.2°、18.8±0.2°及/或23.3±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約7.0±0.2°、17.9±0.2°、33.2±0.2°、21.8±0.2°及/或22.6±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約16.2±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、20.2±0.2°、21.3±0.2°、24.0±0.2°、24.5±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°、27.9±0.2°、28.4±0.2°、28.7±0.2°、29.3±0.2°、30.1±0.2°、30.7±0.2°、33.0±0.2°及/或40.3±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述鈉鹽的晶型II的XRPD圖譜基本上如圖22所示，更進一步較佳如圖22所示。
  8. 一種具有下式的化合物I的乙醇胺鹽的晶型I： 其特徵在於所述乙醇胺鹽的晶型I的XRPD圖譜包括在約10.2±0.2°、18.8±0.2°、23.6±0.2°及/或28.2±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約9.9±0.2°、20.0±0.2°、22.8±0.2°、24.5±0.2°及/或29.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約14.0±0.2°、14.7±0.2°、18.0±0.2°、19.1±0.2°、20.6±0.2°、20.8±0.2°、22.2±0.2°、24.9±0.2°、25.2±0.2°、26.6±0.2°、28.8±0.2°、34.8±0.2°及/或35.9±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述乙醇胺鹽的晶型I的XRPD圖譜基本上如圖25所示，更進一步較佳如圖25所示。
  9. 一種化合物I的晶型A： 其特徵在於所述晶型A的XRPD圖譜包括在約6.7±0.2°、18.2±0.2°、27.4±0.2°及/或28.2±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，較佳還包括在約16.9±0.2°、20.2±0.2°、20.7±0.2°、21.0±0.2°及/或21.8±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰，更佳還包括在約14.0±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、19.1±0.2°、19.7±0.2°、20.5±0.2°、22.4±0.2°、23.1±0.2°、24.4±0.2°、24.8±0.2°、26.9±0.2°、28.5±0.2°、29.2±0.2°、30.6±0.2°、30.8±0.2°、32.8±0.2°、33.5±0.2°、34.2±0.2°、41.2±0.2°及/或43.5±0.2°的衍射角(2θ)處的衍射峰； 進一步較佳地，所述晶型A的XRPD圖譜基本上如圖30所示，更進一步較佳如圖30所示； 更進一步較佳地，所述晶型A不是溶劑合物，更佳地為無水物。
  10. 一種製備如請求項1所述的鹽酸鹽的晶型I之方法，其特徵在於所述方法包括： (1) 提供化合物I（包括化合物I的晶型A）在適當的溶劑(包括但不限於乙酸乙酯）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入含有2倍當量或過量的氯化氫的溶液（其中溶劑包括但不限於水、乙酸乙酯）並攪拌，在化合物I完全轉化成鹽酸鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述鹽酸鹽的晶型I。
  11. 一種製備如請求項2所述的硫酸鹽的晶型I之方法，其特徵在於所述方法包括： (1) 提供化合物I（包括化合物I的晶型A）在適當的溶劑(包括但不限於乙酸乙酯）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入含有2倍當量或過量的硫酸的溶液（其中溶劑包括但不限於水）並攪拌，在化合物I完全轉化成硫酸鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述硫酸鹽的晶型I。
  12. 一種製備如請求項3所述的甲磺酸鹽的晶型I之方法，其特徵在於所述方法包括： (1) 提供化合物I（包括化合物I的晶型A）在適當的溶劑(包括但不限於四氫呋喃）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的甲磺酸並攪拌，在化合物I完全轉化成甲磺酸鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述甲磺酸鹽的晶型I。
