TWI815472B - 一種激酶抑制劑的鹽晶型和自由鹼晶型 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種激酶抑制劑的鹽晶型和自由鹼晶型。具體地，本發明提供了如式I所示的化合物與不同的酸形成的鹽晶型，以及其游離鹼晶型。

Description

一種激酶抑制劑的鹽晶型和自由鹼晶型
本發明涉及藥物化學領域，尤其涉及化合物的鹽晶型和自由鹼晶型及其製備方法。
惡性腫瘤的發生、發展是一個複雜的過程，傳統的治療藥物主要分烷化劑、抗代謝類藥物、天然產物和抗生素等幾類，這幾類藥物的缺點是療效不明顯，毒副作用大。目前小分子激酶抑制劑作為潛在的癌症療法，是一個讓人感興趣的領域。蛋白激酶是一種催化劑，在細胞生物學和生物化學的幾乎每個方面都發揮著關鍵作用。這些酶產生訊號模組，調控細胞週期進展、增殖、程序性細胞死亡(凋亡)、細胞骨架功能、運動、分化、發育、轉錄和翻譯。蛋白激酶的作用眾多，對它們進行仔細的調控是至關重要的，因為異常的活動可能引發癌症、心血管疾病、炎症以及神經紊亂。蛋白激酶的失調、過表現和突變在人類疾病的發病機制中起著因果作用，因此這些酶是有吸引力的藥物靶點。具有蛋白質酪胺酸激酶(PTKs)活性的生長因子受體被稱為受體酪胺酸激酶。蛋白受體酪胺酸激酶是一類受到嚴格調控的酶，家族中不同成員的異常啟動是癌症的標誌之一。FLT3與KIT、FMS、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等受體同屬於受體酪胺酸激酶家族，這些受體在造血調節中發揮著重要作用。
FLT3(FMS樣酪胺酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase-3))是表現在造血幹細胞上的特異性細胞因子受體，具有調節造血幹祖細胞生存及生長、樹突狀細胞成熟、維持調節性T細胞穩態等作用。FLT3突變的高發生率及不良預後提示其可作為AML治療的重要靶點。
綜上所述，本領域迫切需要開發新型的FLT3激酶抑制劑。
本發明的目的是提供式I化合物的鹽晶型和自由鹼晶型，以滿足藥物研究和開發的需要。
本發明的第一方面，提供了一種式I化合物的晶型， I 所述的晶型選自下組： 式I化合物與對苯甲磺酸形成的鹽晶型I-A、I-B、I-C； 式I化合物與富馬酸形成的鹽晶型II-A、II-B、II-C； 式I化合物與甲磺酸形成的鹽晶型III-A、III-B、III-C； 式I化合物與磷酸形成的鹽晶型IV-A； 式I化合物與馬來酸形成的鹽晶型V-A、V-B； 式I化合物與檸檬酸形成的鹽晶型VI-A； 式I化合物與蘋果酸形成的鹽晶型VII-A； 式I化合物與水楊酸形成的鹽晶型VIII-A、VIII-B、VIII-C； 式I化合物與鹽酸形成的鹽晶型IX-A、IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F； 或者所述的晶型為選自下組的自由鹼晶型：Form A、Form B、Form C、Form D、Form E、Form F、Form G、Form H、Form I、Form J、Form K、Form L、Form M、Form N、Form O、Form P、Form Q、Form R、Form S、Form T。
在另一優選例中，所述的晶型為自由鹼晶型Form B，且所述的自由鹼晶型Form B具有以下X-射線粉末衍射特徵峰：19.31°±0.2°、23.059°±0.2°、25.888°±0.2°、12.805°±0.2°、17.188°±0.2°。
在另一優選例中，所述的晶型為自由鹼晶型Form B，且所述的自由鹼晶型Form B還任選地具有一個或多個（如2個、3個、5個、8個或10個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：14.464°±0.2°、20.6°±0.2°、18.446°±0.2°、6.337°±0.2°、29.3°±0.2°、16.155°±0.2°、8.937°±0.2°、9.29°±0.2°、23.545°±0.2°、32.361°±0.2°、23.932°±0.2°、10.227°±0.2°、39.324°±0.2°、15.042°±0.2°、26.791°±0.2°、30.37°±0.2°、21.132°±0.2°、24.448°±0.2°、27.831°±0.2°、36.599°±0.2°。
在另一優選例中，所述的晶型的DSC圖譜在115-120℃和225-230℃位置存在2個吸熱峰。
在另一優選例中，所述的晶型的DSC圖譜第一吸熱峰熱焓值為63.092 J/g；且所述的晶型的DSC圖譜第二吸熱峰熱焓值為76.592 J/g。
在另一優選例中，所述的晶型為自由鹼晶型Form T，且所述的自由鹼晶型Form T具有以下X-射線粉末衍射特徵峰：20.644°±0.2°、17.233°±0.2°、23.479°±0.2°、15.867°±0.2°、20.091°±0.2°。
在另一優選例中，所述的晶型還任選地具有一個或多個（如2個、3個、5個、8個或10個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：15.505°±0.2°、26.036°±0.2°、19.457°±0.2°、14.223°±0.2°、25.043°±0.2°、16.205°±0.2°、23.143°±0.2°、11.843°±0.2°、9.973°±0.2°、14.944°±0.2°、18.921°±0.2°、26.36°±0.2°、8.858°±0.2°、17.69°±0.2°、22.069°±0.2°、12.867°±0.2°、18.428°±0.2°、5.403°±0.2°、26.675°±0.2°、10.788°±0.2°、22.412°±0.2°、27.533°±0.2°、24.211°±0.2°、32.856°±0.2°、12.351°±0.2°、27.321°±0.2°、40.066°±0.2°、35.91°±0.2°、29.079°±0.2°、31.878°±0.2°、36.087°±0.2°、37.559°±0.2°、21.598°±0.2°、28.468°±0.2°、11.168°±0.2°、34.799°±0.2°、40.437°±0.2°、30.249°±0.2°、33.551°±0.2°、34.06°±0.2°、7.753°±0.2°、30.809°±0.2°、35.509°±0.2°、38.988°±0.2°、29.487°±0.2°、38.282°±0.2°。
在另一優選例中，所述的自由鹼晶型Form T的DSC圖譜在90-95℃、115-120℃和220-225℃位置存在3個吸熱峰。
在另一優選例中，所述的晶型的DSC圖譜第一吸熱峰熱焓值50.223 J/g；且所述的晶型的DSC圖譜第二吸熱峰熱焓值為51.492 J/g；且所述的晶型的DSC圖譜第三吸熱峰熱焓值為80.538 J/g。
在另一優選例中，所述的晶型為選自下組的晶型： 所述的晶型為鹽晶型I-A，且所述的鹽晶型I-A的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 22.558°±0.2°、6.153°±0.2°、6.365°±0.2°、11.62°±0.2°、23.392°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型I-B，且所述的鹽晶型I-B的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 6.349°±0.2°、18.611°±0.2°、20.111°±0.2°、19.354°±0.2°、19.659°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型I-C，且所述的鹽晶型I-C的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 6.156°±0.2°、19.228°±0.2°、6.348°±0.2°、18.607°±0.2°、24.203°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型II-A，且所述的鹽晶型II-A的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：7.068°±0.2°、22.629°±0.2°、21.298°±0.2°、18.108°±0.2°、19.312°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型II-B，且所述的鹽晶型II-B的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.639°±0.2°、8.057°±0.2°、12.303°±0.2°、5.666°±0.2°、18.977°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型II-C，且所述的鹽晶型II-C的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.482°±0.2°、9.03°±0.2°、7.668°±0.2°、18.149°±0.2°、7.162°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型III-A，且所述的鹽晶型III-A的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：9.199°±0.2°、4.609°±0.2°、23.106°±0.2°、18.031°±0.2°、13.798°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型III-B，且所述的鹽晶型III-B的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：16.693°±0.2°、22.437°±0.2°、22.187°±0.2°、14.045°±0.2°、8.936°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型III-C，且所述的鹽晶型III-C的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：19.533°±0.2°、24.465°±0.2°、17.496°±0.2°、9.057°±0.2°、9.74°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IV-A，且所述的鹽晶型IV-A的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：21.594°±0.2°、12.749°±0.2°、23.759°±0.2°、19.944°±0.2°、27.501°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型V-A，且所述的鹽晶型V-A的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：19.511°±0.2°、8.538°±0.2°、26.084°±0.2°、12.999°±0.2°、23.284°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型V-B，且所述的鹽晶型V-B的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.48°±0.2°、18.654°±0.2°、17.31°±0.2°、10.05°±0.2°、19.992°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型VI-A，且所述的鹽晶型VI-A的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：17.502°±0.2°、8.712°±0.2°、17.012°±0.2°、7.854°±0.2°、20.072°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型VII-A，且所述的鹽晶型VII-A的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.102°±0.2°、17.149°±0.2°、14.246°±0.2°、19.119°±0.2°、22.613°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型VIII-A，且所述的鹽晶型VIII-A的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：3.834°±0.2°、4.282°±0.2°、7.593°±0.2°、21.198°±0.2°、16.946°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型VIII-B，且所述的鹽晶型VIII-B的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：23.438°±0.2°、14.857°±0.2°、15.021°±0.2°、24.138°±0.2°、20.337°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型VIII-C，且所述的鹽晶型VIII-C的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：8.752°±0.2°、19.298°±0.2°、16.631°±0.2°、17.601°±0.2°、25.289°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-A，且所述的鹽晶型IX-A的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：17.395°±0.2°、21.697°±0.2°、14.43°±0.2°、13.765°±0.2°、22.166°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-B，且所述的鹽晶型IX-B的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.835°±0.2°、13.293°±0.2°、17.98°±0.2°、23.877°±0.2°、21.622°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-C，且所述的鹽晶型IX-C的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.232°±0.2°、18.948°±0.2°、23.486°±0.2°、15.549°±0.2°、19.362°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-D，且所述的鹽晶型IX-D的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：18.88°±0.2°、22.356°±0.2°、15.398°±0.2°、21.954°±0.2°、9.411°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-E，且所述的鹽晶型IX-E的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.072°±0.2°、17.415°±0.2°、18.438°±0.2°、18.002°±0.2°、11.596°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-F，且所述的鹽晶型IX-F的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 19.477°±0.2°、23.233°±0.2°、16.372°±0.2°、26.063°±0.2°、21.02°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form A，且所述的自由鹼晶型Form A的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 20.536°±0.2°、16.957°±0.2°、15.689°±0.2°、19.34°±0.2°、9.858°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form C，且所述的自由鹼晶型Form C的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.503°±0.2°、18.54°±0.2°、17.404°±0.2°、16.871°±0.2°、16.214°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form D，且所述的自由鹼晶型Form D的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.722°±0.2°、14.963°±0.2°、6.586°±0.2°、12.967°±0.2°、17.286°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form E，且所述的自由鹼晶型Form E的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：8.559°±0.2°、13.753°±0.2°、20.533°±0.2°、12.913°±0.2°、6.776°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form F，且所述的自由鹼晶型Form F的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：19.324°±0.2°、25.949°±0.2°、12.82°±0.2°、8.952°±0.2°、6.36°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form G，且所述的自由鹼晶型Form G的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：8.228°±0.2°、19.529°±0.2°、16.987°±0.2°、5.253°±0.2°、24.365°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form H，且所述的自由鹼晶型Form H的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：19.327°±0.2°、23.084°±0.2°、25.903°±0.2°、12.823°±0.2°、19.18°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form I，且所述的自由鹼晶型Form I的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.011°±0.2°、20.226°±0.2°、20.986°±0.2°、13.416°±0.2°、13.033°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form J，且所述的自由鹼晶型Form J的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：6.403°±0.2°、21.406°±0.2°、11.755°±0.2°、21.045°±0.2°、17.314°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form K，且所述的自由鹼晶型Form K的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：19.314°±0.2°、23.064°±0.2°、5.637°±0.2°、11.396°±0.2°、17.197°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form L，且所述的自由鹼晶型Form L的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 21.963°±0.2°、22.518°±0.2°、20.943°±0.2°、19.12°±0.2°、16.382°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form M，且所述的自由鹼晶型Form M的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 20.09°±0.2°、15.616°±0.2°、20.566°±0.2°、9.241°±0.2°、16.989°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form N，且所述的自由鹼晶型Form N的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.569°±0.2°、16.952°±0.2°、19.507°±0.2°、16.069°±0.2°、7.91°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form O，且所述的自由鹼晶型Form O的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：21.72°±0.2°、18.877°±0.2°、17.769°±0.2°、16.511°±0.2°、20.049°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form P，且所述的自由鹼晶型Form P的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：8.249°±0.2°、16.791°±0.2°、15.796°±0.2°、19.798°±0.2°、22.14°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form Q，且所述的自由鹼晶型Form Q的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：8.114°±0.2°、19.767°±0.2°、22.837°±0.2°、12.949°±0.2°、21.397°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form R，且所述的自由鹼晶型Form R的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.248°±0.2°、12.339°±0.2°、19.597°±0.2°、22.748°±0.2°、17.034°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form S，且所述的自由鹼晶型Form S的X‑射線粉末衍射圖包括2個或2個以上（3個、4個或5個）選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：5.388°±0.2°、18.299°±0.2°、10.892°±0.2°、16.589°±0.2°、20.774°±0.2°。
