CN117003702B - 氟胞嘧啶-乳清酸盐及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氟胞嘧啶‑乳清酸盐及其制备方法和应用。所述氟胞嘧啶‑乳清酸盐由氟胞嘧啶阳离子和乳清酸阴离子按1:1的摩尔比通过分子间氢键结合而成。所述氟胞嘧啶‑乳清酸盐具有较优的湿度稳定性和较低的平衡溶解度,因而具有良好的药用前景。本发明还提供了通过溶剂挥发法、混悬法或研磨法等制备所述氟胞嘧啶‑乳清酸盐的方法。
Description
技术领域
本发明属于化学和制药技术领域,具体涉及一种氟胞嘧啶-乳清酸盐及其制备方法和应用、一种药物组合物。
背景技术
市售药物大多以固体形式存在,固体制剂是制药企业在生产开发时的首选剂型。同一种物质往往存在不同的固体形式,如多晶型、水合物、溶剂合物、共晶、盐以及无定型等。不同的固体形式通常会表现出不同的物理化学性质,而这些性质会进一步影响药物的生产、储存和临床疗效。其中,成盐技术广泛应用于制药领域以改善药物的理化性质。
氟胞嘧啶,化学名为2-羟基-4-氨基-5-氟嘧啶,分子式为:C4H4N3OF,结构式如下所示:
氟胞嘧啶通常用于治疗隐球菌和念珠菌等所致的真菌感染,如真菌败血症、心内膜炎、脑膜炎及肺部和泌尿道感染。作为热力学稳定的无水相,氟胞嘧啶无水晶型I(CSDrefcode:MEBQEQ01)用于商业片剂。但是,其湿气稳定性较差,当暴露于较高的相对湿度(>75%RH)时,这种形式的氟胞嘧啶会转化为一水合物(CSD refcode:BIRMEU),而在低湿度条件下(<30%RH),一水合物又会脱水形成不同无水相的混合物。此外,氟胞嘧啶是一种高水溶性药物,过度溶解通常会导致其在体内快速吸收和消除半衰期短,这可能会导致副作用和不令人满意的生物利用度。
氟胞嘧啶的物理稳定性和溶解度问题是目前氟胞嘧啶晶体学研究中最受关注的话题之一。随着晶体工程在药物领域的应用,人们开始寻求通过获得新晶型和成盐的方法来改善氟胞嘧啶的稳定性。溶剂合物需要采用一些特定的溶剂,溶剂的毒性会限制相应溶剂合物的开发应用,因此通过溶剂合物解决氟胞嘧啶的物理稳定性和溶解度不是较优选择。另外,相比于共晶而言,盐的湿气稳定性能优于共晶的湿气稳定性能,因此就提高湿气稳定性这一点成盐比成共晶更有优势。然而,目前大量文献集中在无机盐研究方面,对于有机盐的报道相对缺乏。
发明内容
为解决上述全部或部分技术问题,本发明提供以下技术方案:
本发明的目的之一在于提供一种氟胞嘧啶-乳清酸盐,所述氟胞嘧啶-乳清酸盐由氟胞嘧啶阳离子和乳清酸阴离子按照1∶1的摩尔比通过分子间氢键结合而成,并且所述氟胞嘧啶-乳清酸盐为单斜晶系,空间群为P21/c,晶胞参数为:c=22.186(2)/>α=90°,β=101.370(4)°,γ=90°,
在部分实施例中,所述氟胞嘧啶阳离子、乳清酸阴离子的结构分别如式(1)、式(2)所示,
在部分实施例中,所述氟胞嘧啶-乳清酸盐的X射线衍射谱至少在衍射角度2θ为8.1±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、13.9±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、18.8±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2°、25.7±0.2°、26.8±0.2°、28.4±0.2°、32.9±0.2°、34.0±0.2°、36.1±0.2°、36.5±0.2°、38.5±0.2°处具有特征峰。
在部分实施例中,所述氟胞嘧啶-乳清酸盐的13C固体核磁共振谱至少在104.0±0.2ppm、131.1±0.2ppm、136.4±0.2ppm、148.4±0.2ppm、149.4±0.2ppm、155.6±0.2ppm、156.9±0.2ppm、165.9±0.2ppm、167.3±0.2ppm处具有特征峰。