  13. 一種製備如請求項4所述的對甲苯磺酸鹽的晶型I之方法，其特徵在於所述方法包括： (1) 提供化合物I（包括化合物I的晶型A）在適當的溶劑(包括但不限於四氫呋喃）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的對甲苯磺酸並攪拌，在化合物I完全轉化成對甲苯磺酸鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述對甲苯磺酸鹽的晶型I。
  14. 一種製備如請求項5所述的對甲苯磺酸鹽的晶型II之方法，其特徵在於所述方法包括： (1) 提供化合物I（包括化合物I的晶型A）在適當的溶劑(包括但不限於四氫呋喃）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的對甲苯磺酸並攪拌，在化合物I完全轉化成對甲苯磺酸鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述對甲苯磺酸鹽的晶型II。
  15. 一種製備如請求項6所述的鈉鹽的晶型I之方法，其特徵在於所述方法包括： (1) 提供化合物I（包括化合物I的晶型A）在適當的溶劑(包括但不限於乙酸乙酯）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的氫氧化鈉並攪拌，在化合物I完全轉化成鈉鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述鈉鹽的晶型I。
  16. 一種製備如請求項7所述的鈉鹽的晶型II之方法，其特徵在於所述方法包括： (1) 提供化合物I（包括化合物I的晶型A）在適當的溶劑(包括但不限於四氫呋喃）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的異辛酸鈉或其他鹼性的鈉試劑並攪拌，在化合物I完全轉化成鈉鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述鈉鹽的晶型II。
  17. 一種製備如請求項8所述的乙醇胺鹽的晶型I之方法，其特徵在於所述方法包括： (1) 提供化合物I（包括化合物I的晶型A）在適當的溶劑(包括但不限於甲醇、四氫呋喃和乙酸乙酯）中的混懸液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； (2) 向所述混懸液中加入2倍當量或過量的乙醇胺並攪拌，在化合物I完全轉化成乙醇胺鹽後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述乙醇胺鹽的晶型I。
  18. 一種製備如請求項9所述的化合物I的晶型A之方法，其特徵在於，所述方法包括： a1) 提供化合物I在適當的溶劑中的懸浮液，較佳地化合物I在所述懸浮液中的含量為約1-200 mg/ml； a2) 在室溫下攪拌所述懸浮液足夠的時間，然後進行固液分離，乾燥所得的固體，得到所述晶型A； 較佳地，其中所述適當的溶劑選自DMF、DMSO、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲酸乙酯、甲酸丁酯、正庚烷、環己烷、二氧六環、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、水、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃及其混合物；及/或 較佳地，其中在步驟a2)中，所述在室溫下攪拌持續約3-7天；或者 所述方法包括： b1)     將化合物I加入良溶劑中，然後加入適當的鹼，在固體溶清後過濾； b2)     向步驟b1)中得到濾液中加入適當的酸，析出固體，得到所述晶型A； 較佳地，其中所述良溶劑為水、異丙醚、正庚烷或甲苯；及/或 較佳地，其中所述鹼為乙醇胺；及/或 較佳地，其中所述酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
  19. 一種藥物組合物，其包含有效量的選自如請求項1所述的化合物I的鹽酸鹽的晶型I、如請求項2所述的化合物I的硫酸鹽的晶型I、如請求項3所述的化合物I的甲磺酸鹽的晶型I、如請求項4所述的化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型I、如請求項5所述的化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型II、如請求項6所述的化合物I的鈉鹽的晶型I、如請求項7所述的化合物I的鈉鹽的晶型II、如請求項8所述的化合物I的乙醇胺鹽的晶型I及如請求項9所述的化合物I的晶型A中的任一種，以及 一種或多種藥學上可接受的載體。
  20. 一種如請求項1所述的化合物I的鹽酸鹽的晶型I、如請求項2所述的化合物I的硫酸鹽的晶型I、如請求項3所述的化合物I的甲磺酸鹽的晶型I、如請求項4所述的化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型I、如請求項5所述的化合物I的對甲苯磺酸鹽的晶型II、如請求項6所述的化合物I的鈉鹽的晶型I、如請求項7所述的化合物I的鈉鹽的晶型II、如請求項8所述的化合物I的乙醇胺鹽的晶型I、如請求項9所述的化合物I的晶型A、或如請求項19所述的藥物組合物在製備用於腎功能監測的藥物中之用途，其中所述腎功能監測是GFR監測，特別是即時GFR監測。
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