在另一優選例中，所述的晶型為選自下組的晶型(其中，“具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰”指所述的晶型具有5個或5個以上，如6、7、8、9、10、12、15或20個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰）： 所述的晶型為鹽晶型I-A，且所述的鹽晶型I-A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：24.186°±0.2°、19.235°±0.2°、17.135°±0.2°、16.848°±0.2°、12.786°±0.2°、24.743°±0.2°、17.992°±0.2°、18.56°±0.2°、12.375°±0.2°、5.584°±0.2°、10.978°±0.2°、21.829°±0.2°、28.451°±0.2°、21.034°±0.2°、19.832°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型I-B，且所述的鹽晶型I-B還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：24.741°±0.2°、13.702°±0.2°、23.493°±0.2°、12.931°±0.2°、18.012°±0.2°、23.206°±0.2°、12.482°±0.2°、27.48°±0.2°、23.009°±0.2°、24.5°±0.2°、14.085°±0.2°、12.002°±0.2°、26.106°±0.2°、20.379°±0.2°、10.064°±0.2°、22.71°±0.2°、25.653°±0.2°、24.151°±0.2°、8.967°±0.2°、11.06°±0.2°、6.56°±0.2°、17.675°±0.2°、20.886°±0.2°、15.52°±0.2°、9.39°±0.2°、30.381°±0.2°、28.579°±0.2°、5.902°±0.2°、29.863°±0.2°、22.001°±0.2°、21.463°±0.2°、16.3°±0.2°、26.746°±0.2°、32.347°±0.2°、35.995°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型I-C，且所述的鹽晶型I-C還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：12.443°±0.2°、22.553°±0.2°、11.588°±0.2°、12.764°±0.2°、23.357°±0.2°、10.93°±0.2°、14.126°±0.2°、16.8°±0.2°、20.219°±0.2°、18.114°±0.2°、9.22°±0.2°、17.146°±0.2°、10.033°±0.2°、21.797°±0.2°、26.531°±0.2°、20.676°±0.2°、16.128°±0.2°、21.078°±0.2°、15.292°±0.2°、37.716°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型II-A，且所述的鹽晶型II-A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 20.504°±0.2°、6.404°±0.2°、22.168°±0.2°、24.809°±0.2°、8.079°±0.2°、12.049°±0.2°、7.599°±0.2°、14.156°±0.2°、28.701°±0.2°、19.947°±0.2°、25.28°±0.2°、8.973°±0.2°、16.494°±0.2°、12.411°±0.2°、11.643°±0.2°、27.741°±0.2°、12.804°±0.2°、32.311°±0.2°、26.183°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型II-B，且所述的鹽晶型II-B還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.904°±0.2°、9.02°±0.2°、14.963°±0.2°、16.106°±0.2°、18.159°±0.2°、4.093°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型II-C，且所述的鹽晶型II-C還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：11.704°±0.2°、16.564°±0.2°、8.665°±0.2°、19.939°±0.2°、27.791°±0.2°、20.587°±0.2°、12.603°±0.2°、15.285°±0.2°、16.911°±0.2°、19.336°±0.2°、18.563°±0.2°、26.158°±0.2°、9.711°±0.2°、25.703°±0.2°、23.442°±0.2°、14.203°±0.2°、24.9°±0.2°、28.92°±0.2°、31.336°±0.2°、13.62°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型III-A，且所述的鹽晶型III-A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：16.97°±0.2°、18.427°±0.2°、24.243°±0.2°、20.545°±0.2°、20.124°±0.2°、21.289°±0.2°、14.368°±0.2°、25.954°±0.2°、21.976°±0.2°、30.329°±0.2°、28.621°±0.2°、10.253°±0.2°、27.03°±0.2°、32.555°±0.2°、16.261°±0.2°、30.07°±0.2°、28.953°±0.2°、19.523°±0.2°、15.063°±0.2°、27.784°±0.2°、31.627°±0.2°、41.318°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型III-B，且所述的鹽晶型III-B還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.243°±0.2°、23.628°±0.2°、24.494°±0.2°、19.827°±0.2°、18.705°±0.2°、23.096°±0.2°、21.151°±0.2°、29.191°±0.2°、11.507°±0.2°、10.076°±0.2°、7.053°±0.2°、30.258°±0.2°、17.86°±0.2°、25.239°±0.2°、4.442°±0.2°、21.562°±0.2°、15.847°±0.2°、7.435°±0.2°、13.474°±0.2°、26.342°±0.2°、19.309°±0.2°、28.778°±0.2°、27.626°±0.2°、38.331°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型III-C，且所述的鹽晶型III-C還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰:21.36°±0.2°、22.78°±0.2°、15.371°±0.2°、28.275°±0.2°、26.74°±0.2°、31.615°±0.2°、29.332°±0.2°、4.507°±0.2°、22.485°±0.2°、17.935°±0.2°、16.759°±0.2°、18.25°±0.2°、18.746°±0.2°、25.926°±0.2°、12.932°±0.2°、10.125°±0.2°、15.807°±0.2°、23.727°±0.2°、34.512°±0.2°、4.866°±0.2°、20.415°±0.2°、14.639°±0.2°、39.286°±0.2°、11.223°±0.2°、30.33°±0.2°、35.619°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IV-A，且所述的鹽晶型IV-A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.271°±0.2°、24.681°±0.2°、20.389°±0.2°、7.866°±0.2°、18.339°±0.2°、25.842°±0.2°、9.546°±0.2°、19.184°±0.2°、16.168°±0.2°、32.892°±0.2°、17.538°±0.2°、18.625°±0.2°、21.014°±0.2°、30.816°±0.2°、17.09°±0.2°、23.137°±0.2°、30.574°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型V-A，且所述的鹽晶型V-A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：17.104°±0.2°、4.31°±0.2°、17.374°±0.2°、14.939°±0.2°、21.4°±0.2°、29.51°±0.2°、6.319°±0.2°、10.728°±0.2°、6.524°±0.2°、30.089°±0.2°、27.924°±0.2°、18.693°±0.2°、7.084°±0.2°、32.535°±0.2°、25.051°±0.2°、14.103°±0.2°、20.847°±0.2°、20.158°±0.2°、39.538°±0.2°、30.432°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型V-B，且所述的鹽晶型V-B還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：11.711°±0.2°、18.356°±0.2°、15.916°±0.2°、9.279°±0.2°、26.763°±0.2°、8.67°±0.2°、13.883°±0.2°、8.292°±0.2°、12.729°±0.2°、26.159°±0.2°、20.643°±0.2°、14.695°±0.2°、21.578°±0.2°、23.761°±0.2°、32.047°±0.2°、25.1°±0.2°、4.659°±0.2°、15.563°±0.2°、29.532°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型VI-A，且所述的鹽晶型VI-A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 8.39°±0.2°、14.974°±0.2°、16.728°±0.2°、4.667°±0.2°、4.884°±0.2°、8.937°±0.2°、25.416°±0.2°、14.393°±0.2°、10.9°±0.2°、22.593°±0.2°、18.275°±0.2°、9.346°±0.2°、26.405°±0.2°、18.928°±0.2°、26.006°±0.2°、22.013°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型VII-A，且所述的鹽晶型VII-A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 11.58°±0.2°、14.468°±0.2°、20.398°±0.2°、13.667°±0.2°、25.16°±0.2°、18.032°±0.2°、21.293°±0.2°、20.145°±0.2°、14.952°±0.2°、12.439°±0.2°、13.387°±0.2°、23.299°±0.2°、25.584°±0.2°、9.577°±0.2°、21.067°±0.2°、26.73°±0.2°、27.7°±0.2°、18.511°±0.2°、7.514°±0.2°、28.217°±0.2°、16.773°±0.2°、19.824°±0.2°、33.282°±0.2°、39.237°±0.2°、15.864°±0.2°、34.927°±0.2°、37.048°±0.2°、30.018°±0.2°、29.501°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型VIII-A，且所述的鹽晶型VIII-A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：3.834°±0.2°、4.282°±0.2°、7.593°±0.2°、21.198°±0.2°、16.946°±0.2°、25.302°±0.2°、8.451°±0.2°、11.334°±0.2°、17.526°±0.2°、19.847°±0.2°、15.123°±0.2°、23.412°±0.2°、24.234°±0.2°、12.73°±0.2°、19.367°±0.2°、27.174°±0.2°、10.128°±0.2°、13.942°±0.2°、28.858°±0.2°、14.369°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型VIII-B，且所述的鹽晶型VIII-B還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰： 9.887°±0.2°、14.008°±0.2°、18.024°±0.2°、14.638°±0.2°、7.013°±0.2°、26.786°±0.2°、7.43°±0.2°、11.851°±0.2°、9.133°±0.2°、19.462°±0.2°、9.364°±0.2°、22.721°±0.2°、16.517°±0.2°、22.23°±0.2°、6.089°±0.2°、20.958°±0.2°、24.636°±0.2°、17.356°±0.2°、15.702°±0.2°、26.053°±0.2°、18.609°±0.2°、33.042°±0.2°、12.943°±0.2°、13.338°±0.2°、19.81°±0.2°、12.564°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型VIII-C，且所述的鹽晶型VIII-C還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：4.296°±0.2°、16.981°±0.2°、21.325°±0.2°、19.842°±0.2°、13.995°±0.2°、8.468°±0.2°、12.953°±0.2°、23.516°±0.2°、26.44°±0.2°、12.733°±0.2°、24.186°±0.2°、21.759°±0.2°、14.942°±0.2°、3.343°±0.2°、27.226°±0.2°、22.526°±0.2°、10.151°±0.2°、28.815°±0.2°、11.717°±0.2°、7.66°±0.2°、6.606°±0.2°、14.69°±0.2°、28.114°±0.2°、10.855°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-A，且所述的鹽晶型IX-A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：18.824°±0.2°、9.694°±0.2°、7.013°±0.2°、27.369°±0.2°、20.086°±0.2°、22.964°±0.2°、16.176°±0.2°、24.522°±0.2°、12.558°±0.2°、21.268°±0.2°、24.93°±0.2°、11.528°±0.2°、18.08°±0.2°、28.083°±0.2°、16.532°±0.2°、28.307°±0.2°、20.459°±0.2°、40.496°±0.2°、25.827°±0.2°、35.1°±0.2°、32.649°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-B，且所述的鹽晶型IX-B還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：11.265°±0.2°、24.592°±0.2°、14.698°±0.2°、6.767°±0.2°、6.283°±0.2°、24.307°±0.2°、12.566°±0.2°、17.252°±0.2°、21.169°±0.2°、22.434°±0.2°、15.562°±0.2°、8.826°±0.2°、19.852°±0.2°、26.598°±0.2°、25.069°±0.2°、22.904°±0.2°、14.075°±0.2°、14.285°±0.2°、20.468°±0.2°、25.677°±0.2°、27.967°±0.2°、10.209°±0.2°、16.935°±0.2°、27.314°±0.2°、13.651°±0.2°、19.027°±0.2°、9.608°±0.2°、16.506°±0.2°、31.547°±0.2°、26.026°±0.2°、28.35°±0.2°、29.367°±0.2°、34.221°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-C，且所述的鹽晶型IX-C還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：10.123°±0.2°、9.772°±0.2°、24.632°±0.2°、15.856°±0.2°、7.962°±0.2°、18.366°±0.2°、6.476°±0.2°、12.023°±0.2°、24.033°±0.2°、13.145°±0.2°、27.497°±0.2°、16.832°±0.2°、26.629°±0.2°、12.631°±0.2°、21.536°±0.2°、6.052°±0.2°、24.943°±0.2°、14.943°±0.2°、25.899°±0.2°、6.984°±0.2°、16.419°±0.2°、14.218°±0.2°、22.661°±0.2°、13.743°±0.2°、11.453°±0.2°、28.746°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-D，且所述的鹽晶型IX-D還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：19.966°±0.2°、14.067°±0.2°、24.809°±0.2°、25.866°±0.2°、8.338°±0.2°、17.595°±0.2°、28.502°±0.2°、27.737°±0.2°、13.596°±0.2°、11.512°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-E，且所述的鹽晶型IX-E還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：23.237°±0.2°、25.721°±0.2°、16.1°±0.2°、9.191°±0.2°、8.322°±0.2°、24.92°±0.2°、27.119°±0.2°、13.894°±0.2°、19.383°±0.2°、22.862°±0.2°、24.401°±0.2°、29.059°±0.2°、16.686°±0.2°、9.99°±0.2°、12.063°±0.2°、26.392°±0.2°、28.021°±0.2°、15.79°±0.2°、12.411°±0.2°、32.014°±0.2°、13.014°±0.2°、14.366°±0.2°、14.94°±0.2°、29.918°±0.2°； 所述的晶型為鹽晶型IX-F，且所述的鹽晶型IX-F還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.74°±0.2°、10.901°±0.2°、15.633°±0.2°、17.35°±0.2°、12.98°±0.2°、21.762°±0.2°、23.625°±0.2°、14.101°±0.2°、24.702°±0.2°、24.398°±0.2°、7.543°±0.2°、13.187°±0.2°、14.686°±0.2°、29.425°±0.2°、8.95°±0.2°、16.965°±0.2°、5.441°±0.2°、19.89°±0.2°、9.46°±0.2°、28.127°±0.2°、27.504°±0.2°、29.188°±0.2°、18.622°±0.2°、11.528°±0.2°、28.477°±0.2°、12.672°±0.2°、15.141°±0.2°、39.475°±0.2°、32.522°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form A，且所述的自由鹼晶型Form A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：11.738°±0.2°、15.33°±0.2°、16.072°±0.2°、19.858°±0.2°、14.126°±0.2°、8.676°±0.2°、23.15°±0.2°、12.77°±0.2°、14.805°±0.2°、25.859°±0.2°、18.855°±0.2°、5.29°±0.2°、18.263°±0.2°、8.445°±0.2°、10.682°±0.2°、21.863°±0.2°、26.213°±0.2°、24.796°±0.2°、12.323°±0.2°、28.899°±0.2°、26.538°±0.2°、31.755°±0.2°、7.602°±0.2°、32.581°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form C，且所述的自由鹼晶型Form C還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：11.736°±0.2°、15.654°±0.2°、22.017°±0.2°、19.347°±0.2°、22.166°±0.2°、8.954°±0.2°、9.835°±0.2°、19.874°±0.2°、18.853°±0.2°、23.06°±0.2°、25.8°±0.2°、18.129°±0.2°、14.094°±0.2°、28.368°±0.2°、14.724°±0.2°、8.601°±0.2°、15.353°±0.2°、12.754°±0.2°、24.977°±0.2°、11.035°±0.2°、24.57°±0.2°、5.254°±0.2°、8.395°±0.2°、14.996°±0.2°、12.273°±0.2°、27.18°±0.2°、40.473°±0.2°、23.782°±0.2°、32.539°±0.2°、41.542°±0.2°、31.819°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form