在部分实施例中,所述氟胞嘧啶-乳清酸盐的熔点为307±2℃。
本发明的目的之二在于提供上述技术方案中的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法,所述制备方法包括溶剂挥发法、混悬法或研磨法,即所述氟胞嘧啶-乳清酸盐可通过溶剂挥发法、混悬法或研磨法制备得到。
所述溶剂挥发法包括:在室温~75℃的条件下,将氟胞嘧啶和乳清酸以1∶1的摩尔比溶解于溶剂中以得到混合溶液,并使所述混合溶液在室温~40℃的条件下挥发结晶,得到氟胞嘧啶-乳清酸盐。
在部分实施例中,所述溶剂挥发法包括:先采用微孔滤膜对所述混合溶液进行过滤,之后进行所述挥发结晶。所述微孔滤膜例如包括但不限于0.22μm聚四氟乙烯膜、0.22μm混合纤维素膜等。
在部分实施例中,所述溶剂挥发法可包括以下步骤:将氟胞嘧啶和乳清酸按摩尔比1∶1溶解于溶剂中,在室温~75℃的温度条件下使其完全溶解,得到混合溶液;然后用微孔滤膜过滤混合溶液,得到过滤液;使过滤液在室温~40℃的温度条件下静置直至溶剂挥干,得到氟胞嘧啶-乳清酸盐。
所述混悬法包括:将氟胞嘧啶和乳清酸以1∶1的摩尔比分散于溶剂中以得到混悬液,对所述混悬液进行固液分离,得到氟胞嘧啶-乳清酸盐。
在部分实施例中,所述混悬法在15~35℃的温度下进行。
在部分实施例中,所述混悬法包括:先将乳清酸溶于所述溶剂中得到乳清酸的饱和溶液,再加入氟胞嘧啶并混悬48~72小时,得到所述混悬液。
在部分实施例中,所述混悬法中,在完成所述的固液分离后,对获得的固体进行干燥,干燥温度为25~40℃,得到所述氟胞嘧啶-乳清酸盐。
所述研磨法包括:将摩尔比为1∶1的氟胞嘧啶和乳清酸于存在溶剂的条件下进行研磨,得到氟胞嘧啶-乳清酸盐。
在部分实施例中,所述研磨法包括:在室温~40℃的条件下进行所述研磨,研磨时间为20~30min。例如采用玛瑙研钵进行研磨。
在部分实施例中,所述研磨法中,将氟胞嘧啶、乳清酸和溶剂混合形成混合研磨体系后进行所述的研磨,且所述混合研磨体系的液质比为0.3~0.5μL/mg。所述液质比是指溶剂的加入量使溶剂的体积与氟胞嘧啶和乳清酸的总质量的比值为0.3~0.5μL/mg。
在部分实施例中,所述研磨法中,在完成所述研磨后,对形成的研磨混合物进行干燥,干燥温度为25~40℃,得到所述氟胞嘧啶-乳清酸盐。
在部分实施例中,所述研磨法可以包括:将氟胞嘧啶和乳清酸置于研钵中,先干磨至其混合均匀,再加入溶剂辅助研磨。
在部分实施例中,所述溶剂挥发法、混悬法和研磨法中采用的溶剂例如包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯和正庚烷中的一种或多种。所述溶剂例如为水或包括水的混合溶剂,所述混合溶剂还包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯和正庚烷中的至少一种。
本发明的目的之三在于提供一种药物组合物,所述药物组合物包括所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐。
进一步的,所述药物组合物还可以包括药学上可接受的载体。
本发明的目的之四在于提供所述氟胞嘧啶-乳清酸盐或所述药物组合物在制备药物中的应用,所述药物至少具有抗真菌功能。所述真菌包括隐球菌、念珠菌等,且不限于此。
本发明的目的之五在于提供所述氟胞嘧啶-乳清酸盐或所述药物组合物在制备药物中的应用,所述药物用于治疗真菌感染引起的疾病,例如真菌败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺部或泌尿道感染等。
与现有技术相比,本发明至少具有以下有益效果:
(1)本发明提供一种氟胞嘧啶的有机盐,即氟胞嘧啶-乳清酸盐,与单纯氟胞嘧啶相比具有更优的湿度稳定性;
(2)本发明提供的氟胞嘧啶-乳清酸盐相较于市售的氟胞嘧啶晶型,具有更低的平衡溶解度,在pH为1.2和6.8的环境中的平衡溶解度分别降低88.2%和78.9%,有助于解决市售氟胞嘧啶在体内快速溶解和消除半衰期短的问题,基于氟胞嘧啶-乳清酸盐的药物有望能够减少给药量;
(3)氟胞嘧啶-乳清酸盐中的乳清酸为保肝小分子,可以有效地降低药物氟胞嘧啶的肝毒性,有助于降低药物毒性,改善药物可用性;
(4)本发明提供的制备方法获得的氟胞嘧啶-乳清酸盐纯度较高,粉末X射线衍射分析和差示扫描量热分析表明无明显溶剂和杂质残留;
(5)本发明提供的制备方法简单易行,条件温和可控,可重复性高,成本低廉,环境污染较少。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明一实施例中制备得到的氟胞嘧啶-乳清酸盐的粉末X射线衍射谱图;
图2是本发明一实施例中制备得到的氟胞嘧啶-乳清酸盐的13C固体核磁共振谱图;
图3是本发明一实施例中制备得到的氟胞嘧啶-乳清酸盐的差示扫描量热测试曲线;
图4是氟胞嘧啶市售晶型和本发明一实施例中制备得到的氟胞嘧啶-乳清酸盐在25℃、相对湿度95%放置4周前后的粉末X射线衍射对比谱图;
图5是申请一实施例中制备得到的氟胞嘧啶-乳清酸盐和市售氟胞嘧啶晶型在pH值1.2和6.8条件下的溶解度。
具体实施方式
下面结合具体实施例详细说明本发明的技术方案,以便本领域的技术人员更好理解和实施本发明的技术方案。本文中所揭示的特定功能细节不应解释为具有限制性,而是仅解释为权利要求书的基础且解释为用于教示所属领域的技术人员在事实上任何适当详细实施例中以不同方式采用本发明的代表性基础。
实施例1
将氟胞嘧啶12.9mg和乳清酸15.6mg(摩尔比为1∶1)投于含8mL乙腈的容器中,75℃加热至完全溶解,得到混合溶液;用0.22μm聚四氟乙烯膜过滤器过滤混合溶液,然后在室温下静置,缓慢挥发至溶剂挥干,即得晶体状氟胞嘧啶-乳清酸盐25mg。
实施例2
将氟胞嘧啶129mg和乳清酸156mg(摩尔比为1∶1)置于研钵中,在室温下干磨至其混合均匀,再加入乙醇50μL辅助研磨至30分钟,即得白色粉末状氟胞嘧啶-乳清酸盐。
实施例3
将乳清酸156mg溶于10mL水中至饱和,再将等摩尔量的氟胞嘧啶129.6mg投至上述溶液中,在室温下混悬72小时,即得氟胞嘧啶-乳清酸盐混悬液;将混悬液进行固液分离,所得固体在40℃的温度下干燥,即得白色粉末状氟胞嘧啶-乳清酸盐。
实施例4
将氟胞嘧啶12.9mg和乳清酸15.6mg(摩尔比为1∶1)投于含5mL水的容器中,75℃加热至完全溶解;用0.22μm混合纤维素膜头过滤溶液,静置缓慢挥发,约5天后块状晶体盐析出,得到氟胞嘧啶-乳清酸盐。210K条件下进行单晶测试。
以实施例3制备得到的氟胞嘧啶-乳清酸盐为测试例,对其进行结构和性质的测定与表征,具体包括以下几个方面:
1、粉末X射线衍射
采用Bruker D8 Advance衍射仪测定对实施例3中制备得到的氟胞嘧啶-乳清酸盐进行粉末X射线衍射测定,测定条件如下:辐射源为Cu-Kα,管电流为40mA,管电压为40kV,扫描步长为0.01°,范围为3°~40°。
所得粉末X射线衍射谱图如图1所示。由谱图可得氟胞嘧啶-乳清酸盐的X射线衍射至少在衍射角度2θ为:8.1±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、13.9±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、18.8±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2°、25.7±0.2°、26.8±0.2°、28.4±0.2°、32.9±0.2°、34.0±0.2°、36.1±0.2°、36.5±0.2°、38.5±0.2°处具有特征峰。