D，且所述的自由鹼晶型Form D還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：10.025°±0.2°、25.554°±0.2°、19.364°±0.2°、8.401°±0.2°、11.974°±0.2°、19.86°±0.2°、8.191°±0.2°、13.312°±0.2°、14.52°±0.2°、25.035°±0.2°、24.033°±0.2°、26.213°±0.2°、16.529°±0.2°、23.323°±0.2°、26.933°±0.2°、15.982°±0.2°、18.898°±0.2°、17.711°±0.2°、7.882°±0.2°、21.949°±0.2°、32.042°±0.2°、22.526°±0.2°、33.893°±0.2°、27.981°±0.2°、32.821°±0.2°、41.062°±0.2°、11.008°±0.2°、27.218°±0.2°、33.206°±0.2°、39.812°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form E，且所述的自由鹼晶型Form E還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：18.511°±0.2°、13.521°±0.2°、15.128°±0.2°、11.724°±0.2°、4.23°±0.2°、24.687°±0.2°、21.235°±0.2°、16.27°±0.2°、17.677°±0.2°、23.693°±0.2°、20.014°±0.2°、15.483°±0.2°、16.887°±0.2°、7.482°±0.2°、22.342°±0.2°、24.031°±0.2°、9.838°±0.2°、18.137°±0.2°、22.826°±0.2°、19.427°±0.2°、35.733°±0.2°、41.301°±0.2°、39.689°±0.2°、30.603°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form F，且所述的自由鹼晶型Form F還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：39.352°±0.2°、23.083°±0.2°、17.224°±0.2°、16.746°±0.2°、20.632°±0.2°、9.31°±0.2°、18.407°±0.2°、17.04°±0.2°、14.49°±0.2°、16.186°±0.2°、32.354°±0.2°、33.337°±0.2°、35.404°±0.2°、10.229°±0.2°、18.753°±0.2°、30.373°±0.2°、36.679°±0.2°、8.413°±0.2°、15.142°±0.2°、17.446°±0.2°、17.87°±0.2°、18.054°±0.2°、23.348°±0.2°、23.658°±0.2°、24.109°±0.2°、25.216°±0.2°、26.831°±0.2°、28.946°±0.2°、29.351°±0.2°、32.555°±0.2°、33.903°±0.2°、38.715°±0.2°、38.9°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form G，且所述的自由鹼晶型Form G還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：21.414°±0.2°、22.713°±0.2°、15.917°±0.2°、8.418°±0.2°、18.689°±0.2°、19.376°±0.2°、23.137°±0.2°、23.553°±0.2°、9.86°±0.2°、15.116°±0.2°、20.615°±0.2°、22.229°±0.2°、15.462°±0.2°、11.505°±0.2°、28.21°±0.2°、12.367°±0.2°、25.112°±0.2°、24.068°±0.2°、13.687°±0.2°、25.59°±0.2°、10.954°±0.2°、29.506°±0.2°、27.964°±0.2°、13.981°±0.2°、26.905°±0.2°、33.657°±0.2°、34.776°±0.2°、26.667°±0.2°、14.35°±0.2°、36.659°±0.2°、17.671°±0.2°、30.615°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form H，且所述的自由鹼晶型Form H還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.628°±0.2°、17.222°±0.2°、14.497°±0.2°、16.169°±0.2°、8.961°±0.2°、17.01°±0.2°、18.425°±0.2°、9.229°±0.2°、5.278°±0.2°、16.826°±0.2°、29.316°±0.2°、10.67°±0.2°、23.972°±0.2°、15.318°±0.2°、15.698°±0.2°、23.639°±0.2°、26.846°±0.2°、6.353°±0.2°、14.113°±0.2°、15.054°±0.2°、9.854°±0.2°、11.773°±0.2°、24.476°±0.2°、24.963°±0.2°、10.241°±0.2°、13.111°±0.2°、8.699°±0.2°、39.333°±0.2°、19.862°±0.2°、21.147°±0.2°、25.584°±0.2°、26.519°±0.2°、32.396°±0.2°、26.134°±0.2°、27.909°±0.2°、14.765°±0.2°、18.846°±0.2°、21.522°±0.2°、3.68°±0.2°、24.769°±0.2°、28.977°±0.2°、30.354°±0.2°、25.208°±0.2°、30.091°±0.2°、38.922°±0.2°、27.214°±0.2°、20.272°±0.2°、21.902°±0.2°、35.705°±0.2°、36.765°±0.2°、38.715°±0.2°、37.543°±0.2°、8.435°±0.2°、28.386°±0.2°、7.593°±0.2°、17.851°±0.2°、31.755°±0.2°、30.955°±0.2°、31.366°±0.2°、34.492°±0.2°、34.827°±0.2°、40.054°±0.2°、40.438°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form I，且所述的自由鹼晶型Form I還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：17.029°±0.2°、14.962°±0.2°、19.141°±0.2°、22.563°±0.2°、22.769°±0.2°、11.299°±0.2°、16.466°±0.2°、5.593°±0.2°、26.548°±0.2°、8.231°±0.2°、25.139°±0.2°、6.617°±0.2°、15.768°±0.2°、23.72°±0.2°、15.292°±0.2°、23.975°±0.2°、18.006°±0.2°、21.324°±0.2°、24.849°±0.2°、24.623°±0.2°、40.591°±0.2°、26.263°±0.2°、27.121°±0.2°、27.369°±0.2°、18.441°±0.2°、19.907°±0.2°、10.011°±0.2°、14.558°±0.2°、28.997°±0.2°、23.286°±0.2°、9.288°±0.2°、14.109°±0.2°、29.31°±0.2°、32.007°±0.2°、30.722°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form J，且所述的自由鹼晶型Form J還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：9.63°±0.2°、9.118°±0.2°、5.655°±0.2°、8.351°±0.2°、16.869°±0.2°、15.439°±0.2°、9.895°±0.2°、16.151°±0.2°、19.388°±0.2°、12.415°±0.2°、19.789°±0.2°、25.318°±0.2°、13.448°±0.2°、10.481°±0.2°、18.763°±0.2°、11.187°±0.2°、14.2°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form K，且所述的自由鹼晶型Form K還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.625°±0.2°、22.089°±0.2°、14.482°±0.2°、25.895°±0.2°、18.418°±0.2°、12.808°±0.2°、9.272°±0.2°、8.948°±0.2°、16.154°±0.2°、21.14°±0.2°、20.21°±0.2°、16.539°±0.2°、22.61°±0.2°、18.109°±0.2°、29.288°±0.2°、7.931°±0.2°、23.92°±0.2°、19.98°±0.2°、15.512°±0.2°、8.35°±0.2°、26.836°±0.2°、15.867°±0.2°、23.606°±0.2°、26.668°±0.2°、24.888°±0.2°、32.296°±0.2°、29.096°±0.2°、10.215°±0.2°、11.757°±0.2°、24.467°±0.2°、15.029°±0.2°、39.238°±0.2°、28.325°±0.2°、27.845°±0.2°、40.494°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form L，且所述的自由鹼晶型Form L還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：16.978°±0.2°、15.741°±0.2°、20.074°±0.2°、11.225°±0.2°、22.736°±0.2°、15.252°±0.2°、17.989°±0.2°、5.574°±0.2°、26.461°±0.2°、8.088°±0.2°、18.437°±0.2°、21.277°±0.2°、18.632°±0.2°、23.539°±0.2°、10.961°±0.2°、24.576°±0.2°、16.091°±0.2°、20.459°±0.2°、25.703°±0.2°、9.279°±0.2°、23.91°±0.2°、14.018°±0.2°、28.958°±0.2°、24.86°±0.2°、32.879°±0.2°、27.314°±0.2°、35.773°±0.2°、33.542°±0.2°、29.252°±0.2°、40.574°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form M，且所述的自由鹼晶型Form M還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：21.173°±0.2°、9.041°±0.2°、8.828°±0.2°、15.34°±0.2°、16.449°±0.2°、26.113°±0.2°、16.099°±0.2°、19.436°±0.2°、26.406°±0.2°、9.717°±0.2°、5.282°±0.2°、21.946°±0.2°、14.107°±0.2°、23.263°±0.2°、10.669°±0.2°、24.735°±0.2°、11.76°±0.2°、18.278°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form N，且所述的自由鹼晶型Form N還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：19.353°±0.2°、15.677°±0.2°、18.461°±0.2°、23.017°±0.2°、18.837°±0.2°、23.23°±0.2°、9.851°±0.2°、10.726°±0.2°、24.261°±0.2°、21.615°±0.2°、25.889°±0.2°、26.902°±0.2°、18.255°±0.2°、23.903°±0.2°、15.371°±0.2°、22.713°±0.2°、19.864°±0.2°、25.661°±0.2°、14.112°±0.2°、14.798°±0.2°、12.769°±0.2°、29.013°±0.2°、12.46°±0.2°、24.799°±0.2°、26.464°±0.2°、11.751°±0.2°、13.143°±0.2°、5.108°±0.2°、30.667°±0.2°、34.665°±0.2°、33.332°±0.2°、28.357°±0.2°、8.608°±0.2°、39.721°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form O，且所述的自由鹼晶型Form O還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：9.294°±0.2°、22.47°±0.2°、11.139°±0.2°、22.635°±0.2°、15.11°±0.2°、19.334°±0.2°、20.676°±0.2°、16.21°±0.2°、26.024°±0.2°、18.318°±0.2°、8.19°±0.2°、13.891°±0.2°、22.05°±0.2°、23.086°±0.2°、5.499°±0.2°、15.632°±0.2°、16.053°±0.2°、24.463°±0.2°、8.501°±0.2°、12.827°±0.2°、28.113°±0.2°、28.729°±0.2°、17.216°±0.2°、28.978°±0.2°、20.921°±0.2°、10.828°±0.2°、14.485°±0.2°、30.779°±0.2°、27.64°±0.2°、29.609°±0.2°、23.81°±0.2°、32.367°±0.2°、23.654°±0.2°、33.6°±0.2°、31.634°±0.2°、25.085°±0.2°、37.002°±0.2°、11.83°±0.2°、36.126°±0.2°、40.712°±0.2°、41.521°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form P，且所述的自由鹼晶型Form P還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：24.844°±0.2°、22.643°±0.2°、23.927°±0.2°、15.998°±0.2°、5.413°±0.2°、11.243°±0.2°、19.109°±0.2°、15.204°±0.2°、26.032°±0.2°、20.313°±0.2°、23.474°±0.2°、18.855°±0.2°、11.485°±0.2°、19.5°±0.2°、27.044°±0.2°、30.158°±0.2°、10.949°±0.2°、25.584°±0.2°、35.902°±0.2°、28.805°±0.2°、26.693°±0.2°、27.751°±0.2°、35.669°±0.2°、9.756°±0.2°、12.331°±0.2°、34.452°±0.2°、14.013°±0.2°、32.583°±0.2°、33.313°±0.2°、39.326°±0.2°、13.376°±0.2°、31.555°±0.2°、17.643°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form Q，且所述的自由鹼晶型Form Q還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：19.354°±0.2°、18.995°±0.2°、11.472°±0.2°、8.367°±0.2°、18.593°±0.2°、16.688°±0.2°、9.591°±0.2°、8.825°±0.2°、26.164°±0.2°、26.574°±0.2°、17.931°±0.2°、24.918°±0.2°、11.864°±0.2°、17.354°±0.2°、5.679°±0.2°、17.66°±0.2°、20.677°±0.2°、15.589°±0.2°、32.45°±0.2°、27.084°±0.2°、11.151°±0.2°、31.897°±0.2°、23.703°±0.2°、35.188°±0.2°、14.914°±0.2°、15.758°±0.2°、30.14°±0.2°、27.238°±0.2°、6.581°±0.2°、23.209°±0.2°、28.785°±0.2°、34.05°±0.2°、7.724°±0.2°、14.273°±0.2°、28.179°±0.2°、29.984°±0.2°、35.767°±0.2°、24.539°±0.2°、25.337°±0.2°、39.77°±0.2°、29.683°±0.2°、31.355°±0.2°、32.727°±0.2°、38.588°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form R，且所述的自由鹼晶型Form R還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：6.579°±0.2°、17.62°±0.2°、13.831°±0.2°、25.901°±0.2°、24.013°±0.2°、9.447°±0.2°、28.991°±0.2°、8.241°±0.2°、13.556°±0.2°、23.343°±0.2°、20.822°±0.2°、13.345°±0.2°、16.664°±0.2°、20.571°±0.2°、19.406°±0.2°、24.358°±0.2°、24.919°±0.2°、8.897°±0.2°、39.905°±0.2°、15.257°±0.2°、28.601°±0.2°、20.063°±0.2°、33.028°±0.2°、30.525°±0.2°、21.408°±0.2°、25.383°±0.2°、36.219°±0.2°、40.32°±0.2°、30.27°±0.2°、33.741°±0.2°、32.489°±0.2°、31.21°±0.2°、26.826°±0.2°、34.552°±0.2°、12.777°±0.2°、18.963°±0.2°、31.607°±0.2°； 所述的晶型為自由鹼晶型Form S，且所述的自由鹼晶型Form S還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：18.103°±0.2°、15.674°±0.2°、7.917°±0.2°、17.512°±0.2°、21.377°±0.2°、19.485°±0.2°、16.025°±0.2°、11.055°±0.2°、18.622°±0.2°、20.009°±0.2°、23.269°±0.2°、17.015°±0.2°、12.162°±0.2°、15.002°±0.2°、8.735°±0.2°、27.664°±0.2°、8.239°±0.2°、19.758°±0.2°、24.248°±0.2°、36.703°±0.2°、25.547°±0.2°、12.903°±0.2°。
在另一優選例中， （I-A）所述的晶型為鹽晶型I-A，且所述的鹽晶型I-A還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型I-A具有基本如表1所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型I-A具有基本如圖1所示的XRPD譜圖； （I-B）所述的晶型為鹽晶型I-B，且所述的鹽晶型I-B還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型I-B具有基本如表2所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型I-B具有基本如圖2所示的XRPD譜圖； （I-C）所述的晶型為鹽晶型I-C，且所述的鹽晶型I-C還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型I-C具有基本如表3所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型I-C具有基本如圖3所示的XRPD譜圖； （II-A）所述的晶型為鹽晶型II-A，且所述的鹽晶型II-A還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型II-A具有基本如表4所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型II-A具有基本如圖4所示的XRPD譜圖； （II-B）所述的晶型為鹽晶型II-B，且所述的鹽晶型II-B還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型II-B具有基本如表5所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型II-B具有基本如圖5所示的XRPD譜圖； （II-C）所述的晶型為鹽晶型II-C，且所述的鹽晶型II-C還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型II-C具有基本如表6所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型II-C具有基本如圖6所示的XRPD譜圖； （III-A）所述的晶型為鹽晶型III-A，且所述的鹽晶型III-A還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型III-A具有基本如表7所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型III-A具有基本如圖7所示的XRPD譜圖； （III-B）所述的晶型為鹽晶型II-B，且所述的鹽晶型III-B還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型III-B具有基本如表8所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型III-B具有基本如圖8所示的XRPD譜圖； （III-C）所述的晶型為鹽晶型II-C，且所述的鹽晶型III-C還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型III-C具有基本如表9所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型III-C具有基本如圖9所示的XRPD譜圖； （IV-A）所述的晶型為鹽晶型IV-A，且所述的鹽晶型IV-A還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型IV-A具有基本如表10所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型IV-A具有基本如圖10所示的XRPD譜圖； （V-A）所述的晶型為鹽晶型V-A，且所述的鹽晶型V-A還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型V-A具有基本如表11所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型V-A具有基本如圖11所示的XRPD譜圖； （V-B）所述的晶型為鹽晶型V-B，且所述的鹽晶型V-B還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型V-B具有基本如表12所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型V-B具有基本如圖12所示的XRPD譜圖； （VI-A）所述的晶型為鹽晶型VI-A，且所述的鹽晶型VI-A還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型VI-A具有基本如表13所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型VI-A具有基本如圖13所示的XRPD譜圖； （VII-A）所述的晶型為鹽晶型VII-A，且所述的鹽晶型VII-A還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型VII-A具有基本如表14所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型VII-A具有基本如圖14所示的XRPD譜圖； （VIII-A）所述的晶型為鹽晶型VIII-A，且所述的鹽晶型VIII-A還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型VIII-A具有基本如表15所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型VIII-A具有基本如圖15所示的XRPD譜圖； （VIII-B）所述的晶型為鹽晶型VIII-B，且所述的鹽晶型VIII-B還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型VIII-B具有基本如表16所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型VIII-B具有基本如圖16所示的XRPD譜圖； （VIII-C）所述的晶型為鹽晶型VIII-C，且所述的鹽晶型VIII-C還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型VIII-C具有基本如表17所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型VIII-C具有基本如圖17所示的XRPD譜圖； （IX-A）所述的晶型為鹽晶型IX-A，且所述的鹽晶型IX-A還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型IX-A具有基本如表18所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型IX-A具有基本如圖18所示的XRPD譜圖； （IX-B）所述的晶型為鹽晶型IX-B，且所述的鹽晶型IX-B還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型IX-B具有基本如表19所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型IX-B具有基本如圖19所示的XRPD譜圖； （IX-C）所述的晶型為鹽晶型IX-C，且所述的鹽晶型IX-C還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型IX-C具有基本如表20所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型IX-C具有基本如圖20所示的XRPD譜圖； （IX-D）所述的晶型為鹽晶型IX-D，且所述的鹽晶型IX-D還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型IX-D具有基本如表21所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型IX-D具有基本如圖21所示的XRPD譜圖； （IX-E）所述的晶型為鹽晶型IX-E，且所述的鹽晶型IX-E還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型IX-E具有基本如表22所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型IX-E具有基本如圖22所示的XRPD譜圖； （IX-F）所述的晶型為鹽晶型IX-F，且所述的鹽晶型IX-F還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的鹽晶型IX-F具有基本如表23所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的鹽晶型IX-F具有基本如圖23所示的XRPD譜圖； （A）所述的晶型為自由鹼晶型Form A，且所述的自由鹼晶型Form A還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form A具有基本如表0所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form A具有基本如圖24所示的XRPD譜圖； （B）所述的晶型為自由鹼晶型Form B，且所述的自由鹼晶型Form B還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form B具有基本如表27所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form B具有基本如圖25所示的XRPD譜圖； （C）所述的晶型為自由鹼晶型Form C，且所述的自由鹼晶型Form C還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form C具有基本如表28所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form C具有基本如圖26所示的XRPD譜圖； （D）所述的晶型為自由鹼晶型Form D，且所述的自由鹼晶型Form D還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form D具有基本如表29所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form D具有基本如圖27所示的XRPD譜圖； （E）所述的晶型為自由鹼晶型Form E，且所述的自由鹼晶型Form E還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form E具有基本如表30所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form E具有基本如圖28所示的XRPD譜圖； （F）所述的晶型為自由鹼晶型Form F，且所述的自由鹼晶型Form F還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form F具有基本如表31所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form F具有基本如圖29所示的XRPD譜圖； （G）所述的晶型為自由鹼晶型Form G，且所述的自由鹼晶型Form G還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form G具有基本如表32所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form G具有基本如圖30所示的XRPD譜圖； （H）所述的晶型為自由鹼晶型Form H，且所述的自由鹼晶型Form H還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form H具有基本如表33所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form H具有基本如圖31所示的XRPD譜圖； （I）所述的晶型為自由鹼晶型Form I，且所述的自由鹼晶型Form I還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form I具有基本如表34所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form I具有基本如圖32所示的XRPD譜圖； （J）所述的晶型為自由鹼晶型Form J，且所述的自由鹼晶型Form J還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form J具有基本如表35所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form J具有基本如圖33所示的XRPD譜圖； （K）所述的晶型為自由鹼晶型Form K，且所述的自由鹼晶型Form K還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form K具有基本如表36所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form K具有基本如圖34所示的XRPD譜圖； （L）所述的晶型為自由鹼晶型Form L，且所述的自由鹼晶型Form L還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form L具有基本如表37所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form L具有基本如圖35所示的XRPD譜圖； （M）所述的晶型為自由鹼晶型Form M，且所述的自由鹼晶型Form M還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form M具有基本如表38所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form M具有基本如圖36所示的XRPD譜圖； （N）所述的晶型為自由鹼晶型Form N，且所述的自由鹼晶型Form N還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form N具有基本如表39所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form N具有基本如圖37所示的XRPD譜圖； （O）所述的晶型為自由鹼晶型Form O，且所述的自由鹼晶型Form O還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form O具有基本如表40所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form O具有基本如圖38所示的XRPD譜圖； （P）所述的晶型為自由鹼晶型Form P，且所述的自由鹼晶型Form P還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form P具有基本如表41所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form P具有基本如圖39所示的XRPD譜圖； （Q）所述的晶型為自由鹼晶型Form Q，且所述的自由鹼晶型Form Q還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form Q具有基本如表42所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form Q具有基本如圖40所示的XRPD譜圖； （R）所述的晶型為自由鹼晶型Form R，且所述的自由鹼晶型Form R還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form R具有基本如表43所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form R具有基本如圖41所示的XRPD譜圖； （S）所述的晶型為自由鹼晶型Form S，且所述的自由鹼晶型Form S還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型Form S具有基本如表44所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form S具有基本如圖42所示的XRPD譜圖； （T）所述的晶型為自由鹼晶型Form T，且所述的自由鹼晶型Form T還具有下述一個或多個特徵： （1）所述的自由鹼晶型FormT具有基本如表45所示的XRPD數據；和/或 （2）所述的自由鹼晶型Form T具有基本如圖43所示的XRPD譜圖。
本發明的第二方面，提供了一種本發明第一方面所述的晶型的製備方法，所述的晶型為自由鹼晶型B，且所述的方法包括步驟(a)、（b）、（c）、（d）或（e）中任一： （a） 懸浮轉晶法：將游離鹼Form A溶解於第一溶劑中製成懸浮液，然後置於25℃-50℃下，任選地進行懸浮攪拌，然後過濾得到自由鹼晶型Form B； （b） 氣液擴散：將游離鹼Form A溶解於含有第一良溶劑的液相小瓶中，將液相小瓶敞口置於含第一反溶劑的大瓶中，密封大瓶，在室溫下放置一周，得到自由鹼晶型Form B； （ c ）氣固擴散：將游離鹼Form A置於液相小瓶中，敞口置於含有第三溶劑的大瓶中，密封大瓶，室溫下放置一周，得到自由鹼晶型Form B； （ d ）緩慢揮發：將游離鹼Form A置於液相小瓶中，加入第四溶劑溶清，然後置於室溫下（N 2保護）緩慢揮發溶劑，得到自由鹼晶型Form B； （ e ）溶析結晶：將游離鹼Form A置於小瓶中，加入第二良溶劑溶解。迅速加入第二反溶劑，攪拌過夜，然後過濾得到自由鹼晶型Form B。
在另一優選例中，當不進行懸浮攪拌的情況下，於放置6-8天後進行過濾。
在另一優選例中，當進行懸浮攪拌的情況下，於懸浮攪拌2-4天後進行過濾。
在另一優選例中，在步驟（b）中，液相小瓶中Form A的濃度為40-60mg/mL。
在另一優選例中，所述的第四溶劑為THF、MIBK，或其組合。
在另一優選例中，所述的起始原料式I所示化合物為式I化合物自由鹼晶型Form A。
在另一優選例中，當所述的方法採用步驟（a）時，所述的第一溶劑選自下組：EtOH、IPA、MTBE、EA、庚烷、IPAC、甲酸乙酯、苯甲醚、MIBK、IPA和ACN的混合溶劑、DMSO和H 2O的混合溶劑、EtOH和H 2O的混合溶劑。
在另一優選例中，當溫度為25℃時，所述的第一溶劑選自下組：EtOH、IPA、MTBE、EA、IPAC、甲酸乙酯、MIBK、IPA和ACN的混合溶劑、DMSO和H 2O的混合溶劑。
在另一優選例中，當溫度為50℃時，所述的第一溶劑選自下組：EtOH、MTBE、EA、庚烷、IPAC、甲酸乙酯、MIBK、苯甲醚、DMSO和H 2O的混合溶劑、EtOH和H 2O的混合溶劑。
當所述的方法採用步驟（b）時，所述的第一良溶劑為NPA，且所述的第一反溶劑選自下組：ACN、丙酮、EA，或其組合；
當所述的方法採用步驟（c）時，所述的第三溶劑為甲酸乙酯；
當所述的方法採用步驟（d）時，所述的第四溶劑為THF、MIBK，或其組合；
當所述的方法採用步驟（e）時，所述的第二良溶劑選自下組：THF、NPA，或其組合；且所述的第二反溶劑選自下組：ACN、EA、IPAC、MTBE、正庚烷，或其組合。
本發明的第三方面，提供了一種本發明第一方面所述的晶型的製備方法，所述的晶型為Form T，且所述的方法包括步驟： （i）將游離鹼Form A溶解於第五溶劑中，加入三氟乙酸並過濾； （ii）將濾液在35-45℃保溫1-2h，然後調節濾液pH至7-8； （iii）將濾液在35-45℃保溫1-3h，繼續滴加鹼性溶液，滴加完畢後，繼續保溫1-2h； （v）緩慢降溫至0-10℃，保溫攪拌1-3h，從而得到自由鹼晶型Form T。
在另一優選例中，所述的第五溶劑為水。
在另一優選例中，步驟(ii)中，所述的調節pH採用鹼性溶液進行，且所述的鹼性溶液為碳酸鈉溶液。
本發明的第四方面，提供了一種藥物組合物，含有（a）如本發明的第一方面所述的晶型作為活性成分；以及（b）藥學上可接受的載體。
在另一優選例中，所述藥物組合物或製劑的劑型選自下組：粉劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑或注射劑。
應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。
本發明人在經過長期而深入地研究後，提供了一種式I化合物的鹽晶型和自由鹼晶型。這些晶型在穩定性、溶解度、引濕性、機械穩定性、壓片穩定性、流動性、工藝可開發性、製劑研發及粉體加工性能等方面存在優勢，特別是晶型B和晶型T在製備工藝和穩定性等方面存在顯著的優勢。基於上述發現，發明人完成了本發明。
術語
在本文中，除非特別說明，各縮寫均為本領域技術人員所理解的常規含義。
如本文所用，除非特別說明，加入溶劑或溶液的方式為直接倒入或勻速加入等。
如本文所用，術語“室溫”一般指4-30℃，較佳地指20±5℃。
如本文所用，“緩慢加入”的方式，包括但不限於：逐滴滴加，沿容器壁緩慢加入等。
式 I 化合物
如本文所用，術語“式I化合物”指如下式所示的化合物（即，3-乙基-8-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-甲氧基苯基)-N2-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶并[3, 4-b]吡嗪-2,5-二胺）： I
上述化合物在PCT/CN2021/107759中被首次報導，可通過該文獻方法製備。本文中，除非特別說明，術語“式I化合物原料”是指式I化合物自由鹼晶型Form A，其XRPD數據如表0所示，XRPD圖如圖24所示。該晶型為參照PCT/CN2021/107759的製備方法合成並分離得到的游離鹼，實施例中，Form A和API可互換使用。
表0
2θ 強度
20.536 100.00%
16.957 55.50%
15.689 31.50%
19.34 28.40%
9.858 25.40%
11.738 24.60%
15.33 17.60%
16.072 17.60%
19.858 16.50%
14.126 16.10%
8.676 15.00%
23.15 13.00%
12.77 12.60%
14.805 12.30%
25.859 10.80%
18.855 10.20%
5.29 10.10%
18.263 9.40%
8.445 7.90%
10.682 6.50%
21.863 6.30%
26.213 6.00%
24.796 5.70%
12.323 5.00%
28.899 3.50%
26.538 3.40%
31.755 2.50%
7.602 1.60%
32.581 1.60%
含有式 I 化合物晶型的藥物組合物
本發明的另一方面提供了一種藥物組合物，其含有治療有效量的如本發明所述的 式 I 化合物晶型，以及任選地，一種或多種可藥用的載體、賦形劑、佐劑、輔料和/或稀釋劑。所述輔料例如為氣味劑、香味劑、甜味劑等。
本發明所提供的藥物組合物優選含有重量比為1-99%的活性成份，其優選的比例是，通式I化合物作為活性成分占總重量的65wt%～99wt%，其餘部分為藥學可接受的載體、稀釋液或溶液或鹽溶液。本發明所提供的化合物和藥物組合物可以是多種形式，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、溶液狀、懸浮液和氣霧劑等，並可以存在於適宜的固體或液體的載體或稀釋液中和適宜的用於注射或滴注的消毒器具中。
本發明的藥物組合物的各種劑型可按照藥學領域的常規製備方法製備。其製劑配方的單位計量中包含1 mg-700 mg通式I化合物，優選地，製劑配方的單位計量中包含25 mg-300 mg通式I化合物。
本發明的化合物和藥物組合物可對哺乳動物臨床使用，包括人和動物，可以通過口、鼻、皮膚、肺或者胃腸道等的投藥途徑。最優選為口服。最優選日劑量為50-1400 mg/kg體重，一次性服用，或25-700 mg/kg體重分次服用。不管用何種服用方法，個人的最佳劑量應依據具體的治療而定。通常情況下是從小劑量開始，逐漸增加劑量一直到找到最適合的劑量。
在本發明中，除非特別說明，乾燥所用的方法為本領域的常規乾燥方法，例如在本發明的實施例中乾燥是指在常規乾燥用烘箱進行真空乾燥或常壓乾燥。一般地，乾燥0.1～50 h或1～30 h。
下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於發明方法中。文中所述的較佳實施方法與材料僅作示範之用。
通用方法和試劑
本發明中所用的溶劑均為分析純，含水量約為0.1%。實施例中作為原料的式(I)化合物均通過購買。
本發明所有的測試方法均為通用方法，測試參數如下： X-射線粉末衍射儀器測定方法：利用X-粉末衍射儀對原料進行晶型分析。樣品的2θ掃描角度為3°到42°，掃描步長為0.02°，每步的掃描時間為0.2 s。光管電壓和電流分別為40 kv和40 mA。制樣時將適量樣品放到樣品盤上，用勺子或玻璃片等工具壓平，確保其表面光滑平整。 TGA圖測定方法：採用TA Instruments TGA Discovery 550對樣品進行分析。將樣品放入去掉皮重的鋁盤中，系統自動稱重，然後在氮氣的保護下將樣品以10℃/min的速率升高到300℃。 DSC圖測定方法：採用TA Instruments Discovery DSC 25對樣品進行分析。將稱量過的樣品放入樣品盤中，在氮氣(50ml/min)的保護下將樣品以10℃/min的速率升高到300℃。 核磁共振氫譜數據(1H NMR)：1H NMR分析採用的儀器是Bruker Ascend 400MH核磁分析儀。 DSV圖測定方法：動態水分吸附採用Intrinsic DVS進行。在step模式下，樣品在0~90%的相對環境濕度進行循環測試。以10% RH進行分析。設置dm/dt為0.002，使樣品與室環境達到平衡。