2、单晶结构测定
采用安捷伦Xcalibur,Atlas,Gemini衍射仪,在210K条件,用增强的Cu-Ka射线(λ=1.54184nm)扫描进行数据收集。所得数据在OLEX2程序中用直接法解得。经结构测定,可以确定氟胞嘧啶-乳清酸盐属于单斜晶系,空间群为:P21/c,其晶胞参数为:α=90°,β=101.370(4)°,γ=90°,
3、13C固体核磁共振测定
采用Bruker AVANCE III-500核磁共振波谱仪对实施例3中制备得到的氟胞嘧啶-乳清酸盐进行测定,测定条件如下:4mm双共振魔角旋转探头,磁场强度为11.7T,魔角旋转速度为8kHz,以四甲基硅烷定标(0ppm);获得如图2所示的13C固体核磁共振图谱。
由图2可知,通过对氟胞嘧啶-乳清酸盐的13C固体核磁共振的测定,获知氟胞嘧啶-乳清酸盐至少在化学位移:104.0±0.2ppm、131.1±0.2ppm、136.4±0.2ppm、148.4±0.2ppm、149.4±0.2ppm、155.6±0.2ppm、156.9±0.2ppm、165.9±0.2ppm、167.3±0.2ppm处具有特征峰。
4、扫描示差量热法(DSC)
采用TA Discovery DSC250差示扫描量热仪测定,测定条件如下:用铝盘将3.26mg氟胞嘧啶-乳清酸盐封装,加热温度范围为25℃~300℃,升温速率为10.0℃/min,吹扫气为50mL/min的N2,温度校准使用NIST铟金属进行,获得如图3所示的差示扫描量热测试曲线。通过对氟胞嘧啶-乳清酸盐的差示扫描量热进行测试,可知该条件下样品在307±2℃熔融分解。
5、湿度稳定性试验
为说明本发明氟胞嘧啶-乳清酸盐具有更好的湿度稳定性,采用市售晶型(氟胞嘧啶无水晶型I)作为对照,在相同条件下进行湿度稳定性测试。
采用恒温恒湿箱进行湿度稳定性测试,测试条件如下:将100mg的氟胞嘧啶-乳清酸盐粉末或氟胞嘧啶无水晶型I平铺于表面皿上,温度控制25℃,相对湿度控制在95%;4周后取出进行粉末X射线衍射测试,获得如图4所示的粉末X射线衍射图谱。
由图4可得,氟胞嘧啶无水晶型I在95%RH、25℃条件下放置4周后X射线衍射谱图发生变化,表明其吸水转化为氟胞嘧啶一水合物。而氟胞嘧啶-乳清酸盐的X射线衍射谱图没有发生相变,表明氟胞嘧啶-乳清酸盐具有优异的物理稳定性,特别是氟胞嘧啶无水晶型I。
6、溶解度试验
为了说明本发明氟胞嘧啶-乳清酸盐具有更好的表观溶解度,采用市售晶型(氟胞嘧啶无水晶型I)作为对照,在相同条件下对本发明的氟胞嘧啶-乳清酸盐和市售晶型的溶解度进行测试。
将市售晶型和氟胞嘧啶-乳清酸盐分别过筛,使其粒径分布在75-150μm。将300mg市售晶型和等当量的氟胞嘧啶-乳清酸盐分别投至10mL pH值为1.2的盐酸溶液和6.8的磷酸盐缓冲液中,平衡72小时后取样;
使用液相色谱(Waters 2535,Milford,MA)配以C18色谱柱(GraceSmart RP C18,4.6mm×250mm,5μm)和PDA检测器,在检测波长为265nm,流动相流速为1mL/min条件下进行浓度测定。
图5是市售晶型和氟胞嘧啶-乳清酸盐分别在pH为1.2、6.8时的溶解度,图5中的FC代表市售晶型即氟胞嘧啶无水晶型I,盐代表本发明的氟胞嘧啶-乳清酸盐。从图5可获知,与市售晶型最大表观浓度(26.02mg/mL;17.56mg/mL)相比,氟胞嘧啶-乳清酸盐具有明显降低的平衡溶解度(3.07mg/mL;3.70mg/mL),分别降低了88.2%和78.9%,证明氟胞嘧啶-乳清酸盐的平衡溶解度显著低于市售晶型,有利于其在体内的吸收,生物利用度良好。此外,文献报道的氟胞嘧啶-原儿茶酸盐(CrystEngComm,2023,25,1951-1964)在pH值为1.2和6.8两种介质中的溶解度分别降低了20.08%和31.2%,可见本发明的氟胞嘧啶-乳清酸盐相比于氟胞嘧啶-原儿茶酸盐也具有明显更低的平衡溶解度。
采用同样的表征方式对实施例1、2、4所获产物进行表征,亦可获得与实施例3相似之测试结果。
综上可知,本发明提供的氟胞嘧啶-乳清酸盐相较于市售晶型具有更低的溶解度,有望减少给药量,降低药物毒性;乳清酸为保肝小分子,可以有效地降低药物氟胞嘧啶的肝毒性,有助于改善药物的可用性;氟胞嘧啶-乳清酸盐具有良好的物理稳定性特别是湿度稳定性。上述特征使氟胞嘧啶-乳清酸盐具有良好的药用前景,可作为氟胞嘧啶的不同形态的转化药物应用在抗真菌药物领域。此外,本发明提供的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法简单,条件温和可控,重现性好,且成本低廉,无毒性物质残留,环境污染较少。
本发明的各方面、实施例、特征及实例应视为在所有方面为说明性的且不打算限制本发明,本发明的范围仅由权利要求书界定。在不背离所主张的本发明的精神及范围的情况下,所属领域的技术人员将明了其它实施例、修改及使用。
此外,本案发明人还参照前述实施例,以本说明书述及的其它原料、工艺操作、工艺条件进行了试验,并均获得了较为理想的结果。
尽管已参考说明性实施例描述了本发明,但所属领域的技术人员将理解,在不背离本发明的精神及范围的情况下可做出各种其它改变、省略及/或添加且可用实质等效物替代所述实施例的元件。另外,可在不背离本发明的范围的情况下做出许多修改以使特定情形或材料适应本发明的教示。因此,本文并不打算将本发明限制于用于执行本发明的所揭示特定实施例,而是打算使本发明将包含归属于所附权利要求书的范围内的所有实施例。此外,除非具体陈述,否则术语第一、第二等的任何使用不表示任何次序或重要性,而是使用术语第一、第二等来区分一个元素与另一元素。
Claims (16)
1.一种氟胞嘧啶-乳清酸盐,其特征在于:所述氟胞嘧啶-乳清酸盐由氟胞嘧啶阳离子和乳清酸阴离子按照1:1的摩尔比通过分子间氢键结合而成,并且所述氟胞嘧啶-乳清酸盐为单斜晶系,空间群为P21/c,晶胞参数为:a=9.3056(9) Å、b=5.2514(5) Å、c=22.186(2)Å,α=90°,β=101.370(4)°,γ=90°,V= 1062.89(17) Å3;
所述氟胞嘧啶阳离子、乳清酸阴离子的结构分别如式(1)、式(2)所示,
。
2.根据权利要求1所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐,其特征在于:所述氟胞嘧啶-乳清酸盐的X射线衍射谱至少在衍射角度2θ为8.1±0.2°、9.6±0.2°、11.3±0.2°、13.9±0.2°、16.3±0.2°、17.4±0.2°、18.8±0.2°、19.4±0.2°、20.7±0.2°、21.9±0.2°、22.7±0.2°、24.1±0.2°、25.7±0.2°、26.8±0.2°、28.4±0.2°、32.9±0.2°、34.0±0.2°、36.1±0.2°、36.5±0.2°、38.5±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐,其特征在于:所述氟胞嘧啶-乳清酸盐的13C固体核磁共振谱至少在104.0±0.2 ppm、131.1±0.2 ppm、136.4±0.2 ppm、148.4±0.2 ppm、149.4±0.2 ppm、155.6±0.2 ppm、156.9±0.2 ppm、165.9±0.2 ppm、167.3±0.2 ppm处具有特征峰。
4.根据权利要求1所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐,其特征在于:所述氟胞嘧啶-乳清酸盐的熔点为307±2℃。