實施例 1 ：對甲苯磺酸鹽晶型 I-A 、 I-B 、 I-C 的製備
在0℃下，稱量約25 mg的API加入乙醇（0.5 mL），再加入1.2eq對甲苯磺酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到磷酸鹽晶型I-A。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入THF（0.5 mL），再加入1.2eq對甲苯磺酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到磷酸鹽晶型I-B。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入甲酸乙酯（0.5 mL）（DCM:MeOH（1:1）（0.5 mL）），再加入1.2eq對甲苯磺酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到磷酸鹽晶型 I-C。
分別對其進行了各項表徵。從分析結果來看，核磁譜圖中均有化學位移偏移，說明自由鹼發生了成鹽反應。其XRPD數據分別如表1-3所示，從DSC結果可以看出，所得對甲苯磺酸鹽均有兩個及以上吸熱峰，其可能為混晶。
表1
2θ 強度
22.558 100.00%
6.153 88.60%
6.365 77.30%
11.62 69.00%
23.392 52.60%
24.186 47.60%
19.235 42.30%
17.135 39.90%
16.848 34.20%
12.786 34.00%
24.743 17.00%
17.992 14.10%
18.56 13.60%
12.375 8.90%
5.584 6.80%
10.978 6.20%
21.829 5.60%
28.451 4.90%
21.034 3.50%
19.832 2.90%
表2
2θ 強度
6.349 100.00%
18.611 99.40%
20.111 83.70%
19.354 83.50%
19.659 61.20%
24.741 57.80%
13.702 57.70%
23.493 48.50%
12.931 45.70%
18.012 44.70%
23.206 40.70%
12.482 40.20%
27.48 37.50%
23.009 37.30%
24.5 36.00%
14.085 35.40%
12.002 35.20%
26.106 33.70%
20.379 33.10%
10.064 31.10%
22.71 30.40%
25.653 23.10%
24.151 22.20%
8.967 20.60%
11.06 19.80%
6.56 18.00%
17.675 16.80%
20.886 15.40%
15.52 12.00%
9.39 11.20%
30.381 10.40%
28.579 9.30%
5.902 9.20%
29.863 8.10%
22.001 7.10%
21.463 6.40%
16.3 5.80%
26.746 5.10%
32.347 3.50%
35.995 3.00%
表3
2θ 強度
6.156 100.00%
19.228 22.00%
6.348 20.00%
18.607 14.30%
24.203 11.30%
12.443 10.60%
22.553 10.50%
11.588 9.30%
12.764 7.90%
23.357 7.70%
10.93 5.30%
14.126 5.10%
16.8 4.90%
20.219 4.80%
18.114 4.40%
9.22 4.00%
17.146 3.00%
10.033 2.90%
21.797 2.80%
26.531 2.60%
20.676 2.30%
16.128 1.70%
21.078 1.50%
15.292 1.30%
37.716 1.30%
實施例 2 ：富馬酸鹽晶型 II-A 、 II-B 、 II-C 的製備
在0℃下，稱量約25 mg的API加入乙醇（0.5 mL），再加入1.2eq富馬酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到磷酸鹽晶型 II-A。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入THF（0.5 mL），再加入1.2eq富馬酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到磷酸鹽晶型 II-B。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入甲酸乙酯（0.5 mL），再加入1.2eq富馬酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到磷酸鹽晶型 II-C。
分別對其進行了各項表徵。從分析結果來看，核磁譜圖中均有化學位移偏移，說明自由鹼發生了成鹽反應。其XRPD數據分別如表4-6所示，從DSC結果可知，富馬酸鹽晶型 II-A、有兩個吸熱峰，可能為混晶。從富馬酸鹽晶型 II-C的DSC&TGA結果可知，其熔點為204.09℃，對應失重為6.826%，根據DSC結果，將富馬酸鹽晶型 II-C加熱到150℃後測試其XRPD，由結果可知，其進行脫溶劑處理後晶型發生改變，說明富馬酸鹽晶型 II-C可能為溶劑化物或者水合物。
表4
2θ 強度
7.068 100.00%
22.629 31.10%
21.298 30.60%
18.108 23.10%
19.312 20.60%
20.504 20.50%
6.404 13.60%
22.168 13.40%
24.809 10.50%
8.079 9.50%
12.049 8.50%
7.599 8.40%
14.156 7.90%
28.701 7.00%
19.947 6.10%
25.28 6.00%
8.973 5.60%
16.494 4.60%
12.411 4.40%
11.643 4.10%
27.741 3.30%
12.804 2.40%
32.311 2.30%
26.183 2.10%
表5
2θ 強度
22.639 100.00%
8.057 76.50%
12.303 30.70%
5.666 24.90%
18.977 19.60%
20.904 15.60%
9.02 15.00%
14.963 12.90%
16.106 9.10%
18.159 7.40%
4.093 7.10%
表6
2θ 強度
22.482 100.00%
9.03 69.70%
7.668 51.80%
18.149 42.40%
7.162 37.80%
11.704 34.70%
16.564 32.30%
8.665 27.70%
19.939 26.00%
27.791 21.60%
20.587 19.30%
12.603 16.20%
15.285 14.30%
16.911 14.30%
19.336 14.30%
18.563 14.10%
26.158 13.80%
9.711 13.30%
25.703 11.30%
23.442 10.50%
14.203 8.30%
24.9 7.00%
28.92 4.90%
31.336 4.40%
13.62 3.60%
實施例 3 ：甲磺酸鹽晶型 III-A 、 III-B 、 III-C 的製備
在0℃下，稱量約25 mg的API加入THF（0.5 mL），再加入1.2eq甲磺酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到甲磺酸鹽晶型III-A。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入甲酸乙酯（0.5 mL），再加入1.2eq甲磺酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到甲磺酸鹽晶型III-B。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入乙醇（0.5 mL），再加入2.2eq甲磺酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到甲磺酸鹽晶型III-C。
分別對其進行了各項表徵，結果如下圖所示。從分析結果來看，核磁譜圖中均有化學位移偏移，說明自由鹼發生了成鹽反應。其XRPD數據分別如表7-9所示，從DSC結果可以看出，甲磺酸鹽晶型III-B和III-C均有兩個吸熱峰，說明其為混晶。根據DSC結果，將甲磺酸鹽晶型III-A加熱到150℃後測試其XRPD，由結果可知，其進行脫溶劑處理後晶型未發生改變，說明甲磺酸鹽晶型III-A為無水物。
表7
2θ 強度
9.199 100.00%
4.609 47.40%
23.106 18.90%
18.031 14.20%
13.798 11.60%
16.97 7.60%
18.427 7.10%
24.243 6.70%
20.545 5.60%
20.124 5.30%
21.289 5.30%
14.368 5.20%
25.954 4.60%
21.976 4.30%
30.329 4.00%
28.621 3.60%
10.253 3.50%
27.03 3.50%
32.555 3.20%
16.261 3.10%
30.07 3.00%
28.953 2.00%
19.523 1.50%
15.063 1.30%
27.784 1.20%
31.627 1.20%
41.318 1.10%
表8
2θ 強度
16.693 100.00%
22.437 35.40%
22.187 31.90%
14.045 28.50%
8.936 28.30%
20.243 25.60%
23.628 24.70%
24.494 22.10%
19.827 17.30%
18.705 17.00%
23.096 16.70%
21.151 13.30%
29.191 12.60%
11.507 11.50%
10.076 10.70%
7.053 9.80%
30.258 9.80%
17.86 8.90%
25.239 8.80%
4.442 8.40%
21.562 8.20%
15.847 6.70%
7.435 6.60%
13.474 6.50%
26.342 5.90%
19.309 4.80%
28.778 4.00%
27.626 3.10%
38.331 3.00%
表9
2θ 強度
19.533 100.00%
24.465 51.80%
17.496 22.70%
9.057 21.20%
9.74 20.00%
21.36 16.20%
22.78 13.90%
15.371 12.60%
28.275 8.10%
26.74 7.40%
31.615 6.20%
29.332 6.00%
4.507 5.40%
22.485 5.40%
17.935 5.20%
16.759 4.70%
18.25 4.30%
18.746 4.30%
25.926 4.30%
12.932 4.10%
10.125 3.90%
15.807 3.80%
23.727 3.80%
34.512 2.60%
4.866 2.40%
20.415 2.40%
14.639 2.00%
39.286 1.70%
11.223 1.10%
30.33 1.00%
35.619 1.00%
實施例 4 ：磷酸鹽晶型 IV-A 的製備
在0℃下，稱量約25 mg的API加入甲酸甲酯（0.5 mL），再加入1.2eq磷酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到磷酸鹽晶型IV-A。
對其進行了各項表徵。從分析結果來看，核磁譜圖中有化學位移偏移，說明自由鹼發生了成鹽反應。其XRPD數據分別如表10所示，從DSC&TGA結果可知，磷酸鹽晶型IV-A熔點為184.94℃，150℃之前失重3.361%。根據DSC結果，將磷酸鹽晶型IV-A加熱到150℃後，測試其XRPD，結果表明其進行脫溶劑處理後晶型未發生改變，說明磷酸鹽晶型IV-A為無水物。
表10
2θ 強度
21.594 100.00%
12.749 47.20%
23.759 45.70%
19.944 42.80%
27.501 32.30%
22.271 30.30%
24.681 29.50%
20.389 25.80%
7.866 23.20%
18.339 23.10%
25.842 20.40%
9.546 18.10%
19.184 17.20%
16.168 14.80%
32.892 14.80%
17.538 14.20%
18.625 12.80%
21.014 10.50%
30.816 10.50%
17.09 10.00%
23.137 10.00%
30.574 7.20%
實施例 5 ：馬來酸鹽晶型 V-A 、 V-B 的製備
在0℃下，稱量約25 mg的API加入甲酸乙酯（0.5 mL），再加入1.2eq馬來酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到鹽晶型 V-A。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入DCM:MeOH（1:1）（0.5 mL），再加入1.2eq馬來酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到鹽晶型 V-B。
分別對其進行了各項表徵。從分析結果來看，核磁譜圖中均有化學位移偏移，說明自由鹼發生了成鹽反應。其XRPD數據分別如表11-12所示。
表11
2θ 強度
19.511 100.00%
8.538 87.30%
26.084 36.50%
12.999 30.60%
23.284 29.50%
17.104 18.70%
4.31 13.40%
17.374 12.30%
14.939 11.10%
21.4 6.60%
29.51 5.70%
6.319 4.20%
10.728 4.10%
6.524 3.90%
30.089 2.60%
27.924 2.50%
18.693 2.40%
7.084 2.30%
32.535 2.30%
25.051 2.20%
14.103 1.80%
20.847 1.80%
20.158 1.70%
39.538 1.60%
30.432 0.90%
表12
2θ 強度
22.48 100.00%
18.654 42.30%
17.31 30.10%
10.05 27.10%
19.992 23.40%
11.711 19.50%
18.356 17.90%
15.916 16.90%
9.279 15.80%
26.763 15.00%
8.67 14.80%
13.883 13.70%
8.292 13.20%
12.729 10.80%
26.159 9.60%
20.643 9.00%
14.695 8.20%
21.578 7.80%
23.761 7.60%
32.047 7.30%
25.1 6.80%
4.659 6.30%
15.563 6.00%
29.532 4.20%
實施例 6 ：檸檬酸鹽晶型 VI-A 的製備
在0℃下，稱量約25 mg的API加入乙醇（0.5 mL），再加入1.2eq檸檬酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到檸檬酸鹽晶型VI-A。
對檸檬酸鹽晶型VI-A進行了各項表徵。從分析結果來看，核磁譜圖中有化學位移偏移，說明自由鹼發生了成鹽反應。其XRPD數據分別如表13所示，從DSC結果可知，推測檸檬酸鹽晶型VI-A熔點峰值為191.36℃。根據DSC結果，將檸檬酸鹽晶型VI-A加熱到150℃後測試其XRPD，由結果可知，其進行脫溶劑處理後晶型變為無定形，說明檸檬酸鹽晶型VI-A可能為溶劑化物或者水合物。
表13
2θ 強度
17.502 100.00%
8.712 87.30%
17.012 66.50%
7.854 66.30%
20.072 64.60%
8.39 50.60%
14.974 46.30%
16.728 35.60%
4.667 34.40%
4.884 33.60%
8.937 29.20%
25.416 28.60%
14.393 26.50%
10.9 17.60%
22.593 17.60%
18.275 17.50%
9.346 14.60%
26.405 11.80%
18.928 11.70%
26.006 11.30%
22.013 10.50%
實施例 7 ：蘋果酸鹽晶型 VII-A 的製備
在0℃下，稱量約25 mg的API加入THF（0.5 mL），再加入1.2eq蘋果酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到蘋果酸鹽晶型VII-A。
對其進行了各項表徵，結果如下圖所示。從分析結果來看，核磁譜圖中有化學位移偏移，說明自由鹼發生了成鹽反應。其XRPD數據分別如表14所示，從DSC&DSC結果可知，蘋果酸鹽晶型VII-A熔點峰值為183.96℃，150℃之前失重為1.954%。根據DSC結果，將蘋果酸鹽晶型VII-A加熱到150℃後測試其XRPD，結果表明其進行脫溶劑處理後晶型未發生改變，說明蘋果酸鹽晶型VII-A應該為無水物。
表14
2θ 強度
22.102 100.00%
17.149 70.00%
14.246 45.80%
19.119 32.50%
22.613 26.70%
11.58 22.10%
14.468 21.70%
20.398 21.00%
13.667 18.00%
25.16 17.50%
18.032 15.60%
21.293 15.30%
20.145 13.60%
14.952 13.10%
12.439 11.30%
13.387 8.70%
23.299 8.10%
25.584 7.90%
9.577 6.70%
21.067 6.70%
26.73 6.30%
27.7 6.10%
18.511 5.60%
7.514 5.50%
28.217 5.40%
16.773 5.30%
19.824 4.50%
33.282 4.00%
39.237 3.60%
15.864 2.80%
34.927 2.80%
37.048 2.50%
30.018 2.40%
29.501 2.30%
實施例 8 ：水楊酸鹽晶型 VIII-A 、 VIII-B 、 VIII-C 的製備
在0℃下，稱量約25 mg的API加入乙醇（0.5 mL），再加入1.2eq水楊酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到水楊酸鹽晶型VIII-A。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入THF（0.5 mL），再加入1.2eq水楊酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到水楊酸鹽晶型VIII-B。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入DCM:MeOH（0.5 mL），再加入1.2eq水楊酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到水楊酸鹽晶型VIII-C。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表15-17所示，從分析結果來看，核磁譜圖中均有化學位移偏移，說明自由鹼發生了成鹽反應。
表15
2θ 強度
3.834 100.00%
4.282 90.10%
7.593 90.00%
21.198 42.30%
16.946 41.60%
25.302 19.40%
8.451 18.80%
11.334 18.40%
17.526 13.60%
19.847 11.70%
15.123 11.60%
23.412 11.10%
24.234 7.60%
12.73 7.30%
19.367 5.60%
27.174 5.40%
10.128 4.90%
13.942 4.70%
28.858 3.00%
14.369 2.50%
表16
2θ 強度
23.438 100.00%
14.857 62.30%
15.021 54.50%
24.138 54.00%
20.337 45.10%
9.887 43.90%
14.008 43.90%
18.024 43.70%
14.638 42.80%
7.013 41.10%
26.786 40.40%
7.43 30.20%
11.851 27.20%
9.133 24.80%
19.462 22.00%
9.364 21.70%
22.721 21.30%
16.517 21.00%
22.23 19.70%
6.089 19.00%
20.958 16.00%
24.636 15.90%
17.356 11.00%
15.702 9.90%
26.053 9.00%
18.609 8.30%
33.042 7.00%
12.943 6.00%
13.338 5.00%
19.81 4.60%
12.564 4.20%
表17
2θ 強度
8.752 100.00%
19.298 76.20%
16.631 55.90%
17.601 45.40%
25.289 41.10%
4.296 40.30%
16.981 38.80%
21.325 35.40%
19.842 34.10%
13.995 25.00%
8.468 23.10%
12.953 20.40%
23.516 18.60%
26.44 15.50%
12.733 15.00%
24.186 11.20%
21.759 9.90%
14.942 9.60%
3.343 8.80%
27.226 8.50%
22.526 6.90%
10.151 6.60%
28.815 4.40%
11.717 4.20%
7.66 4.10%
6.606 4.00%
14.69 3.40%
28.114 2.40%
10.855 2.20%
實施例 9 ：鹽酸鹽晶型 IX-A 、 IX-B 、 IX-C 、 IX-D 、 IX-E 、 IX-F 的製備
在0℃下，稱量約25 mg的API加入乙醇（0.5mL），再加入1.2eq鹽酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到鹽酸鹽晶型IX-A。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入四氫呋喃（0.5mL），再加入1.2eq鹽酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到鹽酸鹽晶型IX-B。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入甲酸乙酯（0.5mL），再加入1.2eq鹽酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到鹽酸鹽晶型IX-C。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入DCM:MeOH（1:1）（0.5mL），再加入1.2eq鹽酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到鹽酸鹽晶型IX-D。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入四氫呋喃（1:1）（0.5mL），再加入2.2eq鹽酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到鹽酸鹽晶型IX-E。
在0℃下，稱量約25 mg的API加入四氫呋喃（1:1）（0.5mL），再加入4.0eq鹽酸。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，得到鹽酸鹽晶型IX-F。
分別對其進行了各項表徵。從分析結果來看，核磁譜圖中均有化學位移偏移，說明自由鹼發生了成鹽反應。其XRPD數據分別如表18-23所示。
從DSC結果可知，鹽酸鹽晶型IX-A、IX-B和IX-D均有兩個吸熱峰，可能為混晶。從鹽酸鹽晶型IX-C和鹽酸鹽晶型IX-E的DSC&TGA結果可知，鹽酸鹽晶型IX-C熔點為270.82℃，230℃之前失重7.826%。鹽酸鹽晶型IX-E熔點為289.17℃，230℃之前失重為8.507%。根據DSC結果，鹽酸鹽晶型IX-E加熱到250℃、鹽酸鹽晶型IX-F均燒至200℃後測試其XRPD，結果表明進行脫溶劑處理後鹽酸鹽晶型IX-E、鹽酸鹽晶型IX-F均發生改變，說明鹽酸鹽晶型IX-E和鹽酸鹽晶型IX-F可能為溶劑化物或者水合物。
表18
2θ 強度
17.395 100.00%
21.697 88.80%
14.43 60.90%
13.765 57.40%
22.166 37.80%
18.824 37.20%
9.694 36.60%
7.013 33.80%
27.369 29.10%
20.086 22.90%
22.964 22.30%
16.176 19.90%
24.522 19.00%
12.558 18.20%
21.268 17.20%
24.93 16.60%
11.528 13.40%
18.08 13.40%
28.083 13.10%
16.532 12.00%
28.307 11.80%
20.459 7.30%
40.496 7.00%
25.827 6.00%
35.1 5.50%
32.649 4.80%
表19
2θ 強度
20.835 100.00%
13.293 72.60%
17.98 49.10%
23.877 37.90%
21.622 37.80%
11.265 35.00%
24.592 34.00%
14.698 31.90%
6.767 30.70%
6.283 30.20%
24.307 29.10%
12.566 27.10%
17.252 23.20%
21.169 21.50%
22.434 19.90%
15.562 18.50%
8.826 17.90%
19.852 17.50%
26.598 17.40%
25.069 17.30%
22.904 17.20%
14.075 15.90%
14.285 15.60%
20.468 15.60%
25.677 15.50%
27.967 13.80%
10.209 13.50%
16.935 13.40%
27.314 13.40%
13.651 12.60%
19.027 11.70%
9.608 11.10%
16.506 10.80%
31.547 8.20%
26.026 8.00%
28.35 7.00%
29.367 5.60%
34.221 3.50%
表20
2θ 強度
20.232 100.00%
18.948 95.20%
23.486 81.90%
15.549 68.40%
19.362 65.70%
10.123 59.80%
9.772 55.20%
24.632 51.90%
15.856 43.80%
7.962 43.20%
18.366 41.90%
6.476 39.20%
12.023 37.80%
24.033 36.60%
13.145 31.20%
27.497 27.50%
16.832 26.70%
26.629 23.40%
12.631 23.20%
21.536 22.30%
6.052 21.90%
24.943 20.90%
14.943 20.00%
25.899 19.40%
6.984 16.40%
16.419 12.50%
14.218 9.00%
22.661 8.70%
13.743 7.60%
11.453 6.90%
28.746 6.10%
表21
2θ 強度
18.88 100.00%
22.356 85.20%
15.398 26.10%
21.954 24.20%
9.411 19.50%
19.966 13.50%
14.067 13.20%
24.809 12.90%
25.866 12.40%
8.338 11.40%
17.595 11.00%
28.502 10.90%
27.737 10.70%
13.596 8.70%
11.512 8.00%
表22
2θ 強度
22.072 100.00%
17.415 55.00%
18.438 34.60%
18.002 23.20%
11.596 21.40%
23.237 20.90%
25.721 20.50%
16.1 18.60%
9.191 18.40%
8.322 15.20%
24.92 15.20%
27.119 14.50%
13.894 13.20%
19.383 12.10%
22.862 11.80%
24.401 11.20%
29.059 10.50%
16.686 10.30%
9.99 9.70%
12.063 8.30%
26.392 7.90%
28.021 5.50%
15.79 5.40%
12.411 5.30%
32.014 4.80%
13.014 4.60%
14.366 4.50%
14.94 4.40%
29.918 4.30%
表23
2θ 強度
19.477 100.00%
23.233 58.50%
16.372 57.70%
26.063 45.40%
21.02 33.00%
22.74 27.20%
10.901 26.90%
15.633 26.60%
17.35 21.50%
12.98 21.30%
21.762 19.50%
23.625 19.50%
14.101 19.10%
24.702 18.20%
24.398 16.20%
7.543 15.80%
13.187 11.40%
14.686 11.00%
29.425 9.20%
8.95 9.10%
16.965 7.50%
5.441 7.30%
19.89 7.10%
9.46 7.00%
28.127 6.60%
27.504 5.60%
29.188 5.60%
18.622 5.50%
11.528 5.30%
28.477 4.20%
12.672 3.90%
15.141 3.80%
39.475 3.80%
32.522 3.10%
實施例 10 ：優勢晶型的重複製備
分別對以磷酸、蘋果酸和甲磺酸為配體的鹽晶型進行重複製備。
稱量約30 mg的API加入溶劑，再稱取適量的配體加入，API和配體的莫耳比為1:1.2，此反應過程在0℃下進行。在磁力攪拌的作用下於50℃反應3 h，然後降到室溫，反應過夜後過濾，對所得固體樣品進行分析。
表24
序號 配體 溶劑 溶劑體積 (ml) 現象 結果
1 磷酸 甲酸乙酯 0.5 黃色渾濁 晶型與磷酸鹽晶型IV-A不一致
2 蘋果酸 THF 0.5 深黃色渾濁 晶型與蘋果酸鹽晶型VII-A一致
3 甲磺酸 EtOH 0.5 黃色渾濁 晶型與甲磺酸鹽晶型III-A不一致
蘋果酸鹽晶型VII-A可以穩定製備並且DSC&TGA表徵結果可以看出其熔點較高，在170℃左右，所以對蘋果酸鹽晶型VII-A進行放大以及後續溶解度與穩定性評估。
10.1. 蘋果酸鹽晶型 VII-A 放大製備
稱取約400 mg自由鹼A於圓底燒瓶中，加入8 ml甲酸乙酯。稱取1.2當量的蘋果酸在0℃下加入，在磁力攪拌作用下於50℃反應3小時，然後降至室溫，反應過夜後過濾，所得固體樣品在50℃下烘乾過夜後進行各項表徵。由表徵結果可知，蘋果酸鹽晶型VII-A可以穩定得到。
10.2. 穩定性
稱取一定量的API和蘋果酸鹽晶型VII-A於液相小瓶中，共製備9份。分別放入80℃（敞口）、25℃,60% RH（敞口）和40℃,75% RH（敞口）以及光照穩定性箱（閉口）中，測定80℃一天，光照10天的穩定性以及25℃，60% RH 和40℃,75% RH 1周和2周的穩定性，並且測定固體的XRPD。光照和40℃,75%RH條件下，自由鹼Form A和蘋果酸鹽晶型VII-A均有不同程度降解。
表25
條件 自由鹼Form A 蘋果酸鹽晶型VII-A
純度（%） 降解（%） 晶型 純度（%） 降解（%） 晶型
初始 95.53 N/A N/A 95.84 N/A N/A
80℃ 1天 95.39 0.14 改變 95.22 0.62 未改變
光照 10天 88.14 7.89 改變 89.17 6.67 未改變
光照對照 10天 95.51 0.02 未改變 95.79 0.05 未改變
25℃, 60%RH 1周 95.50 0.03 未改變 95.81 0.03 未改變
2周 95.49 0.04 未改變 95.52 0.32 未改變
40℃,75%RH 1周 95.49 0.04 未改變 95.71 0.13 未改變
2周 92.60 2.93 未改變 94.78 1.06 未改變
10.3. 溶解度
分別稱量約10 mg 蘋果酸鹽晶型VII-A和自由鹼Form A，加入1 ml不同pH的緩衝液，使溶液呈現過飽和狀態，於37℃下攪拌2 h和24 h。將樣品過濾，濾液測定其濃度和pH值，剩餘固體測定XRPD，具體結果如下。
表26
  介質 pH 37℃時溶解度（mg/ml） pH(24h) 晶型
2h 24h
蘋果酸鹽 pH1.2 1.157 ＞10 ＞10 1.605 N/A
pH3.0 2.997 ＞10 ＞10 4.601 N/A
pH4.5 4.522 ＞10 ＞10 5.468 N/A
pH6.8 6.874 ＞10 ＞10 6.775 N/A
pH7.4 7.471 ＞10 ＞10 7.389 N/A
FaSSIF 6.532 ＞10 ＞10 6.524 N/A
FeSSIF 5.022 ＞10 ＞10 5.796 N/A
SGF 1.190 ＞10 ＞10 1.644 N/A
H 2O 6.703 ＞10 ＞10 7.026 N/A
自由鹼 pH1.2 1.157 ＞10 ＞10 1.463 N/A
pH3.0 2.997 ＞10 ＞10 3.683 N/A
pH4.5 4.522 ＞10 ＞10 4.520 N/A
pH6.8 6.874 0.294 0.271 6.180 自由鹼Form A
pH7.4 7.471 0.012 0.016 6.664 自由鹼Form A
FaSSIF 6.532 1.234 0.983 5.434 自由鹼Form A
FeSSIF 5.022 ＞10 ＞10 4.992 N/A
SGF 1.190 ＞10 ＞10 1.494 N/A
H 2O 6.703 0.0365 0.0046 4.607 自由鹼Form A
實施例 11 ：自由鹼晶型 Form B 的製備
懸浮轉晶法：稱取約25 mg API 於玻璃瓶中，加入EtOH(1 mL)，製成懸浮液，分別放在25℃條件下懸浮攪拌3天和/或7天後過濾，得到自由鹼晶型Form B。
稱取約25 mg API 於玻璃瓶中，加入EtOH(1 mL)，製成懸浮液，分別放在50℃條件下懸浮攪拌3天和/或7天後過濾，得到自由鹼晶型Form B。
氣液擴散：稱取一定量的API於液相小瓶中，加入良溶劑（NPA）使其溶解，濃度為50mg/mL。將小瓶敞口放置於含反溶劑（ACN）的30 mL大瓶中，蓋蓋密封，在室溫下放置一周，得到自由鹼晶型Form B。
氣固擴散：取適量API固體於液相小瓶中，敞口置於裝有甲酸乙酯的30 mL大瓶中，大瓶封口密封，室溫條件放置7天後，得到自由鹼晶型Form B。
緩慢揮發：根據溶解度結果，稱取一定量的API 於液相小瓶中，加入THF:MIBK (1:1)溶清，然後置於室溫下（N 2保護）緩慢揮發溶劑，得到自由鹼晶型Form B。
溶析結晶：稱取一定量的API於4 mL玻璃瓶中，加入良溶劑NPA（0.3 mL），使其溶解，濃度為66.7%。然後快速加入0.9 mL反溶劑ACN (EA)，在磁力作用下攪拌過夜後過濾，得到自由鹼晶型Form B。
稱取一定量的API於4 mL玻璃瓶中，加入良溶劑THF（1 mL），使其溶解，濃度為20%。然後快速加入反溶劑正庚烷（IPAC/ MTBE）3 mL，在磁力作用下攪拌過夜後過濾，得到自由鹼晶型Form B。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表27所示，TGA圖譜顯示Form B有兩段失重，第一段失重4.478 %，第二段失重0.577%；DSC圖譜顯示有兩個吸熱峰，推測Form B應該為水合物。起熔溫度分別為99.38℃、227.13℃，峰溫分別為118.25℃、228.55℃，熱焓值分別為63.092 J/g、76.592 J/g。
表27
2θ 強度
19.31 100.00%
23.059 41.90%
25.888 32.70%
12.805 29.00%
17.188 18.00%
14.464 11.40%
20.6 6.70%
18.446 5.30%
6.337 5.10%
29.3 5.00%
16.155 4.40%
8.937 4.00%
9.29 3.90%
23.545 2.20%
32.361 1.70%
23.932 1.50%
10.227 1.40%
39.324 1.30%
15.042 1.00%
26.791 1.00%
30.37 0.90%
21.132 0.80%
24.448 0.70%
27.831 0.60%
36.599 0.60%
實施例 12 ：自由鹼晶型 Form C 的製備
懸浮轉晶法：稱取約25 mg API 於玻璃瓶中，加入THF(1 mL)，製成懸浮液，分別放在25℃條件下懸浮攪拌3天和/或7天後過濾，得到自由鹼晶型Form C。
稱取約25 mg API 於玻璃瓶中，加入IPA(1 mL)，製成懸浮液，分別放在50℃條件下懸浮攪拌3天和/或7天後過濾，得到自由鹼晶型Form C。
氣固擴散：取適量API固體於液相小瓶中，敞口置於裝有THF的30 mL大瓶中，大瓶封口密封，室溫條件放置7天後，得到自由鹼晶型Form C。
緩慢揮發：根據溶解度結果，稱取一定量的API 於液相小瓶中，加入THF溶清，然後置於室溫下（N 2保護）緩慢揮發溶劑，得到自由鹼晶型Form C。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表28所示，TGA圖譜顯示Form C在150℃之前有5.580%的失重；DSC圖譜顯示有兩個吸熱峰，推測Form C應該為水合物。起熔溫度分別為106.30℃、226.16℃，峰溫分別為 120.04℃、228.10℃，熱焓值分別為34.713 J/g、79.591 J/g。
表28
2θ 強度
20.503 100.00%
18.54 47.00%
17.404 30.10%
16.871 29.20%
16.214 20.70%
11.736 18.70%
15.654 18.40%
22.017 16.10%
19.347 15.90%
22.166 14.50%
8.954 14.30%
9.835 13.70%
19.874 13.60%
18.853 12.70%
23.06 11.20%
25.8 10.00%
18.129 9.40%
14.094 8.40%
28.368 6.20%
14.724 5.90%
8.601 5.80%
15.353 5.70%
12.754 5.60%
24.977 5.00%
11.035 4.60%
24.57 4.50%
5.254 3.80%
8.395 3.60%
14.996 3.40%
12.273 2.50%
27.18 2.40%
40.473 1.90%
23.782 1.80%
32.539 1.60%
41.542 1.60%
31.819 1.30%
實施例 13 ：自由鹼晶型 Form D 的製備
懸浮轉晶法：稱取約25 mg API 於玻璃瓶中，加入ACN(1 mL)，製成懸浮液，分別放在25℃條件下懸浮攪拌3天和/或7天後過濾，得到自由鹼晶型Form D。
緩慢揮發：根據溶解度結果，稱取一定量的API 於液相小瓶中，加入THF:MTBE (1:1)溶清，然後置於室溫下（N 2保護）緩慢揮發溶劑，得到自由鹼晶型Form D。
溶析結晶：稱取一定量的API於4 mL玻璃瓶中，加入良溶劑DCM:IPA(1:1)（0.6mL），使其溶解，濃度為33.3%。然後快速加入1.8mL反溶劑正庚烷，在磁力作用下攪拌過夜後過濾，得到自由鹼晶型Form D。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表29所示，TGA圖譜顯示Form D在150℃之前有5.817%的失重；DSC圖譜顯示有3個吸熱峰，1個放熱峰，Form D在加熱過程中有轉晶過程。
表29
2θ 強度
20.722 100.00%
14.963 96.30%
6.586 73.90%
12.967 54.60%
17.286 32.70%
10.025 28.90%
25.554 20.50%
19.364 17.90%
8.401 16.90%
11.974 16.90%
19.86 16.20%
8.191 16.00%
13.312 15.20%
14.52 13.70%
25.035 13.00%
24.033 8.60%
26.213 7.10%
16.529 6.50%
23.323 6.30%
26.933 6.00%
15.982 5.30%
18.898 4.70%
17.711 4.30%
7.882 3.50%
21.949 3.50%
32.042 3.20%
22.526 2.90%
33.893 2.40%
27.981 2.10%
32.821 2.10%
41.062 2.10%
11.008 2.00%
27.218 1.80%
33.206 1.50%
39.812 1.20%
實施例 14 ：自由鹼晶型 Form E 的製備
懸浮轉晶法：稱取約25 mg API 於玻璃瓶中，加入苯甲醚(1 mL)，製成懸浮液，分別放在25℃條件下懸浮攪拌3天和7天後過濾，得到自由鹼晶型Form E。
稱取約25 mg API 於玻璃瓶中，加入DMSO(1 mL)，製成懸浮液，分別放在50℃條件下懸浮攪拌7天後過濾，得到自由鹼晶型Form E。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表30所示，TGA圖譜顯示Form E在150℃之前有18.075%的失重；DSC圖譜顯示有3個吸熱峰，推測Form E中有溶劑或者水殘留。
表30
2θ 強度
8.559 100.00%
13.753 46.30%
20.533 40.40%
12.913 28.00%
6.776 19.80%
18.511 13.50%
13.521 12.60%
15.128 12.50%
11.724 9.60%
4.23 9.20%
24.687 9.20%
21.235 8.50%
16.27 8.10%
17.677 7.10%
23.693 6.80%
20.014 6.20%
15.483 6.00%
16.887 5.80%
7.482 5.60%
22.342 5.30%
24.031 5.30%
9.838 4.50%
18.137 4.20%
22.826 3.20%
19.427 2.90%
35.733 2.80%
41.301 2.70%
39.689 2.40%
30.603 2.10%
實施例 15 ：自由鹼晶型 Form F 的製備
氣液擴散：稱取一定量的API於液相小瓶中，加入良溶劑（DMF）使其溶解，濃度為10 mg/mL。將小瓶敞口放置於含反溶劑（水）的30 mL大瓶中，蓋蓋密封，在室溫下放置一周，得到自由鹼晶型Form F。
氣固擴散：取適量API固體於液相小瓶中，敞口置於裝有乙醇的30 mL大瓶中，大瓶封口密封，室溫條件放置7天後，得到自由鹼晶型Form F。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表31所示，TGA圖譜顯示Form F在220℃之前有4.796%的失重；DSC圖譜顯示有1個吸熱峰，推測Form F應該為水合物。起熔溫度為228.76℃，峰溫為 229.65℃，熱焓值為55.214 J/g。
表31
2θ 強度
19.324 100.00%
25.949 42.00%
12.82 25.50%
8.952 3.20%
6.36 3.00%
39.352 2.80%
23.083 2.30%
17.224 2.10%
16.746 2.00%
20.632 1.90%
9.31 1.30%
18.407 1.10%
17.04 0.60%
14.49 0.50%
16.186 0.50%
32.354 0.30%
33.337 0.30%
35.404 0.30%
10.229 0.20%
18.753 0.20%
30.373 0.20%
36.679 0.20%
8.413 0.10%
15.142 0.10%
17.446 0.10%
17.87 0.10%
18.054 0.10%
23.348 0.10%
23.658 0.10%
24.109 0.10%
25.216 0.10%
26.831 0.10%
28.946 0.10%
29.351 0.10%
32.555 0.10%
33.903 0.10%
38.715 0.10%
38.9 0.10%
實施例 16 ：自由鹼晶型 Form G 的製備
氣液擴散：稱取一定量的API於液相小瓶中，加入良溶劑（NPA）使其溶解，濃度為50mg/mL。將小瓶敞口放置於含反溶劑（MeOH）的30 mL大瓶中，蓋蓋密封，在室溫下放置一周，得到自由鹼晶型Form G。
緩慢揮發：根據溶解度結果，稱取一定量的API 於液相小瓶中，加入MeOH溶清，然後置於室溫下（N 2保護）緩慢揮發溶劑，得到自由鹼晶型Form G。
溶析結晶：稱取一定量的API於4 mL玻璃瓶中，加入良溶劑DCM:MeOH(1:1)（0.2mL），使其溶解，濃度為100%。然後快速加入0.6 mL反溶劑MTBE，在磁力作用下攪拌過夜後過濾，得到自由鹼晶型Form G。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表32所示，TGA圖譜顯示Form G有兩段失重，第一段失重1.645 %，第二段失重3.225%；DSC圖譜顯示有兩個吸熱峰，推測Form G為水合物。起熔溫度分別為103.40℃、226.81℃，峰溫分別為124.31℃、228.18℃，熱焓值分別為69.262 J/g、80.651 J/g。
表32
2θ 強度
8.228 100.00%
19.529 76.40%
16.987 60.80%
5.253 59.10%
24.365 52.90%
21.414 51.00%
22.713 48.00%
15.917 42.40%
8.418 25.60%
18.689 21.20%
19.376 19.70%
23.137 18.70%
23.553 18.20%
9.86 17.50%
15.116 16.10%
20.615 15.60%
22.229 15.10%
15.462 12.70%