5.权利要求1~4任一项所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法,其特征在于,包括溶剂挥发法、混悬法或研磨法;
所述溶剂挥发法包括:在室温~75℃的条件下,将氟胞嘧啶和乳清酸以1:1的摩尔比溶解于溶剂中以得到混合溶液,并使所述混合溶液在室温~40℃的条件下挥发结晶,得到氟胞嘧啶-乳清酸盐;
所述混悬法包括:将氟胞嘧啶和乳清酸以1:1的摩尔比分散于溶剂中以得到混悬液,对所述混悬液进行固液分离,得到氟胞嘧啶-乳清酸盐;
所述研磨法包括:将摩尔比为1:1的氟胞嘧啶和乳清酸于存在溶剂的条件下进行研磨,得到氟胞嘧啶-乳清酸盐。
6.根据权利要求5所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法,其特征在于,所述溶剂挥发法包括:先采用微孔滤膜对所述混合溶液进行过滤,之后进行所述的挥发结晶。
7.根据权利要求5所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法,其特征在于,所述混悬法包括:
所述混悬法在15~35℃的温度下进行。
8.根据权利要求5所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法,其特征在于,所述混悬法包括:先将乳清酸溶于溶剂得到乳清酸的饱和溶液,再加入氟胞嘧啶并混悬48~72小时,得到所述混悬液。
9.根据权利要求5所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法,其特征在于,所述混悬法包括:在完成所述的固液分离后,对获得的固体进行干燥,干燥温度为25~40℃,得到所述氟胞嘧啶-乳清酸盐。
10.根据权利要求5所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法,其特征在于,所述研磨法包括:
在室温~40℃的条件下进行所述研磨,研磨时间为20~30min。
11.根据权利要求5所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法,其特征在于,所述研磨法包括:
将氟胞嘧啶、乳清酸和溶剂混合形成混合研磨体系后进行所述的研磨,且所述混合研磨体系的液质比为0.3~0.5 μL/mg。
12.根据权利要求5所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法,其特征在于,所述研磨法包括:在完成所述的研磨后,对形成的研磨混合物进行干燥,干燥温度为25~40℃,得到所述氟胞嘧啶-乳清酸盐。
13.根据权利要求5~12任一项所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐的制备方法,其特征在于:所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃中的一种或多种。
14.一种药物组合物,其特征在于:包括权利要求1~4任一项所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐。
15.权利要求1~4任一项所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐在制备药物中的应用,所述药物至少具有抗真菌功能。
16.权利要求1~4任一项所述的氟胞嘧啶-乳清酸盐在制备药物中的应用,所述药物用于治疗真菌感染引起的疾病。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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