11.505 9.90%
28.21 8.10%
12.367 7.80%
25.112 7.80%
24.068 7.50%
13.687 7.20%
25.59 7.20%
10.954 6.10%
29.506 5.60%
27.964 3.50%
13.981 3.40%
26.905 3.30%
33.657 2.90%
34.776 2.70%
26.667 2.60%
14.35 2.10%
36.659 2.00%
17.671 1.90%
30.615 1.90%
實施例 17 ：自由鹼晶型 Form H 的製備
氣液擴散：稱取一定量的API於液相小瓶中，加入良溶劑（NPA）使其溶解，濃度為50mg/mL。將小瓶敞口放置於含反溶劑（水）的30 mL大瓶中，蓋蓋密封，在室溫下放置一周，得到自由鹼晶型Form H。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表33所示，TGA圖譜顯示Form H在200℃之前有6.987%的失重；DSC圖譜顯示有兩個吸熱峰，推測Form H應該為水合物。
表33
2θ 強度
19.327 100.00%
23.084 41.50%
25.903 39.40%
12.823 24.10%
19.18 20.90%
20.628 20.40%
17.222 18.40%
14.497 14.90%
16.169 13.10%
8.961 11.70%
17.01 11.20%
18.425 9.50%
9.229 6.60%
5.278 6.20%
16.826 4.80%
29.316 4.50%
10.67 4.00%
23.972 3.50%
15.318 3.30%
15.698 3.30%
23.639 3.00%
26.846 2.80%
6.353 2.70%
14.113 2.70%
15.054 2.70%
9.854 2.60%
11.773 2.50%
24.476 2.30%
24.963 2.30%
10.241 2.20%
13.111 2.10%
8.699 2.00%
39.333 2.00%
19.862 1.90%
21.147 1.90%
25.584 1.80%
26.519 1.80%
32.396 1.80%
26.134 1.70%
27.909 1.70%
14.765 1.30%
18.846 1.30%
21.522 1.30%
3.68 1.20%
24.769 1.20%
28.977 1.20%
30.354 1.20%
25.208 1.10%
30.091 1.10%
38.922 1.10%
27.214 1.00%
20.272 0.90%
21.902 0.90%
35.705 0.90%
36.765 0.90%
38.715 0.90%
37.543 0.80%
8.435 0.70%
28.386 0.70%
7.593 0.60%
17.851 0.60%
31.755 0.60%
30.955 0.50%
31.366 0.50%
34.492 0.50%
34.827 0.50%
40.054 0.50%
40.438 0.40%
實施例 18 ：自由鹼晶型 Form I 的製備
氣固擴散：取適量API固體於液相小瓶中，敞口置於裝有DCM的30 mL大瓶中，大瓶封口密封，室溫條件放置7天後，得到自由鹼晶型Form I。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表34所示，TGA圖譜顯示Form I在200℃之前有12.244%的失重；DSC圖譜顯示有兩個吸熱峰，推測Form I應該為混晶。起熔溫度分別為209.17℃、220.81℃，峰溫分別為 217.16℃、224.35℃，熱焓值分別為14.499J/g、33.294 J/g。
表34
2θ 強度
22.011 100.00%
20.226 54.30%
20.986 51.40%
13.416 50.90%
13.033 34.80%
17.029 29.80%
14.962 29.70%
19.141 28.00%
22.563 27.30%
22.769 19.00%
11.299 18.20%
16.466 15.60%
5.593 14.70%
26.548 14.60%
8.231 14.10%
25.139 13.20%
6.617 12.80%
15.768 12.40%
23.72 12.00%
15.292 11.40%
23.975 10.00%
18.006 8.30%
21.324 8.10%
24.849 7.50%
24.623 6.70%
40.591 6.60%
26.263 6.50%
27.121 6.40%
27.369 6.30%
18.441 5.60%
19.907 5.50%
10.011 5.10%
14.558 4.80%
28.997 4.50%
23.286 4.20%
9.288 4.10%
14.109 3.80%
29.31 3.40%
32.007 3.40%
30.722 2.70%
實施例 19 ：自由鹼晶型 Form J 的製備
氣固擴散：取適量API固體於液相小瓶中，敞口置於裝有1,4-二氧六環的30 mL大瓶中，大瓶封口密封，室溫條件放置7天後，得到自由鹼晶型Form J。
高聚物誘導：稱取一定量的API於0.5 mL乙醇中，加入約10%（質量比）的高聚物（20.88 mg），室溫下攪拌24 h後過濾，得到自由鹼晶型Form J。
冷卻結晶：在1 mL 1,4-二氧六環中加入過量的API固體11.13 mg，50℃下溶清，未溶清的過濾，然後由50℃緩慢降溫至0℃，速率為0.1℃/min，在0℃保持10 h，無固體析出，繼續降溫至-10℃，得到自由鹼晶型Form J。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表35所示，TGA圖譜顯示Form J有兩段失重，第一段失重3.699 %，第二段失重3.272%；DSC圖譜顯示有3個吸熱峰，1個放熱峰，Form J在加熱過程中有轉晶過程。
表35
2θ 強度
6.403 100.00%
21.406 99.40%
11.755 93.70%
21.045 83.10%
17.314 79.20%
9.63 78.80%
9.118 69.70%
5.655 51.40%
8.351 43.90%
16.869 43.40%
15.439 37.40%
9.895 27.90%
16.151 27.90%
19.388 25.30%
12.415 23.80%
19.789 22.80%
25.318 20.10%
13.448 19.00%
10.481 18.50%
18.763 17.40%
11.187 16.10%
14.2 15.50%
實施例 20 ：自由鹼晶型 Form K 的製備
懸浮轉晶法：稱取約25 mg API 於玻璃瓶中，加入IPA:ACN (1:1) (1 mL)，製成懸浮液，分別放在50℃條件下懸浮攪拌7天後過濾，得到自由鹼晶型Form K。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表36所示，TGA圖譜顯示Form K在150℃之前有4.482%的失重；DSC圖譜顯示有兩個吸熱峰，推測Form K應該為水合物。起熔溫度分別為102.50℃、227.25℃，峰溫分別為 115.47℃、228.34℃，熱焓值分別為39.929 J/g、80.766J/g。
表36
2θ 強度
19.314 100.00%
23.064 82.70%
5.637 69.20%
11.396 60.90%
17.197 48.80%
20.625 44.10%
22.089 43.50%
14.482 36.40%
25.895 33.90%
18.418 30.20%
12.808 29.00%
9.272 28.30%
8.948 26.80%
16.154 24.70%
21.14 18.90%
20.21 16.90%
16.539 15.60%
22.61 15.10%
18.109 11.70%
29.288 11.70%
7.931 10.40%
23.92 8.90%
19.98 8.70%
15.512 8.20%
8.35 7.50%
26.836 7.50%
15.867 7.20%
23.606 7.20%
26.668 6.00%
24.888 5.10%
32.296 4.80%
29.096 4.60%
10.215 4.30%
11.757 4.30%
24.467 4.20%
15.029 3.80%
39.238 3.00%
28.325 2.40%
27.845 2.20%
40.494 1.80%
實施例 21 ：自由鹼晶型 Form L 的製備
緩慢揮發：根據溶解度結果，稱取一定量的API 於液相小瓶中，加入DCM溶清，然後置於室溫下（N 2保護）緩慢揮發溶劑，得到自由鹼晶型Form L。
溶析結晶：稱取一定量的API於4 mL玻璃瓶中，加入良溶劑DCM:IPA(1:1)（0.6 mL），使其溶解，濃度為33.3%。然後快速加入1.8 mL反溶劑CYH，在磁力作用下攪拌過夜後過濾，得到自由鹼晶型Form L。
冷卻結晶：在1 mLTHF中加入過量的API固體22.27mg，50℃下溶清，未溶清的過濾，然後由50℃緩慢降溫至0℃，速率為0.1℃/min，在0℃保持10 h，無固體析出，繼續降溫至-10℃，得到自由鹼晶型Form L。
在0.5 mL DCM中加入過量的API固體51.95 mg，50℃下溶清，未溶清的過濾，然後由50℃緩慢降溫至0℃，速率為0.1℃/min，在0℃保持10 h，無固體析出，繼續降溫至-10℃，得到自由鹼晶型Form L。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表37所示，DSC圖譜顯示有兩個吸熱峰，推測Form L應該為水合物。起熔溫度分別為109.88℃、225.72℃，峰溫分別為 123.96℃、227.56℃，熱焓值分別為63.617J/g、69.833J/g。
表37
2θ 強度
21.963 100.00%
22.518 25.90%
20.943 21.30%
19.12 20.80%
16.382 18.40%
16.978 16.60%
15.741 16.00%
20.074 12.50%
11.225 12.30%
22.736 10.30%
15.252 10.20%
17.989 9.80%
5.574 9.50%
26.461 7.70%
8.088 6.90%
18.437 5.40%
21.277 5.20%
18.632 4.50%
23.539 4.30%
10.961 4.10%
24.576 4.10%
16.091 3.60%
20.459 3.40%
25.703 3.20%
9.279 3.10%
23.91 3.10%
14.018 2.90%
28.958 2.40%
24.86 2.00%
32.879 1.60%
27.314 1.50%
35.773 1.50%
33.542 1.40%
29.252 1.20%
40.574 1.10%
實施例 22 ：自由鹼晶型 Form M 的製備
溶析結晶：稱取一定量的API於4 mL玻璃瓶中，加入良溶劑NPA（0.3 mL），使其溶解，濃度為66.7%。然後快速加入0.9 mL反溶劑水，在磁力作用下攪拌過夜後過濾，得到自由鹼晶型Form M。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表38所示，TGA圖譜顯示Form M在150℃之前有10.717%的失重；推測是溶劑化物/水合物。
表38
2θ 強度
20.09 100.00%
15.616 42.20%
20.566 29.00%
9.241 25.20%
16.989 25.10%
21.173 18.70%
9.041 18.10%
8.828 13.70%
15.34 13.50%
16.449 10.70%
26.113 10.60%
16.099 10.10%
19.436 9.80%
26.406 9.10%
9.717 6.70%
5.282 5.80%
21.946 5.50%
14.107 4.20%
23.263 3.60%
10.669 3.20%
24.735 3.10%
11.76 2.80%
18.278 2.60%
實施例 23 ：自由鹼晶型 Form N 的製備
溶析結晶：稱取一定量的API於4 mL玻璃瓶中，加入良溶劑NPA（0.3 mL），使其溶解，濃度為66.7%。然後快速加入0.9 mL反溶劑DMSO，在磁力作用下攪拌過夜後過濾，得到自由鹼晶型Form N。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表39所示，TGA圖譜顯示Form N有兩段失重，第一段失重7.259 %，第二段失重2.932%；推測是溶劑化物/水合物。
表39
2θ 相對強度
20.569 100.00%
16.952 89.10%
19.507 69.80%
16.069 40.70%
7.91 40.30%
19.353 36.80%
15.677 31.80%
18.461 23.90%
23.017 23.20%
18.837 22.80%
23.23 22.30%
9.851 18.00%
10.726 17.80%
24.261 17.40%
21.615 17.20%
25.889 16.80%
26.902 14.20%
18.255 13.30%
23.903 12.50%
15.371 11.90%
22.713 11.80%
19.864 11.70%
25.661 11.60%
14.112 10.80%
14.798 9.20%
12.769 9.10%
29.013 9.10%
12.46 8.70%
24.799 8.60%
26.464 8.30%
11.751 8.00%
13.143 8.00%
5.108 7.60%
30.667 6.10%
34.665 5.70%
33.332 4.80%
28.357 4.40%
8.608 4.20%
39.721 3.70%
實施例 24 ：自由鹼晶型 Form O 的製備
溶析結晶：稱取一定量的API於4 mL玻璃瓶中，加入良溶劑NPA（0.3 mL），使其溶解，濃度為66.7%。然後快速加入0.9 mL反溶劑丙酮，在磁力作用下攪拌過夜後過濾，得到自由鹼晶型Form O。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表40所示，TGA圖譜顯示Form O在150℃之前有8.095%的失重；DSC圖譜顯示有兩個吸熱峰，推測Form O應該為水合物。起熔溫度分別為100.07℃、226.17℃，峰溫分別為 113.53℃、227.77℃，熱焓值分別為41.053J/g、76.278J/g。
表40
2θ 強度
21.72 100.00%
18.877 82.40%
17.769 64.10%
16.511 45.10%
20.049 37.50%
9.294 34.50%
22.47 34.40%
11.139 27.90%
22.635 26.40%
15.11 23.30%
19.334 23.00%
20.676 22.20%
16.21 19.20%
26.024 17.70%
18.318 17.50%
8.19 13.00%
13.891 12.60%
22.05 12.60%
23.086 12.50%
5.499 11.10%
15.632 10.90%
16.053 9.50%
24.463 7.40%
8.501 6.70%
12.827 6.10%
28.113 5.60%
28.729 5.10%
17.216 4.90%
28.978 4.90%
20.921 4.60%
10.828 4.40%
14.485 3.80%
30.779 3.40%
27.64 3.30%
29.609 3.10%
23.81 2.80%
32.367 2.30%
23.654 2.20%
33.6 2.00%
31.634 1.90%
25.085 1.80%
37.002 1.60%
11.83 1.40%
36.126 1.40%
40.712 1.30%
41.521 1.00%
實施例 25 ：自由鹼晶型 Form P 的製備
溶析結晶：稱取一定量的API於4 mL玻璃瓶中，加入良溶劑DCM:MeOH(1:1)（0.2 mL），使其溶解，濃度為66.7%。然後快速加入0.6 mL反溶劑EA，在磁力作用下攪拌過夜後過濾，得到自由鹼晶型Form P。
分別對其進行了各項表徵。其XRPD數據分別如表41所示，TGA圖譜顯示Form P有兩段失重，第一段失重3.554 %，第二段失重0.751%；DSC圖譜顯示有兩個吸熱峰，推測Form P應該為水合物。起熔溫度分別為96.55℃、225.42℃，峰溫分別為115.25℃、227.56℃，熱焓值分別為49.897 J/g、79.541 J/g。
表41
2θ 強度
8.249 100.00%
16.791 51.80%
15.796 37.80%
19.798 25.80%
22.14 22.40%
24.844 22.20%
22.643 21.40%
23.927 15.70%
15.998 10.90%
5.413 10.80%
11.243 10.80%
19.109 8.30%
15.204 5.50%
26.032 4.20%
20.313 4.10%
23.474 3.90%
18.855 3.40%
11.485 3.20%
19.5 2.80%
27.044 2.70%
30.158 2.10%
10.949 1.80%
25.584 1.70%
35.902 1.70%
28.805 1.40%
26.693 1.00%
27.751 1.00%
35.669 1.00%
9.756 0.90%
12.331 0.90%
34.452 0.90%
14.013 0.70%
32.583 0.70%
33.313 0.70%
39.326 0.70%
13.376 0.60%
31.555 0.60%
17.643 0.50%
實施例 26 ：自由鹼晶型 Form Q 的製備
冷卻結晶：在0.5 mL乙醇中加入過量的API固體11.88mg，50℃下溶清，未溶清的過濾，然後由50℃緩慢降溫至0℃，速率為0.1℃/min，在0℃保持10 h，無固體析出，繼續降溫至-10℃，得到自由鹼晶型Form Q。
分別對其進行了表徵。其XRPD數據分別如表42所示。
表42
2θ 強度
8.114 100.00%
19.767 58.50%
22.837 57.30%
12.949 41.10%
21.397 36.10%
19.354 35.30%
18.995 34.30%
11.472 32.20%
8.367 27.50%
18.593 22.60%
16.688 15.50%
9.591 14.60%
8.825 12.10%
26.164 10.70%
26.574 8.10%
17.931 7.80%
24.918 7.60%
11.864 6.30%
17.354 6.20%
5.679 5.90%
17.66 5.90%
20.677 5.70%
15.589 4.50%
32.45 4.20%
27.084 4.10%
11.151 3.70%
31.897 3.60%
23.703 3.30%
35.188 3.20%
14.914 2.80%
15.758 2.60%
30.14 2.60%
27.238 2.40%
6.581 2.00%
23.209 2.00%
28.785 1.80%
34.05 1.70%
7.724 1.60%
14.273 1.40%
28.179 1.40%
29.984 1.40%
35.767 1.30%
24.539 1.10%
25.337 1.10%
39.77 1.10%
29.683 0.90%
31.355 0.90%
32.727 0.90%
38.588 0.60%
實施例 27 ：自由鹼晶型 Form R 的製備
將上述製備的自由鹼晶型B-Q加熱到200℃，晶型均轉化成同一種晶型，將此晶型命名為自由鹼晶型Form R，其XRPD數據譜如圖41所示。
表43
2θ 強度
22.248 100.00%
12.339 88.40%
19.597 82.10%
22.748 79.80%
17.034 75.30%
6.579 65.10%
17.62 58.10%
13.831 37.40%
25.901 32.10%
24.013 23.10%
9.447 16.00%
28.991 15.20%
8.241 11.30%
13.556 10.50%
23.343 8.40%
20.822 8.30%
13.345 7.80%
16.664 7.40%
20.571 7.00%
19.406 6.90%
24.358 6.90%
24.919 5.30%
8.897 4.40%
39.905 3.90%
15.257 3.60%
28.601 3.60%
20.063 3.40%
33.028 3.20%
30.525 2.60%
21.408 2.50%
25.383 2.40%
36.219 2.30%
40.32 2.20%
30.27 2.10%
33.741 2.00%
32.489 1.70%
31.21 1.60%
26.826 1.50%
34.552 1.30%
12.777 1.20%
18.963 0.90%
31.607 0.80%
實施例 28 ：自由鹼晶型 Form S 的製備
向10 mL乙醇和2 mL水的混合物中加入API固體1 g，升溫至50℃，保溫攪拌。向溶液中加入961mg三氟乙酸，攪拌使API固體溶解。過濾，濾液在45℃保溫攪拌。向溶液中加入碳酸鈉溶液，使溶液微渾，停止滴加。溶液在45℃下保溫攪拌2h後。繼續滴加碳酸鈉溶液，40℃保溫1h。緩慢降溫至5℃，保溫攪拌過夜，過濾乾燥，得到自由鹼晶型Form S。
分別對其進行了表徵。其XRPD數據分別如表44所示。
表44
2θ 強度
5.388 100.00%
18.299 90.30%
10.892 56.00%
16.589 30.30%
20.774 21.50%
18.103 20.10%
15.674 19.40%
7.917 18.60%
17.512 13.80%
21.377 13.30%
19.485 11.40%
16.025 9.60%
11.055 9.30%
18.622 8.70%
20.009 8.60%
23.269 7.70%
17.015 6.70%
12.162 6.60%
15.002 6.20%
8.735 5.90%
27.664 5.80%
8.239 5.40%
19.758 5.40%
24.248 4.90%
36.703 4.20%
25.547 3.30%
12.903 2.70%
實施例 29 ：自由鹼晶型 Form T 的製備
向4.5L水中加入API固體90 g，室溫下加入71.42g三氟乙酸；過濾，濾液置於40℃下保溫攪拌。用碳酸鈉溶液調節溶液pH至7-8，使溶液微渾，停止滴加。溶液在40℃下保溫攪拌2h。繼續滴加碳酸鈉溶液，40℃保溫1-2h。緩慢降溫至5℃，保溫攪拌1-2h，過濾乾燥，得到自由鹼晶型Form T。
分別對其進行了表徵，其XRPD數據分別如表45所示。
表45
2θ 強度
20.644 100.00%
17.233 57.40%
23.479 26.70%
15.867 24.90%
20.091 20.00%
15.505 19.90%
26.036 19.50%
19.457 19.40%
14.223 17.20%
25.043 16.80%
16.205 16.60%
23.143 13.50%
11.843 12.90%
9.973 11.40%
14.944 9.30%
18.921 9.00%
26.36 8.30%
8.858 8.10%
17.69 7.70%
22.069 7.70%
12.867 7.60%
18.428 6.80%
5.403 4.90%
26.675 3.80%
10.788 3.40%
22.412 3.20%
27.533 3.20%
24.211 3.10%
32.856 3.10%
12.351 2.90%
27.321 2.60%
40.066 2.50%
35.91 2.40%
29.079 2.20%
31.878 2.10%
36.087 2.10%
37.559 1.80%
21.598 1.70%
28.468 1.70%
11.168 1.60%
34.799 1.60%
40.437 1.50%
30.249 1.20%
33.551 1.20%
34.06 1.10%
7.753 1.00%
30.809 1.00%
35.509 1.00%
38.988 0.90%
29.487 0.70%
38.282 0.40%
實施例 30 ：自由鹼晶型 Form B 的放大
稱取約250 mg API 於4 ml玻璃小瓶中，加入2.5 ml乙酸乙酯，置於50℃磁力攪拌下攪拌過夜，降至室溫後過濾，所得固體在50℃烘箱中真空乾燥過夜，所得固體即為自由鹼晶型Form B。對自由鹼晶型Form B進行各項表徵。結果顯示放大所得自由鹼晶型Form B與 實施例 11一致，TGA圖譜顯示Form A有兩段失重，第一段失重4.837 %，第二段失重0.998%；DSC圖譜顯示有兩個吸熱峰，起熔溫度分別為105.17℃、223.07℃，峰溫分別為122.82℃、226.67℃。DVS結果顯示Form A在80%RH濕度下吸濕增重1.05%，略有引濕性，較之API在80%RH濕度下吸濕增重11.12%有很大的改善。Form B在DVS測試前後晶型未發生改變。
實施例 31 ：競爭打漿
配製API(自由鹼Form A)在DCM和水中的飽和溶液，各稱取約10 mg API(自由鹼Form A)和自由鹼晶型Form B於4 ml玻璃瓶中，加入1 mL飽和溶劑，在50℃下攪拌3天和7天後過濾，所得固體進行XRPD測試。由結果可知，API和Form B在DCM中競爭打漿3天所得固體晶型趨近於Form L，但是打漿5天時變為油狀物，所以後續不考慮該晶型。在水中競爭打漿3天所得晶型為Form B和API的混晶。
表46
編號 溫度（℃） API（mg） Form B（mg） 溶劑 體積（mL） 3天
實驗現象 XRPD結果
1 50℃ 9.35 9.24 DCM 0.5 紅色渾濁 Form K
2 9.79 10.21 H 2O 0.5 淡黃色渾濁 Form A+Form B
實施例 32 ：自由鹼晶型 Form B 的溶解度和穩定性評估
32.1 溶解度
稱取約10 mg 的Form B樣品，加入1 ml不同pH的緩衝液，於37℃下攪拌2 h和24 h。將樣品過濾，濾液測定其濃度和pH值，剩餘固體測定XRPD。結果顯示Form B在pH 1.2, pH 3.0, pH 4.5,FeSSIF以及SGF buffer中溶解度均大於10 mg/ml，在pH 6.8, pH 7.4, FaSSIF以及水中溶解度較之API均有一定提升，並且在buffer中晶型未改變。
表 47Form B和API在不同pH buffer 中的溶解度
晶型 介質 原始pH 37℃時溶解度（mg/ml） pH(24h) 晶型
2h 24h
Form B pH1.2 1.196 ＞10 ＞10 1.925 N/A
pH3.0 2.998 ＞10 ＞10 4.892 N/A
pH4.5 4.496 ＞10 ＞10 6.062 N/A
pH6.8 6.831 0.3096 0.2504 6.813 Form B
pH7.4 7.408 0.0472 0.0399 7.311 Form B
FaSSIF 6.525 1.190 1.4008 6.755 Form B
FeSSIF 4.953 ＞10 ＞10 5.724 N/A
SGF 1.194 ＞10 ＞10 1.910 N/A
H 2O 5.649 0.0395 0.0179 7.197 Form B
API (Form A) pH1.2 1.157 ＞10 ＞10 1.463 N/A
pH3.0 2.997 ＞10 ＞10 3.683 N/A
pH4.5 4.522 ＞10 ＞10 4.520 N/A
pH6.8 6.874 0.294 0.271 6.180 Form A
pH7.4 7.471 0.012 0.016 6.664 Form A
FaSSIF 6.532 1.234 0.983 5.434 Form A
FeSSIF 5.022 ＞10 ＞10 4.992 N/A
SGF 1.190 ＞10 ＞10 1.494 N/A
H 2O 6.703 0.0365 0.0046 4.607 Form A
32.2 穩定性
稱取一定量的Form B於液相小瓶中，共製備9份。分別放入80℃、25℃,60% RH 和40℃,75% RH以及光照穩定性箱中，利用液相測定80℃一天，光照10天的穩定性以及25℃，60% RH 和40℃,75% RH 1周和2周的化學穩定性，並且測定固體的XRPD。具體結果如下所示。結果顯示，Form B在各種條件下具有較好的物理和化學穩定性。
表48 API和Form B固體穩定性結果
條件 API Form B
純度（%） 降解（%） 晶型 純度（%） 降解（%） 晶型
初始 95.53 N/A N/A 97.67 N/A N/A
80℃ 1天 95.39 0.14 改變 97.50 0.17 未改變
光照 10天 88.14 7.89 改變 97.63 0.04 未改變
光照對照 10天 95.51 0.02 未改變 97.67 0.00 未改變
25℃,60%RH 1周 95.50 0.03 未改變 97.69 0.00 未改變
2周 95.49 0.04 未改變 97.67 0.00 未改變
40℃,75%RH 1周 95.49 0.04 未改變 97.70 0.00 未改變
2周 92.60 2.93 未改變 97.66 0.01 未改變
以自由鹼Form A為起始樣品進行了一系列的晶型篩選實驗，最終選擇了可以穩定製備的晶型B進行放大並對其進行溶解度和穩定性評估。綜合各項表徵數據，Form B較之API（Form A）有較好的結晶度；API的熔點在224℃左右，Form B的熔點在227℃左右，均有較好的熱穩定性；Form B在80%RH濕度下吸濕增重1.05%，略有引濕性，較之API在80%RH濕度下吸濕增重11.12%有很大的改善；Form B在pH 1.2, pH 3.0, pH 4.5,FeSSIF以及SGF buffer中溶解度均大於10 mg/ml，在pH 6.8, pH 7.4, FaSSIF以及水中溶解度較之API均有一定提升，並且在buffer中晶型未改變。原料在光照穩定性試驗箱中放置10天後原料晶型發生改變，並且降解了7.89%；Form B降解了0.04%，並且晶型未改變；在40℃/75%RH穩定性箱中放置兩周後原料降解1.23%，Form B基本無降解，說明Form B較之原料具有良好的物理和化學穩定性。
實施例 33. 晶型 Form T 的溶解度
稱約60 mg樣品於4 mL瓶中，加入不同溶劑（水、pH1.0、3.0、5.0、7.0、9.0、FaSSIF、FeSSIF和SGF）2 mL，放入磁子後，在37℃下攪拌24 h，分別在2 h和24 h取樣，過濾後HPLC測定濾液中樣品濃度，同時測定濾液pH值和剩餘固體的XRPD。測得樣品在不同溶液中的溶解度如下所示。
由結果可以看到，樣品在37℃下2 h和24 h的溶解度接近，且隨溶液pH的升高，樣品的溶解度逐漸降低。在pH1.0、pH3.0、FeSSIF和SGF中的溶解度較高，均大於18 mg/mL；在pH5.0中溶解度稍高，約為8 mg/mL；在水、pH7.0、pH9.0和FaSSIF中的溶解度較低，均小於0.7 mg/mL。相比於緩衝溶液最初的pH值，pH1.0、pH3.0、pH5.0、FeSSIF和SGF中的pH值變化較大，在其餘溶劑中溶液pH未發生明顯變化，晶型也未發生變化。
表 49 晶型 Form T 在不同溶液中溶解度測試結果
名稱 2 h 24 h
溶解度 (mg/mL) pH 溶解度 (mg/mL) pH
水 0.002 7.20 0.003 7.12
pH1.0 28.02 5.13 29.31 5.17
pH3.0 23.13 6.51 23.21 6.52
pH5.0 8.37 6.66 8.17 6.67
pH7.0 0.06 6.99 0.06 6.98
pH9.0 0.002 8.77 0.002 8.79
FaSSIF 0.67 6.72 0.70 6.73
FeSSIF 18.92 6.50 18.66 6.50
SGF 27.64 6.20 27.32 6.22
在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附申請專利範圍所限定的範圍。
本發明的其他的特徵及功效，將於參照圖式的實施方式中清楚地呈現，其中： 圖1是本發明鹽晶型I-A的XRPD圖； 圖2是本發明鹽晶型I-B的XRPD圖； 圖3是本發明鹽晶型I-C的XRPD圖； 圖4是本發明鹽晶型II-A的XRPD圖； 圖5是本發明鹽晶型II-B的XRPD圖； 圖6是本發明鹽晶型II-C的XRPD圖； 圖7是本發明鹽晶型III-A的XRPD圖； 圖8是本發明鹽晶型III-B的XRPD圖； 圖9是本發明鹽晶型III-C的XRPD圖； 圖10是本發明鹽晶型IV-A的XRPD圖； 圖11是本發明鹽晶型V-A的XRPD圖； 圖12是本發明鹽晶型V-B的XRPD圖； 圖13是本發明鹽晶型VI-A的XRPD圖； 圖14是本發明鹽晶型VII-A的XRPD圖； 圖15是本發明鹽晶型VIII-A的XRPD圖； 圖16是本發明鹽晶型VIII-B的XRPD圖； 圖17是本發明鹽晶型VIII-C的XRPD圖； 圖18是本發明鹽晶型IX-A的XRPD圖； 圖19是本發明鹽晶型IX-B的XRPD圖； 圖20是本發明鹽晶型IX-C的XRPD圖； 圖21是本發明鹽晶型IX-D的XRPD圖； 圖22是本發明鹽晶型IX-E的XRPD圖； 圖23是本發明鹽晶型IX-F的XRPD圖； 圖24是本發明自由鹼晶型Form A的XRPD圖； 圖25是本發明自由鹼晶型Form B的XRPD圖； 圖26是本發明自由鹼晶型Form C的XRPD圖； 圖27是本發明自由鹼晶型Form D的XRPD圖； 圖28是本發明自由鹼晶型Form E的XRPD圖； 圖29是本發明自由鹼晶型Form F的XRPD圖； 圖30是本發明自由鹼晶型Form G的XRPD圖； 圖31是本發明自由鹼晶型Form H的XRPD圖； 圖32是本發明自由鹼晶型Form I的XRPD圖； 圖33是本發明自由鹼晶型Form J的XRPD圖； 圖34是本發明自由鹼晶型Form K的XRPD圖； 圖35是本發明自由鹼晶型Form L的XRPD圖； 圖36是本發明自由鹼晶型Form M的XRPD圖； 圖37是本發明自由鹼晶型Form N的XRPD圖； 圖38是本發明自由鹼晶型Form O的XRPD圖； 圖39是本發明自由鹼晶型Form P的XRPD圖； 圖40是本發明自由鹼晶型Form Q的XRPD圖； 圖41是本發明自由鹼晶型Form R的XRPD圖； 圖42是本發明自由鹼晶型Form S的XRPD圖； 圖43是本發明自由鹼晶型Form T的XRPD圖。
無。

Claims (10)

  1. 一種式I化合物的晶型，
    Figure 111119254-A0305-02-0118-1
     所述的晶型為自由鹼晶型Form B，且所述的自由鹼晶型Form B具有以下X-射線粉末衍射特徵峰：19.31°±0.2°、23.059°±0.2°、25.888°±0.2°、12.805°±0.2°、17.188°±0.2°；或所述的晶型為自由鹼晶型Form T，且所述的自由鹼晶型Form T具有以下X-射線粉末衍射特徵峰：20.644°±0.2°、17.233°±0.2°、23.479°±0.2°、15.867°±0.2°、20.091°±0.2°；所述的晶型為自由鹼晶型Form R，且所述的自由鹼晶型Form R的X-射線粉末衍射圖包括選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.248°±0.2°、12.339°±0.2°、19.597°±0.2°、22.748°±0.2°、17.034°±0.2°；所述的晶型為式I化合物與富馬酸形成的鹽晶型II-C，且所述的鹽晶型II-C的X-射線粉末衍射圖包括選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.482°±0.2°、 9.03°±0.2°、7.668°±0.2°、18.149°±0.2°、7.162°±0.2°；所述的晶型為式I化合物與甲磺酸形成的鹽晶型III-A，且所述的鹽晶型III-A的X-射線粉末衍射圖包括選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：9.199°±0.2°、4.609°±0.2°、23.106°±0.2°、18.031°±0.2°、13.798°±0.2°；所述的晶型為式I化合物與磷酸形成的鹽晶型IV-A，且所述的鹽晶型IV-A的X-射線粉末衍射圖包括選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：21.594°±0.2°、12.749°±0.2°、23.759°±0.2°、19.944°±0.2°、27.501°±0.2°；所述的晶型為式I化合物與檸檬酸形成的鹽晶型VI-A，且所述的鹽晶型VI-A的X-射線粉末衍射圖包括選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：17.502°±0.2°、8.712°±0.2°、17.012°±0.2°、7.854°±0.2°、20.072°±0.2°；所述的晶型為式I化合物與蘋果酸形成的鹽晶型VII-A，且所述的鹽晶型VII-A的X-射線粉末衍射圖包括選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.102°±0.2°、17.149°±0.2°、14.246°±0.2°、19.119°±0.2°、22.613°±0.2°；所述的晶型為式I化合物與鹽酸形成的鹽晶型IX-C，且所述的鹽晶型IX-C的X-射線粉末衍射圖包括 選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.232°±0.2°、18.948°±0.2°、23.486°±0.2°、15.549°±0.2°、19.362°±0.2°；所述的晶型為式I化合物與鹽酸形成的鹽晶型IX-E，且所述的鹽晶型IX-E的X-射線粉末衍射圖包括選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：22.072°±0.2°、17.415°±0.2°、18.438°±0.2°、18.002°±0.2°、11.596°±0.2°。
  2. 如請求項1所述的晶型，其中，所述的晶型為自由鹼晶型Form B，且所述的自由鹼晶型Form B還任選地具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：14.464°±0.2°、20.6°±0.2°、18.446°±0.2°、6.337°±0.2°、29.3°±0.2°、16.155°±0.2°、8.937°±0.2°、9.29°±0.2°、23.545°±0.2°、32.361°±0.2°、23.932°±0.2°、10.227°±0.2°、39.324°±0.2°、15.042°±0.2°、26.791°±0.2°、30.37°±0.2°、21.132°±0.2°、24.448°±0.2°、27.831°±0.2°、36.599°±0.2°。
  3. 如請求項2所述的晶型，其中，所述的晶型的DSC圖譜在115-120℃和225-230℃位置存在2個吸熱峰。
  4. 如請求項1所述的晶型，其中，所述的晶型為式I化合物與蘋果酸形成的鹽晶型VII-A，且所述的鹽晶型VII-A還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：11.58°±0.2°、14.468°±0.2°、20.398°±0.2°、 13.667°±0.2°、25.16°±0.2°、18.032°±0.2°、21.293°±0.2°、20.145°±0.2°、14.952°±0.2°、12.439°±0.2°、13.387°±0.2°、23.299°±0.2°、25.584°±0.2°、9.577°±0.2°、21.067°±0.2°、26.73°±0.2°、27.7°±0.2°、18.511°±0.2°、7.514°±0.2°、28.217°±0.2°、16.773°±0.2°、19.824°±0.2°、33.282°±0.2°、39.237°±0.2°、15.864°±0.2°、34.927°±0.2°、37.048°±0.2°、30.018°±0.2°、29.501°±0.2°。
  5. 如請求項1所述的晶型，其中，所述的晶型為鹽晶型II-C，且所述的鹽晶型II-C還具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：11.704°±0.2°、16.564°±0.2°、8.665°±0.2°、19.939°±0.2°、27.791°±0.2°、20.587°±0.2°、12.603°±0.2°、15.285°±0.2°、16.911°±0.2°、19.336°±0.2°、18.563°±0.2°、26.158°±0.2°、9.711°±0.2°、25.703°±0.2°、23.442°±0.2°、14.203°±0.2°、24.9°±0.2°、28.92°±0.2°、31.336°±0.2°、13.62°±0.2°。
  6. 如請求項1所述的晶型，其中，所述的晶型為自由鹼晶型Form T，且所述的自由鹼晶型Form T還任選地具有一個或多個選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：15.505°±0.2°、26.036°±0.2°、19.457°±0.2°、14.223°±0.2°、25.043°±0.2°、16.205°±0.2°、 23.143°±0.2°、11.843°±0.2°、9.973°±0.2°、14.944°±0.2°、18.921°±0.2°、26.36°±0.2°、8.858°±0.2°、17.69°±0.2°、22.069°±0.2°、12.867°±0.2°、18.428°±0.2°、5.403°±0.2°、26.675°±0.2°、10.788°±0.2°、22.412°±0.2°、27.533°±0.2°、24.211°±0.2°、32.856°±0.2°、12.351°±0.2°、27.321°±0.2°、40.066°±0.2°、35.91°±0.2°、29.079°±0.2°、31.878°±0.2°、36.087°±0.2°、37.559°±0.2°、21.598°±0.2°、28.468°±0.2°、11.168°±0.2°、34.799°±0.2°、40.437°±0.2°、30.249°±0.2°、33.551°±0.2°、34.06°±0.2°、7.753°±0.2°、30.809°±0.2°、35.509°±0.2°、38.988°±0.2°、29.487°±0.2°、38.282°±0.2°。
  7. 一種如請求項1所述的晶型的製備方法，其中，所述的晶型為自由鹼晶型Form B，所述的方法包括步驟(a)、(b)、(c)、(d)或(e)中任一：(a)懸浮轉晶法：將游離鹼Form A溶解於第一溶劑中製成懸浮液，然後置於25℃-50℃下，任選地進行懸浮攪拌，然後過濾得到自由鹼晶型Form B；(b)氣液擴散：將游離鹼Form A溶解於含有第一良溶劑的液相小瓶中，將液相小瓶敞口置於含第一反溶劑的大瓶中，密封大瓶，在室溫下放置一周，得到自由鹼晶型Form B； (c)氣固擴散：將游離鹼Form A置於液相小瓶中，敞口置於含有第三溶劑的大瓶中，密封大瓶，室溫下放置一周，得到自由鹼晶型Form B；(d)緩慢揮發：將游離鹼Form A置於液相小瓶中，加入第四溶劑溶清，然後置於室溫下(N2保護)緩慢揮發溶劑，得到自由鹼晶型Form B；(e)溶析結晶：將游離鹼Form A置於小瓶中，加入第二良溶劑溶解；迅速加入第二反溶劑，攪拌過夜，然後過濾得到自由鹼晶型Form B；其中，所述的游離鹼Form A的X-射線粉末衍射圖包括選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.536°±0.2°、16.957°±0.2°、15.689°±0.2°、19.34°±0.2°、9.858°±0.2°。
  8. 如請求項7所述的製備方法，其中，當所述的方法採用步驟(a)時，所述的第一溶劑選自下組：EtOH、IPA、MTBE、EA、庚烷、IPAC、甲酸乙酯、苯甲醚、MIBK、IPA和ACN的混合溶劑、DMSO和H2O的混合溶劑、EtOH和H2O的混合溶劑；當溫度為25℃時，所述的第一溶劑選自下組：EtOH、IPA、MTBE、EA、IPAC、甲酸乙酯、MIBK、IPA和ACN的混合溶劑、DMSO和H2O的混合溶劑；當溫度為50℃時，所述的第一溶劑選自下組：EtOH、MTBE、EA、庚烷、IPAC、甲酸乙酯、MIBK、苯甲醚、DMSO和H2O的混合溶劑、EtOH和H2O的混合溶劑； 當所述的方法採用步驟(b)時，所述的第一良溶劑為NPA，且所述的第一反溶劑選自下組：ACN、丙酮、EA，或其組合；當所述的方法採用步驟(c)時，所述的第三溶劑為甲酸乙酯；當所述的方法採用步驟(d)時，所述的第四溶劑為THF、MIBK，或其組合；當所述的方法採用步驟(e)時，所述的第二良溶劑選自下組：THF、NPA，或其組合；且所述的第二反溶劑選自下組：ACN、EA、IPAC、MTBE、正庚烷，或其組合。
  9. 一種如請求項1所述的晶型製備方法，其中，所述的晶型為Form T，且所述的方法包括步驟：(i)將游離鹼Form A溶解於第五溶劑中，加入三氟乙酸並過濾；(ii)將濾液在35-45℃保溫1-2h，然後調節濾液pH至7-8；(iii)將濾液在35-45℃保溫1-3h，繼續滴加鹼性溶液，滴加完畢後，繼續保溫1-2h；(v)緩慢降溫至0-10℃，保溫攪拌1-3h，從而得到自由鹼晶型Form T；其中，所述的游離鹼Form A的X-射線粉末衍射圖包括選自下組的X-射線粉末衍射特徵峰：20.536°±0.2°、16.957°±0.2°、15.689°±0.2°、19.34°±0.2°、 9.858°±0.2°。
  10. 一種藥物組合物，其中，含有(a)如請求項1所述的晶型作為活性成分；以及(b)藥學上可接受的載體。
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